CN102614269B - 一种治疗咽炎藏药的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗咽炎藏药的制备方法，是由宽筋藤、多腺悬钩子、螃蟹甲、翼首草、香旱芹、甘草膏按一定重量配比采用混合粉碎法或水提醇沉法或醇提水沉法制备而成，可以制备成任何一种常用内服剂型。

Description

一种治疗咽炎藏药的制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗咽炎藏药（久美利咽）的制备方法，属于藏药领域。

背景技术

咽炎是咽部粘膜、粘膜下组织的炎症，常为上呼吸道感染的一部分。依据病程的长短和病理改变性质的不同，分为急性咽炎、慢性咽炎两大类。

慢性咽炎是在咽部粘膜、粘膜下及淋巴组织的弥漫性炎症，病情反复，缠绵难愈，给患者的工作和生活带来很大影响。西医大多采用抗生素类药物治疗。但由于其病变部位特殊，病因复杂，缠绵难愈，根治慢性咽炎效果不佳。

西医一般认为慢性咽炎病因为：

① 急性咽炎反复发作；

② 上呼吸道慢性炎症刺激，如鼻窦炎，慢性扁桃体炎等；

③ 烟酒过度，粉尘，有害气体等刺激及喜食刺激性食物；

④ 职业因素（教师与歌唱者）与体质因素；

⑤ 全身因素：贫血、消化不良、心脏病、慢性支气管炎、内分泌紊乱等。

对慢性咽炎的最新研究表明：病毒感染在感染性咽炎的发病中起着重要作用，据报道咽炎患者咽部病毒的检出率为27%，主要为EB病毒和腺病毒。细菌感染仍为咽炎的重要致病因素之一。致病菌主要为溶血性链球菌，其次为金黄色葡萄球菌、流感噬血杆菌、肺炎支原体等。另外，慢性咽炎患者具咽部痒感阵发性干咳等变态反应性炎症的症状及变应原检测有阳性率高达50%～60%的报道，均提示变态反应因素在慢性咽炎发病中具有重要作用。

中医认为慢性咽炎病因病机常为脏腑虚损，耗伤阴分，虚火上炎于咽喉而致，或因风热喉痹反复发作，余邪滞留，或粉尘，浊气刺激，嗜好烟酒辛辣，劳伤过度等引起，肺阴虚则津液不足，咽喉失于濡养，兼之虚火循经上炎；肾阴虚，肾之经脉上络于肺，肾阴虚每致肺也阴虚，虚火上炎，遂至喉痹。另外，虚火上蒸，烁津成痰，加之脉络痹阻，气机不利，致气滞痰凝，痰火郁结。

目前治疗咽炎的药物虽然很多，但疗效仍不能令人满意。因此，人们对疗效更好的治疗咽炎的藏药制剂仍存在强烈需求。

至今为止，还没有发现任何有关藏药（久美利咽）组合物的报道。本发明人经过反复研究，并通过动物和临床试验的反复验证，终于找到了有更好疗效的治疗咽炎的藏药口服药物（久美利咽）及其制备方法，从而完成了本发明。

发明内容

本发明目的就是提供了治疗咽炎藏药（久美利咽）的制备方法。

久美利咽是由活性组分组成或者是由活性组分和药学上可接受的辅料组成，其中所述的活性组分是由下列原料药制成：宽筋藤、多腺悬钩子、螃蟹甲、翼首草、香旱芹、甘草膏。

它选择了宽筋藤、多腺悬钩子、螃蟹甲、翼首草、香旱芹、甘草膏进行组合作为原料，其中（1）宽筋藤为防已科植物心叶宽筋藤Tinospora cordifolia(wulld)Miers或宽筋藤T.sinensis(Lour.)Merr. 的干燥茎。性味苦、涩，凉；归肝经。具有清热润肺，调合病理所致紊乱之功能。用于肝热，五脏热，肺病，风湿关节炎，衰老病。具有抗糖尿病、抗结核、抗菌等药理作用。（2）多腺悬钩子为蔷薇科植物多腺悬钩子Rubus phoenicolasius Maxim.的干燥茎枝。性味平，甘、涩。具有清热解毒，调整“龙”、“赤巴”、“培根”之功效。用于热性“龙”病、“培根”病、肺病、感冒、流感及热病初起。（3）螃蟹甲为唇形科植物螃蟹甲Phlomis younghusbandii Mukerjee的干燥块根。性味苦、凉。具有散寒润喉，托疮生肌之功效。用于培根寒症，咽喉疫疠，肺病，感冒咳嗽，支气管炎，久疮不愈。具有镇痛抗炎的药理作用。（4）翼首草为川续断科植物匙叶翼首草Pterocephalus Hookeri(C.B.Clarke) Hoeck的干燥全草。味苦，性寒；有小毒。具有解毒除瘟，清热止痢，祛风通痹的功能。用于治疗瘟毒，新旧热病、垢甲病、痹症、痢疾、关节炎等症。传统藏医认为其具有干黄水（即中医清热解毒除湿）调培根（即中医通痹止痛）之功效，多用于瘟病时疫、感冒发热、痢疾、关节炎等疾病的治疗。具有抗炎、镇痛及免疫调节作用。（5）香旱芹为伞形科植物香旱芹Cuminum cyminum L.的干燥成熟果实。性味微酸，凉、辛。具有清肺热，提升胃火，消食之功效。用于“培根”病，肺热症，胃寒腹胀，消化不良。具有驱风、兴奋神经和健胃作用。其挥发油对革兰菌和真菌均有较强的抑制作用。（6）甘草膏为豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草 Glycyrrhizainflata Bat.或光果甘草 Glycyrrhiza glabra L. 的干燥根及根茎熬制的膏。性味甘，平；归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药之功效。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。具有抗心律失常、抗溃疡、抑制胃酸分泌、缓解胃肠平滑肌痉挛及镇痛、促进胰液分泌、镇咳、祛痰、平喘、抗菌、抗病毒、抗炎、抗过敏等药理作用，能保护发炎的咽喉和气管粘膜，对某些毒物有类似葡萄糖醛酸的解毒作用，有类似肾上腺皮质激素样作用，还有抗利尿、降脂、保肝等作用。

久美利咽所含的药材以酸助消化，以苦降火利胆，以辛除湿去寒，以涩调合诸味，能迅速消肿、止痛，迅速消除咽炎等引起的各种病症。根据“咽喉口齿诸病皆属于火”， 将这些药物组合使用使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效治疗咽炎。

久美利咽组分的用量也是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各原料药用量为在下述具体重量配比范围内都具有较好疗效：

宽筋藤250～750g、多腺悬钩子250～750g、螃蟹甲375～1125g、翼首草125～375g、香旱芹375～1125g、甘草膏125～375g。

优选为：宽筋藤500g、多腺悬钩子500g、螃蟹甲750g、翼首草250g、香旱芹750g、甘草膏250g。

久美利咽活性组分的制备可以是将上述用量的原料药直接干燥粉碎制成；也可以将上述用量的原料药采用中药制剂的常规方法如水提醇沉法或醇提水沉法（参见曹春林主编的《中药制剂学》第73～74页，上海科技出版社1986年11月出版）制得。

久美利咽的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法（参见曹春林主编的《中药制剂学》，上海科技出版社1986年11月出版）制备成任何一种常用口服剂型，如散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂等。

久美利咽具有疏风清热，解毒消肿，利咽喉的功能。藏医：用于由“惹木斗”引起的气管及咽喉疾病。中医：用于咽喉肿痛，声音嘶哑，急、慢性咽炎等。

久美利咽的用法用量为：口服；一次1g，一日1～3次。

【具体实施方式】

以下通过实施例来进一步阐述久美利咽的制备方法。

【实施例1】久美利咽的散剂制备：

称取宽筋藤500g、多腺悬钩子500g、螃蟹甲750g、翼首草250g、香旱芹750g、甘草膏250g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，分装，即得散剂，又称为久美利咽散。

【实施例2】久美利咽的丸剂制备：

称取宽筋藤600g、多腺悬钩子400g、螃蟹甲700g、翼首草300g、香旱芹800g、甘草膏200g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，用水泛丸，在60℃以下干燥，打光，包装，即得丸剂，又称为久美利咽丸。

【实施例3】久美利咽的颗粒剂制备：

称取宽筋藤400g、多腺悬钩子400g、螃蟹甲1000g、翼首草200g、香旱芹700g、甘草膏300g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，加入辅料制成颗粒，在60℃以下干燥，整粒，分装，即得颗粒剂，又称为久美利咽颗粒。

【实施例4】久美利咽的胶囊剂制备：

称取宽筋藤450g、多腺悬钩子550g、螃蟹甲700g、翼首草300g、香旱芹700g、甘草膏300g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，装入明胶胶囊，即得胶囊剂，又称为久美利咽胶囊。

【实施例5】久美利咽的片剂制备：

称取宽筋藤550g、多腺悬钩子450g、螃蟹甲900g、翼首草300g、香旱芹550g、甘草膏250g，混合后共同粉碎成细粉，混匀，加入辅料制成颗粒，在60℃以下干燥，整粒，压片，即得片剂，又称为久美利咽片。

以下通过试验例来进一步阐述久美利咽的有益效果，这些试验例包括了久美利咽散的药效学试验和临床疗效观察试验。

【试验例1】久美利咽散对镇痛、抗炎作用以及对咽炎治疗作用的药效学试验：

试验材料：选久美利咽散；咽炎片由广东国医堂制药股份有限公司生产，批号20091005；阿司匹林维C肠溶片由哈药集团三精千鹤望奎制药有限公司生产，批号20091113；吲哚美辛肠溶片由山西云鹤制药有限公司生产，批号20100304；冰醋酸由上海试剂四厂生产，批号20090931；二甲苯由天津市东丽区天大化学试剂厂生产，批号20100509；依文思蓝由上海华壹生物科技有限公司生产，批号20091203；松节油由天津市博迪化工有限公司生产，批号20070712；浓氨水由天津市科密欧化学试剂有限公司生产，批号20080516；NIH小鼠、Wistar大鼠、家兔，均由青海省实验动物中心提供。

实验方法及结果：

1、小鼠疼痛模型、动物分组及用药：取小鼠50只，随机分为5组，设模型组、阳性对照组（阿司匹林维C肠溶片0.2g/Kg）和久美利咽散（0.5g/kg，1.0g/kg，2.0g/kg）低、中、高剂量组，灌胃给药，20ml/Kg，每天给药一次，连续2d，模型组给等量生理盐水，于末次给药后30min各鼠腹腔注射0.6%冰醋酸0.1ml/10g致小鼠疼痛模型，观察各组小鼠扭体反应发生的潜伏期及30min内扭体次数，结果见表1。

表1 久美利咽散对冰醋酸致痛小鼠的影响(x±s，n＝10)

组别 动物数 剂量(g/kg) 潜伏期（min）扭体次数（次/30min）

模型对照组 10 − 3.43±2.07 43.48±21.57

阳性对照组 10 0.2 4.58±3.42 25.32±8.17

低剂量组 10 0.5 4.59±3.03 21.43±6.47^*

中剂量组 10 1.0 10.27±8.79^* 15.33±9.28^**

高剂量组 10 2.0 15.29±4.38^*** 8.56±6.43^***

说明：同模型对照组比较: ^*P<0.05；^**P<0.01；^***P<O.OOl。

从表1看出：久美利咽散中剂量组能明显延长冰醋酸致痛小鼠扭体反应的潜伏期，低剂量组以上均能减少30min内扭体的次数，与模型对照组比较，具有显著性差异（P<0.05，P<0.01）；而高剂量组此作用更显著（P<0.001）。

2、小鼠耳廓肿胀模型、动物分组及用药：取小鼠50只，随机分为模型组、阳性对照组（吲哚美辛肠溶片0.01g/Kg）和久美利咽散（0.5g/kg，1.0g/kg，2.0g/kg）低、中、高剂量组，灌胃给药，20ml/Kg，每天给药一次，连续3d，模型组给等量蒸馏水，末次药后1h将50µl二甲苯涂于小鼠右耳廓前后两面致炎，并以左耳廓作为对照。致炎后30min将小鼠处死，剪下双耳，用0.9cm标准打孔器打下左右耳相同部位的耳片。分析天平称重，左右耳片重量之差为肿胀度，结果见表2。

表2 久美利咽散对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(x±s，n＝10)

组别 动物数 剂量(g/kg) 双耳重量差（mg）P

模型对照组 10 − 28.55±4.47 −

阳性对照组 10 0.01 20.48±5.74 <0.01

低剂量组 10 0.5 21.84±6.15 >0.05

中剂量组 10 1.0 20.47±4.52 >0.05

高剂量组 10 2.0 18.43±3.76 <0.05

从表2看出：久美利咽散高剂量组可使小鼠耳廓肿胀明显减轻，表明久美利咽散具有明显的抗炎作用。

3、毛细血管通透性小鼠模型、动物分组及用药：取小鼠50只，分组及给药同“2”，于末次给药后1h各组小鼠尾静脉注射0.5%依文思蓝生理盐水溶液（10mg/Kg），随即腹腔注射0.6%冰醋酸0.2ml/只，20min后脱颈椎处死，剪开腹部皮肤肌肉，用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，以吸管吸出洗涤液，合并后加入生理盐水至10ml，3000r/min离心15min，取上清液于分光光度计490nm处测定OD值，结果见3。

表3 久美利咽散对小鼠毛细血管通透性的影响(x±s，n＝10)

组别 动物数 剂量(g/kg) OD值

模型对照组 10 − 0.057±0.019

阳性对照组 10 0.01 0.027±0.013^*

低剂量组 10 0.5 0.030±0.021^#

中剂量组 10 1.0 0.035±0.018^#

高剂量组 10 2.0 0.043±0.022

说明：同模型对照组比较: ^#P<0.05；^*P<0.01。

从表3看出：久美利咽散中、低剂量组与模型对照组比较，OD值降低（P<0.05）；阳性对照组的OD值明显降低（P<0.01）。

4、棉球肉芽肿大鼠模型、动物分组及用药：取体重180g作用的雄性大鼠50只，在乙醚浅麻醉无菌条件下做腹部切口，将已称重的棉球，经高压灭菌，每个棉球再加氨苄青霉素10mg/ml，50℃烘箱烤干后，植入大鼠两侧腋窝部皮下。术后随机分为模型组、阳性对照组（吲哚美辛肠溶片0.01g/Kg）和久美利咽散（0.5g/kg，1.0g/kg，2.0g/kg）低、中、高剂量组。受试药物在次日开始给予，连续7d，第8d将大鼠剪头处死，剥离并取出棉球肉芽组织。于60～90℃烘箱内干燥1h后称重，减去原棉球重量，即为肉芽肿净重，比较各组肉芽肿重量，结果见表4。

表4 久美利咽散对大鼠棉球肉芽肿的影响(x±s，n＝10)

组别 动物数 剂量(g/kg) 肉芽肿重量（g）

模型对照组 10 − 0.092±0.047

阳性对照组 10 0.01 0.062±0.013^*

低剂量组 10 0.5 0.060±0.012^*

中剂量组 10 1.0 0.068±0.028

高剂量组 10 2.0 0.071±0.015

说明：同模型对照组比较: ^*P<0.05。

从表4看出：与阳性对照组比较，久美利咽散中、高剂量组肉芽肿有所降低，差异无统计学意义（P>0.05）；久美利咽散低剂量组、阳性对照组的肉芽肿重量明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。

5、咽炎家兔模型、动物分组及用药：选用幼龄家兔48只，随机分6组，分别为空白组、模型组、阳性对照组（咽炎片）和久美利咽散（0.5g/kg，1.0g/kg，2.0g/kg）低、中、高剂量组。将浓度为2.5%的氨水装入喉头喷雾器内，给需造模的40只家兔喷咽，每天上、下午各1次，每次喷3下，连续喷16d。其中在造模第7d各给药组开始给药，在第8d用扁桃体注射针将松节油注射于兔咽部黏膜下，每只动物0.5ml。每天观察动物咽部的黏膜形态、色泽及分泌物情况等。第16d处死动物后取咽部黏膜及其黏膜下组织，切片，HE染色，光镜观察。结果：

（1）一般状态：从造模第3d起，大部分家兔逐渐出现搔抓口部，频饮水而量不多，口腔分泌物增多，纳食减少，自发活动减少，咽部充血呈暗红色、微肿胀等症状。空白组则未出现上述情况，阳性对照组、久美利咽散高剂量组治疗10d后，上述症状体征基本恢复正常。

（2）体重变化：在造模后，与空白组比较，模型组、久美利咽散高、低剂量组家兔体重下降（P<0.05），阳性对照组体重明显下降（P<0.01）；在给药10d后，与模型组比较，久美利咽散高剂量组与阳性对照组家兔体重逐渐回升（P<0.05），见表5。

表5 久美利咽散对家兔体重的变化(Kg，x±s，n＝8)

组别 造模前 造模后 给药10d

空白组 2.07±0.04 2.11±0.12 2.24±0.13

模型对照组 2.11±0.08 1.98±0.10^* 1.94±0.09

阳性对照组 2.12±0.10 1.92±0.07^** 2.01±0.05^***

低剂量组 2.09±0.04 1.92±0.08^* 1.98±0.06^***

中剂量组 2.08±0.03 1.97±0.11 1.96±0.04

高剂量组 2.13±0.08 1.98±0.05^* 1.99±0.05

说明：同空白组比较: ^*P<0.05，^**P<0.01；与模型对照组比较：^***P<0.05。

（3）体温变化：除空白组体温较恒定（约38.8℃）外，在造模后，与空白组比较，模型组、久美利咽散中剂量组家兔体温有所上升（P<0.05）；给药10d后，与模型组比较，久美利咽散高剂量组、阳性对照组家兔体温降低（P<0.05），见表6。

表6 久美利咽散对家兔体温的变化(Kg，x±s，n＝8)

组别 造模前 造模后 给药10d

空白组 38.84±0.35 38.91±0.56 38.93±0.33

模型对照组 38.91±0.71 39.24±0.27^* 39.56±0.43

阳性对照组 38.81±0.37 39.21±0.41 39.07±0.31^**

低剂量组 38.91±0.33 39.23±0.31 39.10±0.43

中剂量组 39.01±0.57 39.61±0.76^* 39.24±0.37

高剂量组 38.51±0.48 39.11±0.45 39.02±0.31^**

说明：同空白组比较: ^*P<0.05；与模型对照组比较：^**P<0.05。

（4）咽部组织病理学观察：模型组家兔咽部黏膜及其组织有不同程度出血、水肿，可见明显炎细胞浸润，并有严重瘀血、局部成脓肿等，空白组家兔无病理改变。久美利咽散高剂量组、阳性对照组家兔咽部黏膜下腺体间有少量炎细胞、水肿，明显改善造模后家兔咽部黏膜及组织的症状。久美利咽散中、低剂量组家兔咽部黏膜下有出血、水肿，个别伴有血瘀和脓肿。

【试验例2】久美利咽散治疗咽炎临床疗效观察：

1、久美利咽散治疗急性咽炎临床疗效观察：

（1）一般资料：120例急性咽炎患者，依就诊顺序将患者随机分成两组，治疗组与对照组各60例。两组在性别、年龄、病程等方面比较，差异无显著性意义(P﹥0.05)，具有可比性。

（2）诊断标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，咽痛，病情重者有吞咽困难及恶寒、发热等症；咽部检查：粘膜充血、肿胀，咽侧索红肿，咽后壁淋巴滤泡增生；起病较急，病程较短。

（3）治疗方法：治疗组：采用久美利咽散，1g/次，1天3次，口服。

对照组：采用草珊瑚含片，1g/次，1天6次，含服。

（4）临床疗效评定标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，治愈：咽痛、发热等症状消失，咽部检查恢复正常；好转：咽痛及咽部肿胀明显减轻；未愈：咽部症状和体征无明显变化。

治愈加好转合计为总有效率。

（5）临床观察结果 见表7。

表7 两组患者临床疗效比较（例，%）

组别 例数 治愈（例） 好转（例） 未愈（例） 总有效率（%）

治疗组 60 41 7 12 80.0^**

对照组 60 23 17 20 66.7

与对照组比较，**P＜0.01。

不良反应：两组治疗过程均未见任何不良反应。

本研究结果表明：治疗组的总有效率为80.0%，而对照组的总有效率为66.7%。两组患者均未出现任何不良反应。因此，久美利咽散治疗急性咽炎的临床疗效确切，安全性高。

2、久美利咽散治疗慢性咽炎临床疗效观察：

（1）一般资料：入选病例232例，其中，男性130，女性102例；年龄16～65岁，平均40.5岁；病程最短1个月，最长5年。治疗组146例，对照组86例。经统计学处理，两组病例在性别、年龄、病程等方面均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

（2）诊断标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，以咽部干燥，或痒、疼、异物感，胀紧感等为主要症状；病程较长，咽部不适症状时轻时重；常有急喉痹反复发作史，或因鼻窒而长期张口呼吸，或因烟酒过度、环境空气干燥、粉尘异气刺激等导致发病；咽部检查粘膜肿胀、或有萎缩、或有暗红色斑块状、树枝状充血，咽侧索肿大，咽后壁淋巴滤泡增生。

（3）治疗方法：治疗组：采用久美利咽散，1g/次，1天3次，口服。

对照组：采用草珊瑚含片，1g/次，1天6次，含服。

以上两组连续观察20d，服用期间不宜大声喊叫，忌吃生冷辛辣之品，且观察期间除服用上述药物外，不得使用其他相关治疗药物。

（4）临床疗效评定标准：根据《中医病证诊断疗效标准》，治愈：咽部症状消失，检查正常；好转：咽部症状和体征明显减轻；未愈：症状和体征无明显变化。

治愈加好转合计为总有效率。

（5）临床观察结果：

①治疗后两组咽部红肿的比较 见表8。

表8 治疗后两组咽部红肿的比较（例，%）

组别 例数 治愈（例） 好转（例） 未愈（例） 总有效率（%）

治疗组 146 96 28 22 84.9^**

对照组 86 36 20 30 65.1

与对照组比较，**P＜0.01。

②治疗后两组咽干症状的比较 见表9。

表9 治疗后两组咽干症状的比较（例，%）

组别 例数 治愈（例） 好转（例） 未愈（例） 总有效率（%）

治疗组 146 70 35 41 71.9^**

对照组 86 34 21 31 64.0

与对照组比较，**P＜0.01。

③两组临床疗效的比较 见表10。

表10 两组临床疗效的比较（例，%）

组别 例数 治愈（例） 好转（例） 未愈（例） 总有效率（%）

治疗组 146 77 45 24 83.6^**

对照组 86 44 12 30 65.1

与对照组比较，**P＜0.01。

不良反应：两组治疗过程均未见任何不良反应。

本研究结果表明：无论是改善咽部红肿、咽干症状还是临床疗效方面，治疗组与对照组比较，均具有显著性差异（P＜0.01）。两组患者均未出现任何不良反应。因此，久美利咽散治疗慢性咽炎的临床疗效确切，安全性高。

Claims (3)

1.一种治疗咽炎藏药的制备方法，其特征在于包括下列步骤：称取下列具体重量配比的原料药：宽筋藤250～750g、多腺悬钩子250～750g、螃蟹甲375～1125g、翼首草125～375g、香旱芹375～1125g、甘草膏125～375g；混合，采用粉碎法或水提醇沉法或醇提水沉法制成活性组分。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中称取下列具体重量配比的原料药：宽筋藤500g、多腺悬钩子500g、螃蟹甲750g、翼首草250g、香旱芹750g、甘草膏250g。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，它还包括下列步骤：将活性组分与药学上可接受的辅料制成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或散剂。