JPS6215064B2 - - Google Patents
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- JPS6215064B2 JPS6215064B2 JP5661279A JP5661279A JPS6215064B2 JP S6215064 B2 JPS6215064 B2 JP S6215064B2 JP 5661279 A JP5661279 A JP 5661279A JP 5661279 A JP5661279 A JP 5661279A JP S6215064 B2 JPS6215064 B2 JP S6215064B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なハイドロキシ安息香酸誘導体、
更に詳細には次の一般式(I) (式中、R1は低級アルキル基が置換することのあ
るベンゾイル基、低級アルキル基および/または
低級アルコキシ基が置換することのあるインドー
ルアセチル基またはナフチルアセチル基を、R2
は低級アルキル基を示す) で表わされるハイドロキシ安息香酸誘導体および
その酸付加塩に関する。 本発明者は種々のハイドロキシ安息香酸誘導体
を合成し、その薬理効果を検索していたところ、
前記一般式()で表わされる化合物が蛋白分解
酵素、特にキモトリプシンに対し強い阻害作用を
有することを見出し、本発明を完成した。 従つて、本発明は新規なハイドロキシ安息香酸
誘導体およびその酸付加塩を提供するものであ
る。 本発明化合物()は、例えば次の反応式に従
つて、ハイドロキシ安息香酸エステル()に
N・N−ジ低級アルキルエチレンジアミン()
を作用させてN−(2−ジ低級アルキルアミノエ
チル)−ハイドロキシベンズアミド()とな
し、次いでこれにカルボン酸()またはその反
応性誘導体を反応せしめることにより製造され
る。 (式中、R3は低級アルキル基を示し、R1及びR2は
前記と同じものを示す) 本発明の()式で表わされるカルボン酸とし
ては、置換基を有してもよい安息香酸、インドー
ル酢酸およびナフチル酢酸等が挙げられる。 化合物()と()との反応は、酸アミドを
合成する場合の一般的な反応に従つて実施され、
また化合物()と()の反応は常法に従い、
()式のカルボン酸またはその誘導体を直接あ
るいはDCC等の縮合剤の存在下反応させること
により実施される。 このようにして得られた化合物()は、更に
常法により、例えば塩酸、硫酸、リン酸および臭
化水素酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、プロピオ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およ
びトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導くことが
できる。 以上の如くして得られる本発明化合物()の
キモトリプシン阻害作用を試験した結果は次のと
おりである。 (1) 測定法 村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオ
ケミストリ−62、408(1967)参照〕により、
被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1
ml、水0.1ml及びキモトリプシン10μg/mlの
緩衝溶液(0.1Mトリス−塩酸緩衝液;PH8.0)
0.1mlを混合した溶液を10分間インキユベート
し、これにアセチル−L−チロシンエチルエス
テル25mMの緩衝液溶液0.2mlを混合し、37℃
で30分間反応させ、残存する基質の量を530nm
の吸光度を測定し求めた。なお比較化合物とし
てキモトリプシンの阻害剤として知られるトシ
ルフエニルアラニンクロロメチルケトン
(TPCK)を用いた。 (2) 結 果 第1表の通りである。
更に詳細には次の一般式(I) (式中、R1は低級アルキル基が置換することのあ
るベンゾイル基、低級アルキル基および/または
低級アルコキシ基が置換することのあるインドー
ルアセチル基またはナフチルアセチル基を、R2
は低級アルキル基を示す) で表わされるハイドロキシ安息香酸誘導体および
その酸付加塩に関する。 本発明者は種々のハイドロキシ安息香酸誘導体
を合成し、その薬理効果を検索していたところ、
前記一般式()で表わされる化合物が蛋白分解
酵素、特にキモトリプシンに対し強い阻害作用を
有することを見出し、本発明を完成した。 従つて、本発明は新規なハイドロキシ安息香酸
誘導体およびその酸付加塩を提供するものであ
る。 本発明化合物()は、例えば次の反応式に従
つて、ハイドロキシ安息香酸エステル()に
N・N−ジ低級アルキルエチレンジアミン()
を作用させてN−(2−ジ低級アルキルアミノエ
チル)−ハイドロキシベンズアミド()とな
し、次いでこれにカルボン酸()またはその反
応性誘導体を反応せしめることにより製造され
る。 (式中、R3は低級アルキル基を示し、R1及びR2は
前記と同じものを示す) 本発明の()式で表わされるカルボン酸とし
ては、置換基を有してもよい安息香酸、インドー
ル酢酸およびナフチル酢酸等が挙げられる。 化合物()と()との反応は、酸アミドを
合成する場合の一般的な反応に従つて実施され、
また化合物()と()の反応は常法に従い、
()式のカルボン酸またはその誘導体を直接あ
るいはDCC等の縮合剤の存在下反応させること
により実施される。 このようにして得られた化合物()は、更に
常法により、例えば塩酸、硫酸、リン酸および臭
化水素酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、プロピオ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およ
びトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導くことが
できる。 以上の如くして得られる本発明化合物()の
キモトリプシン阻害作用を試験した結果は次のと
おりである。 (1) 測定法 村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオ
ケミストリ−62、408(1967)参照〕により、
被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1
ml、水0.1ml及びキモトリプシン10μg/mlの
緩衝溶液(0.1Mトリス−塩酸緩衝液;PH8.0)
0.1mlを混合した溶液を10分間インキユベート
し、これにアセチル−L−チロシンエチルエス
テル25mMの緩衝液溶液0.2mlを混合し、37℃
で30分間反応させ、残存する基質の量を530nm
の吸光度を測定し求めた。なお比較化合物とし
てキモトリプシンの阻害剤として知られるトシ
ルフエニルアラニンクロロメチルケトン
(TPCK)を用いた。 (2) 結 果 第1表の通りである。
【表】
以上の試験結果より明らかな如く、本発明化
合物は強いキモトリプシン阻害作用を有し、人
または動物の膵臓疾患治療剤として有用なもの
である。 更に実施例を挙げ説明する。 実施例 1 (i) N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒド
ロキシベンズアミド: p−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
21.57g(141.8mmole)とN・N−ジメチルエ
チレンジアミン25g(283.6mmole)を150℃で
20時間加熱還流反応させた。反応生成物を減圧
濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えると
結晶が析出した。更にメタノール−エーテル中
より再結晶すれば無色結晶としてN−(2−ジ
メチルアミノエチル)−p−ヒドロキシベンズ
アミド14.2g(収率48.1%)が得られた。 融点:117〜122.5℃ 元素分析値:C11H16N2O2として C H N 理論値(%) 63.44 7.74 13.45 実測値(%) 63.29 7.69 13.28 (ii) N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(ベ
ンゾイルオキシ)ベンズアミド・塩酸塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒド
ロキシベンズアミド2.71g(13mmole)および
トリエチルアミン2.8ml(20mmole)のジメチ
ルホルムアミド15ml溶液に氷冷下ベンゾイルク
ロリド2.33ml(20mmole)を滴下し、滴下後室
温で3時間撹拌した。反応終了後、水および
1N−塩酸を加えPH2〜3に調整した後、酢酸
エチルで洗浄した。水層を氷冷下飽和重炭酸ナ
トリウム溶液にて中和後、酢酸エチルで抽出
し、得られた抽出物を水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフ〔溶出溶媒;クロロホルム−メ
タノール(5:1)〕に付して精製し、クロロ
ホルム20mlに溶解後塩化水素0.22gを含むメタ
ノール溶液を加えれば無色結晶としてN−(2
−ジメチルアミノエチル)−p−(ベンゾイルオ
キシ)ベンズアミド・塩酸塩1.88g(収率41.6
%)を得た。 融点:178.5〜181℃ 元素分析値 C18H20N2O3・HClとして C H N 理論値(%) 61.98 6.07 8.03 分析値(%) 61.88 5.95 7.90 実施例 2 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(β−
インドールアセチロキシ)ベンズアミド・塩酸
塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒドロ
キシベンズアミド5.42g(26mmole)およびβ−
インドール酢酸5.26g(30mmole)のジメチルホ
ルムアミド30ml溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド6.18g(30mmole)を加え、室温で6時間
撹拌した。生じたジシクロヘキシルウレアを去
し、母液に水を加え氷冷下1N−塩酸でPH2〜3
に調整した。酢酸エチルにて洗浄後、水層を氷冷
下飽和重炭酸ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水洗、硫酸ナトリウム
で乾燥し、塩化水素0.47gを含むメタノール溶液
を加えれば結晶が析出した。メタノール−エーテ
ルより再結晶すればN−(2−ジメチルアミノエ
チル)−p−(β−インドールアセチロキシ)ベン
ズアミド・塩酸塩4.60g(収率44.0%)を得た。 融点:175.5〜178℃ 元素分析値 C21H23N3O3・HClとして C H N 理論値(%) 62.76 6.02 10.46 実測値(%) 62.75 6.01 10.41 実施例 3 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(1−
ナフチルアセチロキシ)ベンズアミド・塩酸
塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒドロ
キシベンズアミド5.42g(26mmole)およびトリ
エチルアミン4.20ml(30mmole)のジメチルホル
ムアミド25ml溶液に氷冷下1−ナフチルアセチル
クロリド6.14g(mmole)を滴下し、室温で2時
間撹拌した。反応終了後水および1N−塩酸を加
え、PH2〜3に調整した後酢酸エチルで洗浄し
た。水層を氷冷下飽和重炭酸ナトリウム溶液で中
和し酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すれば結晶
5.61g(収率59.1%)が得られた。(融点125.5〜
8℃) これをクロロホルム20mlおよびベンゼン20mlの
溶液に溶解し、塩化水素0.40gを含むメタノール
溶液を加えればN−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−p−(1−ナフチルアセチロキシ)ベンズア
ミド・塩酸塩3.98g(収率37.1%)を得た。 融点:105.5〜8℃ 元素分析値 C23H24N2O3・HClとして C H N 理論値(%) 66.90 6.10 6.78 実測値(%) 66.89 6.05 6.80 実施例 4 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(p−
トルイロキシ)ベンズアミド・塩酸塩: ベンゾイルクロリド2.33ml(20mmole)をトル
オイルクロリド3.09g(20mmole)とする以外は
実施例1(ii)と全く同様に処理すれば、N−(2−
ジメチルアミノエチル)−p−(p−トルイロキ
シ)ベンズアミド・塩酸塩1.14g(収率24.2%)
を得た。 融点:172〜5℃ 元素分析値C19H22N2O3・HClとして: C H N 理論値(%) 62.89 6.39 7.72 実測値(%) 62.75 6.35 7.68 実施例 5 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(2−
メチル−5−メトキシ−β−インドールアセチ
ロキシ)ベンズアミド・塩酸塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒドロ
キシベンズアミド4.8gおよび2−メチル−5−
メトキシ−β−インドール酢酸10.0gのジメチル
ホルムアミド50ml溶液に、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド9.4gを加え、室温で24時間撹拌し
た。生じたジシクロヘキシルウレアを去し、母
液に水を加え1N−塩酸で酸性に調整した。酢酸
エチルにて洗浄後、水層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、塩化水素−ジオキサンを加えると結晶が析出
した。エタノールより再結晶すれば、N−(2−
ジメチルアミノエチル)−p−(2−メチル−5−
メトキシ−β−インドールアセチロキシ)ベンズ
アミド・塩酸塩4.2g(収率40.8%)を得た。 融点:182〜184℃
合物は強いキモトリプシン阻害作用を有し、人
または動物の膵臓疾患治療剤として有用なもの
である。 更に実施例を挙げ説明する。 実施例 1 (i) N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒド
ロキシベンズアミド: p−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
21.57g(141.8mmole)とN・N−ジメチルエ
チレンジアミン25g(283.6mmole)を150℃で
20時間加熱還流反応させた。反応生成物を減圧
濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加えると
結晶が析出した。更にメタノール−エーテル中
より再結晶すれば無色結晶としてN−(2−ジ
メチルアミノエチル)−p−ヒドロキシベンズ
アミド14.2g(収率48.1%)が得られた。 融点:117〜122.5℃ 元素分析値:C11H16N2O2として C H N 理論値(%) 63.44 7.74 13.45 実測値(%) 63.29 7.69 13.28 (ii) N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(ベ
ンゾイルオキシ)ベンズアミド・塩酸塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒド
ロキシベンズアミド2.71g(13mmole)および
トリエチルアミン2.8ml(20mmole)のジメチ
ルホルムアミド15ml溶液に氷冷下ベンゾイルク
ロリド2.33ml(20mmole)を滴下し、滴下後室
温で3時間撹拌した。反応終了後、水および
1N−塩酸を加えPH2〜3に調整した後、酢酸
エチルで洗浄した。水層を氷冷下飽和重炭酸ナ
トリウム溶液にて中和後、酢酸エチルで抽出
し、得られた抽出物を水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフ〔溶出溶媒;クロロホルム−メ
タノール(5:1)〕に付して精製し、クロロ
ホルム20mlに溶解後塩化水素0.22gを含むメタ
ノール溶液を加えれば無色結晶としてN−(2
−ジメチルアミノエチル)−p−(ベンゾイルオ
キシ)ベンズアミド・塩酸塩1.88g(収率41.6
%)を得た。 融点:178.5〜181℃ 元素分析値 C18H20N2O3・HClとして C H N 理論値(%) 61.98 6.07 8.03 分析値(%) 61.88 5.95 7.90 実施例 2 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(β−
インドールアセチロキシ)ベンズアミド・塩酸
塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒドロ
キシベンズアミド5.42g(26mmole)およびβ−
インドール酢酸5.26g(30mmole)のジメチルホ
ルムアミド30ml溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド6.18g(30mmole)を加え、室温で6時間
撹拌した。生じたジシクロヘキシルウレアを去
し、母液に水を加え氷冷下1N−塩酸でPH2〜3
に調整した。酢酸エチルにて洗浄後、水層を氷冷
下飽和重炭酸ナトリウム溶液にて中和し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を水洗、硫酸ナトリウム
で乾燥し、塩化水素0.47gを含むメタノール溶液
を加えれば結晶が析出した。メタノール−エーテ
ルより再結晶すればN−(2−ジメチルアミノエ
チル)−p−(β−インドールアセチロキシ)ベン
ズアミド・塩酸塩4.60g(収率44.0%)を得た。 融点:175.5〜178℃ 元素分析値 C21H23N3O3・HClとして C H N 理論値(%) 62.76 6.02 10.46 実測値(%) 62.75 6.01 10.41 実施例 3 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(1−
ナフチルアセチロキシ)ベンズアミド・塩酸
塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒドロ
キシベンズアミド5.42g(26mmole)およびトリ
エチルアミン4.20ml(30mmole)のジメチルホル
ムアミド25ml溶液に氷冷下1−ナフチルアセチル
クロリド6.14g(mmole)を滴下し、室温で2時
間撹拌した。反応終了後水および1N−塩酸を加
え、PH2〜3に調整した後酢酸エチルで洗浄し
た。水層を氷冷下飽和重炭酸ナトリウム溶液で中
和し酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すれば結晶
5.61g(収率59.1%)が得られた。(融点125.5〜
8℃) これをクロロホルム20mlおよびベンゼン20mlの
溶液に溶解し、塩化水素0.40gを含むメタノール
溶液を加えればN−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−p−(1−ナフチルアセチロキシ)ベンズア
ミド・塩酸塩3.98g(収率37.1%)を得た。 融点:105.5〜8℃ 元素分析値 C23H24N2O3・HClとして C H N 理論値(%) 66.90 6.10 6.78 実測値(%) 66.89 6.05 6.80 実施例 4 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(p−
トルイロキシ)ベンズアミド・塩酸塩: ベンゾイルクロリド2.33ml(20mmole)をトル
オイルクロリド3.09g(20mmole)とする以外は
実施例1(ii)と全く同様に処理すれば、N−(2−
ジメチルアミノエチル)−p−(p−トルイロキ
シ)ベンズアミド・塩酸塩1.14g(収率24.2%)
を得た。 融点:172〜5℃ 元素分析値C19H22N2O3・HClとして: C H N 理論値(%) 62.89 6.39 7.72 実測値(%) 62.75 6.35 7.68 実施例 5 N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−(2−
メチル−5−メトキシ−β−インドールアセチ
ロキシ)ベンズアミド・塩酸塩: N−(2−ジメチルアミノエチル)−p−ヒドロ
キシベンズアミド4.8gおよび2−メチル−5−
メトキシ−β−インドール酢酸10.0gのジメチル
ホルムアミド50ml溶液に、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド9.4gを加え、室温で24時間撹拌し
た。生じたジシクロヘキシルウレアを去し、母
液に水を加え1N−塩酸で酸性に調整した。酢酸
エチルにて洗浄後、水層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液にて中和し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、塩化水素−ジオキサンを加えると結晶が析出
した。エタノールより再結晶すれば、N−(2−
ジメチルアミノエチル)−p−(2−メチル−5−
メトキシ−β−インドールアセチロキシ)ベンズ
アミド・塩酸塩4.2g(収率40.8%)を得た。 融点:182〜184℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() (式中、R1は低級アルキル基が置換することのあ
るベンゾイル基、低級アルキル基および/または
低級アルコキシ基が置換することのあるインドー
ルアセチル基、またはナフチルアセチル基を、
R2は低級アルキル基を示す) で表わされるハイドロキシ安息香酸誘導体および
その酸付加塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5661279A JPS55149240A (en) | 1979-05-09 | 1979-05-09 | Hydroxybenzoic acid derivative and its acid addition salt |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5661279A JPS55149240A (en) | 1979-05-09 | 1979-05-09 | Hydroxybenzoic acid derivative and its acid addition salt |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS55149240A JPS55149240A (en) | 1980-11-20 |
JPS6215064B2 true JPS6215064B2 (ja) | 1987-04-06 |
Family
ID=13032064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5661279A Granted JPS55149240A (en) | 1979-05-09 | 1979-05-09 | Hydroxybenzoic acid derivative and its acid addition salt |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS55149240A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS595115A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Kowa Co | 糖尿病治療用薬剤 |
-
1979
- 1979-05-09 JP JP5661279A patent/JPS55149240A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS55149240A (en) | 1980-11-20 |
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