JPS62283965A - ベンズイミダゾール誘導体薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３．５６用の詳細な説ＩＪＩ ［発明の分野］ 本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体組成物に関
するものである。

［発明の背景］ 本発明者等は先に下記一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、ジクロフルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示すか、あ
るいはＲ１とＲ２とが共同して隣接する窒素原子と共に
環を形成し、ｌ（３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素原
子、／＼ロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基又はアミノ基を示す） で表わされる新規なベンズイミダゾール誘導体が優れた
胃酸分泌抑制作用を示すことから、抗潰瘍剤として有効
であることを見い出した。この化合物１合成法および用
途に関しては、既に特許出願がなされている（特開昭６
１−６０６８０号公報、特願昭６０−６１１９４号、同
６０−６１１９５号出願）。

本発明者らは、さらに鋭意研究を進めた結果、Ｅ記一般
式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体が胃酸分泌抑制作
用のみならず、優れた細胞保護作用を有、し、このため
胃腸の細胞保護剤としても有用であることを見出してい
る。この胃腸の細胞保護剤の発明については既に特許出
願がなされている（特許１１８６０−１７８９５１号）
。

またさらに、本発明者らは、上記ベンズイミダゾール誘
導体を有効成分とする薬剤の実用化を検討する段階にお
いて、該ベンズイミダゾール誘導体は保存安定性が充分
でないことを見い出し、この保存安定性の向上を目的と
して検討した。その結果、）：記ベンズイミダゾール誘
導体を微細化することにより保存安定性が向上すること
を見い出している。この発明については既に特許出゛願
がなされている（特願昭６１−３８２８６号）。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、新規なベンズイミダゾール誘導体組成
物を提供することにある。

本発明の他の目的は、保存安定性が向上したベンズイミ
ダゾール誘導体組成物を提供することにある。

［発明の構成］ 末完１１１は１次の一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキル
基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基を
示し　Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示すか、あ
るいはＲ１とＲ２とが共同して隣接する窒素原子と共に
環を形成し　Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に、水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基又
はアミ７基を示す）で表わされる生理活性を有するベン
ズイミダゾール誘導体と該ベンズイミダゾール誘導体に
対して５重量％以上の塩基性有機物質とを含むことを特
徴とする安定化されたベンズイミダゾール誘導体組成物
にある。

本発明の一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体は前
述のように既に公知であり、たとえば前記公開公報に記
載されている製造法により得ることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる代表化合物としては、たとえ
ば下記の化合物があげられる。

化合物１　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物２　：　２−　（２−ジエチルアミノベンジルス
ルフィニル）ベンズイミダゾール 化合物３：２−（２−７ミノベンジルスルフイニル）ベ
ンズイミダゾール 化合９５４：２−（２−メチルアミノベンジルスルフィ
ニル）ベンズイミダゾール 化合物５　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）−５−メトキシベンズイ ミダゾール 化合物６　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）−４−メチルベンズイミ ダゾール 化合物７　：　２−　（２−ジメチルアミノ−６−メチ
ルベンジルスルフィニル）ベンズイミ ダゾール 化合物８　：　２−　（２−ジメチルアミノベンジルス
ルフィニル）−５−メトキシカルボニ ルベンズイミダゾール 化合物９：２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィ
ニル）−５−メチルベンズイミ ダゾール 化合物１０：５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノベ
ンジルスルフィニル）ベンズイ ミダゾール 化合物１１：５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノベ
ンジルスルフィニル）ベンズイ ミダゾール 化合物１２：２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシ
ベンジルスルフィニル）ベンズ イミダゾール 化合物１３：２−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベ
ンジルスルフィニル）ベンズイ ミダゾール 化合物１４：２−（２−ピペリジノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール 化合物１５：２−　［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチルアミノ）ベンジルスルフィ ニル］ベンズイミダゾール 化合物１６：２−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）ベンジルスルフィニル］ ベンズイミダゾール 本発明において用いるベンズイミダゾール誘導体は、前
記一般式（Ｉ）におけるＲ１が、炭素原子数１〜８のア
ルキ・ル基のものであることが望ましい、Ｒ２は、低級
アルキル基であることが望ましい　ｌ（３は水素原子も
しくは低級アルコキシ基であることが望ましく、そして
Ｒ″は水素原子もしくは低級アルキル基であることが望
ましい。

なお、低級アルキル基および低級アルコキシ基としては
炭素数１〜６のアルキル基およびアルコキシ基を挙げる
ことができる。

未発１５１の安定化されたベンズイミダゾール誘導体組
成物は、上記一般式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体
に対して５重量％以上（好ましくは１０重量％以上、さ
らに好ましくは１０〜２００重量％以下）の塩基性有機
物質を含むことを特徴とする。ここで塩基性有機物質と
は、水に溶解もしは懸濁した状態でＰＨ７より上、好ま
しくは８以上、を示す物質である 上記塩基性有機物質としては、アルカリ金属。

アルカリ土類金属もしくはアルミニウムからなる群より
選ばれる金属もしくはアミンと有機酸との塩、アミド、
塩基性アミノ酸、チアミン、アミンなどが好ましい。

上記の塩を形成するために用いられる有ａ＃とじては、
脂肪酸（例、炭素数１２〜２２の高級脂肪酸）、安息香
酸、アルギン酸、エデト酸、クエン酸、グリチルリチン
酸、グルタミン酸、グルコン酸、コハク酸、フマル酸、
サリチル酸、乳酸を挙げることができる。特に、ステア
リン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などの炭素ｆｉ１
２〜２２の高級脂肪酸が好ましい。

上記の塩を形成するために用いられるアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、アルミニウム、およびアミンの例とし
ては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、ジイソプロパツールアミン、ジフェ
ニルアミン、エタノールアミン、ベンジルアミンを挙げ
ることができる。

アルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアルミニウム
からなる群より選ばれる金属もしくはアミンと有機酸と
の塩として好ましいものは、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸アルミニウム、パルミチン酸ナトリウム、パ
ルミチン酸カリウム、パルミチン酸マグネシウム、パル
ミチン酸アルミニウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリ
スチン酸カリウム、ミリスチン酸マグネシウム、ミリス
チン酸アルミニウム、安息香酸ナトリウム、アルギン酸
ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
、グリチルリチン酸ナトリウム、グリチルリチン酸カリ
ウム、グルタミン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム
、グルコン酸カリウム、コハク酸ナトリウム、フマル酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウムおよび乳酸カルシウ
ムを挙げることができる。

アミドの例としてはニコチン酸アミド、モノメチルニコ
チン酸アミド、Ｉｆ！基性アミノ酸の例としてはヒスチ
ジン、チアミンの例としてはビタミン−Ｂ、、そしてア
ミンの例としてはジイソプロパツールアミン、ジフェニ
ルアミン、エタノールアミン、ベンジルアミンを挙げる
ことができる。

本発明の組成物においては、一般式（Ｉ）のベンズイミ
ダゾール誘導体は粒子状をなし、かつそへの平均粒径が
１０ミクロン以下であるような微粒子状にて存在するこ
とが本発明の主目的であるベンズイミダゾール誘導体の
保存安定性の向上を更に助長するために望ましい。

ベンズイミダゾール誘導体の微粒子化は、たとえば、パ
ンミル、アトリションミル、スクリュークラッシャー、
リングローラーミル、ボールミルなどのメカニカルマイ
クロナイザー、ジェットミル、ジェ−／　トパルベライ
ザー、ミクロナイザー、リザクショナイザー噴射式粉砕
機、エアーミルなどの流体エネルキーマイクロナイザー
などの公知の微粒子状粉体製造装置を利用して行なうこ
とができる。

本発明のベンズイミダゾール誘導体組成物は抗潰扇剤お
よび細胞保護剤のいずれの用途でも有用であり、経口投
与あるいは非経口投与により、胃酸分泌の防止、過剰の
胃酸分泌を伴う症状の治療、また胃酸によらない胃ＩＷ
の炎症疾患の治療あるいは予防に有用である。

前記一般式（Ｉ）で表わされるベンズイミダゾール誘導
体を有効成分として含有する医薬組成物は、経口あるい
は非経口投与により投与する。

経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、および顆粒剤があげられる。これらの調製には、
通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤
などが用いられる。１試形剤としては、ブドウ糖、白糖
、乳糖、微結品セルロースなどが、崩壊剤としてはデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、
滑沢剤としてはタルク、硬化油などが、結合剤としては
、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドンなどが用いられる。なお、上記の各添加剤
の用途の分類は便宜的なものであり、各添加剤の作用を
限定するものではない。

投手量は、通常成人において、有効成分量換算で５００
ｍｇ以下、好ましくは１日約１１００ＩＬ〜３００ｍｇ
であるが、年令、症状等により増減することができる。

次に実施例と比較例とを挙げて、末完］！１をざらに詳
しく説Ｉ月する。各個で用いた２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールは下記の
方法により製造したものである。

２−メルカプトベンズイミダゾール４．７３ｇをエタノ
ール１５０ｍ１に溶解し、２−ジメチルアミノベンジル
クロライド・塩酸塩６．１８ｇを加えて３０分間室温で
攪拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶に飽和Ｎａ
Ｈｃ０３溶液を加えてクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で乾燥した。溶
媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−アセトニトリル
より再結晶して２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ
）ベンズイミダゾールを、無色結晶として５．３９ｇ得
た。ｍＰ：１６４℃。

上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール４．８ｇを、クロロホルム４０ｍ１とメタ
ノール５　ｍ　ｌの混合液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ
−クロル過安息香酸（純度７０％）３．８６ｇを少量ず
つ加えた。１０分後反応混合物に飽和ＮａＨｃｏ　、溶
液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗浄し、ぼう硝で乾燥した。クロロホル
ムを減圧留去し、残渣にアセトニトリルを加え、析出し
た結晶を１取して、２．９７ｇの２−　（２−ジメチル
アミンベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールを無
色結晶として得た。ｍ　ｐ　：　１１６℃（分解） ［実施例１〜３］ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベン
ズイミダゾールの無色結晶１．０ｋｇを、ジュー２トミ
ル１００Ａｓ　（富士産業■製）を用い、５　、５　ｋ
　ｇ／　ｃｍ’ノ気流圧によりＬｋｇ／時の導入速度で
粉砕して収率９５％で、２−（２−ジメチルアミノへン
ジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの微細結晶（白
色結晶性粉末、分解点：１２１〜１２７℃、平均粒径：
２ｇｍ）を得た。

上記の２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾールの微細結晶に第１表記載の塩基性
物質を１＝１（重量比）にて添加混合して得た組成物を
、５０℃、７５％ＲＨの条件にて１６日間保存したのち
、その組成物中に残存している２−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの量をｏ
定することにより、保存安定性を評価した。

なお、残存している２−（２−ジメチルアミノベンジル
スルフィニル）ベンズイミダゾールの測定は、試料（保
存後の！［１ｆＲ，物）を約９００　ｍ　ｇ採取し、秤
量したのち、これにメタノールを加えて振とう抽出しな
がら正確に１００ｍ１とし、次いでこの抽出液をメタノ
ールで１００倍に希釈し、その希釈液の２０ｇ文を用い
てＨＰＬＣ法に従って定量して行なった。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

［比較例１］ 塩基性物質の添加を省略した以外は実施例１と同様にし
て２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベ
ンズイミダゾールの保存安定性を評価した。。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

［比較例２〜９］ 塩基性物質を第１表記載の中性もしくは酸性物質に変え
た以外は実施例１と同様にして？−（２−ジメチルアミ
ノベンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールの保存安
定性を評価した。

上記の保存安定性の試験結果を第１表に示す。

１１Ｊ、下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、炭素原子数１〜８のアルキ
   ル基、シクロアルキル基、フェニル基又はアラルキル基
   を示し、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル基を示すか
   、あるいはＲ＾１とＲ＾２とが共同して隣接する窒素原
   子と共に環を形成し、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ独立
   に、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基又はアミノ基を示す）で表わされる生理活性
   を有するベンズイミダゾール誘導体と該ベンズイミダゾ
   ール誘導体に対して５重量％以上の塩基性有機物質とを
   含むことを特徴とする安定化されたベンズイミダゾール
   誘導体組成物。 ２、塩基性有機物質が、アルカリ金属、アルカリ土類金
   属もしくはアルミニウムからなる群より選ばれる金属も
   しくはアミンと有機酸との塩、アミド、塩基性アミノ酸
   、チアミン、アミンであることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組成物。 ３、塩基性有機物質が、アルカリ金属もしくはアルカリ
   土類金属と高級脂肪酸との塩であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組
   成物。 ４、塩基性有機物質が、ベンズイミダゾール誘導体に対
   して１０重量％以上含まれていることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組成
   物。 ５、塩基性有機物質が、ベンズイミダゾール誘導体に対
   して１０〜２００重量％の範囲の量にて含まれているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミ
   ダゾール誘導体組成物。 ６、組成物中のベンズイミダゾール誘導体が粒子状をな
   し、かつその平均粒径が１０ミクロン以下であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾ
   ール誘導体組成物。 ７、ベンズイミダゾール誘導体の一般式（ I ）におけ
   るＲ＾１が炭素原子数１〜８のアルキル基であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾ
   ール誘導体組成物。 ８、ベンズイミダゾール誘導体の一般式（ I ）におけ
   るＲ＾２が低級アルキル基であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載のベンズイミダゾール誘導体組成
   物。 ９、ベンズイミダゾール誘導体の一般式（ I ）におけ
   るＲ＾３が水素原子もしくは低級アルコキシ基であるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイミ
   ダゾール誘導体組成物。 １０、ベンズイミダゾール誘導体の一般式 （ I ）におけるＲ＾４水素原子もしくは低級アルキル
   基であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   ベンズイミダゾール誘導体組成物。