CN109876045A - 一种虎梅制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种虎梅制剂，其特征在于该制剂包括：虎杖、乌梅、薄荷脑，并混合按处方量比例的蔗糖、甘露醇、甜菊素及淀粉；还涉及一种虎梅制剂的制备方法，采用可控喷雾制粒技术，采用喷雾器将液态物料分散成细小液滴、产生的热气流将底下的粉末物料吹起以达到液体物料蒸发，粘合吹起的粉末物料制得合适颗粒。该虎梅制剂成品质量稳定，避免了“塌床”等现象的发生。

Description

一种虎梅制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种虎梅制剂及其制备方法。

背景技术

虎梅制剂是针对慢性咽炎的一种较好预防及治疗效果的中成药，慢性咽炎是咽部黏膜与黏膜下组织的慢性非特异性炎症，病程长者可达数月、数年、十数年，容易反复，发病人群广。医认为咽喉疾患与脏腑功能失调有关，风热犯肺、脾失健运、胃气虚弱等均可引发，防治可以用清热解毒、理气化痰、补脾益胃为法，在治疗上，中医中药显示出相当大的优势。

专利文献CN1091651A公开了一种虎梅制剂及其制备工艺，由传统中药材虎杖与乌梅并添加适量白糖制成，将虎杖和乌梅按1∶0.2～0.8配比用水煎煮、浓缩，加乙醇至含醇量达 60％-80％，滤液回收乙醇后浓缩成流浸膏状，加进适量白糖粉混合制成颗粒或块状虎梅冲剂、虎梅含片、虎梅口服液。

中药制剂的剂型不外乎颗粒剂、冲剂、片剂、胶囊剂，散剂等，以上剂型的工艺过程都必需经过提取、制粒两道工序。随着制药行业可控性好、参数明确的新设备引进及开发，中药制剂的生产工艺也在逐步变化，更加有利药品的质量稳定。中药制剂因产品中药材所含成分不同,造成所提取浸膏性质、外观不同。含糖多、粘性大、熔点低的浸膏用普通的湿法制粒难度大，成型困难且浪费大，但用喷雾法制粒可以很好解决这些问题。

本申请人是专业从事虎梅制剂的生产和研发工作的制药企业，在同行业中具有一定的优势，鉴于传统的喷雾制粒技术，存在以下问题：生产过程不容易控制，导致容易出现“塌床”等现象，往往在进行一段时间就出现颗粒不能沸腾，慢慢开始结块，导致成品质量不稳定，而靠人工控制往往存在更大的不确定性。

发明内容

针对现有技术缺陷，本发明的目的在于提供一种虎梅制剂及其制备方法，采用可控喷雾制粒技术，采用喷雾器将液态物料分散成细小液滴、产生的热气流将底下的粉末物料吹起以达到液体物料蒸发，粘合吹起的粉末物料制得合适颗粒，具体技术方案如下：

一种虎梅制剂，其特征在于该制剂包括：虎杖、乌梅、薄荷脑，并混合按处方量比例的蔗糖、甘露醇、甜菊素及淀粉。

进一步地，所述薄荷脑加适量95％乙醇溶解，用微粉硅胶吸附后，加入所述制剂中。

还涉及一种如上述虎梅制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，提取：

步骤1.1，按处方配比量称取虎杖、乌梅2味中药饮片加水煎煮2小时，滤过；

步骤1.2，浓缩：将煎煮液进行减压浓缩操作，当料液浓缩至适量，浓缩液加乙醇至含醇量达70％，混匀，静置24h后，抽取上清液，回收乙醇并浓缩至适量流浸膏；

步骤2，配置：

步骤2.1，浸膏预处理：将虎梅流浸膏配置预热至适当温度，待喷；

步骤2.2，喷雾制粒：将处方量比例的物料：粉状蔗糖、粉状甘露醇、甜菊素、淀粉一起混和均匀后，然后喷入流浸膏制粒，烘干；薄荷脑加适量95％乙醇溶解，用微粉硅胶吸附，加入上述颗粒中，混匀，即得。

进一步地，所述喷雾治粒为，将所述物料置于流化床上沸腾，将流浸膏加压喷射成扩散成雾状，射向沸腾的物料，然后进行干燥。

进一步地，喷雾的出风温度控制在80-90℃；和/或，喷雾制粒过程中，所述流浸膏始终保温在80℃左右；和/或，所述浓缩液的密度为60℃测为1.08左右。

进一步地，所述喷雾制粒过程中，及时调节进风量：在起始的时候，将进风量设在一个比较低的状态，只要保持物料在流化床上可以沸腾，随着生产的进行，颗粒逐渐张大，逐渐将进风量加大，使物料在流化床上始终保持一个比较均匀的沸腾。

进一步地，所述调节进风量采用PLC控制系统控制，所述PLC控制系统控制连接监控摄像头，所述监控摄像头监控所述流化床上的沸腾状况。

进一步地，所述沸腾状况的监控为：高频实时采集颗粒的平均大小和沸腾高度，对比已有数据库的实验数据，根据颗粒的平均大小和沸腾高度，调节进风量，使物料在流化床上始终保持一个比较均匀的沸腾。

进一步地，所述监控摄像头监控到塌床时，停止进风并报警。

本发明的优点和产生的有益效果是：

针对治疗慢性咽炎的虎梅制剂，采用喷雾制粒的工艺，由液体直接得到固体粉末颗粒，雾滴比表面积大，干燥速度快，干燥物料的性对温度较低，适用于热敏性物料的处理；粒子具有良好的溶解性、分散性和流动性；喷雾干燥制粒制得的颗粒尺寸和整体质量可控的粉末，颗粒均一，包括操纵喷雾干燥过程中颗粒体积密度、结晶度和残留溶剂水平度。尤其是利用监控沸腾状况，自动调节进风量，并通过控制出风温度、流浸膏保温以及浓缩液的密度，大大提高成品质量的稳定性，避免“塌床”等现象的发生。

具体实施方式

下面对本发明进行详细描述，其为本发明多种实施方式中的一种优选实施例。

一种虎梅制剂，其特征在于该制剂包括：虎杖、乌梅、薄荷脑，并混合按处方量比例的蔗糖、甘露醇、甜菊素及淀粉。

进一步地，所述薄荷脑加适量95％乙醇溶解，用微粉硅胶吸附后，加入所述制剂中。

虎杖：

祛风，利湿，破瘀，通经。治风湿筋骨疼痛，湿热黄疸，淋浊带下，妇女经闭，产后恶露不下，癥瘕积聚，痔漏下血。跌扑损伤，烫伤，恶疮癣疾。

1、《别录》：主通利月水，破留血癥结。

2、《岭南采药录》：治蛇伤，脓疱疮，止损伤痛。

3、《药性论》：治大热烦躁，止渴，利小便，压一切热毒。

4、《本草拾遗》：主风在骨节间及血瘀。煮汁作酒服之。

5、《日华子本草》：治产后恶血不下，心腹胀满。排脓，主疮疖痈毒，妇人血晕，扑损瘀血，破风毒结气。

6、《滇南本草》：攻诸肿毒，止咽喉疼痛，利小便，走经络。治五淋白浊，痔漏，疮痈，妇人赤白带下。

7、《医林纂要》：坚肾，强阳益精，壮筋骨，增气力。敷跌伤折损处，可续筋接骨。

8《贵州民间方药集》：收敛止血，治痔瘘，去风湿，发表散寒，散瘀血，外用治火伤。

9、《中医药实验研究》：治实火牙痛，湿疮烂腿，脚趾歧湿烂

乌梅：

1、治久咳不已：乌梅肉(微炒)、御米壳(去筋膜，蜜炒)。等分为末。每服二钱，睡时蜜汤调下。(《本草纲目》)

2、治小儿头疮，积年不瘥：乌梅肉，烧灰细研，以生油调涂之。(《圣惠方》)

3、治伤寒蛔厥及久痢：乌梅三百枚，细辛六两，干姜十两，黄连十六两，当归四两，附子六两(炮，去皮)，蜀椒四两(出汗)，桂枝(去皮)六两，人参六两，黄柏六两。上十味，异捣筛，合治之，以苦酒渍乌梅一宿，去核，蒸之五斗米下，饭熟捣成泥，和药令相得，内臼中，与蜜杵二千下，丸如梧桐子大。先食饮服十丸，日三服，稍加至二十丸。禁生冷、滑物、臭食等。(《伤寒论》乌梅丸)

4、治咽喉肿痛：乌梅30g，双花60g，雄黄12g。为末，蜜丸，每丸3g。每次含化1 丸，徐徐咽下，每日3次。(《全国中草药新医疗法展览会资料选编》)

薄荷脑：

在医药上用作刺激药，作用于皮肤或粘膜，有清凉止痒作用；内服可作为驱风药，用于头痛及鼻；咽；喉炎症等。

三者相配，可滋肺肾之阴、敛肺气、润肺止咳、清利咽喉、抗菌消炎以及提高机体免疫功能，尤其适用于治疗急慢性咽喉炎。

还涉及一种如上述虎梅制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，提取：

步骤1.1，按处方配比量称取虎杖、乌梅2味中药饮片加水煎煮2小时，滤过；

步骤1.2，浓缩：将煎煮液进行减压浓缩操作，当料液浓缩至适量，浓缩液加乙醇至含醇量达70％，混匀，静置24h后，抽取上清液，回收乙醇并浓缩至适量流浸膏；

步骤2，配置：

步骤2.1，浸膏预处理：将虎梅流浸膏配置预热至适当温度，待喷；

步骤2.2，喷雾制粒：将处方量比例的物料：粉状蔗糖、粉状甘露醇、甜菊素、淀粉一起混和均匀后，然后喷入流浸膏制粒，烘干；薄荷脑加适量95％乙醇溶解，用微粉硅胶吸附，加入上述颗粒中，混匀，即得。

进一步地，所述喷雾治粒为，将所述物料置于流化床上沸腾，将流浸膏加压喷射成扩散成雾状，射向沸腾的物料，然后进行干燥。

进一步地，喷雾的出风温度控制在80-90℃；和/或，喷雾制粒过程中，所述流浸膏始终保温在80℃左右；和/或，所述浓缩液的密度为60℃测为1.08左右。

进一步地，所述喷雾制粒过程中，及时调节进风量：在起始的时候，将进风量设在一个比较低的状态，只要保持物料在流化床上可以沸腾，随着生产的进行，颗粒逐渐张大，逐渐将进风量加大，使物料在流化床上始终保持一个比较均匀的沸腾。

进一步地，所述调节进风量采用PLC控制系统控制，所述PLC控制系统控制连接监控摄像头，所述监控摄像头监控所述流化床上的沸腾状况。

进一步地，所述沸腾状况的监控为：高频实时采集颗粒的平均大小和沸腾高度，对比已有数据库的实验数据，根据颗粒的平均大小和沸腾高度，调节进风量，使物料在流化床上始终保持一个比较均匀的沸腾。

进一步地，所述监控摄像头监控到塌床时，停止进风并报警。

实验对比：

第一种方式

以下通过药效学试验进一步说明本发明的一种治疗急性、慢性咽炎的中药制剂的药效作用：

1实验材料

1.1药物与试剂本发明的中药制剂(商品名：利咽方)由广东高盛医药发展有限公司提供，褐色粉末，每g相当于原生药4.8g。草珊瑚含片，江中制药厂产品。阿司匹林，徐州恩华药业有限公司。高活性酵母，TheMc-Dougalls Kitchen，Englangd。其它均为市售分析纯试剂。

1.2动物NIH小鼠(合格证号：01A018)，体重17～21g；SD大鼠(合格证号： 01A017)，体重180～220g。均由广东省医学实验动物中心提供。

1.3仪器GJ-8402型热板测痛仪，浙江白石科学仪器厂。7550型分光光度计，惠普上海分析仪器有限公司。日本奥姆龙数字显示体温表。

2方法与结果

2.1对鲜酵母人工发热的影响取雄性SD大鼠，体重180～220g，经肛温测量，挑选肛温在36.6℃～38.3℃者50只，随机分成5组，每组10只；生理盐水组、利咽方低、中、高剂量组(2.5、5、10g/kg)、阿司匹林(0.2g/kg)组。利咽方连续给药3天，至第3天，按 2ml/100g体重的剂量，用1.5％鲜酵母混悬液注射于大鼠颈背部皮下。于注射酵母后第5 小时开始灌胃给药，给药后1小时开始测肛温，以后每隔1小时测量1次。大鼠始终置于室温为22℃的房间中。

结果见表1，利咽方对鲜酵母人工发热的大鼠有明显的退热作用(P 0.001)，其作用至少可维持4小时。

2.2对热板法所致疼痛的影响取18～22g雄性小鼠，每次1只放在55±0.5℃的金属热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需时间(s)作为该鼠的痛阈值。凡舔后足时间小于 5秒或大于30秒或跳跃者弃之不用。将合格的小鼠随机分成5组，每组10只，重复测其正常痛阈值，按表2剂量连续给药3天，每天1次，阴性对照组给生理盐水0.4ml/只，于末次给药后60、120、180、240分钟分别测定痛阈值，若痛阈值60秒，以60秒计算，以免烫伤动物足掌影响下次观察。动物始终置于20℃的房间中。

结果见表2。利咽方中、高剂量对热板法所致小鼠疼痛均有显著的抑制作用，高剂量组(10g/kg)在给药后60～240分钟有显著的镇痛作用(P0.01)，中剂量组(5g/kg)在给药后 60～180分钟亦有显著的镇痛作用(P0.01)。

2.3对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响取体重18～22g小鼠50只，随机分成5组，每组10只，连续灌胃给药4天，于末次给药后1小时，尾静脉注射浓度为1g/100ml 的伊文思兰溶液0.1ml/只，并同时腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/只，20分钟后处死小鼠，剪开腹腔，用3ml蒸馏水冲洗腹腔数次，吸取腹腔洗出液约3～4ml，1000r/分钟离心 5分钟，在590nm处测定吸收度值。

结果见表3，利咽方的三个剂量对H⁺所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高均有明显的抑制作用，抑制炎性渗出，与生理盐水组相比，有极显著差异(P 0.01)。

3讨论

利咽方有明显的解热、镇痛、抗炎性渗出的作用。对于大鼠鲜酵母人工发热，利咽方最高可降低体温0.8℃。对于热板法所致疼痛，利咽方可明显提高痛阈，最高可提高痛阈43.8％。利咽方还可抑制醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性的提高，抑制率可达到34.8％。药效实验结果与利咽方治疗急、慢性咽炎的临床疗效相吻合。

表1，利因方对鲜酵母人工发热的影响(x±s，n＝10)

与生理盐水组比较，*P0.05，**P0.01，***P0.001

表2利咽方对小鼠热板法所致疼痛的影响(x±s，n＝10)

与生理盐水组比较，*P0.05，**P0.01

表3利咽方对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(x±s，n＝10)

与生理盐水组比较，*P0.05，**P0.01

第二种方式

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列实验研究，以证明本发明的效果：

一、药效学研究

实验例1：本发明制剂抗炎、解热、镇痛作用研究

1.1材料：

1.1.1药品：本发明制剂：按照本发明的制备方法制备成口含片，1g/片。

1.1.2动物：昆明种小鼠，18～22g；Wistar种大鼠，体重140～160g；家兔，1.5～2.0kg；均由贵阳医学院提供。以上动物均为雌雄各半。

1.2实验方法及结果

1.2.1对急性咽炎模型大鼠的影响：取健康大鼠50只，随机分组。实验开始第1～3d上、下午各用15％氨水喷大鼠咽喉部1次，每次喷3揿，正常对照组喷等量的蒸馏水。第 4d灌胃给予试验药物，对照组给予相同体积的蒸馏水，连续5d，每天一次。第9d处死动物后立即取下咽部粘膜及粘膜下组织肉眼观察，并用10％甲醛固定，作病理学检查，其病变程度采用秩和检验和记分t检验两种方法进行统计学处理。结果见表1(秩和检验)、表 2(分值t检验)。

表1对大鼠咽部粘膜及其下组织炎症病变等级的影响(n＝10)

注：与模型组相比*

表2对大鼠咽部粘膜及其下组织炎症病变积分的影响(n＝10)

注：与模型对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01(下同)

病理分级标准：-正常结构。+咽喉上皮增生不明显，上皮下轻度炎症细胞浸润(积1分)。++咽喉上皮明显增生，上皮下有炎症细胞浸润(积2分)。+++咽喉上皮中度增生，并形成钉突，上皮下有炎症细胞浸润(积3分)。++++咽喉上皮重度增生，腺上皮有坏死，并形成钉突，上皮下有炎症细胞浸润(积4分)。

肉眼观察，造模后大鼠咽部均有不同程度的肿胀、充血，给药组与模型组相比，病变程度有所减轻。镜下观察，造模大鼠咽组织的粘膜出现不同程度的上皮外层角层化、上皮层增生，上皮下固有层小血管扩张、充血、水肿。表1、表2所示，药物高、中剂量组动物咽部粘膜与模型组相比，粘膜增生及角化有明显减轻，上皮下固有层肿胀及炎症细胞浸润有所好转，两种统计结果基本相同，高、中剂量均有明显的治疗作用。

1.2.2对巴豆油致小鼠耳肿胀的影响：小鼠按体重随机分组，灌胃给药，对照组给予相同体积的蒸馏水。连续3d，每天一次，末次给药后1h，以2％巴豆油0.05ml涂于左耳前后两面，右耳作对照，致炎后4h将小鼠处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的不锈钢冲子在同一部位分别冲下耳片，用电子天平称重。以左右耳片的重量差为肿胀值，以t检验，进行组间差异性比较。结果见表3。

表3对小鼠耳水肿的抑制作用(n＝10)

本发明含片对巴豆油所致小鼠耳朵肿胀具有抑制作用，与对照组相比有显著差异。

1.2.3解热作用：取健康家兔，于实验前测正常肛门温度2次。选体温在38.5±0.4℃的动物供试验用。以0.5ml/kg的伤寒Vi多糖菌苗由家兔耳缘静脉注射，0.5h后，选体温升高值大于等于0.8℃的家兔按体温升高值分为5组，每组8只。分别灌胃给药，对照组给予等体积的蒸馏水。药后0.5、1、2、3h各测肛温一次，以不同时间所测肛温与基础肛温之差值，为体温变化的指标。以t检验进行统计学处理。结果见表4。

表4对菌苗致热家兔的解热作用(n＝8)

表4所示，家兔耳缘静脉注射伤寒Vi多糖菌苗0.5h后，体温明显升高。灌胃给予本发明含片后家兔体温明显降低，药后1h各剂量组均有明显的解热作用，高剂量组解热作用可持续3h。

1.2.4镇痛实验：对醋酸所致小鼠扭体反应的影响，取18-20g小鼠，按体重随机分组，灌胃给药，连续3d，末次给药后1h，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/只，观察15分钟内小鼠的扭体次数(伸展后肢、腹部收缩和扭曲身体)。结果见表5。

表5对小鼠的镇痛作用(n＝10)(x±s)

上表所示，本发明口含片组均能明显降低小鼠的扭体次数，与对照组相比，有显著差异。表明本发明制剂对化学性刺激引起的疼痛有明显的抑制作用。

由此可见：本发明制剂可明显改善急性咽炎大鼠的一般状态及咽部组织的病理改变，减轻巴豆油所致小鼠耳肿胀，表明该药具有较强的抗炎作用；可明显降低伤寒杆菌苗引起家兔的体温升高，提示该药有明显的解热作用；能明显降低小鼠因醋酸刺激引起的扭体反应，表明该药对化学刺激诱发的疼痛有明显的抑制作用。

实验例2：本发明制剂抑菌、抗病毒作用的实验研究：

2.1体外抑菌试验：

采用琼脂稀释法。将琼脂培养基同本发明口含片(每片1g)或金嗓子喉片(广西金嗓子有限公司)药液混合，含量分别为50.0、25.0、12.5、6.2、3.1、1.5、0.8、0.4mg/ml，冷至50℃，倾注平皿，琼脂培养基厚度为4mm，接种环取菌液(浓度10⁶CFU/ml)1环接种。链球菌采用含5％羊血MH琼脂，其他菌则用MH琼脂，各菌株设不含药液的空白对照。置35℃培养箱孵育20h后观察，以最低药物浓度不长菌者作为该菌株最低抑菌浓度(MIC)值。结果显示，空白对照平皿均有细菌生长，表明结果可靠。本发明口含片对各菌均有较好抑制作用，对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性生链球菌的作用优于金嗓子喉片，对绿脓杆菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌的作用与金嗓子喉片相似。

2.2细胞内抗病毒试验：

用不同浓度受试药物和等量维持液接种于Hela细胞孔内，CO₂孵箱培养，判定结果。以 4个孔均不出现细胞病变的药物最小稀释倍数为无毒限量的稀释倍数。取100TCID₅₀呼吸道合胞病毒及腺病毒3型病毒液，按每孔0.1ml接种于Hela细胞培养孔中，吸附1h后洗去病毒液，加入不同浓度用维持液稀释的受试药物0.2ml，每个浓度4个孔，同时设病毒对照、细胞对照，置37℃5％CO₂孵箱培养，倒置显微镜下观察病变。待病毒对照组出现明显细胞病变(CPE)时，判定不出现CPE的药物最高稀释倍数。抑病毒指数＝药物抑制病毒最高稀释倍数/药物对细胞无毒限量最小稀释倍数。实验重复6次，以金嗓子喉片为对照，对其抑病毒指数进行t检验。结果见表6。

表6细胞内抗病毒试验结果(x±s)

注：与金嗓子喉片相比，*P＜0.01

以上试验表明，本发明制剂对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及呼吸道合胞病毒、腺病毒-3型等具有较强的抑制作用。其治疗咽炎、扁桃体炎的机理与以上因素有一定相关性。

实验例3：本发明制剂急性毒性试验研究：

3.1急性毒性试验：取健康小鼠进行预试验后另取40只小白鼠进行正式试验，试验前将动物禁食16小时，不限制饮水，给药剂量为，受试物一次口服给药，观察7天，正常饮食，饮水，观察指标为动物死亡数。结果，该浓度一次给药(小鼠)观察7天，无一小鼠死亡。

3.2连续给药毒性试验：取健康小鼠80只，随机分成4组，试验药小剂量组每天给药1 次；中剂量组每天给药3次；大剂量组每天给药6次；空白对照组给等量的N.S；根据急性口服毒性试验，试验药小、中、大剂量组给药量均为3mg/g，连续给药14天，正常饮食饮水，连续观察，对照组同。观察指标为动物体重增长情况、活动情况、饮食情况、粪便情况和死亡情况。结果，各组小鼠均无中毒情况，活动、饮食饮水、粪便情况均正常，无一死亡，体重情况以空白对照组进行统计学处理，p值均大于0.05，无显著性差异。试验结果见表7。

表7连续给药毒性试验结果

试验总结：试验表明本发明所述制剂无毒。

实验例4：临床实验研究：

4.1采用试验药物治疗急慢性咽炎、扁桃体炎、喉炎：病例选择：选择年龄18-65岁的急慢性咽炎、扁桃体炎、喉炎患者共140例，对照组47例。给药方法：治疗组取由本发明制备方法制得的口含片，口含服，一次一片，一日六次；以金嗓子喉片为对照组，服用方法同上。急性患者7天为一疗程，慢性患者2-3周为一疗程。试验结果：见表8、9、10。

表8疗效对比结果

组别例数显效有效无效有效率(％)

治疗组140 82 44 14 90.0

对照组47 27 12 8 83.0

表9病种疗效分析

表10主症疗效分析

4.2采用试验药物治疗小儿口腔溃疡：病例选择：小儿口腔溃疡患者37例，对照组34 例。其中疱疹性口炎29例，复发性口疮10例，鹅口疮11例，其他感染性口腔炎21例。给药方法：治疗组采用本试验药物，口含服，一次一片，一日六次；对照组局部使用市售华素片或溃疡膜等；直至痊愈。试验结果：治疗前后两组比较，经统计学处理(x±s)，口腔溃疡痊愈时间，治疗组3.5±0.8，对照组4.0±0.7，p＜0.05；口腔溃疡疼痛缓解时间，治疗组 1.0±0.6，对照组1.5±0.8，p＜0.01。由此可见使用本发明制剂，在口腔溃疡痊愈时间及口腔溃疡疼痛缓解时间上明显优于对照组。

二、工艺研究

实验例5：药材提取工艺的研究

药材浸泡时间，提取溶媒的加入量，提取时间和次数是影响提取工艺的主要因素，以甘草酸含量及总固形物得率为指标，对以上参数进行考察，优选最佳工艺条件。

5.1浸泡时间的考察

称取处方量药材，苦杏仁先用水蒸气蒸30分钟，然后与其余三种药材充分混合，加水浸泡，按下表时间段滤出药渣称重，直至药渣重量不再变化为止，可判断为药材不再吸水，记录时间，按下式计算吸水率，结果见下表。

药材在各时间的吸水量

试验结果表明：药材浸泡3小时后基本不再吸水，吸水率为140.7％，故在煎煮之前浸泡0.5-4小时。

5.2提取次数的考察

样品制备：称取四味药材共71g，煎煮五次，每次2小时，分别收集每次的煎液，滤过。以甘草酸含量和总固形物得率为指标，考察提取次数的影响。结果如下。

提取次数-甘草酸含量、总固形物得率表

提取次数 甘草酸含量(mg/g药材) 总固形物得率(％)

1 8.95 28.4

2 9.20 31.0

3 9.33 32.9

4 9.37 33.4

5 9.41 33.7

表中数据显示，提取四次时，甘草酸及其他物质几乎已经提取完全，因此确定提取次数为1-4次，其中提取两次为最佳工艺，较经济合理。

5.3提取时间考察

称取四味药材共71g，共6份，同等加水量分别煎煮0.5、1、1.5、2、3、4小时，滤过，定容至一定体积，取样测定甘草酸含量和总固形物得率。结果如下。

提取时间-甘草酸含量、总固形物得率

提取时间h 甘草酸含量(mg/g药材) 总固形物得率(％)

0.5 9.10 27.5

1 9.36 29.2

1.5 9.51 31.4

2 9.59 32.8

3 9.62 33.0

4 9.62 33.4

上表可知提取2小时后，甘草酸含量及总固形物得率基本不再改变，说明提取2小时后，甘草酸和其他物质的溶出趋于饱和状态。因此确定提取时间为0.5-4小时，其中提取1.5-2小时为最佳。

5.4提取加水量考察

样品制备：称取四味药材共71g，共3份，依下表条件加入不同的水量，煎煮3次，第一次1.5小时，第二次1小时，第三次0.5小时，滤过，分别收集滤液，测定甘草酸含量和总固形物得率。结果如下。

加水量-甘草酸含量、总固形物得率表

加水量为药材倍数 甘草酸含量(mg/g药材) 总固形物得率(％)

3 8.26 28.2

5 9.47 31.4

8 9.55 32.7

10 9.72 33.6

12 9.81 34.1

15 9.84 34.4

当提取水量加大时，甘草酸的量和总固形物得率并没有较大的增加，所以选择加水量为 5-12倍量，其中8-10倍量为最佳。

5.5提取工艺验证

样品制备：称取处方量药材，共三份，水提两次，每次加10倍量的水，浸泡2小时，提取2小时，滤过，合并滤液。测定甘草酸含量和总固形物得率。结果如下。

提取工艺验证实验结果

试验号 甘草酸含量(mg/g药材) 总固形物得率(％)

1 9.43 32.8

2 9.71 33.4

3 9.60 33.3

平均值9.58 33.2

RSD(％)1.47 0.97

斑蝥提取工艺验证实验结果，甘草酸平均含量为9.58mg/g药材，RSD为1.47％，平均总固形物得率为33.2，RSD为0.97％，证明该工艺稳定可行，质量可控。

实验例6：口含片辅料选择研究

6.1填充剂的选择实验

由于口含片要求口感好，便于服用，易于制粒压片，一般口含片选择的填充剂有山梨醇、蔗糖、甘露醇、糊精、聚维酮K30等，我们通过对经这五种填充剂制得后的产品的口感、制粒情况、压片情况、经济程度等考察指标的研究，选择出最合适的一种或几种的混合物。结果见下表：

填充剂选择试验

稀释剂 口感 易于制粒 经济 山梨醇 不好 好 贵 蔗糖 好 粘性大 便宜 甘露醇 好 粘性小 一般 糊精 不好 好 便宜 聚维酮K30 好 好 一般

通过实验，综合考虑各项指标后，可以看出甘露醇口感好，粘性较小；聚维酮K30各项都比较合适，所以选择聚维酮K30和甘露醇作进一步考察。

上述两者对其用量比例，以易于制粒为考察目标，设计实验，结果如下

聚维酮K30、甘露醇不同比例的考察

试验号聚维酮K30比例(％)甘露醇比例(％)制粒

1 0 80颗粒粉性大

2 2 70颗粒粉性稍大

3 3 60颗粒适中

4 5 60颗粒适中

5 6 50颗粒适中

6 7.5 40颗粒粘性稍大

7 10 30颗粒粘性大

通过实验得出，按照试验2-6的方法制备的颗粒基本能达到要求，其中以试验3-5的方法制备的颗粒最易于制粒。

6.2矫味剂的选择实验

中药成份复杂，味多苦、涩、咸、酸、辛，故常需加矫味剂以在一定程度上掩盖与改善制剂的不良气味，便于内服，尤其是口含片更为重要，口感好的药物更受儿童患者的欢迎。薄荷脑、甜蜜素等是中药口含片制剂中常用的矫味剂，评价以口感、对制粒的影响为考察指标。结果如下：

矫味剂筛选结果

试验号 矫味剂 口感 制粒的影响

1甜蜜素10％甜味稍重 制粒适中

2甜蜜素2％口感差 制粒粘性小

3甜蜜素5％口感差 制粒粘性小

4薄荷脑0.4％口感较好 制粒适中

5薄荷脑0.8％口感较好 制粒适中

6薄荷脑1.2％口感较好 制粒适中

7薄荷脑1.5％薄荷味偏重 制粒适中

8薄荷脑1％，甜蜜素5％ 口感较好 制粒粘性大

9薄荷脑0.1％、甜蜜素3％ 甜味稍重 制粒适中

实验结果表明，按照试验4-7的方法制备的药物基本能达到要求，因此选择薄荷脑为矫味剂，制备的药物口感好，且利于制粒。

6.3粘合剂的选择实验

乙醇经济易得，是中药制剂中常用的粘合剂，选择不同浓度的乙醇为粘合剂，采用湿法制粒工艺。以制粒、压片操作过程，片面光洁为质量评价指标，进行筛选。

称取处方量的干膏粉300g，加入50g聚维酮K30、600g甘露醇，7.5g薄荷脑(溶于不同浓度的乙醇)作黏合剂制软材，用20目制粒，于50～60℃干燥，用40目筛整粒，加入适量硬脂酸镁混匀后压片。片剂质量评价工艺过程中片的外观等为考察指标。结果如下：

粘合剂筛选剂实验结果

处方号1 2 3 4 5

干膏粉300g 300g 300g 300g 300g

黏合剂种类75％乙醇 80％乙醇 85％乙醇 90％乙醇 95％乙醇

硬脂酸镁用量15g 15g 15g 15g 15g

制备过程 颗粒疏松，不匀 颗粒较为 均匀 颗粒均匀，圆整，颗粒均匀，圆整 颗粒均匀，圆整 片剂外观 不圆整，硬 度低 较为圆整 光亮圆整 光亮圆整 圆整 片重差异9.2％ 6.8％ 6.1％ 5.4％ 5.7％

实验结果表明，1号处方颗粒不均匀，不易制粒，制得的片剂重量差异较大，2-5号处方较好，以5号处方最佳。

6.4助流剂用量选择及颗粒流动性测定

压片之前，对颗粒的流动性进行测定(采用固定漏斗法测定颗粒的休止角，将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm处，由坐标纸测出圆锥底部的直径，测定，计算休止角)，以考察其流动性能否达到生产中的要求，结果颗粒流动性差，为了提高产品质量，使整个制备过程可控，拟加入一定量的助流剂，以增加颗粒的流动性，硬脂酸镁为生产中最常用的助流剂，结果如下：

颗粒流动性测定结果

序号1 2 3 4 5 6 7

硬脂酸镁用量(％)0 0.5 1 2 3 3.5 4

休止角(°)45.3 36.5 31.2 29.3 26.1 24.6 23.7

根据以上实验结果可知，1号未加硬脂酸镁，结果颗粒流动性差，6、7号加入3.5％-4 ％硬脂酸镁，结果颗粒流动性过大，其余基本能达到要求，其中以加入2％的硬脂酸镁，颗粒流动性最好。

与现有技术相比，本发明具有清热解毒、消肿止痛、清音利咽之功效，能迅速解除各种口腔及咽喉炎症的症状，尤其对咽痛咽肿症状的改善和咽喉黏膜充血的消退效果明显；同时提供的口含片、口崩片、口含滴丸和喷雾剂等剂型均使用方便，易于携带和保存，可适用于接受不同给药方式的人群；口含制剂直接作用于病变部位，起效快，生物利用度高；其中本发明选用甘露醇、薄荷脑、乙醇溶液、硬脂酸镁作辅料制备口含片，其稳定性及疗效均能达到要求，且口含片清新甘甜，儿童易于接受，就像含吮糖果，既达到了治病的效果，又能使老人和儿童免除吃药口感不好的痛苦。达到了发明的目的。

上述实验数据通过大量的实验，特别是通过有经验的操作员来反复实验而得。喷雾制粒时，使得物料始终保持比较均匀沸腾状态的数据，数据主要包括颗粒的平均大小和沸腾高度，通过监控摄像头采集图像数据，并通过软件处理，建立相应的图像—数据对应规则，并输入到PLC控制系统。如果出现“塌床”现象，首先应排除其他造成塌床的原因，例如：在生产中停止喷雾之前是否事先将打浸膏的泵关好，如果是先关了雾化气再关打浸膏的泵的话，还会有一部分药液会在泵的作用下流出来，粘在颗粒上，这样的话，在流化床里是干不了的，会造成塌床现象；其次调整进风量。

上面结合实施例对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种改进，或未经改进直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种虎梅制剂，其特征在于该制剂包括：虎杖、乌梅、薄荷脑，并混合按处方量比例的蔗糖、甘露醇、甜菊素及淀粉。

2.如权利要求1所述的虎梅制剂，其特征在于，所述薄荷脑加适量95%乙醇溶解，用微粉硅胶吸附后，加入所述制剂中。

3.一种如权利要求1所述的虎梅制剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，提取：

步骤1.1，按处方配比量称取虎杖、乌梅2味中药饮片加水煎煮2小时，滤过；

步骤1.2，浓缩：将煎煮液进行减压浓缩操作，当料液浓缩至适量，浓缩液加乙醇至含醇量达70%，混匀，静置24h后，抽取上清液，回收乙醇并浓缩至适量流浸膏；

步骤2，配置：

步骤2.1， 浸膏预处理：将虎梅流浸膏配置预热至适当温度，待喷；

步骤2.2，喷雾制粒：将处方量比例的物料：粉状蔗糖、粉状甘露醇、甜菊素、淀粉一起混和均匀后，然后喷入流浸膏制粒，烘干；薄荷脑加适量95%乙醇溶解，用微粉硅胶吸附，加入上述颗粒中，混匀，即得。

4.如权利要求3所述的虎梅制剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾治粒为，将所述物料置于流化床上沸腾，将流浸膏加压喷射成扩散成雾状，射向沸腾的物料，然后进行干燥。

5.如权利要求4所述的虎梅制剂的制备方法，其特征在于，喷雾的出风温度控制在80-90℃；和/或，喷雾制粒过程中，所述流浸膏始终保温在80℃左右；和/或，所述浓缩液的密度为60℃测为1.08左右。

6.如权利要求4所述的虎梅制剂的制备方法，其特征在于，所述喷雾制粒过程中，及时调节进风量：在起始的时候，将进风量设在一个比较低的状态，只要保持物料在流化床上可以沸腾，随着生产的进行，颗粒逐渐张大，逐渐将进风量加大，使物料在流化床上始终保持一个比较均匀的沸腾。

7.如权利要求6所述的虎梅制剂的制备方法，其特征在于，所述调节进风量采用PLC控制系统控制，所述PLC控制系统控制连接监控摄像头，所述监控摄像头监控所述流化床上的沸腾状况。

8.如权利要求7所述的虎梅制剂的制备方法，其特征在于，所述沸腾状况的监控为：高频实时采集颗粒的平均大小和沸腾高度，对比已有数据库的实验数据，根据颗粒的平均大小和沸腾高度，调节进风量，使物料在流化床上始终保持一个比较均匀的沸腾。

9.如权利要求7所述的虎梅制剂的制备方法，其特征在于，所述监控摄像头监控到塌床时，停止进风并报警。