TW202220984A - Ｏ—醣蛋白—２—乙醯胺基—２—去氧—３—ｄ—哌喃葡糖苷酶抑制劑之結晶形式 - Google Patents

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Abstract

本文描述N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，亦即化合物(I)之固體形式：

Description

O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-哌喃葡糖苷酶抑制劑之結晶形式
本發明一般係關於N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之固體形式。本發明進一步揭示用於製備該等固體形式之方法、包含該等固體形式之醫藥組合物及使用該等固體形式及其醫藥組合物治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病之方法。
阿茲海默氏症(AD)係全世界最普遍之神經性病症之一且為最常見及衰竭性年齡相關之疾患，引起漸近失憶、癡呆及最終整體認知障礙及死亡。當前，可利用之唯一藥理學療法為對症藥物，諸如膽鹼酯酶抑制劑或其他用於控制AD之繼發行為症狀之藥物。靶向AD病理級聯之研究性治療包括意欲抑制神經纖維纏結(NFT)之發展的治療。
藉由添加單醣2-乙醯胺基-2-去氧-β-D-哌喃葡萄糖苷(β-N-乙醯基葡糖胺)，其經由O-糖苷鍵附接，對各種細胞蛋白質-核蛋白與細胞質蛋白進行轉譯後修飾。此單醣一般係指O連接之N-乙醯基葡糖胺或O-GlcNAc。負責在轉譯後將β-N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)連接至許多核質蛋白之特定絲胺酸及蘇胺酸殘基的酶為O-GlcNAc轉移酶(OGT酶)。稱為O-醣蛋白-2-乙醯胺基-2-去氧-3-D-哌喃葡糖苷酶或O-GlcNAc酶或OGA之第二種酶移除此轉譯後修飾以釋出蛋白質，使O-GlcNAc-修飾成為在蛋白質壽命期間發生若干次之動態循環。
經O-GlcNAc修飾之蛋白質調控各種重要細胞功能，包括例如轉錄、蛋白酶體降解及細胞信號傳導。亦在許多結構蛋白上發現O-GlcNAc，該等結構蛋白包括細胞骨架蛋白「τ」，其負責穩定對蛋白質及養分在神經元內分佈而言不可或缺之微管的關鍵細胞網路。重要地，τ已清楚地與若干種疾病之病因學相關聯，該等疾病包括τ蛋白病、阿茲海默氏症、帕金森氏症(Parkinson's disease)、癡呆及癌症。
已非常確定阿茲海默氏症及包括進行性核上麻痹(PSP)及肌萎縮性側索硬化(ALS)之大量相關τ蛋白病的部分特徵為神經纖維纏結(NFT)之發展。此等NFT係成對螺旋絲(PHF)之聚集體且由τ之異常形式構成。在AD患者中，τ變得超磷酸化，從而破壞其正常功能，形成PHF且最終聚集形成NFT。
在人類腦中發現τ之六種同功型。在AD患者中，在NFT中發現τ之所有六種同功型且均顯著超磷酸化。健康腦組織中之τ僅負載2個或3個磷酸酯基，而在AD患者腦中發現之τ平均負載8個磷酸酯基。
近來已出現磷酸化水準之增加引起O-GlcNAc水準降低，相反，O-GlcNAc水準增加與磷酸化水準降低相關。已顯示腦中葡萄糖可用性降低引起τ超磷酸化。葡萄糖轉運及代謝之逐漸削弱引起O-GlcNAc降低及τ (及其他蛋白質)超磷酸化。因此，O-GlcNAc酶之抑制藉由預防O-GlcNac自τ移除而預防τ超磷酸化，此將彌補健康個體以及罹患阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病之患者腦內葡萄糖代謝與年齡相關之削弱。
然而，研發阻斷哺乳動物糖苷酶(包括O-GlcNAc酶)之功能之抑制劑中的主要挑戰係高級真核生物組織中存在大量功能上相關之酶。因此，在研究一種特定酶之細胞及生物體生理作用中使用非選擇性抑制劑變得複雜，因為隨之此類功能上相關之酶之抑制產生複雜表型。在β-N-乙醯基胺基葡糖苷酶之情況下，用於阻斷O-GlcNAc酶(OGA)功能之現有化合物係非特異性的，且有效用於抑制溶酶體β-己醣胺酶。
先前已在PCT/US2019/051661中描述口服活性OGA抑制劑。然而，在特定化合物經鑑別為有望用於醫藥組合物中之候選物之後，仍需要對於大量臨界參數微調其特性，諸如固態及/或液體調配物之穩定性、吸濕性、結晶度、毒理學依據、熔點或在水及水性介質中之溶解度。
鑒於之前的技術挑戰且考慮到調控O-GlcNAc酶以用於治療AD、τ蛋白病及其他神經性疾病之可能性，仍需要發現O-GlcNAc酶抑制劑之有效固體形式。
本揭示案提供化合物(I)之不同形式
Figure 02_image001
。
此等結晶形式之實施例包括彼等表徵之形式A及B。本文用於表徵特定形式，例如形式A及形式B之名稱不應視為對具有類似或相同物理及化學特性之任何其他物質具有限制性，而是應瞭解，此等名稱僅為應根據本文中亦呈現之表徵資訊解釋的識別符。
在另一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物(I)之結晶形式A及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一個態樣中，本文提供化合物(I)之結晶形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供化合物(I)之結晶形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經性疾病。
在另一態樣中，本文提供一種製造化合物(I)之結晶形式A之方法。
在另一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含化合物(I)之結晶形式B及至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在另一個態樣中，本文提供化合物(I)之結晶形式B，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供化合物(I)之結晶形式B，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經性疾病。
在另一態樣中，本文提供一種製造化合物(I)之結晶形式A之方法。
在一個態樣中，本文提供化合物(I)之結晶形式A。
在另一個態樣中，本文提供化合物(I)之結晶形式B。
本發明提供N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之多晶形式，其為形式A。N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺，亦稱「式1化合物」或「化合物(I)」或「化合物1」，最初在PCT/US2019/051661實例1-22中描述。PCT/US2019/051661以引用之方式整體併入本文中，尤其關於實例1-22之合成的揭示內容。
如本文所述，化合物1之游離鹼可為呈一或多種多晶型物形式，包括無水形式存在的結晶形式，此等多晶型物形式(可替代地，此項技術中已知為多晶形式或晶形)在其X射線粉末繞射圖案、光譜、物理化學及藥物動力學特性以及其熱力學穩定性方面有所不同。
出於若干個原因，需要獲得化合物1之不同多晶形式。獨特多晶型物形式可展現出不同物理特性，諸如熔點、吸濕性、溶解性、流動特性或熱力學穩定性，因此，獨特多晶型物形式允許選擇最適合於給定用途或態樣之形式，例如呈諸如膠囊之獨特投與形式，或在具有最佳藥物動力學特性之藥物形式的製造中。
現已意外地發現，在一定條件下，可提供N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之新固體形式，其在下文中描述為形式A、形式B及非晶形式，且具有有利之效用及特性。詳言之，式1化合物之形式A在經受壓力條件時顯示優良之穩定性特性。化合物1之特定多晶型物形式，亦即形式A，比本文揭示之化合物1之所有其他固體形式更穩定。就適用於醫藥組合物而言，例如就貨架期及容易製造而言，形式A之此高度穩定性提供有利之特性及益處。
本發明提供N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺(化合物1)之結晶形式A，其呈游離形式。術語「游離形式」係指本身無鹽形成之化合物。
本文亦揭示無水游離形式A、無水酒石酸鹽形式B、無水HCl鹽形式A及無水磷酸鹽形式A、無水HBr鹽形式A、無水反丁烯二酸鹽形式A、B、C、D、E、F、G形式，呈游離形式。
本文亦揭示無水形式B。
本文亦揭示無水酒石酸鹽形式A、C、D。
在一個實施例中，式1化合物為結晶形式A。
結晶形式A可藉由提及一或多個特徵信號來定義，該一或多個特徵信號由包括(但不限於)以下之分析量測產生：圖1之X射線粉末繞射圖案、圖1B之差示掃描量熱法(TGA/DSC)溫譜圖。結晶形式A (本文中亦稱為多晶型物形式A)亦可藉由提及以下特徵信號中之一或多個來定義： 在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，結晶形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自4.3°、8.6°及12.0°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，結晶形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自10°、11°及19.9°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，結晶形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自13.5°、14.9°、21.1°、24.4°及27.2°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，結晶形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個、三個、四個或五個具有選自4.3°、8.6°、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，式1化合物之結晶形式A展現出實質上與圖1中所示之X射線粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案。
在另一實施例中，式1化合物之結晶形式A展現出實質上與圖1B中所示之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
在另一實施例中，式1化合物之結晶形式A展現出熔化在約171℃開始之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
在本發明之一個實施例中，提供N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之結晶形式A，其呈實質上純之形式。
如本文所用，「實質上純」在提及N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之結晶形式及非晶形式時使用時，意謂以化合物之重量計，純度超過90重量%，包括超過90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%及99重量%，且亦包括等於約100重量%之N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6- 甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺。
在另一實施例中，式1化合物為游離形式。游離形式可藉由提及一或多個特徵信號來定義，該一或多個特徵信號由包括(但不限於)以下之分析量測產生：圖1之X射線粉末繞射圖案。游離形式亦可藉由提及以下特徵信號中之一或多個來定義：在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自12°、19.9°、24.4°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，游離形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自4.3°、8.6°、19.9°、21.1°、24.4°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，結晶形式A具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個、三個、四個或五個具有選自4.3°、8.6°、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
在一個實施例中，當使用CuKa輻射量測時，式1化合物之游離形式形式A展現出實質上與圖1中所示之X射線粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案。
在提及X射線繞射峰位置時術語「實質上相同」意謂考慮典型峰位置及強度變化性。舉例而言，所屬領域之技術人員將瞭解，峰位置(2θ)將顯示一些設備間變化性，通常多達0.2°。此外，所屬領域之技術人員將瞭解，相對峰強度將顯示裝置間變化性以及由結晶度、較佳取向、所製備之樣品表面及所屬領域之技術人員已知之其他因素引起的變化性，且僅應視作定性量度。關於具有「實質上與圖1中所示之X射線粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案」之結晶形式A的表述可與關於具有「特徵在於圖1中所示之X射線粉末繞射圖案的X射線粉末繞射圖案」之結晶形式A互換。
所屬領域之一般技術人員亦瞭解可在量測誤差下獲得X射線繞射圖案，量測誤差視採用之量測條件而定。詳言之，一般已知X射線繞射圖中之強度可視採用之量測條件而波動。進一步理解，相對強度亦可視實驗條件而變化，因此，不應考慮強度之精確量級。另外，習知X射線繞射圖案之繞射角之量測誤差通常為約5%或更少，且如關於上述繞射角時應考慮此類量測誤差度。因此，應瞭解，本發明之晶形不侷限於提供與本文揭示之附圖1中描繪之X射線繞射圖完全一致的X射線繞射圖案之晶形。提供實質上與附圖1所揭示之X射線繞射圖案一致的X射線繞射圖案的任何晶形屬於本發明之範疇。所屬領域之一般技術人員能夠確定X射線繞射圖案之基本一致性。
結晶形式B可藉由提及一或多個特徵信號來定義，該一或多個特徵信號由包括(但不限於)以下之分析量測產生：圖2之X射線粉末繞射圖案、圖2B之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。結晶形式B (本文中亦稱為多晶型物形式B)亦可藉由提及以下特徵信號中之一或多個來定義：當使用CuKa輻射量測時，結晶形式B具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自8.6°、11.1°、15.0°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
當使用CuKa輻射量測時，結晶形式B具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自8.6°、11.1°、12.0°、13.7°、15.0°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
當使用CuKa輻射量測時，結晶形式B具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個、三個、四個或五個具有選自8.6°、9.5°、9.9°、11.1°、12.0°、13.7°、15.0°、21.5°、23.8°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
當使用CuKa輻射量測時，式1化合物之結晶形式B展現出實質上與圖2中所示之X射線粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案。
式1化合物之結晶形式B展現出實質上與圖2B中所示之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖實質上相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
非晶形式可藉由包括(但不限於)提及實質上與圖3中所示之圖案相同的XRPD圖案的分析量測來定義。
晶種可添加至任何結晶混合物中以促進結晶。接種可用以控制特定多晶型物之生長或控制結晶產物之粒度分佈。因此，所需晶種之量之計算視可利用晶種之尺寸及平均產物顆粒之所需尺寸而定，如例如以下中所示：「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J.W. Mullin及J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377。一般而言，需要小尺寸晶種來有效控制批料中之晶體生長。小尺寸晶種可藉由對大晶體進行篩選、研磨或微粉化或藉由溶液之微結晶來產生。注意晶體之研磨或微粉化不引起自所需晶形之結晶度之任何變化(亦即變為非晶形或變為另一多晶型物)。 治療方法
本發明亦提供一種用於治療或預防需要此類治療或預防之個體的由OGA抑制調節之疾病、疾患及/或病症(如諸如本文中指示之疾病、疾患及/或病症)的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式1化合物之結晶形式。
在該方法之一個實施例中，OGA抑制為O-GlcNAc酶之抑制。
在該方法之另一實施例中，該疾病或病症為阿茲海默氏症或相關神經性病症。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶形式A之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在另一實施例中，本發明提供式1化合物之結晶HCl形式A之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶HCl形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶HCl形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在另一實施例中，本發明提供式1化合物之結晶磷酸鹽形式A之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶磷酸鹽形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶磷酸鹽形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶形式B之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶形式B，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶形式B，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式B之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式B，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式B，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式A之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式C之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式C，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式C，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式D之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式D，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶酒石酸鹽形式D，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶HBr鹽形式A之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶HBr鹽形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶HBr鹽形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式A之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式A，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式A，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式B之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式B，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式B，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式C之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式C，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式C，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式D之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式D，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式D，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式E之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式E，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式E，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式F之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式F，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式F，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式G之用途，其用於製造供治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病用之藥物。
在另一個態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式G，其用作藥物。
在另一態樣中，本文提供式1化合物之結晶反丁烯二酸鹽形式G，其用於治療或預防阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病。
亦提供一種治療患有選自神經退化性疾病、τ蛋白病、糖尿病、癌症及壓力之疾病或疾患之個體的方法，其包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
亦提供一種抑制有需要之個體中之O-GlcNAc酶的方法，其包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
亦提供一種治療特徵在於腦中τ超磷酸化之疾病或疾患的方法，其包括向該個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量之包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一個實施例中，特徵在於腦中τ超磷酸化之疾病或疾患為阿茲海默氏症。
本發明之一態樣包括一種用於治療個體之由O-GlcNAc酶活性引起、介導及/或傳播之疾病或疾患的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，疾病或疾患為神經性病症、糖尿病、癌症或壓力。更佳地，疾病或疾患為神經性病症。在一個實施例中，神經性病症為選自以下之一或多種τ蛋白病：急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、比爾特病(Bluit disease)、皮質基底變性(CBP)、拳擊員癡呆、彌漫性神經纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、家族性英國癡呆(Familial British dementia)、家族性丹麥癡呆(Familial Danish dementia)、連鎖於染色體17之伴帕金森病的額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17)、格斯特曼一施特勞斯納病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、瓜德羅普島帕金森病(Guadeloupean parkinsonism)、哈-施病(Hallevorden-Spatz disease)(腦內鐵沈積1型神經退化)、缺血性中風、輕度認知障礙(MCI)、多系統萎縮症、肌強直性營養不良、尼-皮二氏病(Niemann-Pick disease，C型)、蒼白球-腦橋-黑質退化(Pallido-ponto-nigral degeneration)、關島型帕金森病-癡呆複合征(Parkinsonism-dementia complex of Guam)、皮克氏病(Pick's disease，PiD)、腦炎後帕金森病(PEP)、朊病毒疾病(包括克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease，GJD)、變異克雅氏病(vCJD)、致命性家族性失眠、庫魯症(Kuru)、進行性皮質下膠質增生、進行性核上麻痹(PSP)、斯-里-奧三氏症候群(Steele-Richardson-Olszewski syndrome)、亞急性硬化性全腦炎、纏結性癡呆、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及帕金森氏症。在另一實施例中，神經性病症為選自以下之一或多種τ蛋白病：急性缺血性中風(AIS)、阿茲海默氏症、癡呆、肌萎縮性側索硬化(ALS)、肌萎縮性側索硬化伴認知障礙(ALSci)、嗜銀顆粒癡呆、癲癇、輕度認知障礙(MCI)、亨廷頓氏病及帕金森氏症。在又一個實施例中，神經性病症為阿茲海默氏症。
如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換使用，且意謂需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如犬、貓及其類似動物)、農畜(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及其類似動物)。通常，個體為需要治療之人類。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指達到所希望之藥理作用及/或生理作用。該作用可為治療性的，其包括部分或實質上實現以下結果中之一或多者：降低疾病、病症或症候群之程度；改善與病症相關之臨床症狀或指標或使其好轉；及抑制或降低疾病、病症或症候群進展可能性。
術語「有效量」意謂化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽在投與個體時引起有益或所希望結果的量，例如0.1 mg至1000 mg/kg體重，該等結果包括臨床結果，亦即例如與對照物相比，如藉由臨床症狀所確定，逆轉、減輕、抑制、減少可由化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽治療之疾病或疾患或減緩進展，降低可由化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽治療之疾病或疾患復發之可能性或減少其一或多種症狀。表述「有效量」亦涵蓋有效增加正常生理功能之量，例如介於每天0.01 mg/kg至每天500 mg/kg之間。
本發明之另一實施例為一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
亦包括化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療本文所述之一或多種疾病或疾患用之藥物。本文亦包括醫藥組合物，該醫藥組合物包含任選地連同醫藥學上可接受之載劑一起的化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽，用於製造供治療本文所述之一或多種疾病或疾患用的藥物。亦包括化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有本文所述之一或多種疾病或疾患之個體。進一步包括醫藥組合物，該醫藥組合物包含任選地連同醫藥學上可接受之載劑一起的化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療本文所述之一或多種疾病或疾患。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指不會不利地影響其調配之化合物之藥理學活性且對人類使用而言亦安全的無毒載劑、稀釋劑、助劑、媒劑或賦形劑。可用於本揭示案之組合物中的醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質(例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、十二烷基硫酸鈉及交聯羧甲纖維素鈉)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
亦可包括其他賦形劑，諸如調味劑；甜味劑；及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。合適賦形劑之更完全清單可見於the Handbook of Pharmaceutical Excipients (第5版, a Pharmaceutical Press (2005))。所屬領域之技術人員將知道如何製備適合於各種類型投藥途徑之調配物。用於選擇及製備合適調配物之習知程式及成分描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 第20版)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) 1999出版。
本發明教示內容之化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽或組合物可例如藉由口服、非經腸、經舌下、表面、經直腸、經鼻、經頰、經陰道、經皮、貼片、泵投與或經由植入型藥盒投與，且相應地調配醫藥組合物。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、經直腸及表面投與模式。非經腸投與可藉由在所選時間段內連續輸注進行。
本揭示案中包括之其他投藥形式如WO 2013/075083、WO 2013/075084、WO 2013/078320、WO 2013/120104、WO 2014/124418、WO 2014/151142及WO 2015/023915中所述，該等案之內容以引用之方式併入本文中。 醫藥組合物
式1化合物，尤其是多晶型物酒石酸鹽形式B適合作為特別有效治療或預防由OGA抑制調節之疾病、疾患及/或病症，例如阿茲海默氏症或相關神經退化性疾病之醫藥組合物中的活性劑。在多個實施例中，醫藥組合物具有醫藥有效量之式1之結晶化合物，尤其是多晶型物酒石酸鹽形式B，連同一或多種醫藥學上可接受之載劑一起。
如本文所用，「醫藥組合物」包含酒石酸鹽形式B及至少一種醫藥學上可接受之載劑，呈適合於口服之單位固體劑型(通常膠囊，更具體而言硬明膠膠囊)。醫藥學上可接受之載劑之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences中。
因此，在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式1化合物之多晶型物酒石酸鹽形式B。在一個實施例中，醫藥組合物包含式1化合物之多晶型物酒石酸鹽形式B及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 定義
如本文所用，術語「化合物1 (Compound 1)」、「化合物1 (Cmpd 1)」、「式1化合物」係指N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺且具有以下結構式：
Figure 02_image001
在實例1中，使用替代化學命名格式，「化合物1」亦稱為N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺。
如本文所用，「結晶形式A」、「多晶型物形式A」及「形式A」可互換使用且含義沒有差異。
如本文所用，「結晶形式B」、「多晶型物形式B」及「形式B」可互換使用且含義沒有差異。
如本文所用，術語「游離形式(Free Form/Freeform)」係指本身無鹽之化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物以及其組合，如所屬領域之技術人員所知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版 Mack Printing Company, 1990, 第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療劑或醫藥組合物中之使用。
除非上下文闡明僅意欲臨床前阿茲海默氏症或僅意欲臨床阿茲海默氏症，否則如本文所用，術語「阿茲海默氏症」或「AD」涵蓋臨床前與臨床阿茲海默氏症。
如本文所用，術語「治療阿茲海默氏症」係指投與式1化合物、尤其是多晶型物形式A至患者以改善阿茲海默氏症之至少一種症狀。
如本文所用，術語「預防阿茲海默氏症」係指AD之預防性治療；或延遲AD之開始或進展。 縮寫清單 ACN 乙腈 APP 澱粉樣蛋白前驅蛋白 Aβ β-澱粉樣蛋白肽 aq. 水溶液 Boc 2O 二碳酸二第三丁酯 b.p. 沸點 BuLi或nBuLi 正丁基鋰 C 濃度 CI 信賴區間 CDCl 3氘化氯仿 cone. 濃 CSF 腦脊髓液 Cu 2O 氧化銅(l) d 天 δ 化學位移，以ppm為單位 DCM 二氯甲烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 DSC 差示掃描量熱法 EDC 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ESI 電噴霧電離 EtOAc 乙酸乙酯 g 公克 h、hr 小時 HCl 鹽酸 Hex 己烷 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HPLC、LC 高效液相層析、液相層析 IPAc 乙酸異丙酯 K 2CO 3碳酸鉀 kJ 千焦耳 kg 千克 KOtBu 第三丁醇鉀 kV 千伏特 LC-MS/MS 串聯質譜法 mA 毫安培 mDSC 調製式差示掃描量熱法 MeOH 甲醇 MHz 兆赫 min 分鐘 ml/mL 毫升 mm 毫米 μl 微升 μm 微米 μM 微莫耳濃度 μmol 微莫耳 min 分鐘 mmol 毫莫耳 MS 質譜法 NaHCO 3碳酸氫鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NEt 3三乙胺 nm 奈米 nM 奈莫耳濃度 NMR 核磁共振波譜法 PI 醫藥中間物 PK 藥物動力學 ppm 百萬分率 q.d.或QD 每天一次 Rf 滯留因子 RH 相對濕度 rpm 轉/分 Rt 滯留時間(分鐘) RT、rt 室溫 s 秒 SD 單劑量 縮寫描述 T 時間 TBME 第三丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 TGA 熱解重量分析 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 UPLC 超高效液相層析 v/v 以體積計 w/w 以重量計 WL 銅Ka輻射波長(h C u= 1.5406 A) wt 以起始物質之量計的重量比 XRPD x射線粉末繞射 實例
以下實例闡明本發明之多個態樣。實例1及2展示如何製備化合物1且其如何結晶產生形式A。實例3展示如何製備化合物1且其如何結晶產生形式B。實例4描述HCl形式A之XRPD及DSC分析。實例5描述磷酸鹽形式A及對應XRPD資料。實例6描述酒石酸鹽形式B及對應XRPD資料。
化合物(I)之製備描述於PCT/US2019/051661中。(實例1-22)。化合物(I)亦可如下所述來製備。 實例 1
Figure 02_image005
N -(4- 氟 -5-(((2 S,4 R)-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺：向粗4-甲氧基-6-[(3 R,5 S)-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-嘧啶三氟乙酸鹽(1.65 g，2.81 mmol)及 N-(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(429 mg，2.28 mmol，根據WO2018/140299A1中所述之文獻程式製備)於EtOAc (20 mL)中之混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺(1.19 mL，6.84 mmol)。將混合物加熱至50℃，保持5分鐘，且隨後冷卻至室溫。向混合物添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.45 g，6.84 mmol)。將混合物加熱至50℃，保持1小時，隨後冷卻至室溫。向混合物添加飽和NaHCO 3(水溶液)及EtOAc。移除水層且用EtOAc反萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物用庚烷/EtOAc濕磨，得到粉紅色固體(329 mg)。真空濃縮母液且殘餘物經SiO 2(50% EtOAc/庚烷)純化，得到黃色固體(98 mg)。使固體物質(427 mg)溶於MeOH (30 mL)中且用木炭處理。懸浮液經矽藻土過濾且真空濃縮溶析液，得到標題化合物(402 mg，產率46%)。LCMS (ESI): [M+H] 382。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.21-5.47 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 4H), 3.55 (d, J=14.56 Hz, 1H), 3.13 (d, J=11.29 Hz, 1H), 2.47-2.73 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.52-1.72 (m, 1H), 1.23 (d, J=5.52 Hz, 3H)。 或
N -(4- 氟 -5-(((2 S,4 R)-4-((6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙醯胺：在40℃下將三乙醯氧基硼氫化鈉(100.3 g，473.1 mmol)添加至4-甲氧基-6-[(3 R,5 S)-5-甲基吡咯啶-3-基]氧基-嘧啶(33 g，158 mmol)及乙酸(18.9 g，315 mmol，18.0 mL)於EtOAc (743 mL)中之混合物中。5分鐘之後，將 N-(4-氟-5-甲醯基-噻唑-2-基)乙醯胺(30.7 g，163 mmol)添加至混合物。在40℃下2小時之後，使混合物冷卻至室溫且攪拌隔夜。將1N HCl溶液(315 mL)慢慢添加至反應中。分離水層，且用額外1N HCl (150 mL)萃取有機層。在用冰浴冷卻的同時，將合併之HCl層用50% NaOH處理至最終約pH 11。將混合物用DCM萃取且有機物經MgSO 4乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物用MeOH濕磨，得到粉紅色固體。固體分兩批經SiO 2(220g，20%→60%庚烷/(3:1 EtOAc:EtOH 2% NH 4OH)純化，得到標題化合物(29 g，48%產率)。LCMS (ESI): [M+H] 382。 1HNMR: (500 MHz, CDCl 3) δ 11.16 (br s, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 6.04 - 6.08 (m, 1 H), 5.28 - 5.39 (m, 1 H), 3.98 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.89 - 3.94 (m, 3 H), 3.64 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 3.16 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=11.1, 6.1 Hz, 1 H), 2.48 - 2.57 (m, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 3 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.20 - 1.29 (m, 4 H)。 19FNMR: (471 MHz, CDCl 3) δ -116 (s, 1F)。 實例 2 ：游離形式類型 A
游離形式類型A為合成時獲得之原始形式。在暴露於不同條件時，其亦保持不變，此表明游離形式類型A為穩定形式。 實例 3 ：游離形式類型 B
游離形式類型B係經由在MeOH中快速冷卻之方法獲得。XRPD圖案在圖2中展示出。圖2B中所展示之TGA/DSC曲線顯示至150℃，重量損失2.9%，及在162.1℃(起始溫度)下之一次吸熱。基於低TGA重量損失及單次DSC吸熱，游離形式類型B假定為無水物。 實例 4 ：鹽酸形式類型 A1. 稱取700.1 mg游離形式至50 mL小瓶中，接著添加25 mL丙酮以使該游離形式溶解； 2. 在攪拌下慢慢添加154.0 μL HCl (12 mol/L)至透明溶液中，且觀測到沈澱； 3. 在室溫下在1000 rpm下攪拌混合物1天，XRPD結果顯示獲得HCl鹽類型A； 4. 藉由過濾分離固體且在真空下在室溫下乾燥樣品2天且在50℃下乾燥隔夜； 獲得650.6 mg固體。
實例 5 ：磷酸鹽形式類型 A1. 稱取700.2 mg游離形式至50 mL小瓶中，接著添加25 mL丙酮以使該游離形式溶解； 2. 在攪拌下慢慢添加132 μL H 3PO 4(15 mol/L)至透明溶液中，且觀測到沈澱； 3. 在室溫下在1000 rpm下攪拌混合物1天，XRPD結果顯示獲得磷酸鹽類型A； 4. 藉由過濾分離固體且在真空下在室溫下乾燥樣品2天； 獲得819.2 mg固體。
實例 6 ：酒石酸鹽形式類型 B
Figure 02_image007
1. 稱取100.0 mg游離形式至20 mL小瓶中，接著添加4 mL丙酮以使該游離形式溶解； 2. 稱取39.6 mg L-酒石酸至3 mL小瓶中，接著添加2 mL丙酮以使該酸溶解； 3. 添加L-酒石酸溶液至游離形式溶液中，且在攪拌約1小時之後觀測到沈澱。 4. 在室溫下在1000 rpm下攪拌混合物6小時，XRPD結果顯示獲得酒石酸鹽類型B； 5. 藉由離心(10000 rpm，2分鐘)分離固體且在真空下在室溫下乾燥樣品2天； 6. 獲得126.9 mg固體。 1.1 儀器及方法1.1.1 XRPD
對於XRPD分析，使用PANalytical Empyrean/X' Pert3 X射線粉末繞射儀。所用XRPD參數列於表1-1中。 表1-1 XRPD測試之參數
參數 Empyrean X' Pert3
X射線波長 Cu，Kα； Cu，Kα；
Kα1 (Å)：1.540598 Kα1 (Å)：1.540598
Kα2 (Å)：1.544426 Kα2 (Å)：1.544426
   強度比Kα2/Kα1：0.50 強度比Kα2/Kα1：0.50
X射線管設定 45 kV，40 mA 45 kV，40 mA
發散狹縫 自動 1/8°
掃描模式 連續 連續
掃描範圍(2θ/°) 3°-40° 3°-40°
步長(2θ/°) 0.0167 0.0263
掃描步進時間(秒) 18 50
測試時間(秒) 約5分鐘30秒 約5分鐘
1.1.2 TGA/DSC
使用來自TA Instruments之TA Q500/Q5000 TGA收集TGA資料。使用來自TA Instruments之TA Q200/Q2000 DSC進行DSC。所用詳細參數列於表1-2中。 表1-2 TGA及DSC測試之參數
參數 TGA DSC
方法 斜率控制 斜率控制
樣品盤 鋁，開放 鋁，捲曲
溫度 室溫-所希望之溫度 25℃-所希望之溫度
加熱速率 10℃/min 10℃/min
吹掃氣體 N 2 N 2
鹽篩選
對於化合物(I)游離形式，進行總共108個多晶型物篩選實驗。基於X射線粉末繞射(XRPD)比較，發現兩種晶形(游離形式類型A及類型B)，且進一步藉由熱解重量分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)表徵，兩者表明兩種形式為無水物。競爭漿液實驗指示自室溫至50℃，類型A在熱力學上比類型B更穩定。
根據游離形式起始物質接近之溶解度及預測之pKa值，在315種條件下在9個溶劑體系中使用31種酸/鹼(4種酸之裝填比為2)進行鹽篩選。呈1:1、1:2或2:1莫耳比率之起始物質及成鹽劑添加在HPLC玻璃小管中，接著添加0.5或1.0 mL溶劑。然後在室溫下在1000 rpm下攪拌混合物約70小時，且對所得懸浮液進行離心(10000 rpm，2分鐘)，以收回固體，在室溫下真空乾燥。若獲得透明溶液，則將樣品轉移至5℃以成漿隔夜，且分離所得固體且在室溫下在真空下乾燥隔夜。若仍獲得透明溶液，則轉移樣品以在室溫下蒸發。然後藉由XRPD分析所有固體。 鹽再製備
基於表徵結果(低TGA重量損失、在高溫下急劇DSC吸熱)及成鹽劑之安全類別，選擇HCl鹽類型A、磷酸鹽類型A及酒石酸鹽類型B用於再製備，經由溶液結晶成功地以50/100 mg規模及進一步700 mg規模獲得。以700 mg規模再製備之鹽藉由XRPD、TGA、DSC及HPLC/IC表徵，且表徵結果概述於表1-3中。 表 1-3 以 700 mg 規模再製備之鹽的表徵
實例 形式 重量損失 (% ， 150℃) 吸熱 (℃ ，起始 ) 化學計量比 (FF/ 酸 ) 剩餘溶劑 (wt%)
   HCl鹽類型A 0.4 198.5 1:1.0 1.8 (丙酮)
   磷酸鹽類型A 0.8 181.5 1:1.1 0.2 (丙酮)
   酒石酸鹽類型B 0.8 186.8 1:1.1 0.8 (丙酮)
表12：游離形式類型A之固體穩定性資料之概述
起始物質 條件 時間點 形式變化 純度 ( 面積 %) 純度 / 初始 (%)
游離形式 類型A NA 初始 NA 98.92 NA
25℃/60% RH 2週 無 98.94 100.0
1個月 無 98.99 100.1
40℃/75% RH 1週 無 98.91 100.0
2週 1個月 無 無 98.99 98.98 100.1 100.0
白光 黑暗對照 無 98.98 100.0
白光* (ICH) 無 98.84 99.9
UV光 黑暗對照 無 99.01 100.1
UV光** (ICH) 無 98.85 99.9
   *：白光：1.2×10 6勒克司小時      
   **：UV光：200 W•小時/m 2         
起始物質 條件 時間點 形式變化 純度 ( 面積 %) 純度 / 初始 (%)  
HCl鹽類型A NA 初始 NA 99.07 NA
25℃/60%RH 1個月 無 99.02 99.9
40℃/75%RH 1個月 無 99.02 99.9
白光 黑暗對照 無 99.18 100.1
白光*(ICH) 無 99.13 100.1
UV光 黑暗對照 無 99.13 100.1
起始物質 條件 時間點 形式變化 純度 ( 面積 %) 純度 / 初始 (%)
   UV光** (ICH) 無 99.19 100.1
*：白光：1.2×10 6勒克司小時 **：UV光：200W•小時/m 2
起始物質 條件 時間點 形式變化 純度 ( 面積 %) 純度 / 初始 (%)
磷酸鹽類型A NA 初始 NA 99.12 NA
25 ℃/60%RH 1個月 無 99.28 100.2
40 ℃/75%RH 1個月 無 99.30 100.2
白光 黑暗對照 無 99.25 100.1
白光* 無 99.22 100.1
(ICH)         
UV光 黑暗對照 無 99.25 100.1
UV光** (ICH) 無 99.21 100.1
*：白光：1.2×10 6勒克司小時 **：UV光：200W•小時/m 2  
起始物質 條件 時間點 形式變化 純度 ( 面積 %) 純度 / 初始 (%)  
酒石酸鹽類型B NA 初始 NA 99.14 NA  
25 ℃/60%RH 1個月 無 99.08 99.9  
40 ℃/75%RH 1個月 無 99.18 100.0  
白光 黑暗對照 無 99.23 100.1  
白光(ICH) 無 99.22 100.1  
UV光 黑暗對照 無 99.22 100.1  
UV光* (ICH) 無 99.22 100.1  
*：白光：1.2×10 6勒克司小時 **：UV光：200W•小時/m 2  
圖1：示出化合物(I)之游離形式類型A之X射線粉末繞射圖案。 圖1B：示出化合物(I)之游離形式類型A之TGA/DSC曲線。 圖2：示出化合物(I)之游離形式類型B之X射線粉末繞射圖案。 圖2B：示出化合物(I)之游離形式類型B之TGA/DSC曲線。 圖3：示出化合物(I)之非晶形游離形式之X射線粉末繞射圖案。 圖4：示出化合物(I)之HCl鹽形式A之X射線粉末繞射圖案。 圖4B：示出化合物(I)之HCl鹽形式A之TGA/DSC曲線。 圖5：示出化合物(I)之磷酸鹽形式A之X射線粉末繞射圖案。 圖5B：示出化合物(I)之磷酸鹽形式A之TGA/DSC曲線。 圖6：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式B之X射線粉末繞射圖案。 圖6B：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式B之TGA/DSC曲線。 圖7：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式A之X射線粉末繞射圖案。 圖7B：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式A之TGA/DSC曲線。 圖8：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式C之X射線粉末繞射圖案。 圖8B：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式C之TGA/DSC曲線。 圖9：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式D之X射線粉末繞射圖案。 圖9B：示出化合物(I)之酒石酸鹽形式D之TGA/DSC曲線。 圖10：示出化合物(I)之HBr鹽形式A之X射線粉末繞射圖案。 圖10B：示出化合物(I)之HBr鹽形式A之TGA/DSC曲線。 圖11：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式A之X射線粉末繞射圖案。 圖11B：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式A之TGA/DSC曲線。 圖12：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式B之X射線粉末繞射圖案。 圖12B：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式B之TGA/DSC曲線。 圖13：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式C之X射線粉末繞射圖案。 圖13B：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式C之TGA/DSC曲線。 圖14：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式D之X射線粉末繞射圖案。 圖14B：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式D之TGA/DSC曲線。 圖15：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式E之X射線粉末繞射圖案。 圖15B示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式E之TGA/DSC曲線。 圖16：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式F之X射線粉末繞射圖案。 圖16B：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式F之TGA/DSC曲線。 圖17：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式G之X射線粉末繞射圖案。 圖17B：示出化合物(I)之反丁烯二酸鹽形式G之TGA/DSC曲線。
Figure 110128540-A0101-11-0002-3

Claims (47)

  1. 一種式(I)之結晶形式，其中該化合物為N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺
    Figure 03_image009
    。
  2. 如請求項1之結晶形式，其包含形式A。
  3. 如請求項1至2之結晶形式，其基本上由形式A組成。
  4. 如請求項3之結晶形式，其中該形式A呈實質上純之形式。
  5. 如請求項1之結晶形式，其包含形式B。
  6. 如請求項1或5之結晶形式，其基本上由形式B組成。
  7. 如請求項6之結晶形式，其中該形式B呈實質上純之形式。
  8. 如請求項1至4之結晶形式，其中該形式A為無水游離形式。
  9. 如請求項1至4之結晶形式，其中該形式A為無水鹽酸鹽形式。
  10. 如請求項1至4之結晶形式，其中該形式A為無水磷酸鹽形式。
  11. 如請求項1、5至7之結晶形式，其中該形式B為無水酒石酸鹽形式。
  12. 如請求項2或8之結晶形式，其特徵在於包含四個或更多個選自由以下組成之群之2θ值的x射線繞射粉末繞射圖案：其中如請求項2或8之化合物之無水游離形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自4.3°、8.6°及12.0°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  13. 如請求項2或8之化合物之結晶無水游離形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少四個具有選自13.5°、14.9°、21.1°、24.4°及27.2°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  14. 如請求項2或8之化合物之結晶游離形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少五個具有選自4.3°、8.6°、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  15. 如請求項2或8之化合物之結晶無水游離形式A，其具有實質上與圖1中所示之X射線粉末繞射譜相同的X射線粉末繞射譜。
  16. 如請求項2或9之結晶形式，其特徵在於包含四個或更多個選自由以下組成之群之2θ值的x射線繞射粉末繞射圖案：其中如請求項2或9之化合物之無水鹽酸形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自9.6、15.6、21.5、23.6之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  17. 如請求項2或9之化合物之結晶無水鹽酸形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少四個具有選自9.6、15.6、17.1、20.4、21.5、23.6、26.5之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  18. 如請求項2或9之化合物之結晶無水鹽酸形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少五個具有選自9.6、10.2、12.2、15.2、15.6、17.1、20.4、21.5、23.6、26.5°之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  19. 如請求項2或9之化合物之結晶無水鹽酸形式A，其具有實質上與圖4中所示之X射線粉末繞射譜相同的X射線粉末繞射譜。
  20. 如請求項2或10之結晶形式，其特徵在於包含四個或更多個選自由以下組成之群之2θ值的x射線繞射粉末繞射圖案：其中如請求項2或10之化合物之無水磷酸鹽形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自7.3、14.8、22.5、24.1、26.3之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  21. 如請求項2或10之化合物之結晶無水磷酸鹽形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少四個具有選自7.3、14.8、17.1、18.6、22.5、24.1、26.3、27.6之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  22. 如請求項2或10之化合物之結晶無水磷酸鹽形式A，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少四個具有選自7.3、14.8、17.1、17.6、18.6、22.5、24.1、26.3、27.6、28.4之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  23. 如請求項2或10之化合物之結晶無水磷酸鹽形式A，其具有實質上與圖5中所示之X射線粉末繞射譜相同的X射線粉末繞射譜。
  24. 如請求項2或11之結晶形式，其特徵在於包含四個或更多個選自由以下組成之群之2θ值的x射線繞射粉末繞射圖案：其中如請求項2或11之化合物之無水酒石酸鹽形式B，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少一個、兩個或三個具有選自12.7、13.2、14.6、17.3、20.9之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  25. 如請求項2或11之化合物之結晶無水酒石酸鹽形式B，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少四個具有選自12.7、13.2、14.6、17.3、20.9、21.8、24.4之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  26. 如請求項2或11之化合物之結晶無水酒石酸鹽形式B，當使用CuKa輻射量測時，其具有如下X射線粉末繞射圖案，該X射線粉末繞射圖案具有至少五個具有選自12.7、13.2、14.6、16.5、17.3、20.9、21.8、24.4、25.7、26.9、28.8之折射角2θ值之峰，其中該等值± 0.2° 2θ。
  27. 如請求項2或11之化合物之結晶無水酒石酸鹽形式B，其具有實質上與圖6中所示之X射線粉末繞射譜相同的X射線粉末繞射譜。
  28. 如請求項1、2或8之化合物之結晶無水游離形式A，其具有實質上與圖1B中所示之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
  29. 如請求項1、2或9之化合物之結晶無水鹽酸鹽形式A，其具有實質上與圖4B中所示之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
  30. 如請求項1、2或10之化合物之結晶無水磷酸鹽形式A，其具有實質上與圖5B中所示之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
  31. 如請求項1、2或11之化合物之結晶無水酒石酸鹽形式B，其具有實質上與圖6B中所示之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2或8至11之結晶形式及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其中該結晶形式為無水游離形式A。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中無水游離形式A呈實質上純之形式。
  35. 如請求項32之醫藥組合物，其中該結晶形式為無水鹽酸形式A，呈實質上純之形式。
  36. 如請求項32之醫藥組合物，其中該結晶形式為無水磷酸鹽形式A，呈實質上純之形式。
  37. 如請求項32之醫藥組合物，其中該結晶形式為無水酒石酸鹽形式B，呈實質上純之形式。
  38. 一種治療患者之阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)之方法，其包括向需要此類治療之患者投與有效量的如請求項2之N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之結晶形式。
  39. 一種預防患者之輕度認知障礙進展至阿茲海默氏症之方法，其包括向需要此類治療之患者投與有效量的如請求項2之N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之結晶形式。
  40. 一種治療患者之進行性核上麻痹之方法，其包括向需要此類治療之患者投與有效量的如請求項2之N-(4-氟-5-(((2S,4R)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯啶-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙醯胺之結晶形式。
  41. 如請求項38至40之方法，其中該結晶形式為無水游離形式A。
  42. 如請求項38至40之方法，其中該結晶形式為無水鹽酸形式A。
  43. 如請求項38至40之方法，其中該結晶形式為無水磷酸鹽形式A。
  44. 如請求項38至40之方法，其中該結晶形式為無水酒石酸鹽形式B。
  45. 一種組合物，其包含以該組合物之重量計至少90重量%之如請求項2之結晶形式。
  46. 如請求項45之組合物，其中該結晶形式為無水游離形式A。
  47. 如請求項45之組合物，其中該結晶形式為無水游離形式B。
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