PL167720B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167720B1
PL167720B1 PL92294101A PL29410192A PL167720B1 PL 167720 B1 PL167720 B1 PL 167720B1 PL 92294101 A PL92294101 A PL 92294101A PL 29410192 A PL29410192 A PL 29410192A PL 167720 B1 PL167720 B1 PL 167720B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzimidazole
ethoxyethyl
ylmethyl
compound
radical
Prior art date
Application number
PL92294101A
Other languages
English (en)
Other versions
PL294101A1 (en
Inventor
Maria R Cuberes-Altisent
Jordi Frigola-Constansa
Juan Pares-Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of PL294101A1 publication Critical patent/PL294101A1/xx
Publication of PL167720B1 publication Critical patent/PL167720B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa takie sam e lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca. nizsz y rodnik alkilowy, rodnik hydroksylo- wy, rodnik alkoksylowy, rodnik karboksylanu alkilowe- go lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, n oznacza 0 lub 1. m oznacza 2-4, a X, Y , Z i W sa takie sam e lub rózne i oznaczaja atom azotu lub atom wegla zwiazany z atomem wodoru lub chlorowca albo z rodni- kiem alkilowym, arylowym, karboksyalkilowym, karbo- ksylowym, hydroksylow ym , alkilohydroksylowym , sulfonowym lub alkilosulfonowym, a takze moga stano- wic czesc innego pierscienia, aromatycznego lub nie- a ro m a ty c z n e g o . a ta k z e ich farm ak o lo g icz n ie dopuszczalnych soli, zn am ien n y tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2 n i m m aja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupe latwo odszczepiajaca sie. taka jak tosyloksyl lub mesyloksyl, poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R 1 . R2 i n m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupe latwo odszczepiajaca sie taka jak tosyloksyl lub mesyloksyl, a X. Z, W i m m aja wyzej podane znaczenie. Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu. Związki te mają działanie przeciwhistaminowe i nie działają ubocznie na ośrodkowy układ nerwowy.
Z literatury naukowej znane są pochodne benzimidazolu wykazujące różnorodną aktywność biologiczną, jak np. działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne (Japan Kokai 75, 126 682),
167 720 działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego (europejskie opisy patentowe nr 246126 i 51290) i działanie przeciwhistaminowe (J. Jilek i wsp., Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, 870-83; opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 4 200 641; Drugs of Futurę, VII; 10-1, 1982; R. lemura i wsp., J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-1183; R. lemura i wsp., J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37; francuskie zgłoszenie patentowe nr 90/09563).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są w szczególności pochodnymi 1-(2etoksyety lo)-2- {w-/w(azol-1 -ilo)alkilo]heksahy dro-1,4-diazepin-1 -yloalkilo} -benzimidazolu zwanego dla potrzeb tego wynalazku 1-(2-etoksy-etylo)-2-{ w-[w[(azol-1-ilo)alkilo]homopierazyn-1 -yloalkilo} benzimidazolem.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższy rodnik alkilowy, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy, rodnik karboksylanu alkilowego lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2-4, a X, Y, Z i W są takie same lub różne i oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru lub chlorowca albo z rodnikiem alkilowym, arylowym, karboksyalkilowym, karboksylowym, hydroksylowym, alkilohydroksylowym, sulfonowym lub alkilosulfonowym, a także mogą stanowić część innego pierścienia, aromatycznego lub lub niearomatycznego, a także ich farmakologicznie dopuszczalne soli, a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2, n i m mają wyżej podane znaczenie, a ą oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W mają wyżej podane znaczenie, albo związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R 2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, a X, Z, W i m mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję związku o wzorze 2a lub 2b ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholach, węglowodorach aromatycznych lub niearomatycznych, eterach takich jak dioksan lub eter fenylowy, lub mieszanie tych rozpuszczalników. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub w mieszaninie takich zasad. Można również stosować wodorki metali alkalicznych.
Najkorzystniej temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury refluksowania rozpuszczalnika, a czas reakcji wynosi 1-24 godzin.
Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kwasie octowym, wodzie, alkoholach, ketonach lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Najkorzystniej temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury refluksowania rozpuszczalnika, a czas reakcji wynosi od kilku minut do 24 godzin.
Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholach, węglowodorach aromatycznych lub niearomatycznych, eterach takich jak dioksan lub eter fenylowy lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub w mieszaninie tych zasad. Można również stosować wodorki metali alkalicznych. Najkorzystniej temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury refluksowania rozpuszczalnika, a czas reakcji wynosi 1-24 godzin.
Istnieje również możliwość wytwarzania związków o wzorze 1 drogą reakcji związku o ogólnym wzorze 2a, w którym A oznacza rodnik NH2, z 2,5-dimetoksytetrahydrofuranem.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają silne własności przeciwhistaminowe i charakteryzują się tym, że w przeciwieństwie do większości znanych związków przeciwhistaminowych, nie wykazują własności uspokajających.
Związki o wzorze 1 można podawać w postaci środków farmaceutycznych, np. tabletek zawierających 10 mg związku o wzorze 1, 54 mg laktozy, 26,60 mg skrobi kukurydzianej, 18 mg celulozy mikrokrystalicznej, 6 mg poliwinylopirolidonu, 3,60 mg soli sodowej kroskarmelozy, 0,6 mg dwutlenku krzemu (koloidalnego) i 1,20 mg stearynianu magnezowego.
167 720
Aktywność przeciwhistaminową in vivo badano określając zabezpieczenie przed zgonem wywołanym związkiem 48/80 u szczurów. Próbę tę przeprowadzono według techniki opisanej przez C.J.E.Niemegees i wsp. (Arch. Int. Pharmacodyn., 234, 164-176 (1976)). Badane związki podawano szczurom do otrzewnowo. Po 60 minutach podawano dożylnie związek 48/80 (0,5 mg/kg). Za aktywność ochronną uznawano przeżycie przez szczury 4 godzin po dożylnym wstrzyknięciu 48/80:
Badano aktywność różnych dawek związków w celu określenia dawki zdolnej do zabezpieczenia 50% zwierząt (DE-50).
Aktywność przeciwhistaminową związku z przykładu I porównano z aktywnością difenhydraminy, będącej przeciwhistaminowym związkiem porównawczym. Odpowiednie wartości DE-50 wyniosły 0,04 i 5,4 mg/kg
Efekt uspokajający: 1) Test Irwina.
Dla zbadania braku działania uspokajającego związków o wzorze 1 podano je dootrzewnowo szczurom i obserwowano zachowanie zwierząt zgodnie z normami opisanymi w teście Irwina (Science, 123-128(1962)).
Poniżej podano wyniki uzyskane dla zwierząt z przykładu I dwiema metodami szacowania, które odzwierciedlają efekt uspokajający:
Pas: Pasywność, uspokojenie, prostracja. Ocena ilościowa w skali od 0 do 3. Przeprowadza się ją w 1, 2 i 3 godziny od zabiegu.
Atax: Ataksja. Ocenia się zmiany koordynacji ruchowej w skali od 0 do 3. Ocenę prowadzi się w 1, 2 i 3 godziny od zabiegu.
W tabeli 1 zestawiono wyniki badań działania uspokajającego związku z przykładu I. Jego aktywność porównano z aktywnością difenhydraminy, będącej przeciwhistaminowym związkiem porównawczym. Związek o wzorze 1 wykazuje bardzo słabe działanie uspokajające, w przeciwieństwie do difenhydraminy, która okazała się toksyczna przy dawce dootrzewnowej 80 mg/kg z powodu działania depresyjnego na OUN.
Tabela 1
Badany związek Dawka (mg/kg) Efekt
Pas Atax
Związek z przykładu I 80 0 0,2
Difenhydramina 40 80 0 0,9
toksyczna
Efekt uspokajający: 2) Przedłużenie czasu snu wywołanego pentobarbitalem.
Badanie przedłużenia czasu snu wywołanego pentobarbitalem prowadzono metodą opisaną przez L.E.Allena i wsp. (Arz. Forsch., 24, (6), (1974)). Badane związki podawano doustnie. Godzinę później podawano pentobarbital sodowy (35 mg/kg, dożylnie), a następnie mierzono czas, upływający do opóźnionego przebudzenia się zwierząt. Porównano ten czas snu z czasem snu grupy zwierząt kontrolnych, poddanych działaniu jedynie pentobarbitalenu sodowego.
W celu uzupełnienia badań wykazujących brak działania uspokajającego związków o wzorze 1 przeprowadzono test aktywności dla związku z przykładu I, i porównawczego związku przeciwhistaminowego, to jest difenyhydraminy. Wyniki testu przedstwiono w tabeli 2. Difenyhydramina przedłuża w sposób widoczny czas snu przy dawce 20 mg/kg, podczas gdy związek z przykładu I nie przedłuża czasu snu spowodowanego przez pentobarbital nawet przy maksymalnej badanej dawce 160 mg/kg.
167 720
Tabela 2
Badany związek Dawka (mg/kg, p.o.) Przedłużenie czasu snu
Związek z przykładu I 80 8% N.I.
160 1% N.I.
Difenhydramina 10 22% N.I.
20 38% *
N.I.: nie istotne *: znacząca różnica z grupą porównawczą (p < 0,05)
W poniższych przykładach przedstawiono realizację sposobu według wynalazku.
Przykład I. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo]} -benzimidazolu.
a) 1-(2-Etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo}benzimidazol.
Do zawiesiny 2,04 g (46,7 milimola) NaH (55% w oleju mineralnym) dodano powoli roztwór 13,6 g (43,5 milimola) 1H-2-(4-benzylo-1H-homopiperazyn-1-ilometylo)benzimidazolu w 20 ml dimetyloformamidu (DMF). Całość ogrzewano w temperaturze 60-70°C przez 1 godzinę, a następnie dodano 6,1 g (46,7 milimoli) 1-chloro-2-etoksyetanu w 5 ml DMF.
Całość, mieszając, utrzymywano w tych samych warunkach przez 5 godzin, a następnie wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2S0ą, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką, eluując mieszaniną chloroform-metanol 99:1. Otrzymano 5,65 g (50%) 1-(etoksyetylo)-2-(4-benzylo-1H-homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazolu. Po elucji mieszaniną chloroform-metanol 97:3 odzyskano 4,3 g (32%) związku wyjściowego, który nie przereagował.
Ή-NMR (CDCb): δ 1,12 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,69 (m, 8H), 3,41 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,25 (m, 8H), 7,7 (m, 1H).
b) 1 -(2-Etoksyetylo)-2-homopiperazyn-1 -ylometylojbenzimidizoll.
Roztwór 5,94 g (15,15 milimoli) 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-benzylo-1H-homopiperazyn, 1ylometylo)benzimidazolu w 80 ml 80% kwasu octowego ogrzewano w temperaturze 60% z 4,02 g 5% Pd/C (zawartość wody: 50%) przez 16 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 5 atm. Całość przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto 20% NaOH i wodą, wysuszono nad NaaSOą, przesączono i odparowano. Uzyskano 3,65 g (80%) 1-(2-etoksyetylo)-2-(homopiperazyn-1-ylometylo)-benzimidazolu.
'H-NMR (CDCb): δ 1,12 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,28 (szeroki s, 1H), 2,74-3,05 (m, 8H), 3,41 (q, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,7 (m, 1H).
IR (błona): 3312, 1463, 1119, 744 cm’1.
c) Bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu.
Mieszaninę 4 g (13,24 milimola) 1-(2-etoksyetylo)-2-(homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazolu, 3,92 g (15,23 milimola) 1,4-dibromobutanu i 3,29 g (18,1 milimoli) węglanu potasowego w 40 ml chloroformu refluksowano przez 16 godzin. Całość ochłodzono, przesączono i odparowano. Pozostałość rozprowadzono w eterze etylowym i wytworzono 5,6 g (97%) higroskopijnego ciała stałego, które stosowano bez dalszego oczyszczania.
'H-NMR (CDCb): δ 1,06 (t, 3H), 2,24 (m, 6H), 2,96-3,51 (m, 8H), 3,72-3,90 (m, 8H), 4,15 (s, 2H), 4,53 (t, 2H) 7,30 (m, 3H), 7,74 (m, 1H).
d) 1-(2-Etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]-homopiperazyn-1-ylometylo]}benzimidazol.
Mieszaninę 3 g (6,96 milimola) bromku 1-(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)-benzimidazolu, 0,56 g (8,24 milimola) pirazolu, 1,8 g (13 milimoli) węglanu potasowego i 30 ml dimetyloformamidu refluksowano przez 18 godzin. Całość ochłodzono i przesączono, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i
167 720 przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad NajSOą, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: chloroform-metanol 9:1). Tym sposobem wytworzono w postaci oleju 1,40 g (48%) 1-(etoksyctylo)^^^-{^^[[^^(jpii^ia^<^1^1-ilo)butyło]} homopiperazyn-1-ylometylo benzimidazolu.
Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład II. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1 -ilo)buty lo]homopiperazyn-1 -ylometylo} benzimidazolu.
Związek tytułowy wytworzono z wydajnością 36% w sposób podobny do sposobu przedstawionego w przykładzie I. Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład III. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-[4-(4-karboksypirazol-1ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo} benzimidazolu.
a) Bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,6]-undekano)benzimidazolu
Związek tytułowy wytworzono z wydajnością 97% w sposób podobny do sposobu przedstwionego w przykładzie Ic.
'H-NMR (CDC13: δ 1,09 (t, 3H), 1,9-2,4 (m, 6H), 3,42 (q, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,9-4,1 (m, 12H), 4,26 (t, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).
b) 1-(2-Etoksyetylo)-2-(4-[4-(4-etyloksykarbonylopirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn1 -ylometylo} benzimidazolu.
Zastosowano sposób podobny do sposobu przedstwionego w przykładzie Id. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: chloroform-metanol 95:5). Wydajność 35%.
'H-NMR (CDCh): δ 1,13 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,93 (m, 6H), 2,6 (t,.2H), 2,8 (m, 4H), 3,35-3,82 (m, 8H), 4,07-4,4 (m, 6H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,85 (s, 2H).
Powstały ester zhydrolizowano działając 10% roztworem wodorotlenku sodowego w etanolu przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowano alkohol i roztwór wodny zobojętniono kwasem solnym. Całość odparowano do sucha, a kwas wyekstrahowano z pozostałości izopropanolem. Wydajność 87%. Temperatura topnienia powyżej 300°C. Identyfikacyjne dane spektroskopowe związku zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład IV. Sposób wytwarzania 1 -(2-etoksyety lo)-2- (4-[4-(pirol-1 -ilo)butylo]homopiperazy n-1 -ylometylo} benzimidazolu.
Mieszaninę 2,42 g (8 milimola) 1-(2-etoksyetylo)-2-homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazolu, 1,39 (8,8 milimola) 1-(4-chlorobutylo)pirolu, 1,65 g (12 milimoli) węglanu potasowego i 1,65 g (11 milimoli) jodku sodowego, w 40 ml ketonu metylowoetylowego refluksowano przez 16 godzin. Całość ochłodzono, przesączono, i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano do sucha. Wytworzony surowy związek oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: chloroform-metanol 92:8). Uzyskano 1,9 g (56%) 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-[4(pirol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo]}benzimidazolu. Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład V. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-( 4- [4-(pirazol-1-ilo)butylojhomopiperazyn-1 -ylo-metylo} benzimidazolu.
Związek ten otrzymano sposobem podobnym do sposobu przedstawionego powyżej. Surowy produkt wytworzono z wydajnością 49%. Sól tego produktu z kwasem maleinowym miała temperaturę topnienia 102-105°C.
Przykład VI. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksy-etylo)-2-(4-[4-(4-etoksykarbonylopirazol-1-ilo)butylo]-homopiperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu.
Tytułowy związek otrzymano sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie I. Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
W tabeli 3 i 4 przedstawiono dane spektroskopowe związków o wzorze 6, w których symbole R1, R 2, n, m i R mają znaczenie podane w tabeli 1.
167 720
T a b e l a 3
Przykład nr Ri R2 n m R Sposób IR (cm i) (film)
I H H i 4 wzór 7 A 2938, 2869, 1464,
C 1119, 748, 619
II H H 1 4 wzór97 A 2937, 1464, 1408,
1246, 1120, 746
III H H 0 4 wzór 10 A 3600 3150, 1571,
1432, 670,
IV H H 1 4 wzór 8 B 2936, 2870, 1463,
C 1120, 745, 725
V H H 0 4 wzór 7 C maleinian (KBr):
3000, 2890, 1619,
1579, 1470, 1358
VI H H 0 4 wzór 11 A 1715, 1565, 1465,
1120, 1040, 750
Tabela 4
Przykład .
nr 'H-NMR (CDCl,) _
I 1,11 (t, 3H) 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 4H),
2,37 - 2,74 (m, 10H), 3,39 (q, 2H), 43,75 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,22 (szeroki s, 1H), 7,2 - 7,47 (m, 5H), 7,68 (m, 1H)
II
1,11 .(t, 3H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 3,99 (s, 7,68 (m, 1H)
1,5 - 1,9 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 10H), 3,39 (q, 2H), 3,7 - 3,9 (dt,
2H), 4,54 (t, 2H), 7,26 (m, 3H),
III ΰ2θ: 0,93 (t, 2,95 (a, 4H), 7,1 (m, 3H),
1,11 (t, 3H), 2H), 2,73 (m, 3,87 (t, 2H), 2H), 6,63 (a,
3H), 1,32 - 2,0 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,17 - 3,52 (m, 8H), 4,11 (m, 4H),
7,4 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H)
1,47 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,48 (t,
8H), 3,39 (q, 2H), 3,75 (t, 2H),
3,97 (s, 2H), 4,53 (t, 2H), 6,11 (m,
2H), 7,25 (m, 3’H), 7,67 (m, 1H)
IV
167 720
Tabela 4 - cia,g dalszy
Przykład nr 1H-NMR (CDCl,) δ
V 1,13 (t, 3H), 1,46 (a, 2H), 1,95 (a, 4H), 2,52 (t, 2H), 2,79 (=, 4H), 3,3u - 3,81 (m, 8H), 4,05 - 4,19 <2t, 4H), 6,20 (m, 1H), 7,0 - 7,5 (a, 6H)
VI 1,13 (t, 3H), 1,33 (t, 3H) 1,93 (m, 6H), 2.6 (t, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,35 - 3,82 (m, 8H), 4,07 - 4,4 (m, 6H), 7,1 - 7,25 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,85 (s, 2H) (η, 3H)
167 720
R©r>w- θΐΗ* Λ
R, X.. . X
CH2CH20CH£H3
Wzór 1 R2 CH2CH2OCH2CH3
Wzór 2q R,^X^KCH2’^Qi r2 C^ChyDCH^Hg
Wzór 2b HU
Wzór 3 •N Zw^z
Wzór 5
r2
0Η£Η£0Η£Η3
Wzór 4
167 720
Ri “LjCjJ (CH^rn R R2 CI^CH^CI·^
Wzór 6
Wzór 7
Wzór 8 ch3
Cl
Wzór 9
XO2C^5
Wzór 11
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (7)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższy rodnik alkilowy, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy, rodnik karboksylanu alkilowego lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2-4, a X, Y , Z i W są takie same lub różne i oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru lub chlorowca albo z rodnikiem alkilowym, arylowym, karboksyalkilowym, karboksylowym, hydroksylowym, alkilohydroksylowym, sulfonowym lub alkilosulfonowym, a także mogą stanowić część innego pierścienia, aromatycznego lub niearomatycznego, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2 n i m mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W mają wyżej podane znaczenie, albo związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, a X, Z, W im mają wyżej podane znaczenie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2- (4-[4-(pirazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo} benzimidazolu, bromek 1 -(2etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z pirazolem.
3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-{4- [4-(pirol-1 -ilo)buty lojhomopiperazyn-1 -ylometylo }benzimidazolu, 1 -(2-etoksyetylo)2-(homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazol poddaje się reakcji z 1-(4-chlorobutylo)pirolem.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1 -(2-etoksyetylo)-2- {4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylo-metylo}benzimidazolu, bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z 4,5-dichloro-2-metyloimidazolem.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo] }benzimidazolu, 1-(2-etoksyetylo)-2-(homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazol poddaje się reakcji z 1-(4-chlorobutylo)pirazolem.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyety lo)-2- {4-[4-(4-karboksypirazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo} benzimidazolu, bromek l-(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z 4-karboksypirazolem.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyety lo)-2- {4-[4-(4-etoksykarbonylopirazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo} -benzimida zolu, bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z 4-etoksykarbonylopirazolem.
PL92294101A 1991-04-05 1992-04-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL PL167720B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9104171A FR2674856B1 (fr) 1991-04-05 1991-04-05 Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL294101A1 PL294101A1 (en) 1992-11-30
PL167720B1 true PL167720B1 (pl) 1995-10-31

Family

ID=9411523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92294101A PL167720B1 (pl) 1991-04-05 1992-04-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5214040A (pl)
EP (1) EP0507696B1 (pl)
JP (1) JP3060054B2 (pl)
KR (1) KR970011298B1 (pl)
CN (1) CN1028367C (pl)
AT (1) ATE126228T1 (pl)
AU (1) AU647904B2 (pl)
BG (1) BG60678B1 (pl)
BR (1) BR1100983A (pl)
CA (1) CA2065061A1 (pl)
CZ (1) CZ279506B6 (pl)
DE (1) DE69203911T2 (pl)
DK (1) DK0507696T3 (pl)
ES (1) ES2046110B1 (pl)
FI (1) FI99112C (pl)
FR (1) FR2674856B1 (pl)
GR (1) GR3017643T3 (pl)
HU (1) HU214316B (pl)
IL (1) IL101483A (pl)
IS (1) IS1639B (pl)
MX (1) MX9201556A (pl)
NO (1) NO179552C (pl)
NZ (1) NZ242208A (pl)
PL (1) PL167720B1 (pl)
RO (1) RO109198B1 (pl)
RU (1) RU2099336C1 (pl)
TW (1) TW208003B (pl)
YU (1) YU48826B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264456B1 (it) * 1993-05-14 1996-09-23 Dompe Farmaceutici Spa Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi.
FR2727865B1 (fr) * 1994-12-08 1997-07-18 Esteve Labor Dr Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
FR2731618B1 (fr) * 1995-03-14 1997-08-01 Esteve Labor Dr Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
NZ520402A (en) * 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0301550A2 (hu) * 2000-10-31 2003-09-29 Basf Aktiengesellschaft Hiper-elágazó poliuretánok alkalmazása nyomdafestékek elżállítására
JP2005532991A (ja) * 2002-01-10 2005-11-04 ニューロジェン・コーポレーション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−及び２−（４−ベンジル−ジアゼパン−１−イルメチル）−１ｈ−ベンゾイミダゾールアナログ
CN101089000B (zh) 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
RU2533825C2 (ru) * 2009-06-11 2014-11-20 Сиена Байотек С.П.А. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИМИДАЗО[4,5-с]ПИРИДИНА, В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТА ПУТИ HEDGEHOG
LT2938597T (lt) * 2012-12-27 2017-01-25 Alzprotect N-(3-(4-(3-(diizobutilamino)propil)piperazin-1-il)propil)-1h-benzo[d]imidazol-2-amino sulfatinės druskos, jų paruošimas ir panaudojimas
KR102057075B1 (ko) * 2018-11-30 2019-12-19 우승열 페트병에 장착되는 여과장치

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
CA1317939C (en) * 1987-07-01 1993-05-18 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
BG96180A (bg) 1993-12-24
KR970011298B1 (ko) 1997-07-09
HU214316B (hu) 1998-03-02
FR2674856B1 (fr) 1993-07-30
FI921473A0 (fi) 1992-04-03
AU1397992A (en) 1992-10-08
FI99112B (fi) 1997-06-30
DE69203911T2 (de) 1995-12-07
YU48826B (sh) 2002-03-18
NO179552B (no) 1996-07-22
GR3017643T3 (en) 1996-01-31
NO921315D0 (no) 1992-04-03
FI921473A (fi) 1992-10-06
EP0507696A1 (fr) 1992-10-07
IS3832A (is) 1992-10-06
DK0507696T3 (da) 1995-09-18
HUT60732A (en) 1992-10-28
NZ242208A (en) 1993-10-26
CN1065460A (zh) 1992-10-21
BG60678B1 (bg) 1995-12-29
PL294101A1 (en) 1992-11-30
ATE126228T1 (de) 1995-08-15
NO179552C (no) 1996-10-30
JPH0597846A (ja) 1993-04-20
HU9201145D0 (en) 1992-06-29
JP3060054B2 (ja) 2000-07-04
TW208003B (pl) 1993-06-21
YU33692A (sh) 1995-03-27
FR2674856A1 (fr) 1992-10-09
IL101483A (en) 1995-12-08
CZ279506B6 (cs) 1995-05-17
ES2046110A1 (es) 1994-01-16
KR920019781A (ko) 1992-11-20
MX9201556A (es) 1992-10-01
EP0507696B1 (fr) 1995-08-09
RO109198B1 (ro) 1994-12-30
BR1100983A (pt) 1999-10-13
RU2099336C1 (ru) 1997-12-20
CS101792A3 (en) 1992-10-14
DE69203911D1 (de) 1995-09-14
IS1639B (is) 1997-03-25
ES2046110B1 (es) 1994-08-01
FI99112C (fi) 1997-10-10
CA2065061A1 (fr) 1992-10-06
NO921315L (no) 1992-10-06
CN1028367C (zh) 1995-05-10
US5214040A (en) 1993-05-25
AU647904B2 (en) 1994-03-31
IL101483A0 (en) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167720B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL
AU658389B2 (en) Aryl(or heteroaryl)piperazinylalkylazole derivatives, their preparation and their application as medicaments
RU1780536C (ru) Способ получени производных (1Н-азол-1-илметил)-замещенных хинолина, хиназолина или хиноксалина или их терапевтически активных нетоксичных кислотно-аддитивных солей или стереохимически изомерных форм
AU669160B2 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
RU1819263C (ru) Способ получени замещенных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей
EP0721455B9 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
IE62216B1 (en) Derivatives of (1-hydroxy-2-piperidylalkyl)-indol-2-ones, 2-quinolinones, 2-benzo(b)azapinones, benzimidazol-2-ones, and quinazolin-2-ones, their preparation and their application in therapeutics
KR0183028B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법
EP0608870B1 (en) Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use
US5256664A (en) Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
EP3619199B1 (en) Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
JP2646995B2 (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬
Raenko et al. Adamantylation of imidazoles and benzimidazole
EP0427860A1 (en) New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体
US5047402A (en) Cyclic amides as medicaments
JPS63101380A (ja) 新規な２−メルカプトベンズイミダゾ−ル誘導体、それらの製造法およびそれらを有効成分として含有する抗潰瘍剤
CA2182197A1 (en) Triazole derivatives