CN100428927C - 治疗胃病的复方猴头分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗胃病的复方猴头分散片及其制备方法，它由猴头菇干浸膏、硫糖铝、三硅酸镁、次硝酸铋和崩解剂、润滑剂、抗湿剂等制备成分散片；本品具有止痛、养胃和提高免疫力的功能，对胃及十二指肠溃疡和慢性胃炎的总有效率达到96.8%，对食道癌、胃癌也有一定的疗效；本产品具有无异味、质量稳定、服用方便、吸收快、生物利用度高、不良反应小、适用人群广等特点。

Description

治疗胃病的复方猴头分散片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗胃病的复方猴头分散片及其制备方法，属于药品的技术领域。

背景技术：

胃病是一种常见病、多发病，目前在国内外用于治疗胃病的药物很多，有传统的中药制剂也有西药制剂。西药制剂通常见效较快，但其常有副作用，且停药后容易复发，而中药制剂虽疗效稳定，副作用小，但其疗程较长。本申请人进行改制之前的单位：浙江蕈尔康制药有限公司是国内最早研究猴头制剂用于治疗胃病的单位；改制之后单位名称变更为浙江经纬药业有限责任公司；对于这个技术的研究和掌握目前我们也依然是国内最完整、先进的；浙江蕈尔康制药有限公司曾经申请、公开了一种“复方猴头冲剂”(专利申请号为94113987.5)的复方颗粒制剂，将中西药物相结合，对胃病的治疗见效快、无副作用且疗效稳定，有效的解决了中西药治疗胃病存在的不足。但这种颗粒制剂的药物最主要的缺点是：在冲服时有一种比较特别的气味，一些患者难以接受、甚至只要服用就会呕吐；且颗粒制剂的服用并不方便。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种治疗胃病的复方猴头分散片及其制备方法，解决产品口服有特殊气味的问题，并解决现有产品服用不方便的问题；利用本发明提供的制备方法制备的产品无异味、质量稳定、服用方便、吸收快、生物利用度高、不良反应小，可以克服现有技术存在的不足。

本发明是这样构成的：按照重量份计算，它由猴头菇干浸膏40～60份、硫糖铝16～30份、三硅酸镁5～20份、次硝酸铋6～10份和崩解剂7～9份、抗湿剂3～8份、润滑剂1～4份制备成分散片；具体说，按照重量计算，它由猴头菇干浸膏45g、硫糖铝20g、三硅酸镁10g、次硝酸铋8g和崩解剂8g、抗湿剂5g、润滑剂2g压制成分散片；上述的猴头菇干浸膏由猴头菇干品提取而成，所述的崩解剂为CMS-Na，所述的抗湿剂为微晶纤维素，所述的润滑剂为微粉硅胶。

本发明的产品这样制备：取猴头菇干品，加温水浸泡15～50分钟，搅拌，煮沸恒温0.5～1.5小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温0.5～2.0小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入80％～98％乙醇至含醇量60％～80％，置4℃以下的冷库中静置12～60小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏、硫糖铝、三硅酸镁、次硝酸铋，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂，用80％～98％乙醇制粒，在50～70℃下烘干，过60～100目筛，再加入CMS-Na崩解剂，微晶纤维素抗湿剂和微粉硅胶润滑剂，混合，压制成分散片，即得；崩解剂采取内加2％，外加6％的方法加入后分散的效果最佳。

具体说，本发明的产品是这样制备的：取猴头菇干品，加温水浸泡30分钟，搅拌，煮沸恒温1小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温1小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入95％乙醇至含醇量75％，置4℃以下的冷库中静置48小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏、硫糖铝、三硅酸镁、次硝酸铋，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂2g，用95％乙醇制粒，在65℃下烘干，过80目筛，再加入CMS-Na崩解剂6g、微晶纤维素抗湿剂和微粉硅胶润滑剂，混合，压制成分散片，即得。

方中，猴头菇，性平味甘，“有助消化、利五脏、强身健体、怯病延年”的功效，在猴头菇内，最主要的活性物质是猴头菇多糖，该物质对胃黏膜上皮的再生，修复和消化性溃疡的愈合有显著效果，同时对食道癌，胃癌也有一定的疗效。而方中的化学药品硫糖铝、三硅酸镁和次硝酸铋能促使其与胃蛋白结合，抑制胃蛋白酶活性，并能粘附于溃疡表面形成一层保护膜，从而减轻对溃疡的刺激，促使溃疡面的愈合。

纵观全方，本产品以猴头菇为原料，佐以硫糖铝、三硅酸镁和次硝酸铋，经科学配方复合而成，是一种中西药物的复合制剂，具有止痛、养胃和提高免疫力的功能，对胃及十二指肠溃疡和慢性胃炎的总有效率达到96.8％，对食道癌、有癌也有一定疗效。

为获得多糖含量更高的浸膏，在目前同类产品其他剂型普遍采用的水提的基础上，我们增加了醇沉的工序，经过试验，最终确定在经浓缩的流浸膏中加入95％乙醇至含醇量为7％，并在4℃以下的冷库中静置48小时以上，过滤，再真空干燥得猴头菇干浸膏。在片剂成型方面，由于本品为半浸膏分散片，为获得良好的分散均匀性，通过大量实验选择，我们采用了崩解剂CMS-Na，并根据它的物性采用了内加2％和外加6％的方法，同时所有物料需过80目筛。另外为防止本品软化，加入了5％抗湿剂微晶纤维素，为获得良好的流动性，还加入了2％的微粉硅胶。

与现有技术相比，本复方猴头分散片无异味，质量稳定，对胃病的治疗见效快、无副作用且疗效稳定，有效的解决了中西药治疗胃病存在的不足，服用方式具有多样性，适用人群更广。

申请人进行了一系列的试验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺，使用的辅料种类及用量比例等，其结果如下：

试验一：猴头菇提取工艺

1、醇沉静置存放的温度：根据有关文献资料，选择了≤4℃的冷库作为存放的环境。

2、醇沉时含醇量的选择：

组别	流浸膏重量(kg)	含醇量(％)	沉淀物重量(kg)
				1	2	50	0.40
2	2	55	0.43
				3	2	60	0.46
4	2	65	0.48
				5	2	70	0.49
6	2	75	0.51
				7	2	80	0.52
8	2	85	0.51

可见，醇沉时含醇量为75％即可满足醇沉的目的。

3、醇沉静置时间的选择：

组别	流浸膏重量(kg)	静置时间(小时)	沉淀物重量(kg)
				1	2	12	0.36
2	2	24	0.41

3	2	36	0.48
				4	2	48	0.52
5	2	60	0.52
				6	2	72	0.51
7	2	84	0.52
				8	2	96	0.51

可见，静置48小时已能充分沉淀。

试验二：复方猴头分散片成型工艺研究

1、分散均匀性检查：

1.1要求：分散片应能在水中(20℃)迅速均匀分散，时间不得超过3分钟，所有分散后的颗粒均应能过二号筛。

1.2崩解剂用量试验记录：

组别	内加(％)	外加(％)	分散均匀性检查(秒)
				1	0	8	110
2	1	7	80
				3	2	6	60
4	3	5	75
				5	4	4	95
6	5	3	110
				7	6	2	125
8	7	1	160
				9	8	0	185

可见，崩解剂内加2％，外加6％效果最佳；其他比例制备效果不理想。

2.压片：

2.1颗粒粒度选择：从分散片的分散均匀性检查的要求来看，粒度越细越好，但综合考虑颗粒流动性，片重差异以及分散均匀性，经试验，颗粒过80目筛能全面满足以上条件。

2.2润滑剂：在不影响本品含量测定的基础上，选择了性能优良的微粉硅胶作为润滑剂，同时根据本品分散片的工艺特点，使用量超过了一般常用量，即为2％，结果，在抗粘冲和助流两方面均获得了较满意的结果。

试验三：药效学研究

1.对急性胃溃疡的影响：

1.1对大鼠应激性胃溃疡试验的影响：大鼠60只，雌雄兼用，按体重随机分成5组，按表1所列的药物和剂量灌胃给药，对照组给予等体积的0.5％CMC(给药体积为10ml/kg)，每天一次，连续7天，从第6天给药后开始禁食，第7天给药后1小时，将大鼠固定在木板上，令鼠头向上垂直，浸入22℃的水中，水面浸至大鼠的剑突部位，6小时后取出大鼠，拉颈椎处死，打开腹腔，取出全胃，向胃内注入1％的甲醛溶液7ml，固定10分钟，沿胃大弯剪开，用水冲去内容物，并轻轻拭去附在胃粘膜上的血丝，将胃平展在木板上，10倍放大镜观察胃粘膜损伤情况，以溃疡长度总和的毫米数作为溃疡指数，进行统计学处理，并计算溃疡百分率，结果见表1。

表1：对大鼠应激性胃溃疡试验的影响(n＝12)

注：经t检验，与对照组相比：**：P＜0.01，***：P＜0.001

结果表明，本品复方猴头分散片和现有的复方猴头颗粒对大鼠应激性胃溃疡模型有非常显著的保护作用，本产品分散片对胃溃疡的抑制作用明显强于颗粒剂。

1.2对乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的影响：大鼠60只，雄性，按体重随机分成5组，按表2所列的药物和剂量灌胃给药，对照组给予等体积的0.5％CMC，每天一次，连续7天，于给药第5天开始禁食，不禁水，并于末次给药后，禁水3小时，每只动物灌胃给无水乙醇1ml。1小时后处死大鼠，取出全胃，并向胃内注入1％甲醛溶液7ml，固定10分钟，沿胃大弯剪开，观察并计算损伤指数(损伤长度每1mm记1分，若损伤宽度大于1mm者，则积分加倍)，并进行统计学处理，结果见表2。

表2：对无水乙醇所致大鼠胃粘膜损伤的影响(n＝12)

注：经t检验，与对照组相比：*：P＜0.05，***：P＜0.001

结果表明，本品复方猴头分散片和现有的复方猴头颗粒对大鼠无水乙醇损伤性胃溃疡有明显的保护作用，本产品分散片的作用明显强于颗粒剂。

2.对大鼠慢性胃溃疡的影响：大鼠60只，雄性，按体重随机分成5组。于手术前禁食48小时，手术时，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，在无菌的条件下，剖腹，在靠腹壁一侧的胃腺部浆膜下注射10％醋酸溶液0.05ml，缝合腹壁，手术后第2天按表3所列的药物和剂量灌胃给药，对照组给予等体积的0.5％CMC，每日一次，连续7天，于末次给药后禁食24小时，不禁水，颈椎脱白处死大鼠，立即取胃剖检，结果见表3。

表3：对大鼠慢性胃溃汤的影响(n＝12)

注：经t检验，与对照组相比：*：P＜0.05，**：P＜0.01

结果表明，本品复方猴头分散片和现有的复方猴头颗粒对醋酸所致的大鼠慢性胃溃疡有明显的保护作用，并且本产品分散片的作用明显高于颗粒剂的作用。

3.镇痛作用：

3.1对小鼠醋酸刺激所致的扭体反应的影响：取小鼠60只，雄性，按体重随机分成5组，按表4所列的药物和剂量灌胃给药，对照组(给药体积为25ml/kg，以下相同小时，各组小鼠均腹腔注射0.7％的醋酸溶液0.2ml/20g，观察注射醋酸后10分钟内小鼠出现扭体反应次数(伸展后肢，腹部收缩内凹，臂部抬高)，与对照组相比，并计算抑制率。

表4：对小鼠醋酸刺激所至扭体反应的影响(n＝12)

注：经t检验，与对照组相比：*：P＜0.05，**：P＜0.01

结果表明，本品复方猴头分散片和现有的复方猴头颗粒对小鼠醋酸所致的疼痛有明显的抑制作用，本产品分散片的作用明显强于颗粒剂的作用。

3.2对热板所致小鼠疼痛的影响：取110只雌性小鼠，依次放入55±0.5℃的恒温水浴金属缸内，记录自放入至出现舔后足所需的时间，作为该鼠的痛阈值。选用在5~30秒内出现疼痛反应的小鼠60只，编号，随机分成5组，每组12只，按表5所列的药物和剂量灌胃给药，对照相给予等体积的0.5％CMC，每日一次，连续7天，于末次给药后30、60、120、240分钟测定各鼠痛阈值。若小鼠在热板上60秒内无疼痛反应，时间按60秒计，按不同时间测定各鼠痛阈值。与对照组相比，结果见表5

表5对热板所致小鼠疼痛的影响(n＝12)

注：经t检验，与对照组相比：*：P＜0.05。

结果表明，本品复方猴头分散片和现有的复方猴头颗粒对热板引起的小鼠疼痛有明显的抑制作用，本产品分散片的镇痛作用时间明显比颗粒剂的时间长。

上述试验结果表明，本品复方猴头分散片在大鼠应激性胃溃疡、无水乙醇所致的大鼠急性胃损伤的保护作用、对醋酸所致的大鼠慢性胃溃疡的抑制作用及镇痛作用等方面，药效均强于复方猴头颗粒。

具体实施方式：

本发明的实施例1：取猴头菇干品，加温水浸泡30分钟，搅拌，煮沸恒温1小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温1小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入95％乙醇至含醇量75％，置4℃以下的冷库中静置48小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏45g、硫糖铝20g、三硅酸镁10g、次硝酸铋8g，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂2g，用95％乙醇制粒，在65℃下烘干，过80目筛，再加入CMS-Na崩解剂6g、微晶纤维素抗湿剂5g和微粉硅胶润滑剂2g，混合，压制成分散片，即得。

本发明的实施例2：取猴头菇干品，加温水浸泡50分钟，搅拌，煮沸恒温0.5小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温0.5小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入80％乙醇至含醇量60％，置4℃以下的冷库中静置12小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏40g、硫糖铝16g、三硅酸镁5g、次硝酸铋6g，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂3g，用80％乙醇制粒，在50℃下烘干，过60目筛，再加入CMS-Na崩解剂4g、微晶纤维素抗湿剂3g和微粉硅胶润滑剂1g，混合，压制成分散片，即得。

本发明的实施例3：取猴头菇干品，加温水浸泡15分钟，搅拌，煮沸恒温1.5小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温2.0小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入98％乙醇至含醇量80％，置4℃以下的冷库中静置60小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏60g、硫糖铝30g、三硅酸镁20g、次硝酸铋10g，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂5g，用98％乙醇制粒，在70℃下烘干，过100目筛，再加入CMS-Na崩解剂4g、微晶纤维素抗湿剂8g和微粉硅胶润滑剂4g，混合，压制成分散片，即得。

本发明的实施例4：取猴头菇干品，加温水浸泡40分钟，搅拌，煮沸恒温1小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温1.5小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入85％乙醇至含醇量70％，置4℃以下的冷库中静置24小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏50g、硫糖铝25g、三硅酸镁15g、次硝酸铋8g，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂5g，用85％乙醇制粒，在60℃下烘干，过90目筛，再加入CMS-Na崩解剂3g、微晶纤维素抗湿剂6g和微粉硅胶润滑剂3g，混合，压制成分散片，即得

本发明的实施例5：取猴头菇干品，加温水浸泡15分钟，搅拌，煮沸恒温0.5小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温2.0小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入98％乙醇至含醇量80％，置4℃以下的冷库中静置50小时，过滤，用烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏40g、硫糖铝30g、三硅酸镁5g、次硝酸铋6g，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂1g，用98％乙醇制粒，在50℃下烘干，过60目筛，再加入CMS-Na崩解剂6g、微晶纤维素抗湿剂7g和微粉硅胶润滑剂3g，混合，压制成分散片，即得。

本发明的实施例6：取猴头菇干品，加温水浸泡40分钟，搅拌，煮沸恒温1小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温2.0小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入80％乙醇至含醇量75％，置4℃以下的冷库中静置36小时，过滤，烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏60g、硫糖铝16g、三硅酸镁20g、次硝酸铋8g，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂4g，用98％乙醇制粒，在63℃烘干，过90目筛，再加入CMS-Na崩解剂4g、微晶纤维素抗湿剂6g和微粉硅胶润滑剂3g，混合，压制成分散片，即得。

Claims (3)

1、治疗胃病的复方猴头分散片，它由猴头菇干浸膏45g、硫糖铝20g、三硅酸镁10g、次硝酸铋8g和崩解剂：CMS-Na8g、微晶纤维素5g和润滑剂：微粉硅胶2g压制成分散片；其特征在于：取猴头菇干品，加温水浸泡15～50分钟，搅拌，煮沸恒温0.5～1.5小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温0.5～2.0小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入80％～98％乙醇至含醇量60％～80％，置4℃以下的冷库中静置12～60小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏、硫糖铝、三硅酸镁、次硝酸铋，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂，用80％～98％乙醇制粒，在50～70℃下烘干，过60～100目筛，再加入CMS-Na崩解剂、微晶纤维素抗湿剂和微粉硅胶润滑剂，混合，压制成分散片，即得。

2、按照权利要求1所述治疗胃病的复方猴头分散片，其特征在于：崩解剂采取内加2％，外加6％的方法加入。

3、按照权利要求1或2所述治疗胃病的复方猴头分散片，其特征在于：取猴头菇干品，加温水浸泡30分钟，搅拌，煮沸恒温1小时，冷却并过滤，滤渣再加水煮沸恒温1小时，过滤，滤液合并，真空浓缩至流浸膏，加入95％乙醇至含醇量75％，置4℃以下的冷库中静置48小时，过滤，用真空烘干箱烘干，得猴头菇干浸膏；称取猴头菇干浸膏、硫糖铝、三硅酸镁、次硝酸铋，混合磨粉，加入CMS-Na崩解剂2g，用95％乙醇制粒，在65℃下烘干，过80目筛，再加入CMS-Na崩解剂6g、微晶纤维素抗湿剂和微粉硅胶润滑剂，混合，压制成分散片，即得。