CN116917284A - O-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂的结晶形式 - Google Patents

O-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂的结晶形式 Download PDF

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Abstract

本文描述了N‑(4‑氟‑5‑(((2S,4R)‑4‑((6‑甲氧基嘧啶‑4‑基)氧基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)甲基)噻唑‑2‑基)乙酰胺即化合物(I)的固体形式：

Description

O-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂 的结晶形式
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年8月3日提交的美国临时申请No.63/060,281的提交日期的权益，该临时申请的整个内容以引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明一般涉及N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的固体形式。本发明还公开了制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物以及使用所述固体形式和其药物组合物治疗或预防阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)或相关神经退行性疾病的方法。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是世界上最普遍的神经病症之一，也是最常见和最使人衰弱的与年龄相关的疾患，会导致进行性遗忘、痴呆症，并最终导致整体认知障碍和死亡。目前，唯一可用的药物疗法是对症药物，例如胆碱酯酶抑制剂或其它用于控制AD继发性行为症状的药物。针对AD致病级联的研究性治疗包括旨在抑制神经原纤维缠结(NFT)发展的治疗。
通过添加单糖2-乙酰胺基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(β-N-乙酰葡萄糖胺)在翻译后修饰核和细胞质的多种细胞蛋白，所述单糖通过O-糖苷键连接。此单糖一般称为O连接的N-乙酰葡萄糖胺或O-GlcNAc。负责将β-N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)在翻译后连接到众多核质蛋白的特定丝氨酸和苏氨酸残基的酶是O-GlcNAc转移酶(OGT酶)。第二种酶，称为O-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶或O-GlcNAc酶或OGA，去除这种翻译后修饰以释放蛋白质，使O-GlcNAc修饰在蛋白质的寿命期间发生几次动态循环。
O-GlcNAc修饰的蛋白质调节广泛的重要细胞功能，包括例如转录、蛋白酶体降解和细胞信号传导。还在许多结构蛋白上发现了O-GlcNAc，包括细胞骨架蛋白“tau”，它负责稳定微管的关键细胞网络，而微管是神经元中分配蛋白质和营养素所必需的。重要的是，tau已明确与几种疾病的病因有关，包括tau蛋白病、阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson'sdisease)、痴呆和癌症。
已经充分确定，阿尔茨海默病和许多相关的tau蛋白病(包括进行性核上性麻痹(PSP)和肌萎缩性侧索硬化(ALS))的特征部分在于神经原纤维缠结(NFT)的发展。这些NFT是成对螺旋样纤维(PHF)的聚集体并由异常形式的tau构成。在AD患者中，tau过度磷酸化，从而破坏了它的正常功能，形成PHF并最终聚集形成NFT。
在人脑中发现了tau的六种同种型。在AD患者中，在NFT中发现了tau的所有六种同种型，并且都明显过度磷酸化。健康脑组织中的tau仅具有2个或3个磷酸基，而在AD患者的脑中发现的tau平均具有8个磷酸基。
最近发现磷酸化水平的增加导致O-GlcNAc水平降低，反过来，O-GlcNAc水平的增加与磷酸化水平的降低相关。已显示，脑中葡萄糖利用率降低导致tau过度磷酸化。葡萄糖转运和代谢的逐步削弱导致O-GlcNAc降低以及tau(和其它蛋白)的过度磷酸化。因此，通过防止tau中O-GlcNac的去除来防止tau过度磷酸化的对O-GlcNAcase的抑制将补偿健康个体以及罹患阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病的患者脑内年龄相关的葡萄糖代谢削弱。
然而，在开发用于阻断哺乳动物糖苷酶(包括O-GlcNAc酶)功能的抑制剂中的主要挑战是存在于高等真核生物组织中的大量功能相关的酶。因此，在研究一种特定酶的细胞和生物体生理作用中非选择性抑制剂的使用是复杂的，这是因为复杂表型是由这些功能相关的酶的伴随抑制引起的。在β-N-乙酰胺基葡萄糖苷酶的情况下，现有的用于阻断O-GlcNAc酶(OGA)功能的化合物是非特异性的，并且有效地用于抑制溶酶体β-己糖胺酶。
口服活性OGA抑制剂先前已在PCT/US2019/051661中进行了描述。然而，在特定化合物被确定为用于药物组合物的有希望的候选药物之后，仍然有必要针对许多关键参数微调其性质，例如固态和/或液体制剂的稳定性、吸湿性、结晶度、毒理学考虑因素、熔点或在水和水性介质中的溶解度。
鉴于上述的技术挑战，并考虑到O-GlcNAc酶调节治疗AD、tau蛋白病和其它神经疾病的潜能，仍需要发现有效的O-GlcNAc酶抑制剂的固体形式。
发明内容
本公开提供了化合物(I)的不同形式
这些结晶形式的实施方案包括那些表征的形式A和B。本文用于表征特定形式的名称，例如形式A和形式B不应被视为限制具有相似或相同物理和化学特征的任何其它物质，相反，应该理解，这些名称仅仅是标识符，应该根据也在此处提供的特征信息进行解释。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)的结晶形式A和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本文提供了化合物(I)的结晶形式A，所述结晶形式A用作药物。
在另一方面，本文提供了化合物(I)的结晶形式A，所述结晶形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经疾病。
在另一方面，本文提供了一种制造化合物(I)的结晶形式A的方法。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)的结晶形式B和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在另一方面，本文提供了化合物(I)的结晶形式B，所述结晶形式B用作药物。
在另一方面，本文提供了化合物(I)的结晶形式B，所述结晶形式B用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经疾病。
在另一方面，本文提供了一种制造化合物(I)的结晶形式A的方法。
附图说明
图1：显示了化合物(I)的游离形式类型A的X射线粉末衍射图。
图1B：显示了化合物(I)的游离形式类型A的TGA/DSC曲线。
图2：显示了化合物(I)的游离形式类型B的X射线粉末衍射图。
图2B：显示了化合物(I)的游离形式类型B的TGA/DSC曲线。
图3：显示了化合物(I)的无定形游离形式的X射线粉末衍射图。
图4：显示了化合物(I)的HCl盐形式A的X射线粉末衍射图。
图4B：显示了化合物(I)的HCl盐形式A的TGA/DSC曲线。
图5：显示了化合物(I)的磷酸盐形式A的X射线粉末衍射图。
图5B：显示了化合物(I)的磷酸盐形式A的TGA/DSC曲线。
图6：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式B的X射线粉末衍射图。
图6B：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式B的TGA/DSC曲线。
图7：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式A的X射线粉末衍射图。
图7B：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式A的TGA/DSC曲线。
图8：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式C的X射线粉末衍射图。
图8B：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式C的TGA/DSC曲线。
图9：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式D的X射线粉末衍射图。
图9B：显示了化合物(I)的酒石酸盐形式D的TGA/DSC曲线。
图10：显示了化合物(I)的HBr盐形式A的X射线粉末衍射图。
图10B：显示了化合物(I)的HBr盐形式A的TGA/DSC曲线。
图11：显示了化合物(I)的富马酸盐形式A的X射线粉末衍射图。
图11B：显示了化合物(I)的富马酸盐形式A的TGA/DSC曲线。
图12：显示了化合物(I)的富马酸盐形式B的X射线粉末衍射图。
图12B：显示了化合物(I)的富马酸盐形式B的TGA/DSC曲线。
图13：显示了化合物(I)的富马酸盐形式C的X射线粉末衍射图。
图13B：显示了化合物(I)的富马酸盐形式C的TGA/DSC曲线。
图14：显示了化合物(I)的富马酸盐形式D的X射线粉末衍射图。
图14B：显示了化合物(I)的富马酸盐形式D的TGA/DSC曲线。
图15：显示了化合物(I)的富马酸盐形式E的X射线粉末衍射图。
图15B显示了化合物(I)的富马酸盐形式E的TGA/DSC曲线。
图16：显示了化合物(I)的富马酸盐形式F的X射线粉末衍射图。
图16B：显示了化合物(I)的富马酸盐形式F的TGA/DSC曲线。
图17：显示了化合物(I)的富马酸盐形式G的X射线粉末衍射图。
图17B：显示了化合物(I)的富马酸盐形式G的TGA/DSC曲线。
具体实施方式
在一个方面，本文提供了化合物(I)的结晶形式A。
在另一方面，本文提供了化合物(I)的结晶形式B。
本发明提供了N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的多晶型，其为形式A。N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺又称为“式1化合物”或“化合物(I)”或“化合物1”，最初描述于PCT/US2019/051661实施例1-22中。PCT/US2019/051661以引用的方式整体并入本文中，特别是与实施例1-22的合成相关的公开内容。
如本文所述，化合物1的游离碱可以是呈一种或多种多晶型物形式存在的结晶形式，包括无水物形式。这些多晶型物形式(在本领域中也称为多晶型或晶体形式)在它们的X射线粉末衍射图、光谱学、物理化学和药代动力学性质以及它们的热力学稳定性方面有所不同。
出于几个原因，希望获得化合物1的不同多晶型。不同的多晶型物形式可能表现出不同的物理性质，例如熔点、吸湿性、溶解度、流动特性或热力学稳定性，因此，不同的多晶型物形式允许为给定的用途或方面，例如在不同的施用形式如胶囊中或在制造具有最佳药代动力学特性的药物形式中选择最合适的形式。
现在意外地发现，在某些条件下，可以提供N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的新的固体形式，其在下文中描述为形式A、形式B和无定形形式，并且具有有利的用途和性质。特别是，当经受应力条件时，式1化合物的形式A显示出优良的稳定性。化合物1的特定多晶型物形式，即形式A，比本文公开的化合物1的所有其它固体形式更稳定。形式A的这种高度稳定性在其用于药物组合物的适用性方面，例如在其保质期和易于制造方面提供了有利的特性和益处。
本发明提供了呈游离形式的N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(化合物1)的结晶形式A。术语“游离形式”是指化合物本身，没有形成盐。
本文还公开了呈游离形式的无水游离形式A、无水酒石酸盐形式B、无水HCl盐形式A和无水磷酸盐形式A、无水HBr盐形式A、无水富马酸盐形式A、B、C、D、E、F、G形式。
本文还公开了无水形式B
本文还公开了无水酒石酸盐形式A、C、D。
在一个实施方案中，式1化合物是结晶形式A。结晶形式A可以通过参考一个或多个由分析测量产生的特征信号来界定，所述分析测量包括但不限于：图1的X射线粉末衍射图、图1B的差示扫描量热法(TGA/DSC)温谱图。结晶形式A(在本文中也称为多晶型物形式A)还可以通过参考以下特征信号中的一个或多个来界定：
在一个实施方案中，结晶形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6°和12.0°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，结晶形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自10°、11°和19.9°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，结晶形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自13.5°、14.9°、21.1°、24.4°和27.2°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，结晶形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6°、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°的至少一个、两个、三个、四个或五个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，当使用CuKa辐射测量时，式1化合物的结晶形式A表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，式1化合物的结晶形式A表现出与图1B所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
在另一实施方案中，式1化合物的结晶形式A表现出熔化在约171℃开始的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
在本发明的一个实施方案中，提供了呈基本上纯的形式的N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式A。
如本文所用，“基本上纯的”在用于指N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺)的结晶形式和无定形形式时意指以化合物的重量计，纯度大于90重量％，包括大于0重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％，并且还包括等于约100重量％的N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺。
在另一实施方案中，式I化合物是游离形式。游离形式可以通过参考一个或多个由分析测量产生的特征信号来界定，所述分析测量包括但不限于：图1的X射线粉末衍射图。游离形式还可以通过参考以下特征信号中的一个或多个来界定：在一个实施方案中，形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12°、19.9°、24.4°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，游离形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6°、19.9°、21.1°、24.4°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，游离形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6°、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°的至少一个、两个、三个、四个或五个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
在一个实施方案中，当使用CuKa辐射测量时，式1化合物的游离形式形式A表现出与图1所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
关于X射线衍射峰位置的术语“基本相同”意指考虑了典型的峰位置和强度变化。例如，本领域技术人员将理解，峰位置(2θ)将显示出一些设备间变化性，通常高达0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示出设备间变化性以及由于结晶度、优选取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其它因素引起的变化性，并且应该仅视为定性量度。提及“X射线粉末衍射图与图1所示的X射线粉末衍射图基本相同”的结晶形式A的表述可以与提及“X射线粉末衍射图的特征在于图1所示的代表性X射线粉末衍射图”的结晶形式A的表述互换。
本领域的普通技术人员还将理解，可以获得具有取决于所采用的测量条件的测量误差的X射线衍射图。特别是，众所周知，X射线衍射图中的强度会根据所采用的测量条件而波动。还应理解，相对强度也可能随实验条件而变化，因此，不应考虑强度的确切顺序。另外，常规X射线衍射图的衍射角测量误差典型地为约5％或更小，并且应考虑这种程度的测量误差与上述衍射角有关。因此，应当理解，本发明的结晶形式不限于提供与本文公开的附图1中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的结晶形式。提供与附图1中公开的基本相同的X射线衍射图的任何结晶形式都在本发明的范围内。确定X射线衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
结晶形式B可以通过参考一个或多个由分析测量产生的特征信号来界定，所述分析测量包括但不限于：图2的X射线粉末衍射图、图2B的差示扫描量热法(DSC)温谱图。结晶形式B(本文中也称为多晶型物形式B)还可以通过参考以下特征信号中的一个或多个来界定：结晶形式B具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自8.6°、11.1°、15.0°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
结晶形式B具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自8.6°、11.1°、12.0°、13.7°、15.0°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
结晶形式B具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自8.6°、9.5°、9.9°、11.1°、12.0°、13.7°、15.0°、21.5°、23.8°的至少一个、两个、三个、四个或五个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
当使用CuKa辐射测量时，式1化合物的结晶形式B表现出与图2所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
式1化合物的结晶形式B表现出与图2B所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
无定形形式可以通过分析测量来界定，包括但不限于参考与图3所示的图案基本相同的XRPD图案。
可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。可以采用加晶种来控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需晶种量的计算取决于可用晶种的大小和平均产物颗粒的所需大小，例如，在“Programmed Cooling of BatchCrystallizers”,J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中描述。一般来说，需要小尺寸的晶种来有效地控制批次中晶体的生长。小尺寸的晶种可通过大晶体的筛分、研磨或微粉化，或通过溶液的微晶化来产生。应注意晶体的研磨或微粉化不会导致所需晶体形式的结晶度发生任何变化(即，变为无定形或另一种多晶型物)。
治疗方法
本发明还提供了一种治疗或预防需要此类治疗或预防的受试者的由OGA抑制调节的疾病、疾患和/或病症，例如本文所指示的疾病、疾患和/或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式1化合物的结晶形式。
在所述方法的一个实施方案中，OGA抑制是O-GlcNAc酶的抑制。
在所述方法的另一实施方案中，疾病或病症是阿尔茨海默病或相关神经病症。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶形式A在制造用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病的药物中的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶形式A，所述结晶形式A用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶形式A，所述结晶形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在另一实施方案中，本发明式1化合物的结晶HCl形式A在制造用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病的药物中的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶HCl形式A，所述结晶HCl形式A用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶HCl形式A，所述结晶HCl形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在另一实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶磷酸盐形式A用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶形式磷酸盐A，所述结晶形式磷酸盐A用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶磷酸盐形式A，所述结晶磷酸盐形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶形式B用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶形式B，所述结晶形式B用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶形式B，所述结晶形式B用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式B用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式B，所述结晶酒石酸盐形式B用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式B，所述结晶酒石酸盐形式B用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式A用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式A，所述结晶酒石酸盐形式A用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式A，所述结晶酒石酸盐形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式C用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式C，所述结晶酒石酸盐形式C用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式C，所述结晶酒石酸盐形式C用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式D用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式D，所述结晶酒石酸盐形式D用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶酒石酸盐形式D，所述结晶酒石酸盐形式D用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶HBr盐形式A用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶HBr盐形式A，所述结晶HBr盐形式A用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶HBr盐形式A，所述结晶HBr盐形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式A用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式A，所述结晶富马酸盐形式A用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式A，所述结晶富马酸盐形式A用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式B用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式B，所述结晶富马酸盐形式B用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式B，所述结晶富马酸盐形式B用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式C用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式C，所述结晶富马酸盐形式C用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式C，所述结晶富马酸盐形式C用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式D用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式D，所述结晶富马酸盐形式D用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式D，所述结晶富马酸盐形式D用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式E用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式E，所述结晶富马酸盐形式E用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式E，所述结晶富马酸盐形式E用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式F用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式F，所述结晶富马酸盐形式F用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式F，所述结晶富马酸盐形式F用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式G用于制造供治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病用的药物的用途。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式G，所述结晶富马酸盐形式G用作药物。
在另一方面，本文提供了式1化合物的结晶富马酸盐形式G，所述结晶富马酸盐形式G用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。
还提供了一种治疗患有选自神经退行性疾病、tau蛋白病、糖尿病、癌症和应激的疾病或疾患的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或有效量的包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还提供了一种抑制有需要的受试者中的O-GlcNAc酶的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或有效量的包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还提供了一种治疗以脑中的tau过度磷酸化为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或有效量的包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，以脑中的tau过度磷酸化为特征的疾病或病症是阿尔茨海默病。
本发明的一个方面包括一种治疗受试者的由O-GlcNAc酶活性引起、介导和/或传播的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。优选地，该疾病或疾患是神经病症、糖尿病、癌症或应激。更优选地，疾病或疾患是神经病症。在一个实施方案中，神经病症是一种或多种选自以下的tau蛋白病：急性缺血性中风(AIS)、阿尔茨海默病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、伴有认知障碍的肌萎缩性侧索硬化(ALSci)、嗜银颗粒痴呆、布里特病(Bluit disease)、皮质基底节变性(CBP)、拳击员痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结、唐氏综合征(Down's syndrome)、癫痫、家族性英国痴呆(Familial British dementia)、家族性丹麦痴呆(Familial Danishdementia)、17号染色体相关的额颞叶痴呆合并帕金森症(FTDP-17)、杰-斯-史三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德罗普岛帕金森症(Guadeloupeanparkinsonism)、哈-斯二氏病(Hallevorden-Spatz disease，脑内铁沉积神经变性病1型)、缺血性中风、轻度认知障碍(MCI)、多系统萎缩、肌强直性营养不良、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，C型)、苍白球-脑桥-黑质变性、关岛帕金森症-痴呆复合征(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、皮克病(Pick's disease，PiD)、脑炎后帕金森症(PEP)、朊病毒病(包括克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease，GJD)、变异型克雅氏病(vCJD)、致死性家族性失眠、库鲁病(Kuru)、进行性皮质上胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、斯-理-奥三氏综合征(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亚急性硬化性全脑炎、纯缠结性痴呆、亨廷顿病(Huntington's disease)和帕金森病。在另一实施方案中，神经病症是一种或多种选自以下的tau蛋白病：急性缺血性中风(AIS)、阿尔茨海默病、痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、伴有认知障碍的肌萎缩性侧索硬化(ALSci)、嗜银颗粒痴呆、癫痫、轻度认知障碍(MCI)、亨廷顿病和帕金森病。在另一实施方案中，神经病症是阿尔茨海默病。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者是需要治疗的人。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指获得所需的药理和/或生理作用。该作用可以是治疗性的，包括部分或基本上实现以下结果中的一个或多个：降低疾病、病症或综合征的程度；改善或改良与病症相关的临床症状或指标；以及抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性。
术语“有效量”意指化合物(I)或其药学上可接受的盐在施用于受试者时产生有益或所需结果的量，例如0.1mg至1000mg/kg体重，所述有益或所需结果包括临床结果，即例如通过临床症状确定，逆转、减轻、抑制、减少或减缓可由化合物(I)或其药学上可接受的盐治疗的疾病或疾患的进展，降低可由化合物(I)或其药学上可接受的盐治疗的疾病或疾患或者其一种或多种症状复发的可能性。表述“有效量”还涵盖有效增加正常生理功能的量，例如，介于每天0.01mg/kg至每天500mg/kg之间。
本发明的另一实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
还包括化合物(I)或其药学上可接受的盐在制造用于治疗一种或多种本文所述的疾病或疾患的药物中的用途。本文还包括药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的载体，所述药物组合物用于制造供治疗一种或多种本文所述的疾病或疾患用的药物。还包括用于治疗患有一种或多种本文所述的疾病或疾患的受试者的化合物(I)或其药学上可接受的盐。还包括用于治疗一种或多种本文所述的疾病或疾患的药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的载体。
术语“药学上可接受的载体”是指不会对与其一起配制的化合物的药理活性产生不利影响并且对人使用来说也是安全的无毒载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂。可用于本公开的组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、硬脂酸镁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质(例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠)、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
还可以包括其它赋形剂，例如调味剂；甜味剂；以及防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。合适赋形剂的更完整清单可见于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第5版,a Pharmaceutical Press(2005))。本领域技术人员将知道如何制备适合各种类型施用途径的制剂。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington'sPharmaceutical Sciences(2003,第20版)和1999年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary(USP24NF19)中。
可通过例如口服、肠胃外、舌下、局部、直肠、鼻、颊、阴道、透皮、贴片、泵施用或通过植入的贮库施用化合物(I)或其药学上可接受的盐或本教示的组合物，并且相应地配制药物组合物。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。肠胃外施用可通过在选定的时间段内持续输注来实现。
本公开中包括的其它施用形式如WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142和WO 2015/023915中所述，所述专利的内容以引用的方式并入本文中。
药物组合物
式1化合物，尤其是多晶型物酒石酸盐形式B适合作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物特别有效用于治疗或预防由OGA抑制调节的疾病、疾患和/或病症，例如阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的式1的结晶化合物，尤其是多晶型物酒石酸盐形式B，以及一种或多种药学上可接受的载体。
如本文所用，“药物组合物”包含酒石酸盐形式B和至少一种药学上可接受的载体，其呈适合口服的单位剂量固体形式(典型地为胶囊，更具体为硬明胶胶囊)。药学上可接受的载体的清单可见于Remingto n's Pharmaceutical Sciences中。
因此，在一个方面，本文提供了一种包含式1化合物的多晶型物酒石酸盐形式B的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含式1化合物的多晶型物酒石酸盐形式B和至少一种药学上的可接受的载体。
定义
如本文所用，术语“化合物1(Compound 1)”、“化合物1(Cmpd1)”、“式1化合物”是指N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺并且具有以下结构式：
在实施例1中，使用替代的化学命名格式，“化合物1”也称为N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺。
如本文所用，“结晶形式A”、“多晶型物形式A”和“形式A”可互换使用并且在含义上没有区别。
如本文所用，“结晶形式B”、“多晶型物形式B”和“形式B”可互换使用并且在含义上没有区别。
如本文所用，术语“游离形式(Free Form)”或“游离形式(Freeform)”是指不含盐的化合物本身。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等以及它们的组合，如本领域技术人员所知(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则预期其在治疗或药物组合物中的使用。
如本文所用，术语“阿尔茨海默病”或“AD”包括临床前和临床阿尔茨海默病，除非上下文明确指出仅指临床前阿尔茨海默病或仅指临床阿尔茨海默病。
如本文所用，术语“阿尔茨海默病的治疗”是指将式1化合物，尤其是多晶型物形式A施用于患者以改善阿尔茨海默病的至少一种症状。
如本文所用，术语“阿尔茨海默病的预防”是指AD的预防性治疗；或延缓AD的发作或进展。
缩写列表
ACN 乙腈
APP 淀粉样前体蛋白
Αββ-淀粉样蛋白肽
aq.水性
Boc2O二碳酸二叔丁酯
b.p.沸点
BuLi或nBuLi正丁基锂
C 浓度
CI 置信区间
CDCI3 氘化氯仿
cone.浓缩
CSF脑脊液
Cu2O氧化铜(l)
d天
δ化学位移，ppm
DCM二氯甲烷
DMF A/,A/-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DSC 差示扫描量热法
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h、hr小时
HCI 盐酸
Hex 己烷
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC、LC高效液相色谱法、液相色谱法
IPAc乙酸异丙酯
K2CO3碳酸钾
kJ 千焦耳
kg 千克
KOtBu 叔丁醇钾
kV 千伏
LC-MS/MS串联质谱
mA毫安
mDSC 调制差示扫描量热法
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
ml/mL毫升
mm 毫米
μΙ 微升
μηι 微米
μΜ 微摩尔浓度
μmol 微摩尔
min 分钟
mmol 毫摩尔
MS 质谱法
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4硫酸钠
NEt3 三乙胺
nm 纳米
nM 纳摩尔浓度
NMR 核磁共振谱
PI 药物中间体
PK 药代动力学
ppm 百万分率
q.d.或QD一日一次
Rf 保留因子
RH 相对湿度
rpm 每分钟转数
Rt 保留时间(分钟)
RT、rt 室温
s 秒
SD 单一剂量
缩写描述
T 时间
TBME 叔丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
TGA 热重分析
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
v/v 以体积计
w/w 以重量计
WL 铜Ka辐射波长(hCu＝1.5406A)
Wt 以起始物质的量计的重量比
XRPD x射线粉末衍射
实施例
以下实施例阐释本发明的多个方面。实施例1和2展示了如何制备化合物1以及如何将其结晶以产生形式A。实施例3展示了如何制备化合物1以及如何将其结晶以产生形式B。实施例4描述了HCl形式A的XRPD和DSC分析。实施例5描述了磷酸盐形式A和相应的XRPD数据。实施例6描述了酒石酸盐形式B和相应的XRPD数据。
化合物(I)的制备描述于PCT/US2019/051661中。(实施例1-22)。化合物(I)也可以如下所述制备。
实施例1
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：向粗4-甲氧基-6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]氧基-嘧啶三氟乙酸盐(1.65g，2.81mmol)和N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺(429mg，2.28mmol，根据WO2018/140299A1中描述的文献程序制备)于EtOAc(20mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(1.19mL，6.84mmol)。将混合物加热到50℃，保持5分钟，随后冷却到室温。向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.45g，6.84mmol)。将混合物加热到50℃，保持1小时，然后冷却到室温。向混合物中添加饱和NaHCO3(aq)和EtOAc。去除水层并用EtOAc反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物与庚烷/EtOAc一起湿磨，得到粉红色固体(329mg)。将母液真空浓缩并将残余物经SiO2(50％ EtOAc/庚烷)纯化，得到黄色固体(98mg)。使固体物质(427mg)溶解于MeOH(30mL)中并用木炭处理。悬浮液经硅藻土过滤，并将洗脱液真空浓缩，得到标题化合物(402mg，产率46％)。LCMS(ESI):[M+H]382。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.35(s,1H),6.13(s,1H),5.21-5.47(m,1H),3.85-4.03(m,4H),3.55(d,J＝14.56Hz,1H),3.13(d,J＝11.29Hz,1H),2.47-2.73(m,3H),2.17(s,3H),1.52-1.72(m,1H),1.23(d,J＝5.52Hz,3H)。
或者
N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：在40℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(100.3g，473.1mmol)添加到4-甲氧基-6-[(3R,5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]氧基-嘧啶(33g，158mmol)和乙酸(18.9g，315mmol，18.0mL)于EtOAc(743mL)中的混合物中。5分钟后，将N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺(30.7g，163mmol)添加到混合物中。在40℃下2小时后，将混合物冷却到室温并搅拌过夜。将1N HCl溶液(315mL)缓慢添加到反应中。分离有机层并将水层用额外1N HCl(150mL)萃取。将合并的HCl层用50％ NaOH处理至最终约pH 11，同时用冰浴冷却。将混合物用DCM萃取，且有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用MeOH研磨，得到粉红色固体。固体经SiO2(220g，20％→60％庚烷/(3:1EtOAc:EtOH 2％ NH4OH)分两批纯化，得到标题化合物(29g，48％产率)。LCMS(ESI):[M+H]382。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ11.16(br s,1H),8.36-8.41(m,1H),6.04-6.08(m,1H),5.28-5.39(m,1H),3.98(d,J＝14.6Hz,1H),3.89-3.94(m,3H),3.64(d,J＝14.6Hz,1H),3.16(d,J＝11.1Hz,1H),2.65(dd,J＝11.1,6.1Hz,1H),2.48-2.57(m,2H),2.29-2.34(m,3H),1.60-1.72(m,2H),1.20-1.29(m,4H)。19F NMR:(471MHz,CDCl3)δ-116(s,1F)。
实施例2：游离形式类型A
游离形式类型A是合成时获得的原始形式。它在暴露于不同条件时也保持不变，这表明游离形式类型A是一种稳定的形式。
实施例3：游离形式类型B
游离形式类型B是通过在MeOH中快速冷却的方法获得的。XRPD图在图2中示出。图2B中所示的TGA/DSC曲线显示到150℃，重量损失为2.9％，在162.1℃(起始温度)时有一次吸热。基于低TGA重量损失和单次DSC吸热，游离形式类型B被假定为无水物。
实施例4：盐酸形式类型A
1.称取700.1mg游离形式到50mL小瓶中，然后添加25mL丙酮以溶解游离形式；
2.在搅拌下向澄清溶液中缓慢添加154.0μL HCl(12mol/L)，观察到沉淀；
3.将混合物在室温下以1000rpm搅拌1天，XRPD结果显示获得HCl盐类型A；
4.通过过滤分离固体，并在室温下真空干燥样品2天，并在50℃下过夜；
获得650.6mg固体
实施例5：磷酸盐形式类型A
1.称取700.2mg游离形式到50mL小瓶中，然后添加25mL丙酮以溶解游离形式；
2.在搅拌下向澄清溶液中缓慢添加132μL H3PO4(15mol/L)，观察到沉淀；
3.将混合物在室温下以1000rpm搅拌1天，XRPD结果显示获得磷酸盐类型A；
4.通过过滤分离固体，并在室温下真空干燥样品2天；
获得819.2mg固体
实施例6：酒石酸盐形式类型B
1.称取100.0mg游离形式到20mL小瓶中，然后添加4mL丙酮以溶解游离形式；
2.称取39.6mg L-酒石酸到3mL小瓶中，然后添加2mL丙酮以溶解该酸；
3.将L-酒石酸溶液添加到游离形式溶液中，搅拌约1小时后观察到沉淀；
4.将混合物在室温下以1000rpm搅拌6小时，XRPD结果显示获得酒石酸盐类型B；
5.通过离心(10000rpm，2分钟)分离固体，并在室温下真空干燥样品2天；
6.获得126.9mg固体。
1.1仪器和方法
1.1.1XRPD
对于XRPD分析，使用PANalytical Empyrean/X'Pert3 X射线粉末衍射仪。使用的XRPD参数列于表1-1中。
表1-1XRPD测试参数
1.1.2TGA/DSC
使用TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA收集TGA数据。DSC使用TAInstruments的TA Q200/Q2000 DSC进行。使用的详细参数列于表1-2。
表1-2TGA和DSC测试参数
盐筛选
化合物(I)游离形式共进行了108次多晶型物筛选实验。基于X射线粉末衍射(XRPD)比较，发现了两种晶体形式(游离形式类型A和类型B)，并通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)进一步表征，表明这两种形式均为无水物。竞争性浆料实验表明，从室温到50℃，类型A在热力学上比类型B更稳定。
根据游离形式起始物质的近似溶解度和预测的pKa值，在9种溶剂系统中使用31种酸/碱(4种酸的2种装料比)在315种条件下进行盐筛选。将起始物质和相应的成盐剂以1:1、1:2或2:1的摩尔比添加到HPLC玻璃瓶中，然后添加0.5或1.0mL溶剂。然后将混合物在室温下以1000rpm搅拌约70小时，并将所得悬浮液离心(10000rpm，2分钟)以回收固体，用于在室温下进行真空干燥。如果获得澄清溶液，则将样品转移到5℃，过夜形成浆液，分离所得固体并在室温下真空干燥过夜。如果仍获得澄清溶液，则转移样品以在室温下蒸发。然后通过XRPD分析所有固体。
盐重新制备
根据成盐剂的表征结果(低TGA重量损失、高温下急剧DSC吸热)和安全等级，选择HCl盐类型A、磷酸盐类型A和酒石酸盐类型B重新制备，通过溶液结晶以50/100mg规模和进一步700mg规模成功获得。通过XRPD、TGA、DSC和HPLC/IC对重新制备的700mg规模的盐进行表征，表征结果汇总在表1-3和1-4中。
表1-3 700mg规模的重新制备的盐的表征
表1-4：游离形式类型A的固体稳定性数据汇总
*：白光：120万勒时**：紫外光：200W·hrs/m2
*：白光：120万勒时**：紫外光：200W·hrs/m2
*：白光：120万勒时**：紫外光：200W·hrs/m2
*：白光：120万勒时**：紫外光：200W·hrs/m2

Claims (47)

1.一种式(I)的结晶形式，其中所述化合物为N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺
2.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式包含形式A。
3.根据权利要求1-2所述的结晶形式，所述结晶形式基本上由形式A组成。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述形式A呈基本上纯的形式。
5.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式包含形式B。
6.根据权利要求1或5所述的结晶形式，所述结晶形式基本上由形式B组成。
7.根据权利要求6所述的结晶形式，其中所述形式B呈基本上纯的形式。
8.根据权利要求1-4所述的结晶形式，其中所述形式A是无水游离形式。
9.根据权利要求1-4所述的结晶形式，其中所述形式A是无水盐酸盐形式。
10.根据权利要求1-4所述的结晶形式，其中所述形式A是无水磷酸盐形式。
11.根据权利要求1、5-7所述的结晶形式，其中所述形式B是无水酒石酸盐形式。
12.根据权利要求2或8所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或8所述的化合物的无水游离形式A，具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6°和12.0°的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
13.根据权利要求2或8所述的化合物的结晶无水游离形式A，所述结晶无水游离形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自13.5°、14.9°、21.1°、24.4°和27.2°的至少四个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
14.根据权利要求2或8所述的化合物的结晶游离形式A，所述结晶游离形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°的至少五个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
15.根据权利要求2或8所述的化合物的结晶无水游离形式A，所述结晶无水游离形式A的X射线粉末衍射图谱与图1所示的X射线粉末衍射图谱基本相同。
16.根据权利要求2或9所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或9所述的化合物的无水盐酸形式A，具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自9.6、15.6、21.5、23.6的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
17.根据权利要求2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式A，所述结晶无水盐酸形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自9.6、15.6、17.1、20.4、21.5、23.6、26.5的至少四个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
18.根据权利要求2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式A，所述结晶无水盐酸形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自9.6、10.2、12.2、15.2、15.6、17.1、20.4、21.5、23.6、26.5的至少五个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
19.根据权利要求2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式A，所述结晶无水盐酸形式A的X射线粉末衍射图谱与图4所示的X射线粉末衍射图谱基本相同。
20.根据权利要求2或10所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或10所述的化合物的无水磷酸盐形式A，具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自7.3、14.8、22.5、24.1、26.3的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
21.根据权利要求2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式A，所述结晶无水磷酸盐形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自7.3、14.8、17.1、18.6、22.5、24.1、26.3、27.6的至少四个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
22.根据权利要求2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式A，所述结晶无水磷酸盐形式A具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自7.3、14.8、17.1、17.6、18.6、22.5、24.1、26.3、27.6、28.4的至少四个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
23.根据权利要求2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式A，所述结晶无水磷酸盐形式A的X射线粉末衍射图谱与图5所示的X射线粉末衍射图谱基本相同。
24.根据权利要求2或11所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或11所述的化合物的无水酒石酸盐形式B，具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12.7、13.2、14.6、17.3、20.9的至少一个、两个或三个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
25.根据权利要求2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式B，所述结晶无水酒石酸盐形式B具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12.7、13.2、14.6、17.3、20.9、21.8、24.4的至少四个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
26.根据权利要求2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式B，所述结晶无水酒石酸盐形式B具有当使用CuKa辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12.7、13.2、14.6、16.5、17.3、20.9、21.8、24.4、25.7、26.9、28.8的至少五个峰的X射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。
27.根据权利要求2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式B，所述结晶无水酒石酸盐形式B的X射线粉末衍射图谱与图6所示的X射线粉末衍射图谱基本相同。
28.根据权利要求1、2或8所述的化合物的结晶无水游离形式A，所述结晶无水游离形式A具有与图1B所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
29.根据权利要求1、2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式A，所述结晶无水盐酸形式A具有与图4B所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
30.根据权利要求1、2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式A，所述结晶无水磷酸盐形式A具有与图5B所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
31.根据权利要求1、2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式B，所述结晶无水酒石酸盐形式B具有与图6B所示的基本相同的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求2或8-11所述的结晶形式和药学上可接受的载体或稀释剂。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水游离形式A。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中无水游离形式A呈基本上纯的形式。
35.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水盐酸形式A，呈基本上纯的形式。
36.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水磷酸盐形式A，呈基本上纯的形式。
37.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水酒石酸盐形式B，呈基本上纯的形式。
38.一种治疗患者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求2所述的N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式。
39.一种预防患者中的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求2所述的N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式。
40.一种治疗患者的进行性核上性麻痹的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求2所述的N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式。
41.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水游离形式A。
42.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水盐酸形式A。
43.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水磷酸盐形式A。
44.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水酒石酸盐形式B。
45.一种组合物，所述组合物包含以所述组合物的重量计至少90重量％的根据权利要求2所述的结晶形式。
46.如权利要求45所述的组合物，其中所述结晶形式是无水游离形式A。
47.如权利要求45所述的组合物，其中所述结晶形式是无水游离形式B。
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