PL167720B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167720B1 PL167720B1 PL92294101A PL29410192A PL167720B1 PL 167720 B1 PL167720 B1 PL 167720B1 PL 92294101 A PL92294101 A PL 92294101A PL 29410192 A PL29410192 A PL 29410192A PL 167720 B1 PL167720 B1 PL 167720B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzimidazole
- ethoxyethyl
- ylmethyl
- radical
- homopiperazin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 sa takie sam e lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca. nizsz y rodnik alkilowy, rodnik hydroksylo- wy, rodnik alkoksylowy, rodnik karboksylanu alkilowe- go lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, n oznacza 0 lub 1. m oznacza 2-4, a X, Y , Z i W sa takie sam e lub rózne i oznaczaja atom azotu lub atom wegla zwiazany z atomem wodoru lub chlorowca albo z rodni- kiem alkilowym, arylowym, karboksyalkilowym, karbo- ksylowym, hydroksylow ym , alkilohydroksylowym , sulfonowym lub alkilosulfonowym, a takze moga stano- wic czesc innego pierscienia, aromatycznego lub nie- a ro m a ty c z n e g o . a ta k z e ich farm ak o lo g icz n ie dopuszczalnych soli, zn am ien n y tym , ze zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2 n i m m aja wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupe latwo odszczepiajaca sie. taka jak tosyloksyl lub mesyloksyl, poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W maja wyzej podane znaczenie, albo zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R 1 . R2 i n m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupe latwo odszczepiajaca sie taka jak tosyloksyl lub mesyloksyl, a X. Z, W i m m aja wyzej podane znaczenie. Wzór 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu. Związki te mają działanie przeciwhistaminowe i nie działają ubocznie na ośrodkowy układ nerwowy.
Z literatury naukowej znane są pochodne benzimidazolu wykazujące różnorodną aktywność biologiczną, jak np. działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne (Japan Kokai 75, 126 682),
167 720 działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego (europejskie opisy patentowe nr 246126 i 51290) i działanie przeciwhistaminowe (J. Jilek i wsp., Collect. Czech. Chem. Commun., 1988, 53, 870-83; opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 4 200 641; Drugs of Futurę, VII; 10-1, 1982; R. lemura i wsp., J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-1183; R. lemura i wsp., J. Heteroxycyclic. Chem., 1987, 24, 31-37; francuskie zgłoszenie patentowe nr 90/09563).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są w szczególności pochodnymi 1-(2etoksyety lo)-2- {w-/w(azol-1 -ilo)alkilo]heksahy dro-1,4-diazepin-1 -yloalkilo} -benzimidazolu zwanego dla potrzeb tego wynalazku 1-(2-etoksy-etylo)-2-{ w-[w[(azol-1-ilo)alkilo]homopierazyn-1 -yloalkilo} benzimidazolem.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższy rodnik alkilowy, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy, rodnik karboksylanu alkilowego lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2-4, a X, Y, Z i W są takie same lub różne i oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru lub chlorowca albo z rodnikiem alkilowym, arylowym, karboksyalkilowym, karboksylowym, hydroksylowym, alkilohydroksylowym, sulfonowym lub alkilosulfonowym, a także mogą stanowić część innego pierścienia, aromatycznego lub lub niearomatycznego, a także ich farmakologicznie dopuszczalne soli, a cechą tego sposobu jest to, że związek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2, n i m mają wyżej podane znaczenie, a ą oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W mają wyżej podane znaczenie, albo związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R 2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, a X, Z, W i m mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję związku o wzorze 2a lub 2b ze związkiem o wzorze 3 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholach, węglowodorach aromatycznych lub niearomatycznych, eterach takich jak dioksan lub eter fenylowy, lub mieszanie tych rozpuszczalników. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub w mieszaninie takich zasad. Można również stosować wodorki metali alkalicznych.
Najkorzystniej temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury refluksowania rozpuszczalnika, a czas reakcji wynosi 1-24 godzin.
Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kwasie octowym, wodzie, alkoholach, ketonach lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Najkorzystniej temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury refluksowania rozpuszczalnika, a czas reakcji wynosi od kilku minut do 24 godzin.
Reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholach, węglowodorach aromatycznych lub niearomatycznych, eterach takich jak dioksan lub eter fenylowy lub mieszaninie tych rozpuszczalników. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub w mieszaninie tych zasad. Można również stosować wodorki metali alkalicznych. Najkorzystniej temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do temperatury refluksowania rozpuszczalnika, a czas reakcji wynosi 1-24 godzin.
Istnieje również możliwość wytwarzania związków o wzorze 1 drogą reakcji związku o ogólnym wzorze 2a, w którym A oznacza rodnik NH2, z 2,5-dimetoksytetrahydrofuranem.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają silne własności przeciwhistaminowe i charakteryzują się tym, że w przeciwieństwie do większości znanych związków przeciwhistaminowych, nie wykazują własności uspokajających.
Związki o wzorze 1 można podawać w postaci środków farmaceutycznych, np. tabletek zawierających 10 mg związku o wzorze 1, 54 mg laktozy, 26,60 mg skrobi kukurydzianej, 18 mg celulozy mikrokrystalicznej, 6 mg poliwinylopirolidonu, 3,60 mg soli sodowej kroskarmelozy, 0,6 mg dwutlenku krzemu (koloidalnego) i 1,20 mg stearynianu magnezowego.
167 720
Aktywność przeciwhistaminową in vivo badano określając zabezpieczenie przed zgonem wywołanym związkiem 48/80 u szczurów. Próbę tę przeprowadzono według techniki opisanej przez C.J.E.Niemegees i wsp. (Arch. Int. Pharmacodyn., 234, 164-176 (1976)). Badane związki podawano szczurom do otrzewnowo. Po 60 minutach podawano dożylnie związek 48/80 (0,5 mg/kg). Za aktywność ochronną uznawano przeżycie przez szczury 4 godzin po dożylnym wstrzyknięciu 48/80:
Badano aktywność różnych dawek związków w celu określenia dawki zdolnej do zabezpieczenia 50% zwierząt (DE-50).
Aktywność przeciwhistaminową związku z przykładu I porównano z aktywnością difenhydraminy, będącej przeciwhistaminowym związkiem porównawczym. Odpowiednie wartości DE-50 wyniosły 0,04 i 5,4 mg/kg
Efekt uspokajający: 1) Test Irwina.
Dla zbadania braku działania uspokajającego związków o wzorze 1 podano je dootrzewnowo szczurom i obserwowano zachowanie zwierząt zgodnie z normami opisanymi w teście Irwina (Science, 123-128(1962)).
Poniżej podano wyniki uzyskane dla zwierząt z przykładu I dwiema metodami szacowania, które odzwierciedlają efekt uspokajający:
Pas: Pasywność, uspokojenie, prostracja. Ocena ilościowa w skali od 0 do 3. Przeprowadza się ją w 1, 2 i 3 godziny od zabiegu.
Atax: Ataksja. Ocenia się zmiany koordynacji ruchowej w skali od 0 do 3. Ocenę prowadzi się w 1, 2 i 3 godziny od zabiegu.
W tabeli 1 zestawiono wyniki badań działania uspokajającego związku z przykładu I. Jego aktywność porównano z aktywnością difenhydraminy, będącej przeciwhistaminowym związkiem porównawczym. Związek o wzorze 1 wykazuje bardzo słabe działanie uspokajające, w przeciwieństwie do difenhydraminy, która okazała się toksyczna przy dawce dootrzewnowej 80 mg/kg z powodu działania depresyjnego na OUN.
Tabela 1
Badany związek | Dawka (mg/kg) | Efekt | |
Pas | Atax | ||
Związek z przykładu I | 80 | 0 | 0,2 |
Difenhydramina | 40 80 | 0 | 0,9 |
toksyczna |
Efekt uspokajający: 2) Przedłużenie czasu snu wywołanego pentobarbitalem.
Badanie przedłużenia czasu snu wywołanego pentobarbitalem prowadzono metodą opisaną przez L.E.Allena i wsp. (Arz. Forsch., 24, (6), (1974)). Badane związki podawano doustnie. Godzinę później podawano pentobarbital sodowy (35 mg/kg, dożylnie), a następnie mierzono czas, upływający do opóźnionego przebudzenia się zwierząt. Porównano ten czas snu z czasem snu grupy zwierząt kontrolnych, poddanych działaniu jedynie pentobarbitalenu sodowego.
W celu uzupełnienia badań wykazujących brak działania uspokajającego związków o wzorze 1 przeprowadzono test aktywności dla związku z przykładu I, i porównawczego związku przeciwhistaminowego, to jest difenyhydraminy. Wyniki testu przedstwiono w tabeli 2. Difenyhydramina przedłuża w sposób widoczny czas snu przy dawce 20 mg/kg, podczas gdy związek z przykładu I nie przedłuża czasu snu spowodowanego przez pentobarbital nawet przy maksymalnej badanej dawce 160 mg/kg.
167 720
Tabela 2
Badany związek | Dawka (mg/kg, p.o.) | Przedłużenie czasu snu | |
Związek z przykładu I | 80 | 8% | N.I. |
160 | 1% | N.I. | |
Difenhydramina | 10 | 22% | N.I. |
20 | 38% | * |
N.I.: nie istotne *: znacząca różnica z grupą porównawczą (p < 0,05)
W poniższych przykładach przedstawiono realizację sposobu według wynalazku.
Przykład I. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo]} -benzimidazolu.
a) 1-(2-Etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo}benzimidazol.
Do zawiesiny 2,04 g (46,7 milimola) NaH (55% w oleju mineralnym) dodano powoli roztwór 13,6 g (43,5 milimola) 1H-2-(4-benzylo-1H-homopiperazyn-1-ilometylo)benzimidazolu w 20 ml dimetyloformamidu (DMF). Całość ogrzewano w temperaturze 60-70°C przez 1 godzinę, a następnie dodano 6,1 g (46,7 milimoli) 1-chloro-2-etoksyetanu w 5 ml DMF.
Całość, mieszając, utrzymywano w tych samych warunkach przez 5 godzin, a następnie wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2S0ą, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką, eluując mieszaniną chloroform-metanol 99:1. Otrzymano 5,65 g (50%) 1-(etoksyetylo)-2-(4-benzylo-1H-homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazolu. Po elucji mieszaniną chloroform-metanol 97:3 odzyskano 4,3 g (32%) związku wyjściowego, który nie przereagował.
Ή-NMR (CDCb): δ 1,12 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,69 (m, 8H), 3,41 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,25 (m, 8H), 7,7 (m, 1H).
b) 1 -(2-Etoksyetylo)-2-homopiperazyn-1 -ylometylojbenzimidizoll.
Roztwór 5,94 g (15,15 milimoli) 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-benzylo-1H-homopiperazyn, 1ylometylo)benzimidazolu w 80 ml 80% kwasu octowego ogrzewano w temperaturze 60% z 4,02 g 5% Pd/C (zawartość wody: 50%) przez 16 godzin w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 5 atm. Całość przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto 20% NaOH i wodą, wysuszono nad NaaSOą, przesączono i odparowano. Uzyskano 3,65 g (80%) 1-(2-etoksyetylo)-2-(homopiperazyn-1-ylometylo)-benzimidazolu.
'H-NMR (CDCb): δ 1,12 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,28 (szeroki s, 1H), 2,74-3,05 (m, 8H), 3,41 (q, 2H), 3,76 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,7 (m, 1H).
IR (błona): 3312, 1463, 1119, 744 cm’1.
c) Bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu.
Mieszaninę 4 g (13,24 milimola) 1-(2-etoksyetylo)-2-(homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazolu, 3,92 g (15,23 milimola) 1,4-dibromobutanu i 3,29 g (18,1 milimoli) węglanu potasowego w 40 ml chloroformu refluksowano przez 16 godzin. Całość ochłodzono, przesączono i odparowano. Pozostałość rozprowadzono w eterze etylowym i wytworzono 5,6 g (97%) higroskopijnego ciała stałego, które stosowano bez dalszego oczyszczania.
'H-NMR (CDCb): δ 1,06 (t, 3H), 2,24 (m, 6H), 2,96-3,51 (m, 8H), 3,72-3,90 (m, 8H), 4,15 (s, 2H), 4,53 (t, 2H) 7,30 (m, 3H), 7,74 (m, 1H).
d) 1-(2-Etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]-homopiperazyn-1-ylometylo]}benzimidazol.
Mieszaninę 3 g (6,96 milimola) bromku 1-(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)-benzimidazolu, 0,56 g (8,24 milimola) pirazolu, 1,8 g (13 milimoli) węglanu potasowego i 30 ml dimetyloformamidu refluksowano przez 18 godzin. Całość ochłodzono i przesączono, a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i
167 720 przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad NajSOą, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: chloroform-metanol 9:1). Tym sposobem wytworzono w postaci oleju 1,40 g (48%) 1-(etoksyctylo)^^^-{^^[[^^(jpii^ia^<^1^1-ilo)butyło]} homopiperazyn-1-ylometylo benzimidazolu.
Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład II. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1 -ilo)buty lo]homopiperazyn-1 -ylometylo} benzimidazolu.
Związek tytułowy wytworzono z wydajnością 36% w sposób podobny do sposobu przedstawionego w przykładzie I. Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład III. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-[4-(4-karboksypirazol-1ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo} benzimidazolu.
a) Bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-aza-5-azoniaspiro[4,6]-undekano)benzimidazolu
Związek tytułowy wytworzono z wydajnością 97% w sposób podobny do sposobu przedstwionego w przykładzie Ic.
'H-NMR (CDC13: δ 1,09 (t, 3H), 1,9-2,4 (m, 6H), 3,42 (q, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,9-4,1 (m, 12H), 4,26 (t, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,50 (m, 1H).
b) 1-(2-Etoksyetylo)-2-(4-[4-(4-etyloksykarbonylopirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn1 -ylometylo} benzimidazolu.
Zastosowano sposób podobny do sposobu przedstwionego w przykładzie Id. Otrzymano surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: chloroform-metanol 95:5). Wydajność 35%.
'H-NMR (CDCh): δ 1,13 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,93 (m, 6H), 2,6 (t,.2H), 2,8 (m, 4H), 3,35-3,82 (m, 8H), 4,07-4,4 (m, 6H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,85 (s, 2H).
Powstały ester zhydrolizowano działając 10% roztworem wodorotlenku sodowego w etanolu przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowano alkohol i roztwór wodny zobojętniono kwasem solnym. Całość odparowano do sucha, a kwas wyekstrahowano z pozostałości izopropanolem. Wydajność 87%. Temperatura topnienia powyżej 300°C. Identyfikacyjne dane spektroskopowe związku zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład IV. Sposób wytwarzania 1 -(2-etoksyety lo)-2- (4-[4-(pirol-1 -ilo)butylo]homopiperazy n-1 -ylometylo} benzimidazolu.
Mieszaninę 2,42 g (8 milimola) 1-(2-etoksyetylo)-2-homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazolu, 1,39 (8,8 milimola) 1-(4-chlorobutylo)pirolu, 1,65 g (12 milimoli) węglanu potasowego i 1,65 g (11 milimoli) jodku sodowego, w 40 ml ketonu metylowoetylowego refluksowano przez 16 godzin. Całość ochłodzono, przesączono, i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano do sucha. Wytworzony surowy związek oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej krzemionką (eluent: chloroform-metanol 92:8). Uzyskano 1,9 g (56%) 1-(2-etoksyetylo)-2-(4-[4(pirol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo]}benzimidazolu. Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
Przykład V. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-( 4- [4-(pirazol-1-ilo)butylojhomopiperazyn-1 -ylo-metylo} benzimidazolu.
Związek ten otrzymano sposobem podobnym do sposobu przedstawionego powyżej. Surowy produkt wytworzono z wydajnością 49%. Sól tego produktu z kwasem maleinowym miała temperaturę topnienia 102-105°C.
Przykład VI. Sposób wytwarzania 1-(2-etoksy-etylo)-2-(4-[4-(4-etoksykarbonylopirazol-1-ilo)butylo]-homopiperazyn-1-ylometylo}benzimidazolu.
Tytułowy związek otrzymano sposobem podobnym do przedstawionego w przykładzie I. Jego identyfikacyjne dane spektroskopowe zamieszczono w tabelach 3 i 4.
W tabeli 3 i 4 przedstawiono dane spektroskopowe związków o wzorze 6, w których symbole R1, R 2, n, m i R mają znaczenie podane w tabeli 1.
167 720
T a b e l a 3
Przykład nr | Ri | R2 | n | m | R | Sposób | IR (cm i) (film) | ||
I | H | H | i | 4 | wzór 7 | A | 2938, | 2869, | 1464, |
C | 1119, | 748, | 619 | ||||||
II | H | H | 1 | 4 | wzór97 | A | 2937, | 1464, | 1408, |
1246, | 1120, | 746 | |||||||
III | H | H | 0 | 4 | wzór 10 | A | 3600 | 3150, | 1571, |
1432, | 670, | ||||||||
IV | H | H | 1 | 4 | wzór 8 | B | 2936, | 2870, | 1463, |
C | 1120, | 745, | 725 | ||||||
V | H | H | 0 | 4 | wzór 7 | C | maleinian (KBr): | ||
3000, | 2890, | 1619, | |||||||
1579, | 1470, | 1358 | |||||||
VI | H | H | 0 | 4 | wzór 11 | A | 1715, | 1565, | 1465, |
1120, | 1040, | 750 |
Tabela 4
Przykład .
nr 'H-NMR (CDCl,) _
I 1,11 (t, 3H) 1,41 (m, 2H), 1,79 (m, 4H),
2,37 - 2,74 (m, 10H), 3,39 (q, 2H), 43,75 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,22 (szeroki s, 1H), 7,2 - 7,47 (m, 5H), 7,68 (m, 1H)
II
1,11 .(t, 3H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 3,99 (s, 7,68 (m, 1H)
1,5 - 1,9 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 10H), 3,39 (q, 2H), 3,7 - 3,9 (dt,
2H), 4,54 (t, 2H), 7,26 (m, 3H),
III ΰ2θ: 0,93 (t, 2,95 (a, 4H), 7,1 (m, 3H),
1,11 (t, 3H), 2H), 2,73 (m, 3,87 (t, 2H), 2H), 6,63 (a,
3H), 1,32 - 2,0 (m, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,17 - 3,52 (m, 8H), 4,11 (m, 4H),
7,4 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H)
1,47 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,48 (t,
8H), 3,39 (q, 2H), 3,75 (t, 2H),
3,97 (s, 2H), 4,53 (t, 2H), 6,11 (m,
2H), 7,25 (m, 3’H), 7,67 (m, 1H)
IV
167 720
Tabela 4 - cia,g dalszy | |
Przykład nr | 1H-NMR (CDCl,) δ |
V | 1,13 (t, 3H), 1,46 (a, 2H), 1,95 (a, 4H), 2,52 (t, 2H), 2,79 (=, 4H), 3,3u - 3,81 (m, 8H), 4,05 - 4,19 <2t, 4H), 6,20 (m, 1H), 7,0 - 7,5 (a, 6H) |
VI | 1,13 (t, 3H), 1,33 (t, 3H) 1,93 (m, 6H), 2.6 (t, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,35 - 3,82 (m, 8H), 4,07 - 4,4 (m, 6H), 7,1 - 7,25 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,85 (s, 2H) (η, 3H) |
167 720
R©r>w- θΐΗ* Λ
R, X.. . X
CH2CH20CH£H3
Wzór 1 R2 CH2CH2OCH2CH3
Wzór 2q R,^X^KCH2’^Qi r2 C^ChyDCH^Hg
Wzór 2b HU
Wzór 3 •N Zw^z
Wzór 5
r2
0Η£Η£0Η£Η3
Wzór 4
167 720
Ri “LjCjJ (CH^rn R R2 CI^CH^CI·^
Wzór 6
Wzór 7
Wzór 8 ch3
Cl
Wzór 9
XO2C^5
Wzór 11
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł
Claims (7)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, niższy rodnik alkilowy, rodnik hydroksylowy, rodnik alkoksylowy, rodnik karboksylanu alkilowego lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, n oznacza 0 lub 1, m oznacza 2-4, a X, Y , Z i W są takie same lub różne i oznaczają atom azotu lub atom węgla związany z atomem wodoru lub chlorowca albo z rodnikiem alkilowym, arylowym, karboksyalkilowym, karboksylowym, hydroksylowym, alkilohydroksylowym, sulfonowym lub alkilosulfonowym, a także mogą stanowić część innego pierścienia, aromatycznego lub niearomatycznego, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których to wzorach R1, R2 n i m mają wyżej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się, taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym X, Y, Z i W mają wyżej podane znaczenie, albo związek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 5, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupę łatwo odszczepiającą się taką jak tosyloksyl lub mesyloksyl, a X, Z, W im mają wyżej podane znaczenie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2- (4-[4-(pirazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo} benzimidazolu, bromek 1 -(2etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z pirazolem.
3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-{4- [4-(pirol-1 -ilo)buty lojhomopiperazyn-1 -ylometylo }benzimidazolu, 1 -(2-etoksyetylo)2-(homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazol poddaje się reakcji z 1-(4-chlorobutylo)pirolem.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1 -(2-etoksyetylo)-2- {4-[4-(4,5-dichloro-2-metyloimidazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylo-metylo}benzimidazolu, bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z 4,5-dichloro-2-metyloimidazolem.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyetylo)-2-{4-[4-(pirazol-1-ilo)butylo]homopiperazyn-1-ylometylo] }benzimidazolu, 1-(2-etoksyetylo)-2-(homopiperazyn-1-ylometylo)benzimidazol poddaje się reakcji z 1-(4-chlorobutylo)pirazolem.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyety lo)-2- {4-[4-(4-karboksypirazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo} benzimidazolu, bromek l-(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z 4-karboksypirazolem.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-(2-etoksyety lo)-2- {4-[4-(4-etoksykarbonylopirazol-1 -ilo)butylo]homopiperazyn-1 -ylometylo} -benzimida zolu, bromek 1 -(2-etoksyetylo)-2-(8-metyloaza-5-azoniaspiro[4,6]undekano)benzimidazolu poddaje się reakcji z 4-etoksykarbonylopirazolem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9104171A FR2674856B1 (fr) | 1991-04-05 | 1991-04-05 | Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL294101A1 PL294101A1 (en) | 1992-11-30 |
PL167720B1 true PL167720B1 (pl) | 1995-10-31 |
Family
ID=9411523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92294101A PL167720B1 (pl) | 1991-04-05 | 1992-04-03 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5214040A (pl) |
EP (1) | EP0507696B1 (pl) |
JP (1) | JP3060054B2 (pl) |
KR (1) | KR970011298B1 (pl) |
CN (1) | CN1028367C (pl) |
AT (1) | ATE126228T1 (pl) |
AU (1) | AU647904B2 (pl) |
BG (1) | BG60678B1 (pl) |
BR (1) | BR1100983A (pl) |
CA (1) | CA2065061A1 (pl) |
CZ (1) | CZ279506B6 (pl) |
DE (1) | DE69203911T2 (pl) |
DK (1) | DK0507696T3 (pl) |
ES (1) | ES2046110B1 (pl) |
FI (1) | FI99112C (pl) |
FR (1) | FR2674856B1 (pl) |
GR (1) | GR3017643T3 (pl) |
HU (1) | HU214316B (pl) |
IL (1) | IL101483A (pl) |
IS (1) | IS1639B (pl) |
MX (1) | MX9201556A (pl) |
NO (1) | NO179552C (pl) |
NZ (1) | NZ242208A (pl) |
PL (1) | PL167720B1 (pl) |
RO (1) | RO109198B1 (pl) |
RU (1) | RU2099336C1 (pl) |
TW (1) | TW208003B (pl) |
YU (1) | YU48826B (pl) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1264456B1 (it) * | 1993-05-14 | 1996-09-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati del 2-(benzimidazol-2-il)-1,3-diaminopropano farmacologicamente attivi. |
FR2727865B1 (fr) * | 1994-12-08 | 1997-07-18 | Esteve Labor Dr | Utilisation des derives de 2-(4-(azolybutyl)-piperazinyl- (methyl))-benzimidazole et analogues ainsi que de leurs sels, pour la preparation de medicaments destines au traitement ou a la prophylaxie de l'asthme |
US5773616A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
CA2213197C (en) * | 1995-02-15 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
FR2731618B1 (fr) * | 1995-03-14 | 1997-08-01 | Esteve Labor Dr | Composition ophtalmique topique comprenant un derive de 2-(4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl)-benzimidazole, notamment pour le traitement de la conjonctivite allergique |
US6211199B1 (en) | 1995-11-17 | 2001-04-03 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases |
US6423704B2 (en) | 1995-12-20 | 2002-07-23 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases |
US6194406B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-02-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease |
US5922737A (en) * | 1996-02-21 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5932571A (en) * | 1996-02-21 | 1999-08-03 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
US5998439A (en) | 1996-02-21 | 1999-12-07 | Hoescht Marion Roussel, Inc. | Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases |
TWI225488B (en) * | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
HU230609B1 (hu) * | 2000-01-19 | 2017-03-28 | Cadila Healthcare Ltd. | Hipolipidémiás és hipokoleszterinémiás hatású szubsztituált pirrolszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra, köztitermékek és alkalmazásuk |
CZ2003952A3 (cs) * | 2000-10-31 | 2003-11-12 | Basf Drucksysteme Gmbh | Použití hyperrozvětvených polyurethanů |
CA2473236A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1h-benzoimidazole analogues |
CN101089000B (zh) * | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
MX2011013294A (es) * | 2009-06-11 | 2012-01-12 | Siena Biotech Spa | Antagonistas de la trayectoria de hedgehog y aplicaciones terapeuticas de los mismos. |
PT2938597T (pt) * | 2012-12-27 | 2016-12-09 | Université De Lille 2 Droit Et Santé | Sais sulfato de n-(3-(4-(3-(isobutilamino)propil)-piperazin-1-il)propil)-1h-benzo[d]imidazol-2-amina, sua preparação e sua utilização |
KR102057075B1 (ko) * | 2018-11-30 | 2019-12-19 | 우승열 | 페트병에 장착되는 여과장치 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
DE3336409A1 (de) * | 1983-10-06 | 1985-04-18 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5010075A (en) * | 1987-04-24 | 1991-04-23 | Syntex Pharmaceuticals Ltd. | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives |
CA1317939C (en) * | 1987-07-01 | 1993-05-18 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ¬(bicyclic heterocyclyl)methyl and -hetero| substituted hexahydro-1h-azepines and pyrrolidines |
FR2665161B1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-11-27 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
-
1991
- 1991-04-05 FR FR9104171A patent/FR2674856B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-31 YU YU33692A patent/YU48826B/sh unknown
- 1992-03-31 TW TW081102419A patent/TW208003B/zh active
- 1992-04-01 RU SU925011426A patent/RU2099336C1/ru active
- 1992-04-02 RO RO92-200447A patent/RO109198B1/ro unknown
- 1992-04-02 IS IS3832A patent/IS1639B/is unknown
- 1992-04-02 NZ NZ242208A patent/NZ242208A/en unknown
- 1992-04-02 AU AU13979/92A patent/AU647904B2/en not_active Ceased
- 1992-04-03 MX MX9201556A patent/MX9201556A/es unknown
- 1992-04-03 FI FI921473A patent/FI99112C/fi active
- 1992-04-03 IL IL10148392A patent/IL101483A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 PL PL92294101A patent/PL167720B1/pl unknown
- 1992-04-03 NO NO921315A patent/NO179552C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 CA CA002065061A patent/CA2065061A1/fr not_active Abandoned
- 1992-04-03 BG BG96180A patent/BG60678B1/bg unknown
- 1992-04-03 EP EP92400940A patent/EP0507696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 US US07/863,208 patent/US5214040A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 DE DE69203911T patent/DE69203911T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-03 AT AT92400940T patent/ATE126228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 ES ES09200813A patent/ES2046110B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-03 HU HU9201145A patent/HU214316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 CZ CS921017A patent/CZ279506B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 KR KR1019920005583A patent/KR970011298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-03 DK DK92400940.0T patent/DK0507696T3/da active
- 1992-04-04 CN CN92102353A patent/CN1028367C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 JP JP4084230A patent/JP3060054B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402756T patent/GR3017643T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1100983-7A patent/BR1100983A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL167720B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzlmidazolu PL PL PL PL | |
KR0183028B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체, 그 제조방법 및 의약물로서의 사용방법 | |
EP0640085B1 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists | |
IE892237L (en) | Derivatives of¹(1-hydroxy-2-piperidylalkyl)-indol-2-ones, 2-quinolinones,¹2-benzo£b|azapinones, benzimidazol-2-ones, and¹quinazolin-2-ones, their preparation and their application¹in therapeutics | |
EP0608870B1 (en) | Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use | |
AU620114B2 (en) | Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them | |
FI79104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
IE862416L (en) | Benzimidazole derivatives | |
US5166205A (en) | Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines | |
JP2646995B2 (ja) | キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
EP0427860A1 (en) | New imidazole derivatives, production thereof, and uses thereof as medicines | |
JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
JPS63101380A (ja) | 新規な2−メルカプトベンズイミダゾ−ル誘導体、それらの製造法およびそれらを有効成分として含有する抗潰瘍剤 | |
CA2182197A1 (en) | Triazole derivatives |