CN102204971B - 一种防治口腔、咽喉疾病的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂及其制备方法，它由甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗及辅料制备而成，主要用于急慢性咽炎、喉炎、扁桃体炎、咽喉肿痛、口腔炎症、口腔溃疡、口干口苦等各种临床上常见的咽喉不适者。与现有技术相比：本发明具有清热解毒、清音利咽、消肿止痛作用，对治疗口腔、咽喉疾病效果显著且没有副作用，服用安全。

Description

一种防治口腔、咽喉疾病的中药制剂

技术领域：本发明涉及一种防治口腔、咽喉疾病的中药制剂，属于中药的技术领域。

技术背景：随着秋冬季节的变化，现代生活节奏的加快，以及工作、生活等的压力，各种感冒，细菌、病毒以及一些物化因素(如吸烟、喝酒等)刺激都会使口腔及咽部发生炎症，形成如急慢性咽炎、喉炎、扁桃体炎、口腔炎症等各种临床上常见的感染病症。这些疾病常使得患者咽部干燥发痒、灼热疼痛、吞咽困难、口腔异味，甚至声音嘶哑、呼吸不畅，另外还时常伴有咳嗽、痰多、头疼等各种症状，给我们的生活和工作带来一定的影响。目前的防治西医以抗炎、止痛、祛痰为主，中医可用清热解毒、理气化痰为法，在治疗上，中医中药显示出更大的优势，对于彻底治疗这种慢性疾病也还有很大的潜力。

由于咽喉及口腔疾病的临床症状较轻，临床就诊率较低，因此，在治疗领域具有预防和治疗作用的相关药物不多，如西瓜霜润喉片、金嗓子喉片等，在治疗咽喉肿痛、口舌生疮、急慢性咽炎、扁桃体炎等方面起到了良好的治疗作用。

随着生活水平的不断提高，人们都越来越重视对自己身体机能的保健，追求良好的生活、学习及工作状态已成为生活中所必需，因此，开发服用安全、便捷，适于长期服用的用于预防和治疗口腔及咽喉炎症，清除口腔异味，缓解咽部不适的清咽产品，市场前景广阔。

发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，该制剂具有良好的清热解毒、清音利咽、消肿止痛作用，对治疗口腔、咽喉疾病效果显著且没有副作用，服用安全。

本发明的另一个目的在于提供制备治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂的制备方法。

本发明提供的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，是由下述重量配比的原料药与适当的辅料制备而成：

甘草13.5-40.5份       苦杏仁13.5-40.5份

莱菔子4.25-12.75份    桔梗4.25-12.75份

进一步，在上述原料药组成的基础上，其原料药的重量配比可以采用为：

甘草18-36份、苦杏仁18-36份、莱菔子5.6-11.4份、桔梗5.6-11.4份

本发明的制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸20-40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加5-12倍量水浸泡0.5-4小时，用水煎煮1-4次，每次0.5-4小时，滤过，合并滤液，于50-80℃条件下减压浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏；

(3)取上述稠膏，添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。

本发明制剂可以是口含片、口崩片、口含滴丸和喷雾剂，优选为口含片。

本发明制成口含片时，加入的原辅料及其重量份为：甘草13.5-40.5份、苦杏仁13.5-40.5份、莱菔子4.25-12.75份、桔梗4.25-12.75份、聚维酮K302.5-7.5份、甘露醇40-70份、薄荷脑0.4-1.2份、硬脂酸镁1.0-3.0份、薄膜包衣预混剂1.0-3.0份。

本发明制成口含片时的工艺为：将前述制备工艺中得到的浸膏，50-80℃条件下减压真空干燥，干膏粉碎过80目筛；取2.5-7.5份聚维酮K30、40-70份甘露醇后混合均匀，用80-95％的乙醇制粒，40-60℃干燥后，整粒，喷入0.4-1.2份已经用无水乙醇溶解的薄荷脑，室温挥去无水乙醇，再加入1.0-3.0份硬脂酸镁，混合均匀，压片，然后用1.0-3.0份薄膜包衣预混剂包衣，即得口含片。本品口服，每日6次，每次1片。

本发明制成口崩片时的工艺为：将前述制备工艺中得到的浸膏干燥，粉碎成60目以上的粉末，与1-10％的低取代羟丙基纤维素、10-50％微晶纤维素、2-20％蔗糖、2-10％薄荷脑混合均匀，压片，即得口崩片。本品口服，每日6次，每次1片。

本发明制成口含滴丸时的工艺为：将前述制备工艺中得到的浸膏干燥成干膏粉，掺入加热融化的聚乙二醇6000中热融混匀；将熔融混合液移入滴丸机进行滴制；药液滴至冷却剂中冷却；清除冷却剂，选丸，即得口含滴丸。本品口服，每日6次，每次1片。

本发明制成喷雾剂时的工艺为：将前述制备工艺中得到的浸膏，加入乙醇，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩成清膏，取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、甘油、吐温-80、乙醇，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾剂。本品喷(滴)敷患处，一次适量，一日数次。

本发明所用的甘草，为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhiza inflate Bat或光果甘草Glycyrrhiza grabra L.的干燥根及根茎，属我国卫生部规定的既是药品又是食品的物质(卫法监发[2002]51号附件1)。主要含有甘草甜素、甘草酸、甘草次酸等成分。其性平，味甘，为传统清热解毒用品，具有抗炎、抗菌、抗病毒、止咳祛痰、解热镇痛、免疫调节作用。试验表明甘草浸膏能覆盖发炎的咽部粘膜，缓和炎症的刺激，发挥止咳作用，甘草还能促进咽喉及支气管的分泌，使痰容易咳出，呈现祛痰镇咳作用；体外抑菌试验表明甘草醇提取物对金黄色葡萄球菌、结核杆菌、大肠杆菌、阿米巴原虫及滴虫均有抑制作用。

本发明所用的苦杏仁，为蔷薇科植物山杏Prunus armeniaca L.var.ansu Maxim.、辽杏Prunus mandshurica(Maxim.)Koehne、西伯利亚杏Prunus sibirica L.及杏Prunusarmeniaca L.的成熟种子，属我国卫生部规定的既是药品又是食品的物质(卫法监发[2002]51号附件1)。主要成分含苦杏仁甙，水解后产生氢氰酸、苦杏仁酶和杏仁油等。其性微温，味苦，有小毒，具有镇咳，平喘，杀菌，抗病毒等作用。试验表明小量杏仁可呈镇静呼吸中枢作用，可使呼吸运动趋势安静；苦杏仁油能杀敌伤寒、副伤寒杆菌；经炮制后可降低EB病毒早期抗原的激活作用。

本发明所用的莱菔子，又名萝卜子，为十字花科植物莱菔Raphanus Sativus L.的种子，属我国卫生部规定的既是药品又是食品的物质(卫法监发[2002]51号附件1)。成分含少量挥发油和大量脂肪油，挥发油中含甲硫醇等，脂肪油中含亚油酸等。其性平，味辛、甘，具有抗病原微生物，解毒，抗炎及影响肾上腺皮质功能的作用。试验表明莱菔子水醇提取物对葡萄球菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌等有显著的抑制作用，莱菔子素对病毒有抑制作用；莱菔素于体外与细菌外毒素混合有明显的解毒作用。

本发明所用的桔梗，为桔梗科植物桔梗Platycodon grandiflorum(Jacq.)A.DC.的根，属我国卫生部规定的既是药品又是食品的物质(卫法监发[2002]51号附件1)。成分含多种皂甙，如三萜皂甙，另含18种氨基酸以及桔梗甙D2和桦木醇等。其性平，味苦、辛，具有镇咳，祛痰，抗炎，解热镇痛等作用。试验表明桔梗所含皂甙对咽喉粘膜能造成某种程度的刺激，反射性地引起呼吸道粘膜分泌亢进，使痰液稀释，易于排出；粗桔梗皂甙对大鼠后肢角叉菜胶性足趾肿与醋酸性肿胀均有抗炎效果，对大鼠棉球肉芽肿也有显著的抑制作用。

综上所述，本发明制剂配方科学合理，各原料均为清热解毒、清咽润喉、消肿止痛之良药。甘草补脾益气、清热解毒、祛痰止痛，调和诸药；杏仁止咳平喘、润肠通便；莱菔子消食化积、降气化痰；桔梗开宣肺气、祛痰排脓；四味药共具清咽利喉之功效。故本发明清咽制剂可应用于急、慢性咽喉炎，喉炎，扁桃体炎，咽喉肿痛，口腔炎症，口腔溃疡，口干口苦等见上述症候的咽部不适者。

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列实验研究，以证明本发明的效果：

一、药效学研究

实验例1：本发明制剂抗炎、解热、镇痛作用研究

1.1材料：

1.1.1药品：本发明制剂：按照本发明的制备方法制备成口含片，1g/片。

1.1.2动物：昆明种小鼠，18～22g；Wistar种大鼠，体重140～160g；家兔，1.5～2.0kg；均由贵阳医学院提供。以上动物均为雌雄各半。

1.2实验方法及结果

1.2.1对急性咽炎模型大鼠的影响：取健康大鼠50只，随机分组。实验开始第1～3d上、下午各用15％氨水喷大鼠咽喉部1次，每次喷3揿，正常对照组喷等量的蒸馏水。第4d灌胃给予试验药物，对照组给予相同体积的蒸馏水，连续5d，每天一次。第9d处死动物后立即取下咽部粘膜及粘膜下组织肉眼观察，并用10％甲醛固定，作病理学检查，其病变程度采用秩和检验和记分t检验两种方法进行统计学处理。结果见表1(秩和检验)、表2(分值t检验)。

表1对大鼠咽部粘膜及其下组织炎症病变等级的影响(n＝10)

注：与模型组相比*

表2对大鼠咽部粘膜及其下组织炎症病变积分的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01(下同)

病理分级标准：-正常结构。+咽喉上皮增生不明显，上皮下轻度炎症细胞浸润(积1分)。++咽喉上皮明显增生，上皮下有炎症细胞浸润(积2分)。+++咽喉上皮中度增生，并形成钉突，上皮下有炎症细胞浸润(积3分)。++++咽喉上皮重度增生，腺上皮有坏死，并形成钉突，上皮下有炎症细胞浸润(积4分)。

肉眼观察，造模后大鼠咽部均有不同程度的肿胀、充血，给药组与模型组相比，病变程度有所减轻。镜下观察，造模大鼠咽组织的粘膜出现不同程度的上皮外层角层化、上皮层增生，上皮下固有层小血管扩张、充血、水肿。表1、表2所示，药物高、中剂量组动物咽部粘膜与模型组相比，粘膜增生及角化有明显减轻，上皮下固有层肿胀及炎症细胞浸润有所好转，两种统计结果基本相同，高、中剂量均有明显的治疗作用。

1.2.2对巴豆油致小鼠耳肿胀的影响：小鼠按体重随机分组，灌胃给药，对照组给予相同体积的蒸馏水。连续3d，每天一次，末次给药后1h，以2％巴豆油0.05ml涂于左耳前后两面，右耳作对照，致炎后4h将小鼠处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的不锈钢冲子在同一部位分别冲下耳片，用电子天平称重。以左右耳片的重量差为肿胀值，以t检验，进行组间差异性比较。结果见表3。

表3对小鼠耳水肿的抑制作用(n＝10)

本发明含片对巴豆油所致小鼠耳朵肿胀具有抑制作用，与对照组相比有显著差异。

1.2.3解热作用：取健康家兔，于实验前测正常肛门温度2次。选体温在38.5±0.4℃的动物供试验用。以0.5ml/kg的伤寒Vi多糖菌苗由家兔耳缘静脉注射，0.5h后，选体温升高值大于等于0.8℃的家兔按体温升高值分为5组，每组8只。分别灌胃给药，对照组给予等体积的蒸馏水。药后0.5、1、2、3h各测肛温一次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。以t检验进行统计学处理。结果见表4。

表4对菌苗致热家兔的解热作用(n＝8)

表4所示，家兔耳缘静脉注射伤寒Vi多糖菌苗0.5h后，体温明显升高。灌胃给予本发明含片后家兔体温明显降低，药后1h各剂量组均有明显的解热作用，高剂量组解热作用可持续3h。

1.2.4镇痛实验：对醋酸所致小鼠扭体反应的影响，取18-20g小鼠，按体重随机分组，灌胃给药，连续3d，末次给药后1h，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/只，观察15分钟内小鼠的扭体次数(伸展后肢、腹部收缩和扭曲身体)。结果见表5。

表5对小鼠的镇痛作用(n＝10)(x±s)

上表所示，本发明口含片组均能明显降低小鼠的扭体次数，与对照组相比，有显著差异。表明本发明制剂对化学性刺激引起的疼痛有明显的抑制作用。

由此可见：本发明制剂可明显改善急性咽炎大鼠的一般状态及咽部组织的病理改变，减轻巴豆油所致小鼠耳肿胀，表明该药具有较强的抗炎作用；可明显降低伤寒杆菌苗引起家兔的体温升高，提示该药有明显的解热作用；能明显降低小鼠因醋酸刺激引起的扭体反应，表明该药对化学刺激诱发的疼痛有明显的抑制作用。

实验例2：本发明制剂抑菌、抗病毒作用的实验研究：

2.1体外抑菌试验：

采用琼脂稀释法。将琼脂培养基同本发明口含片(每片1g)或金嗓子喉片(广西金嗓子有限公司)药液混合，含量分别为50.0、25.0、12.5、6.2、3.1、1.5、0.8、0.4mg/ml，冷至50℃，倾注平皿，琼脂培养基厚度为4mm，接种环取菌液(浓度10⁶CFU/ml)1环接种。链球菌采用含5％羊血MH琼脂，其他菌则用MH琼脂，各菌株设不含药液的空白对照。置35℃培养箱孵育20h后观察，以最低药物浓度不长菌者作为该菌株最低抑菌浓度(M IC)值。结果显示，空白对照平皿均有细菌生长，表明结果可靠。本发明口含片对各菌均有较好抑制作用，对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性生链球菌的作用优于金嗓子喉片，对绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌的作用与金嗓子喉片相似。

2.2细胞内抗病毒试验：

用不同浓度受试药物和等量维持液接种于Hela细胞孔内，CO₂孵箱培养，判定结果。以4个孔均不出现细胞病变的药物最小稀释倍数为无毒限量的稀释倍数。取100TC ID₅₀呼吸道合胞病毒及腺病毒3型病毒液，按每孔0.1ml接种于Hela细胞培养孔中，吸附1h后洗去病毒液，加入不同浓度用维持液稀释的受试药物0.2ml，每个浓度4个孔，同时设病毒对照、细胞对照，置37℃5％CO₂孵箱培养，倒置显微镜下观察病变。待病毒对照组出现明显细胞病变(CPE)时，判定不出现CPE的药物最高稀释倍数。抑病毒指数＝药物抑制病毒最高稀释倍数/药物对细胞无毒限量最小稀释倍数。实验重复6次，以金嗓子喉片为对照，对其抑病毒指数进行t检验。结果见表6。

表6细胞内抗病毒试验结果(x±s)

注：与金嗓子喉片相比，*P＜0.01

以上试验表明，本发明制剂对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及呼吸道合胞病毒、腺病毒-3型等具有较强的抑制作用。其治疗咽炎、扁桃体炎的机理与以上因素有一定相关性。

实验例3：本发明制剂急性毒性试验研究：

3.1急性毒性试验：取健康小鼠进行预试验后另取40只小白鼠进行正式试验，试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，给药剂量为，受试物一次口服给药，观察7天，正常饮食，饮水，观察指标为动物死亡数。结果，该浓度一次给药(小鼠)观察7天，无一小鼠死亡。

3.2连续给药毒性试验：取健康小鼠80只，随机分成4组，试验药小剂量组每天给药1次；中剂量组每天给药3次；大剂量组每天给药6次；空白对照组给等量的N.S；根据急性口服毒性试验，试验药小、中、大剂量组给药量均为3mg/g，连续给药14天，正常饮食饮水，连续观察，对照组同。观察指标为动物体重增长情况、活动情况、饮食情况、粪便情况和死亡情况。结果，各组小鼠均无中毒情况，活动、饮食饮水、粪便情况均正常，无一死亡，体重情况以空白对照组进行统计学处理，p值均大于0.05，无显著性差异。试验结果见表7。

表7连续给药毒性试验结果

试验总结：试验表明本发明所述制剂无毒。

实验例4：临床实验研究：

4.1采用试验药物治疗急慢性咽炎、扁桃体炎、喉炎：病例选择：选择年龄18-65岁的急慢性咽炎、扁桃体炎、喉炎患者共140例，对照组47例。给药方法：治疗组取由本发明制备方法制得的口含片，口含服，一次一片，一日六次；以金嗓子喉片为对照组，服用方法同上。急性患者7天为一疗程，慢性患者2-3周为一疗程。试验结果：见表8、9、10。

表8疗效对比结果

组别	例数	显效	有效	无效	有效率(％)
						治疗组	140	82	44	14	90.0
对照组	47	27	12	8	83.0

表9病种疗效分析

表10主症疗效分析

4.2采用试验药物治疗小儿口腔溃疡：病例选择：小儿口腔溃疡患者37例，对照组34例。其中疱疹性口炎29例，复发性口疮10例，鹅口疮11例，其他感染性口腔炎21例。给药方法：治疗组采用本试验药物，口含服，一次一片，一日六次；对照组局部使用市售华素片或溃疡膜等；直至痊愈。试验结果：治疗前后两组比较，经统计学处理(x±s)，口腔溃疡痊愈时间，治疗组3.5±0.8，对照组4.0±0.7，p＜0.05；口腔溃疡疼痛缓解时间，治疗组1.0±0.6，对照组1.5±0.8，p＜0.01。由此可见使用本发明制剂，在口腔溃疡痊愈时间及口腔溃疡疼痛缓解时间上明显优于对照组。

二、工艺研究

实验例5：药材提取工艺的研究

药材浸泡时间，提取溶媒的加入量，提取时间和次数是影响提取工艺的主要因素，以甘草酸含量及总固形物得率为指标，对以上参数进行考察，优选最佳工艺条件。

5.1浸泡时间的考察

称取处方量药材，苦杏仁先用水蒸气蒸30分钟，然后与其余三种药材充分混合，加水浸泡，按下表时间段滤出药渣称重，直至药渣重量不再变化为止，可判断为药材不再吸水，记录时间，按下式计算吸水率，结果见下表。

药材在各时间的吸水量

试验结果表明：药材浸泡3小时后基本不再吸水，吸水率为140.7％，故在煎煮之前浸泡0.5-4小时。

5.2提取次数的考察

样品制备：称取四味药材共71g，煎煮五次，每次2小时，分别收集每次的煎液，滤过。以甘草酸含量和总固形物得率为指标，考察提取次数的影响。结果见下表。

提取次数-甘草酸含量、总固形物得率表

提取次数	甘草酸含量(mg/g药材)	总固形物得率(％)
			1	8.95	28.4
2	9.20	31.0
			3	9.33	32.9
4	9.37	33.4
			5	9.41	33.7

表中数据显示，提取四次时，甘草酸及其他物质几乎已经提取完全，因此确定提取次数为1-4次，其中提取两次为最佳工艺，较经济合理。

5.3提取时间考察

称取四味药材共71g，共6份，同等加水量分别煎煮0.5、1、1.5、2、3、4小时，滤过，定容至一定体积，取样测定甘草酸含量和总固形物得率。结果见下图。

提取时间-甘草酸含量、总固形物得率

提取时间h	甘草酸含量(mg/g药材)	总固形物得率(％)
			0.5	9.10	27.5
1	9.36	29.2
			1.5	9.51	31.4
2	9.59	32.8
			3	9.62	33.0
4	9.62	33.4

上表可知提取2小时后，甘草酸含量及总固形物得率基本不再改变，说明提取2小时后，甘草酸和其他物质的溶出趋于饱和状态。因此确定提取时间为0.5-4小时，其中提取1.5-2小时为最佳。

5.4提取加水量考察

样品制备：称取四味药材共71g，共3份，依下表条件加入不同的水量，煎煮3次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次0.5小时，滤过，分别收集滤液，测定甘草酸含量和总固形物得率。结果见下表。

加水量-甘草酸含量、总固形物得率表

加水量为药材倍数	甘草酸含量(mg/g药材)	总固形物得率(％)
			3	8.26	28.2
5	9.47	31.4
			8	9.55	32.7
10	9.72	33.6
			12	9.81	34.1

15

9.84

34.4

当提取水量加大时，甘草酸的量和总固形物得率并没有较大的增加，所以选择加水量为5-12倍量，其中8-10倍量为最佳。

5.5提取工艺验证

样品制备：称取处方量药材，共三份，水提两次，每次加10倍量的水，浸泡2小时，提取2小时，滤过，合并滤液。测定甘草酸含量和总固形物得率。结果见下表。

提取工艺验证实验结果

试验号	甘草酸含量(mg/g药材)	总固形物得率(％)
			1	9.43	32.8
2	9.71	33.4
			3	9.60	33.3
平均值	9.58	33.2
			RSD(％)	1.47	0.97

斑蝥提取工艺验证实验结果，甘草酸平均含量为9.58mg/g药材，RSD为1.47％，平均总固形物得率为33.2，RSD为0.97％，证明该工艺稳定可行，质量可控。

实验例6：口含片辅料选择研究

6.1填充剂的选择实验

由于口含片要求口感好，便于服用，易于制粒压片，一般口含片选择的填充剂有山梨醇、蔗糖、甘露醇、糊精、聚维酮K30等，我们通过对经这五种填充剂制得后的产品的口感、制粒情况、压片情况、经济程度等考察指标的研究，选择出最合适的一种或几种的混合物。结果见下表：

填充剂选择试验

稀释剂	口感	易于制粒	经济
				山梨醇	不好	好	贵
蔗糖	好	粘性大	便宜
				甘露醇	好	粘性小	一般
糊精	不好	好	便宜
				聚维酮K30	好	好	一般

通过实验，综合考虑各项指标后，可以看出甘露醇口感好，粘性较小；聚维酮K30各项都比较合适，所以选择聚维酮K30和甘露醇作进一步考察。

上述两者对其用量比例，以易于制粒为考察目标，设计实验，结果见下表

聚维酮K30、甘露醇不同比例的考察

试验号	聚维酮K30比例(％)	甘露醇比例(％)	制粒
				1	0	80	颗粒粉性大
2	2	70	颗粒粉性稍大
				3	3	60	颗粒适中

4	5	60	颗粒适中
				5	6	50	颗粒适中
6	7.5	40	颗粒粘性稍大
				7	10	30	颗粒粘性大

通过实验得出，按照试验2-6的方法制备的颗粒基本能达到要求，其中以试验3-5的方法制备的颗粒最易于制粒。

6.2矫味剂的选择实验

中药成份复杂，味多苦、涩、咸、酸、辛，故常需加矫味剂以在一定程度上掩盖与改善制剂的不良气味，便于内服，尤其是口含片更为重要，口感好的药物更受儿童患者的欢迎。薄荷脑、甜蜜素等是中药口含片制剂中常用的矫味剂，评价以口感、对制粒的影响为考察指标。结果见下表：

矫味剂筛选结果

试验号	矫味剂	口感	制粒的影响
				1	甜蜜素10％	甜味稍重	制粒适中
2	甜蜜素2％	口感差	制粒粘性小
				3	甜蜜素5％	口感差	制粒粘性小
4	薄荷脑0.4％	口感较好	制粒适中
				5	薄荷脑0.8％	口感较好	制粒适中
6	薄荷脑1.2％	口感较好	制粒适中
				7	薄荷脑1.5％	薄荷味偏重	制粒适中
8	薄荷脑1％，甜蜜素5％	口感较好	制粒粘性大
				9	薄荷脑0.1％、甜蜜素3％	甜味稍重	制粒适中

实验结果表明，按照试验4-7的方法制备的药物基本能达到要求，因此选择薄荷脑为矫味剂，制备的药物口感好，且利于制粒。

6.3粘合剂的选择实验

乙醇经济易得，是中药制剂中常用的粘合剂，选择不同浓度的乙醇为粘合剂，采用湿法制粒工艺。以制粒、压片操作过程，片面光洁为质量评价指标，进行筛选。

称取处方量的干膏粉300g，加入50g聚维酮K30、600g甘露醇，7.5g薄荷脑(溶于不同浓度的乙醇)作黏合剂制软材，用20目制粒，于50~60℃干燥，用40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混匀后压片。片剂质量评价工艺过程中片的外观等为考察指标。结果见下表：

粘合剂筛选剂实验结果

处方号	1	3	4	5	6
						干膏粉	300g	300g	300g	300g	300g
黏合剂种类	75％乙醇	80％乙醇	85％乙醇	90％乙醇	95％乙醇
						硬脂酸镁用量	15g	15g	15g	15g	15g

制备过程	颗粒疏松，不匀	颗粒较为均匀	颗粒均匀，圆整，	颗粒均匀，圆整	颗粒均匀，圆整
						片剂外观	不圆整，硬度低	较为圆整	光亮圆整	光亮圆整	圆整
片重差异	9.2％	6.8％	6.1％	5.4％	5.7％

实验结果表明，1号处方颗粒不均匀，不易制粒，制得的片剂重量差异较大，2-5号处方较好，以5号处方最佳。

6.4助流剂用量选择及颗粒流动性测定

压片之前，对颗粒的流动性进行测定(采用固定漏斗法测定颗粒的休止角，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm处，由坐标纸测出圆锥底部的直径，测定，计算休止角)，以考察其流动性能否达到生产中的要求，结果颗粒流动性差，为了提高产品质量，使整个制备过程可控，拟加入一定量的助流剂，以增加颗粒的流动性，硬脂酸镁为生产中最常用的助流剂，结果见下表：

颗粒流动性测定结果

序号	1	2	3	4	5	6	7
								硬脂酸镁用量(％)	0	0.5	1	2	3	3.5	4
休止角(°)	45.3	36.5	31.2	29.3	26.1	24.6	23.7

根据以上实验结果可知，1号未加硬脂酸镁，结果颗粒流动性差，6、7号加入3.5％-4％硬脂酸镁，结果颗粒流动性过大，其余基本能达到要求，其中以加入2％的硬脂酸镁，颗粒流动性最好。

与现有技术相比，本发明具有清热解毒、消肿止痛、清音利咽之功效，能迅速解除各种口腔及咽喉炎症的症状，尤其对咽痛咽肿症状的改善和咽喉黏膜充血的消退效果明显；同时提供的口含片、口崩片、口含滴丸和喷雾剂等剂型均使用方便，易于携带和保存，可适用于接受不同给药方式的人群；口含制剂直接作用于病变部位，起效快，生物利用度高；其中本发明选用甘露醇、薄荷脑、乙醇溶液、硬脂酸镁作辅料制备口含片，其稳定性及疗效均能达到要求，且口含片清新甘甜，儿童易于接受，就像含吮糖果，既达到了治病的效果，又能使老人和儿童免除吃药口感不好的痛苦。达到了发明的目的。

具体实施方式：

实施例1：

甘草135g、苦杏仁135g、莱菔子42.5g、桔梗42.5g、低取代羟丙基纤维素70g，微晶纤维素400g、蔗糖160g、薄荷脑80g

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸20min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加5倍量水浸泡4小时，用水煎煮0.5小时，滤过，滤液于50℃条件下减压浓缩至相对密度为1.30的稠膏；

(3)取上述稠膏，60℃减压干燥，粉碎成60目以上的粉末，与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得口崩片1000片。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例2：

甘草405g、苦杏仁405g、莱菔子127.5g、桔梗127.5g、低取代羟丙基纤维素100g，微晶纤维素300g、蔗糖120g、薄荷脑60g

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加12倍量水浸泡0.5小时，用水煎煮4次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，于80℃条件下减压浓缩至相对密度为1.05的稠膏；

(3)取上述稠膏，干燥，粉碎成60目以上的粉末，与的低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、蔗糖、薄荷脑混合均匀，压片，即得口崩片1000片。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例3：

甘草180g、苦杏仁180g、莱菔子56g、桔梗56g

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸30min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加5倍量水浸泡3小时，用水煎煮2次，每次3小时，滤过，合并滤液，于60℃条件下减压浓缩至相对密度为1.25的稠膏；

(3)取上述稠膏，干燥成干膏粉，掺入加热融化的聚乙二醇6000中热融混匀；将熔融混合液移入滴丸机进行滴制；药液滴至冷却剂中冷却；清除冷却剂，选丸，即得口含滴丸。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例4：

甘草360g、苦杏仁360g、莱菔子114g、桔梗114g

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加10倍量水浸泡1小时，用水煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，于70℃条件下减压浓缩至相对密度为1.10的稠膏；

(3)取上述稠膏，60℃减压干燥成干膏粉，掺入加热融化的聚乙二醇6000中热融混匀；将熔融混合液移入滴丸机进行滴制；药液滴至冷却剂中冷却；清除冷却剂，选丸，即得口含滴丸。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例5：

甘草240g、苦杏仁240g、莱菔子96g、桔梗96g、聚维酮K3025g、甘露醇250g、薄荷脑4g、硬脂酸镁10g、薄膜包衣预混剂10g

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸20min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加10倍量水浸泡3小时，用水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，于65℃条件下减压浓缩至相对密度为1.20的稠膏；

(3)取上述稠膏，50℃条件下减压真空干燥，干膏粉碎过80目筛；取聚维酮K30、甘露醇与干膏粉混合均匀，用80％的乙醇制粒，40℃干燥后，整粒，喷入已经用无水乙醇溶解的薄荷脑，室温挥去无水乙醇，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，然后用薄膜包衣预混剂包衣，即得口含片。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例6：

甘草270g、苦杏仁270g、莱菔子85g、桔梗85g、聚维酮K3050g、甘露醇加至972g、薄荷脑8g、硬脂酸镁20g、薄膜包衣预混剂20g

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸30min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加8倍量水浸泡1.5小时，用水煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，于60℃条件下减压浓缩至相对密度为1.30的稠膏；

(3)取上述稠膏，60℃条件下减压真空干燥，干膏粉碎过80目筛；加入甘露醇至干膏粉与甘露醇总重量为1000g，然后取聚维酮K30与之混合均匀，用95％的乙醇20目筛制粒，50℃干燥后，40目筛整粒，喷入已经用无水乙醇溶解的薄荷脑，室温挥去无水乙醇，再加入硬脂酸镁，压片，混合均匀，然后用20g薄膜包衣预混剂包衣，制备成口含片1000片。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例7：

甘草400g、苦杏仁200g、莱菔子50g、桔梗120g、聚维酮K3075g、甘露醇600g、薄荷脑12g、硬脂酸镁30g、薄膜包衣预混剂30g

制备工艺为：(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加9倍量水浸泡3小时，用水煎煮2小时，滤过，合并滤液，于70℃条件下减压浓缩至相对密度为1.20的稠膏；

(3)取上述浸膏，80℃条件下减压真空干燥，干膏粉碎过80目筛；取聚维酮K30、甘露醇与干膏粉混合均匀，用95％的乙醇制粒，60℃干燥后，整粒，喷入已经用无水乙醇溶解的薄荷脑，室温挥去无水乙醇，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，然后用薄膜包衣预混剂包衣，制备成口含片1000片。本品口服，每日6次，每次1片。

实施例8：

甘草308g、苦杏仁308g、莱菔子54g、桔梗54g、冰片1g、薄荷脑1g、柠檬香精5.0ml、柠檬酸1g、苯甲酸钠2.2g、甜菊素2.1g、甘油4.5ml、吐温-808ml、乙醇20ml

制备工艺为：(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸30min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加7倍量水浸泡3小时，用水煎煮2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，于75℃条件下减压浓缩至相对密度为1.10的稠膏；

(3)取上述浸膏，混合均匀，加入乙醇，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩成清膏，取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、甘油、吐温-80、乙醇，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾剂。本品喷(滴)敷患处，一次适量，一日数次。

实施例9：

甘草350g、苦杏仁175g、莱菔子65g、桔梗105g、冰片0.09g、薄荷脑1.0g、橘子香精5.5ml、柠檬酸0.8g、苯甲酸钠2.0g、甜菊素2.5g、甘油4ml、吐温-80 10ml、乙醇20ml

制备工艺为：

(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加11倍量水浸泡1小时，用水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，于60℃条件下减压浓缩至相对密度为1.20的稠膏；

(3)取上述稠膏，加入乙醇，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩成清膏，取冰片、薄荷脑、香精、柠檬酸、苯甲酸钠、甜菊素、甘油、吐温-80、乙醇，搅拌溶解后，加入上述清膏中，加水至1000ml，搅拌均匀，滤过，灌装，即得喷雾剂。本品喷(滴)敷患处，一次适量，一日数次。

Claims (7)

1.一种治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组份计算：它是由下述重量配比的原料药与适当的辅料制备而成：

甘草13.5-40.5份        苦杏仁13.5-40.5份

莱菔子4.25-12.75份     桔梗4.25-12.75份；

制备方法为：(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸20-40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加5-12倍量水浸泡0.5-4小时，用水煎煮1-4次，每次0.5-4小时，滤过，合并滤液，于50-80℃条件下减压浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏；

(3)取上述稠膏，添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。

2.按照权利要求1所述的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：其原料药的重量配比可以采用为：

甘草18-36份、苦杏仁18-36份、莱菔子5.6-11.4份、桔梗5.6-11.4份。

3.按照权利要求1或2任一所述的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：所述制剂为口含片、口崩片、口含滴丸和喷雾剂。

4.按照权利要求3所述的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：所述制剂为口含片。

5.按照权利要求1所述的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：按照重量组份计算：是由下述重量配比的原料药和辅料制备成口含片：甘草13.5-40.5份、苦杏仁13.5-40.5份、莱菔子4.25-12.75份、桔梗4.25-12.75份、聚维酮K302.5-7.5份、甘露醇40-70份、薄荷脑0.4-1.2份、硬脂酸镁1.0-3.0份、薄膜包衣预混剂1.0-3.0份。

6.按照权利要求5所述的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：

制成口含片时的工艺为：(1)取甘草、苦杏仁、莱菔子、桔梗四味，去杂、洗净，苦杏仁用水蒸气蒸20-40min后，备用；

(2)取甘草、桔梗切片，然后将蒸过的苦杏仁与甘草、桔梗、莱菔子混合，加5-12倍量水浸泡0.5-4小时，用水煎煮1-4次，每次0.5-4小时，滤过，合并滤液，于50-80℃条件下减压浓缩至相对密度为1.05-1.30的稠膏；

(3)取上述稠膏，50-80℃条件下减压真空干燥，干膏粉碎过80目筛；取2.5-7.5份聚维酮K30、40-70份甘露醇后混合均匀，用80-95％的乙醇制粒，40-60℃干燥后，整粒，喷入0.4-1.2份已经用无水乙醇溶解的薄荷脑，室温挥去无水乙醇，再加入1.0-3.0份硬脂酸镁，混合均匀，压片，然后用1.0-3.0份薄膜包衣预混剂包衣，即得口含片。

7.按照权利要求1所述的治疗口腔、咽喉疾病的中药制剂，其特征在于：制成口含滴丸时的工艺为：将前述制备工艺中得到的浸膏干燥成干膏粉，掺入加热融化的聚乙二醇6000中热融混匀；将熔融混合液移入滴丸机进行滴制；药液滴至冷却剂中冷却；清除冷却剂，选丸，即得口含滴丸。