CN112384221A - 异喹啉酮的多晶态和非晶态形式及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2‑乙氨基‑8‑氟‑3‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑二氢‑异喹啉‑4‑甲酸((S)‑环丙基‑苯基‑甲基)‑酰胺(本文中也称为SJB‑01)的多晶态和非晶态形式。所述多晶态形式可以是α、β或γ型。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月27日提交的第62/664,020号美国临时申请的权益。上述申请的全部教导内容以引用方式并入本文。
背景技术
近来，已建议将神经激肽受体作为CNS疾病的靶标(Albert,ExpertOpin.Ther.Patents,14,1421-1433,2004)。神经激肽(或速激肽)是神经肽的家族，其包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。这些物质的生物效应主要是通过与三种神经激肽受体NK1、NK2和NK3结合并激活它们来实现的。虽然可能存在一些交叉反应性，但SP具有最高的亲和力，并且被认为是NK1的内源性配体。类似地，NKA被认为是NK2的内源性配体，且NKB被认为是NK3的内源性配体。
NK3主要集中表达于包括以下的区域中：皮质区，如额骨、顶骨和扣带皮质；杏仁孔的核，如基底核、中央核和外侧核；海马体；和中脑结构，如腹侧被盖区、黑质致密部和中缝背核(Spooren等人，Nature Reviews,4,967-975,2005)。此外，对大鼠的形态学研究也为NKB神经元与下丘脑生殖轴之间的假定相互作用提供了证据(Krajewski,J.Comp.Neurol.,489,372-386,2005)。NKB表达被证明与雌激素受体α和强啡肽在弓状核神经元中共定位(Burke,J.Comp.Neurol.,498,712-726,2006；Goodman,Endocrinology,145,2959-296,2004)。进一步地，NK3受体在神经元中参与调控促性腺激素释放激素(GnRH)释放的下丘脑弓状核中高度表达。
NK-3受体的激活已被证明能调节多巴胺、乙酰胆碱和血清素释放，从而揭示NK3受体调节剂对于治疗包括精神障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症、肥胖症、疼痛和炎症在内的多种病症有治疗效用(Giardina,Expert Opin.Ther.Patents,10,939-960,2000)。NK3受体调节剂对于治疗性激素依赖性疾病也可能有治疗效用。
对于可用于治疗和/或预防涉及NKB和NK3受体的许多疾病或病况的药物的制备，NK3受体的新型强效选择性拮抗剂可能具有治疗价值。
发明内容
在一些方面，本公开涉及式(I)化合物的多晶型物：
在一些实施方案中，所述多晶型物为α形式、β形式或γ形式。在一些实施方案中，所述多晶型物为基本上纯的α形式、基本上纯的β形式或基本上纯的γ形式。
在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，α形式)具有包括在约6.37°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，α形式)具有包括在约6.37°和8.60°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，α形式)具有包括在约6.37°、8.60°、9.06°、10.72°、11.76°、12.71°、14.62°、17.13°、19.74°、23.02°和24.99°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，α形式)具有基本上如图33中所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，β形式)具有包括在约10.93°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，β形式)具有包括在约7.80°和10.93°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，β形式)具有包括在约7.80°、9.79°、10.93°、11.95°、16.95°、17.58°、18.94°、20.80°、21.95°、24.02°、25.17°和28.25°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，β形式)具有基本上如图38中所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，γ形式)具有包括在约5.62°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，γ形式)具有包括在约4.31°和5.62°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，γ形式)具有包括在约4.31°、5.62°和6.71°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，γ形式)具有基本上如图47中所示的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，α形式)具有包括在约157℃处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，β形式)具有包括在约163℃处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，α和β形式)具有基本上如图34中所示的差示扫描量热法热谱图。
在一些实施方案中，所述多晶型物(例如，β形式)具有基本上如图39中所示的热重分析和差示扫描量热法热谱图。
在一些实施方案中，所述多晶型物在水中的溶解度为约5μg/mL或约6μg/mL。在一些实施方案中，此种溶解度是在37℃下的溶解度。
在一些方面，本公开涉及式(I)化合物的非晶态形式：
在一些实施方案中，所述非晶态形式具有基本上如图42中所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，所述非晶态形式具有基本上如图43中所示的热重分析和差示扫描量热法热谱图。在一些实施方案中，所述非晶态形式在水中的溶解度为5μg/mL。在一些实施方案中，此种溶解度是在37℃下的溶解度。
在一些方面，本公开涉及式(I)化合物的β形式多晶型物：
在一些方面，本公开涉及式(I)化合物的α形式多晶型物：
在一些方面，本公开涉及式(I)化合物的γ形式多晶型物：
在一些方面，本公开涉及式(I)化合物的非晶态形式：
在一些方面，本公开涉及包含如本文所述的多晶型物或非晶态形式和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于经口施用、脂肪内施用、动脉内施用、关节内施用、颅内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、心包内施用、腹膜内施用、胸膜内施用、前列腺内施用、直肠内施用、鞘内施用、气管内施用、肿瘤内施用、脐内施用、阴道内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部(locally)施用、粘膜施用、肠胃外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、表面(topically)施用、经颊施用、经皮施用、阴道施用、以乳油(crèmes)施用、以脂质组合物施用、经由导管施用、经由灌洗施用、经由连续输注施用、经由输注施用、经由吸入施用、经由注射施用、经由局部递送施用，或经由局部灌注施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于经口、动脉内、静脉内或表面施用。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、固态分散体、糯米纸囊剂(wafer)或酏剂。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为洗剂、霜剂(cream)、凝胶、油、软膏、药膏(salve)或悬浮液。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为透皮贴剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包括增强溶解度和分散性的剂。
在一些方面，本公开涉及包含式(I)化合物的微粒化β形式多晶型物的药物组合物，其中所述多晶型物的纯度大于99％，且其中所述药物组合物被配制为片剂。
在一些方面，本公开涉及治疗有需要的受试者的方法，其包括对所述受试者施用如本文所述的多晶型物或非晶态形式。
在一些方面，本公开涉及治疗或预防有需要的受试者的病况或疾病的方法，其包括对所述受试者施用如本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感障碍；妄想障碍；短时精神障碍；共有精神障碍；一般医疗状况所致的精神障碍；物质或药物诱发的精神障碍(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相情感障碍、阿尔茨海默病或帕金森病相关的精神病或精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相障碍(维持治疗、预防复发和稳定化)；躁狂症；轻躁症；认知损害；ADHD；肥胖症；食欲减退；认知障碍；阿尔茨海默病；帕金森病；疼痛；抽搐；咳嗽；哮喘；气道高反应；微血管过敏；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；PTSD；老年人痴呆、躁动和谵妄；炎性疾病，包括肠易激综合征和炎性肠病；呕吐；先兆子痫；气道高反应；生殖障碍和性激素依赖性疾病，包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素过多症、多毛症、女性男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素过多症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(伴有卵巢间质中的黄体化泡膜细胞增生的HAIR-AN)、高卵巢内雄激素浓度的其它临床表现(例如卵泡成熟受遏制、闭锁、停止排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢肿瘤或肾上腺肿瘤)；以及妇科病症和不孕症。
在一些实施方案中，所述疾病是精神分裂症。
在一些实施方案中，所述病况是热潮红。在一些实施方案中，热潮红与受试者的卵巢或睾丸切除、乳腺癌治疗、雄激素剥夺疗法、性腺机能减退或低血清促性腺激素水平、患有白血病的受试者、非杓型高血压、类癌综合征、绝经后雄激素过多症或性早熟相关。
在一些实施方案中，所述疾病或病况是身体脂肪过多和/或身体超重。在一些实施方案中，所述疾病或病况是瘦素相关疾病。在一些实施方案中，所述疾病或病况是激素失衡。
在一些方面，本公开涉及如本文所述的多晶型物或非晶态形式在制造用于治疗疾病的药物中的用途。
在一些方面，本公开涉及制备式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式多晶型物)的方法：
其包括将式(I)化合物和乙酸异丙酯合并以形成第一溶液；蒸馏第一溶液以用丙酮替换乙酸异丙酯并形成第二溶液；将正庚烷添加到第二溶液中以形成悬浮液，其中丙酮:正庚烷比率为1:2；将悬浮液加热到温度为55℃，并将经加热的悬浮液缓慢冷却到温度为-20℃，以形成包含式(I)化合物的β形式多晶型物的组合物。
附图说明
本专利或申请文件含至少一幅彩绘附图。在请求并支付必要的费用之后，专利局将提供本专利或本专利申请公布的含彩色附图的副本。
图1提供SJB-01的化学结构。SJB-01(L100142-1-1)的pKa赋值，即实验确定的pKa值位于相应的酸性(红色)或碱性(蓝色)位点附近，理论pKa值示于下面的括号中。
图2提供SJB-01的Yasuda-Shedlovsky图，其用于外推至0％共溶剂(L100142-69-1)。
图3提供示出SJB-01(L100142-69-1)形态的分布随pH的变化的图形。
图4提供SJB-01随pH的变化的Bjerrum图，其显示实验数据(点)的分布符合理论值(实线)(L100142-69-1)。
图5提供随pH变化的Log D分布曲线(L100142-65-4)，log D7.40为3.04。
图6提供随pH变化的SJB-01的Bjerrum图，其显示了实验数据(点)的分布符合理论值(实线)。第二实线对应于在不存在分配溶剂情况下在水性介质中的形态的分布(L100142-65-4)。
图7显示SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的XRPD图。
图8提供SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的TGA/DSC热谱图。
图9提供SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的DVS等温线。实验后形式没有发生变化。
图10提供SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β在DMSO-d6中的1H NMR谱。
图11提供SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的显微镜图像。
图12显示SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的粒度分布。
图13以升序提供L100142-21-1(批号17-12607)、L100142-1-1(批号2223168)和空白(稀释剂，ACN:水1:1体积)的色谱图。峰值表示于表1中。
图14显示用于参考的型式β(L100142-1-1)以及显示出变化量的型式α的由蒸发IPA(L100142-5-17)、IPA:水(L100142-5-23)、MIBK(L100142-5-24(α))和MtBE(L100142-5-25)产生的固体的XRPD图，其中L100142-5-24是纯的型式α。
图15显示用于参考的型式α和β以及由在-20℃下在EtOAc中重结晶得到的固体(L100142-16-2)显示出的新型式γ(+β)的XRPD图。
图16显示由50℃下IPA的蒸发得到的固体(L100142-28-3)(1)第一样品，(2)1天后的同一样品，(3)第二天小瓶中的固体，(4)由50℃下MIBK的蒸发回收的固体显示出的型式β的XRPD图。
图17提供由50℃下IPA的停滞蒸发(stagnant evaporation)得到的固体，型式α(L100142-28-3)的DSC热谱图。
图18显示第一次取样时来自1-PrOH和取样后来自小瓶的固体(L100142-37-1)的XRPD图。
图19示出通过用L100142-37-1对凝胶进行种晶(产生型式β)形成的固体和由未进行种晶的凝胶(产生含有痕量β的型式α)得到的固体的XRPD图。
图20显示第一次取样时来自1-PrOH、在50℃下干燥30分钟后和取样后1小时来自小瓶的固体(L100142-37-6)的XRPD图。
图21提供干燥的型式α(L100142-37-6)的DSC热谱图，其仍然显示出型式α和β两者的两个熔化吸热特征。
图22显示第一次取样时来自1-PrOH和取样后1小时来自小瓶的固体(L100142-37-5)的XRPD图。
图23提供首先加热到180℃、然后冷却到25℃的游离碱型式β(L100142-1-1)的DSC热谱图。实验后通过XRPD分析盘内含物(图24)。
图24显示用于参考的SJB-01型式β(L100142-1-1)和由通过DSC观察(图23中的热谱图)已熔化然后冷却的材料显示出的非晶态型式的XRPD。
图25显示非晶态粉末(L100142-19-1)的XRPD图，其显示出低强度、宽块状峰。
图26提供自由流动的非晶态SJB-01(L100142-19-1)的TGA/DSC热谱图。
图27提供加热到140℃的自由流动的非晶态游离碱(L100142-19-1)的TGA/DSC热谱图。通过XRPD分析实验后的盘内含物(图28)。
图28显示用于参考的型式α和β的XRPD图以及由将非晶态游离碱加热到140℃回收的固体的在紧接着热处理后以及两周以后的XRPD图。热处理是通过TGA/DSC观察的，其热谱图示于图27中。
图29显示粉状非晶态游离碱(L100142-19-1)在形成后(1)(存在两种型式，因为当时由同一批次制备了看起来略有不同的两种不同的XRPD样品)、5天后(2)、17天后(3)和加热到85℃后(4)(加热的热谱图示于图30中)的XRPD图。
图30提供将粉状非晶态游离碱(L100142-19-1)加热到85℃的DSC热谱图。实验后的盘内含物的XRPD显示出图29中标记为(4)的型式。
图31显示，通过将粉状非晶态游离碱(100142-19-1)加热到140℃产生的型式α+β在室温下静置2周后转变为仅具有痕量型式α的型式。示出型式β和α用于参考。
图32显示在40℃/75％RH条件下1周之前和之后的非晶态SJB-01(L100142-19-1)和型式α(L100142-37-5)的XRPD图。示出型式β用于参考。
图33显示型式α(样品L100142-37-1a)的XRPD图。
图34提供干燥的型式α(L100142-37-6)的DSC热谱图，其显示出型式α和β两者的两个熔化吸热特征。有可能型式α在熔化后再结晶为型式β，接着型式β熔化。
图35提供型式α(L100142-37-5)的DVS等温线。
图36显示型式α(L100142-37-5)在DVS之前(下图)和之后(上图)的XRPD图。
图37提供型式α(L100142-37-6)的显微镜图像。
图38显示固体SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的XRPD图。
图39提供固体SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的TGA/DSC热谱图。
图40提供固体SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的DVS等温线。实验后形式没有发生变化。
图41提供固体SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β的显微镜图像。
图42显示非晶态SJB-01固体的XRPD图。
图43提供非晶态SJB-01固体的TGA/DSC热谱图。
图44提供自由流动的非晶态游离碱SJB-01(L100142-19-1)的显微镜图像。
图45提供粉状非晶态游离碱SJB-01(L100142-34-1)的DVS等温线。实验后的XRPD示于图46中。
图46显示非晶态游离碱SJB-01在DVS之前和之后的XRPD图(等温线示于图45中)。
图47显示通过从型式β中扣减而得到的SJB-01型式γ的XRPD。
图48显示在盐筛选中观察到的结晶固体的所有XRPD，其显示为型式β。型式对应于表6中的数据。
图49显示在室温(22-23℃)下在各种溶剂中浆化的固体的XRPD图，其全都与型式β相匹配。对应于ID标号的条件见表7。
图50显示在50℃下在各种溶剂中浆化的固体的XRPD图，其全都与型式β相匹配。对应于ID标号的条件见表7。
图51显示来自以SJB-01(L100142-1-1)作为输入材料的慢速和快速冷却结晶的XRPD图，全都与型式β相匹配。实验细节和结果汇总于表8中。
图52显示来自以SJB-01(L100142-21-1)作为输入材料的慢速冷却结晶的XRPD图，全都与型式β相匹配。标号对应于表9。
图53显示来自以SJB-01(L100142-21-1)作为输入材料的快速冷却结晶的XRPD图，全都与型式β相匹配。标号对应于表9。
图54显示由停滞冷却结晶实验得到的固体的XRPD图。标号对应于表10中的实验ID。
图55显示由反溶剂结晶实验得到的固体的XRPD图，全都与型式β相匹配。标号对应于表11中的实验ID。
图56显示用于参考的游离碱型式β(L100142-1-1)以及由THF(L100142-13-3)、丙酮(L100142-13-4)和MIBK(L100142-13-6)的闪蒸得到的固体的XRPD图。实验细节示于表12中。
图57显示来自MIBK(L100142-25-1)的旋转蒸发的固体的XRPD图，其与型式β相匹配。
图58显示由MIBK或IPA的搅拌蒸发得到的固体的XRPD图，全都与型式β相匹配。标号对应于表14中的实验ID。
图59显示由40℃、50℃和60℃下IPA的蒸发得到的固体的XRPD图。全都是型式β。
图60显示在将SJB-01(L100142-1-1，型式β)以干法研磨或与15μL选定溶剂一起研磨后回收的固体的XRPD图。形式没有发生变化，但经干法研磨和MtBE滴加研磨的样品的结晶度显著低于起始材料。标号对应于表16中的实验ID。
图61显示由原位盐形成和用水歧化得到的固体的XRPD图(从下到上排列L100142-18-1→L100142-18-12)，其细节可见于表17。所有固体显示的型式均为型式β。
图62提供在熔体冷却/固化后得到的透明“裂纹玻璃”游离碱(左)和用针和铲刮擦/挤压玻璃后获得的白色粉状非晶态游离碱(右)的照片。
图63提供粉状非晶态游离碱(L100142-19-1)的时间和温度在x轴上的DSC热谱图，以按时间顺序对热事件进行说明并且突出在同一热范围内从一个周期到下一周期的行为差异。
图64提供粉状非晶态游离碱(L100142-19-1)的温度在x轴上的DSC热谱图，以按时间顺序对热事件进行说明并且突出在同一热范围内从一个周期到下一周期的行为差异。
图65提供对来自图63-64中的DSC实验的样品(在同一盘中)用针戳后进行加热记录的DSC热谱图。
图66显示用于参考的游离碱型式β(L100142-1-1)以及由非晶态游离碱在IPA(L100142-14-1)、水(L100142-14-2)、IPA:水(9:1体积)(L100142-14-3)、IPAc(L100142-14-4)、MtBE(L100142-14-5)和环己烷(L100142-14-6)中的浆液获得的固体的XRPD图。实验细节示于表18中。
图67显示SJB-01在1mM HCL(pH 3.0)中的固有溶解速率。
图68A-68B显示固体化合物在大鼠中的吸收。图68A显示固体微粒化SJB-01在Sprague Dawley大鼠中的吸收。图68B显示该化合物的剂量比例关系。
图69提供SJB-01，α形式的DSC热谱图。
图70提供SJB-01，β形式的DSC热谱图。
图71提供SJB-01，α形式的TGA热谱图。
图72提供SJB-01的HSM偏振图片。(注：*在此温度下也观察到针型晶体)。
图73提供SJB-01的x射线衍射图样。红色：α(批次60119-80)，蓝色：β(批次60095-076)。
图74提供SJB-01，α的IR光谱。
图75提供SJB-01，α(红色)和β(蓝色)的IR光谱。
图76提供SJB-01的UV光谱。
图77提供(1)根据100K下收集的单晶数据计算的SJB-01的XRPD图，(2)根据290K下收集的单晶数据计算的SJB-01的XRPD图，和(3)在室温(约298K)下收集自散体样品的型式β的XRPD图。
图78以原子标记方案提供SJB-01(L100149-74-13)的两个晶体学上独立的分子的在50％概率水平下的热椭球表示。虚线表示紧密接触。氢键画成细虚线。注意N4-H4…F1氢键相当长
因此最多是非常弱的相互作用。这两个分子以其恰当的相对取向示出。
图79提供在反转第二个分子后通过所有标记的原子计算出的SJB-01(L100149-74-13)中的两个独立分子的叠加图。RMS偏差为
图80提供SJB-01(L100149-74-13)的结构的堆积图。图片A、B和C分别显示在沿晶体学a-、b-和c-轴投影中的堆积。氢键画成细虚线。
图81提供SJB-01(L100149-74-13)的结构的模拟粉末衍射图样。
图82提供SJB-01溶解度(标度0.004-0.011mg/mL)与缓冲溶液的pH(标度0-8)的关系图。
图83提供用于将HPLC峰面积与SJB-01的浓度相关联的校准曲线。
具体实施方式
本公开涉及对2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺(本文中也称为SJB-01)的多种多晶态和非晶态形式的发现。SJB-01是NK3受体拮抗剂。SJB-01是选择性NK3受体拮抗剂(例如，相比至少NK1和NK2对NK3具有选择性)。在一些实施方案中，本公开涉及式(I)化合物的多晶态和非晶态形式：
还公开了包含所描述的多晶态和非晶态化合物的药物组合物、使用包含所描述的化合物的组合物治疗病况或疾病(如精神病或热潮红)的方法，以及制备所描述的化合物的方法。
定义
除本文另有定义外，结合本申请使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。进一步地，除上下文另有要求外，单数术语应包括复数，且复数术语应包括单数。
如本文所用，术语“包含/包括(comprising/comprises)”用于指对本发明是必要的组合物、方法、试剂盒及其一个或多个相应组分，但对无论是否为必要的未指定要素的包含是开放性的。
如本文所用，术语“基本上由……组成”是指给定实施方案所需的那些要素。该术语允许存在不实质上影响本发明的该实施方案的一个或多个基本的和新颖的或功能性的特征的附加要素。
术语“由……组成”是指如本文所描述的组合物、方法、试剂盒及其相应的组分，其不包括在实施方案的该描述中未列举的任何要素。
除了在操作实施例中或者另指出的情况外，本文中使用的表示成分量或反应条件的所有数字都应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。术语“约”与百分比结合使用时可意指±1％。
除上下文明确另指出外，单数术语“一个(种)”和“该(所述)”包括复数指代项。类似地，除上下文明确另指出外，词语“或”旨在包括“和”。进一步要理解的是，针对核酸或多肽给出的所有碱基大小或氨基酸大小以及所有分子量或分子质量值均为近似值，并且是为进行描述而提供的。虽然在本公开的实践或测试中可采用与本文所述的那些类似或等同的方法和材料，但下面要描述合适的方法和材料。术语“包含”意指“包括”。缩写“例如(e.g.)”源自拉丁语exempli gratia，在本文中用于表示非限制性实例。因此，缩写“e.g.”与术语“例如(for example)”同义。
如本文所用，药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
合适有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、双亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的进一步实例包括以引用的方式并入本文的J.Pharm.Sci.1977,66,2中列出的药学上可接受的盐。
金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。
铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、正丁基铵盐、仲丁基铵盐、叔丁基铵盐、四甲基铵盐等。
如本文所用，化合物的“治疗有效量”术语意指在包括施用所述化合物的治疗干预中足以治愈、减轻或部分遏制给定疾病及其并发症的临床表现的量。足以实现此目的的量被定义为“治疗有效量”。用于每种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状况。将要理解的是，可通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来采用例行实验确定适当的剂量，这都在受过训练的普通医生的普通技能范围之内。
如本文所用，术语“治疗”(treatment/treating)意指出于对抗病况如疾病或病症的目的而对患者进行管控和护理。该术语旨在包括对患者正罹患的给定病况进行全范围治疗，如施用活性化合物以减轻症状或并发症，延迟疾病、病症或病况的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、病症或病况以及预防病况，其中预防被理解为出于对抗疾病、病况或病症的目的而对患者进行管控和护理，并且包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发作。尽管如此，防治性(预防性)治疗和治疗性(therapeutic)(治愈性(curative))治疗是本发明的两个独立方面。待治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人。
术语和缩写
XRPD X射线粉末衍射；
DSC 差示扫描量热法
TGA 热重分析
DVS 动态蒸汽吸附
HPLC 高压液相色谱法
KF 卡尔费休滴定法
NMR 核磁共振
HSM 热台显微术
PLM 偏振光显微术
IR 红外
UV-vis 紫外-可见光
1-PrOH 1-丙醇
IPA 2-丙醇
ACN 乙腈
BA 苄醇
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲基亚砜
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
IPAc 乙酸异丙酯
MeOH 甲醇
MeOAc 乙酸甲酯
MBK 甲基丁基酮
MEK 甲基乙基酮
MIBK 甲基异丁基酮
DMAc N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
MtBE 叔丁基甲基醚
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TFE 三氟乙醇
多晶态和非晶态形式
本公开涉及对具有式(I)的分子结构的2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺(本文中也称为SJB-01)的多种多晶态和非晶态形式的发现：
SJB-01的分子式为C23H24FN3O2，且分子量为393.46g/mol。在一些实施方案中，SJB-01被表征为具有两个pKa值，酸性值为5.83±0.11，且碱性值为3.03±0.11。在一些实施方案中，SJB-01被进一步表征为具有4.73±0.14的Log P值和其中log D7.40＝3.04的Log D分布。
在一些实施方案中，所述多种多晶态形式包括α形式、β形式和γ形式。在一些方面提供了2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺的α多晶态形式。在其它方面提供了2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺的β多晶态形式。在一些方面提供了2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺的γ多晶态形式。在其它方面提供了2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺的非晶态形式。
α形式
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物是α形式。在一些方面，所述多晶型物显示出基本上如图33中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些方面，所述多晶型物显示出基本上如图34中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。所述多晶型物可显示出基本上如图35中所示的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
当提及例如XRPD图、DSC热谱图、DVS图或TGA曲线图时，术语“基本上如……中所示”包括不一定与本文中描述的那些相同，但是当被本领域普通技术人员考虑时落在实验误差或偏差的限度内的XRPD图、DSC热谱图、DVS图或TGA曲线图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有以下中的至少一者、至少两者或至少三者：(a)基本上如图33中所示的XRPD图，(b)基本上如图34中所示的DSC热谱图，和(c)基本上如图35中所示的DVS等温线图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，α形式多晶型物)具有这样的XRPD图，所述XRPD图显示出至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个具有最大强度的2θ度反射，如同基本上如图33中所示的XRPD图。应当理解的是，相对强度可根据包括样品制备、固定，以及仪器和分析程序以及用于获得谱的设置在内的许多因素而变化。本文中列出的峰赋值旨在涵盖+/-0.2度2θ的变化。
在某些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约6.37°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约6.37°和8.60°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约6.37°、8.60°和10.72°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约6.37°、8.60°、9.06°、10.72°和14.62°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约6.37°、8.60°、9.06°、10.72°、11.76°、17.13°和23.02°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约6.37°、8.60°、9.06°、10.72°、11.76°、12.71°、14.62°、17.13°、19.74°、23.02°和24.99°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，α形式)具有包括在约13.86、10.27和
的晶面间距(d间距)值处的峰的XRPD图。在某些这样的方面中，该XRPD图进一步包括在约9.75、7.52、5.17和
的晶面间距(d间距)值处的峰。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，α形式)的特征在于基本上与图33中所示XRPD图类似的XRPD图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，α形式多晶型物)具有包括在约157.1℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在水和模拟流体中的溶解度在6-8μg/mL范围内。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在水中的溶解度为6μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中的溶解度为8μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中的溶解度为7μg/mL。
在一些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是基本上纯的α形式多晶型物。在一些方面，“基本上纯的”是指不含包括其它多晶态形式、非晶态形式和/或杂质在内的其它物质的物质。在一些方面，式(I)化合物是α形式，并且具有大于80％，例如大于85％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％、大于99.8％(并且在前述中任何一者的某些实施方案中，小于100％)的纯度。在一些方面，式(I)化合物是纯度为约95％或至少约95％的α形式。
β形式
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物是β形式。在一些方面，所述多晶型物显示出基本上如图38中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些方面，所述多晶型物显示出基本上如图39中所示的热图分析(TGA)/差示扫描量热法(DSC)热谱图。所述多晶型物可显示出基本上如图40中所示的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有以下中的至少一者、至少两者或至少三者：(a)基本上如图38中所示的XRPD图，(b)基本上如图39中所示的TGA/DSC热谱图，和(c)基本上如图40中所示的DVS等温线图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式的多晶型物)具有这样的XRPD图，所述XRPD显示出至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个具有最大强度的2θ度反射，如同基本上如图38中所示的XRPD图。本文中列出的峰赋值旨在涵盖+/-0.2度2θ的变化。
在某些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约10.93°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约7.80°和10.93°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，多晶型物具有包括在约7.80°、9.79°和10.93°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约7.80°、9.79°、10.93°、25.17°和20.80°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约7.80°、9.79°、10.93°、11.95°、16.95°、17.58°、25.17°和20.80°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约7.80、9.79°、10.93°、11.95°、16.95°、17.58°、25.17°、20.80°、21.95°和28.25°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约7.80°、9.79°、10.93°、11.95°、16.95°、17.58°、18.94°、20.80°、21.95°、24.02°、25.17°和28.25°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)具有包括在约11.323和
的晶面间距(d间距)值处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)具有包括在约11.323、9.029和
的晶面间距(d间距)值处的峰的XRPD图。在某些这样的方面中，该XRPD图进一步包括在约7.40、5.23、5.04、4.68、4.53、4.27、4.05、3.70、3.62、3.53和
的晶面间距(d间距)值处的峰。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)的特征在于基本上与图38中所示XRPD图类似的XRPD图。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式多晶型物)具有包括在约163℃处的吸热峰的DSC热谱图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在水和模拟流体中的溶解度在5-8μg/mL的范围内或在6-10μg/mL范围内。多晶型物的溶解度可根据水溶液的pH而变化。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在水中的溶解度为5μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中的溶解度为8μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物在约37℃下在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中的溶解度为6μg/mL。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)在约37℃下在缓冲溶液中的溶解度为6.4-9.8μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)在缓冲溶液中的溶解度随着pH的增加而减少。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式多晶型物)具有如使用光学显微术鉴定为棒状的形态。在一些方面，颗粒的长度超过100μm。在一些方面，颗粒的长度为约100μm或更长。
在一些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是基本上纯的β形式多晶型物。在一些方面，“基本上纯的”是指不含包括其它多晶态形式、非晶态形式和/或杂质在内的其它物质的物质。可通过例如HPLC或NMR来评估纯度。在一些方面，式(I)化合物是β形式，并且具有大于80％，例如大于85％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％、大于99.8％(并且在前述中任何一者的某些实施方案中，小于100％)的纯度。在一些方面，式(I)化合物是纯度为约95％或至少约95％的β形式。在一些方面，式(I)化合物是纯度为约99％或至少约99％的β形式。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)具有包含两个晶体学独立分子的晶体结构。在一些方面，所述两个晶体学独立分子形成伪中心对称的二聚体。在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式)的特征在于包含基本上与图78中所示类似的两个晶体学上独立的分子的晶体结构。
γ形式
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物是γ形式。在一些方面，所述多晶型物显示出基本上如图47中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。在某些这样的实施方案中，γ形式与β形式共结晶。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，γ形式多晶型物)具有这样的XRPD图，所述XRPD显示出至少两个或至少三个具有最大强度的2θ度反射，如同基本上如图47中所示的XRPD图。本文中列出的峰赋值旨在涵盖+/-0.2度2θ的变化。
在某些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约5.62°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约4.31°和5.62°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物具有包括在约4.31°、5.62°和6.71°2θ(+/-0.2度2θ)处的峰的XRPD图。
在一些实施方案中，化合物(I)的多晶型物是基本上纯的γ形式多晶型物。在一些方面，“基本上纯的”是指不含包括其它多晶态形式、非晶态形式和/或杂质在内的其它物质的物质。在一些方面，式(I)化合物是γ形式，并且具有大于80％，例如大于85％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％、大于99.8％(并且在前述中任何一者的某些实施方案中，小于100％)的纯度。在一些方面，式(I)化合物是纯度为约95％或至少约95％的γ形式。
非晶态形式
在一些实施方案中，式(I)化合物是非晶态形式。在一些方面，所述非晶态形式显示出基本上如图42中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些方面，所述非晶态形式显示出基本上如图43中所示的热重分析(TGA)/差示扫描量热法(DSC)热谱图。所述非晶态形式可显示出基本上如图45中所示的动态蒸汽吸附(DVS)等温线图。
在一些方面，式(I)化合物的非晶态形式具有以下中的至少一者、至少两者或至少三者：(a)基本上如图42中所示的XRPD图，(b)基本上如图43中所示的TGA/DSC热谱图，和(c)基本上如图45中所示的DVS等温线图。
在一些方面，式(I)化合物的非晶态形式在约37℃下在水和模拟流体中的溶解度在5-18μg/mL的范围内。在某些方面，式(I)化合物的非晶态形式在约37℃下在水中的溶解度为5μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的非晶态形式在约37℃下在禁食状态模拟肠液(FaSSIF)中的溶解度为18μg/mL。在某些方面，式(I)化合物的非晶态形式在约37℃下在禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中的溶解度为6μg/mL。
在一些实施方案中，化合物(I)的非晶态形式是基本上纯的非晶态形式。在一些方面，“基本上纯的”是指不含包括多晶态形式和/或杂质在内的其它物质的物质。在一些方面，式(I)化合物是非晶态形式，并且具有大于80％，例如大于85％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％、大于99.8％(并且在前述中任何一者的某些实施方案中，小于100％)的纯度。在一些方面，式(I)化合物是纯度为约95％或至少约95％的非晶态形式。
制备多晶型物或非晶态形式的方法
可由2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺来制备2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺的一种或多种多晶态或非晶态形式。
在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的β形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的基本上纯的β形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的γ形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的基本上纯的γ形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的α形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的基本上纯的α形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的非晶态形式。在一些方面，式(I)化合物的制备形式是式(I)化合物的基本上纯的非晶态形式。在一些方面，式(I)化合物的制备形式包含式(I)化合物的β形式多晶型物和式(I)化合物的α形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式包含式(I)化合物的β形式多晶型物和式(I)化合物的γ形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式包含式(I)化合物的γ形式多晶型物和式(I)化合物的α形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式包含式(I)化合物的β形式多晶型物、式(I)化合物的α形式多晶型物和式(I)化合物的γ形式多晶型物。在一些方面，式(I)化合物的制备形式包含式(I)化合物的β形式多晶型物和式(I)化合物的非晶态形式。
在一些实施方案中，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物与溶剂合并以产生包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些方面，所述溶剂是用于制取包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物的合适溶剂或合适溶剂的混合物。在一些方面，所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、水、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、甲苯、硝基甲烷、乙酸甲酯、苯甲醚及其任意混合物。
在一些实施方案中，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括冷却结晶、蒸发结晶、干法研磨和溶剂滴加研磨，以及盐歧化。在一些方面，冷却结晶方法包括快速和慢速冷却以及停滞冷却。在一些方面，蒸发结晶方法包括闪蒸、旋转蒸发、搅拌蒸发和停滞蒸发。
在一些方面，通过将式(I)化合物溶解在一种或多种溶剂中来制备式(I)化合物的多晶型物(例如，β形式多晶型物)。在一些方面，所述溶剂选自由以下组成的组：甲苯、甲基乙基酮、硝基甲烷、乙酸甲酯、苯甲醚、1-丁醇及其组合。在一些方面，所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇、水、甲醇、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、庚烷及其组合。在一些方面，所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲基异丁基酮、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1-丁醇及其组合。在一些方面，所述溶剂选自由以下组成的组：四氢呋喃、丙酮、甲基异丁基酮及其组合。在一些方面，所述溶剂选自由以下组成的组：甲基异丁基酮、2-丙醇、1-丙醇及其组合。
在一些方面，通过将式(I)化合物溶解在1-丙醇中来制取多晶型物(例如，式(I)化合物的α形式多晶型物)。可将溶解的化合物放置在约85-95℃或约90℃下。1-丙醇可蒸发从而产生凝胶。然后可以将凝胶放置在约45-55℃或约50℃下，直到凝胶结晶。结晶固体可包含α形式多晶型物。
在一些方面，式(I)化合物的非晶态形式是通过将式(I)化合物的β形式多晶型物熔化至约170-180℃或约175℃来制取。然后将熔体冷却以产生固体，将其压碎以形成白色可流动的粉末。得到的粉末可包含式(I)化合物的非晶态形式。
在一些方面，通过使式(I)化合物的溶液，例如在乙酸乙酯中的溶液饱和来制取多晶型物(例如，γ形式多晶型物)。饱和发生在约室温下。饱和之后，将组合物在-20℃下储存一周。该组合物在储存一周时可包含γ形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产包含生式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、水、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙腈、丙酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、2-丙醇、1-丙醇、1-丁醇、甲苯、硝基甲烷、乙酸甲酯、苯甲醚及其任意混合物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的浆液组合物，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲苯、甲基乙基酮、硝基甲烷、乙酸甲酯、苯甲醚和1-丁醇。在一些实施方案中，该浆液在22-23℃的温度下形成，并被保持2-3天。在一些实施方案中，浆液在50℃的温度下形成，并被保持2天。在一些方面，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生饱和溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇:水(85:15)、甲醇:水(85:15)、甲基异丁基酮、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和丙酮:庚烷(2:1)；以及快速或慢速冷却所述饱和溶液，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些实施方案中，饱和溶液在50℃的温度下形成。在一些方面，快速冷却饱和溶液包括将饱和溶液置于冰浴中，并将饱和溶液冷却到约0℃的温度。在其它方面，慢速冷却饱和溶液包括经三小时的时段将饱和溶液冷却到22-23℃的温度。在一些方面，慢速冷却饱和溶液包括使饱和溶液的温度每小时降低5℃。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生饱和溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲基异丁基酮、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯和1-丁醇；以及停滞冷却所述饱和溶液，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些实施方案中，饱和溶液在22-23℃的温度或63℃的温度下形成。在一些实施方案中，停滞冷却饱和溶液包括将饱和溶液放置在-20℃下约24小时的时段或约1至2周的时段。在一些实施方案中，停滞冷却饱和溶液包括将饱和溶液放置在22-23℃下24小时的时段。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物选自由以下组成的组：β形式多晶型物、γ形式多晶型物及其组合。
在一些方面，制备式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙酸、四氢呋喃和丙酮；以及将反溶剂滴加到所述溶液中，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物，其中所述反溶剂是水或庚烷。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙酸、四氢呋喃和丙酮；以及将所述溶液添加到反溶剂中，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物，其中所述反溶剂是水或庚烷。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：四氢呋喃、丙酮和甲基异丁基酮；以及将所述溶液逐滴沉积在表面上，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的凝胶。在一些实施方案中，在50℃的温度下制备所述溶液，并在120℃的温度下将其沉积在表面上。在将溶液沉积在表面上后，溶剂可能会蒸发。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生溶液，其中所述溶剂是甲基异丁基酮；以及使用旋转蒸发器蒸发所述溶剂，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些实施方案中，使用旋转蒸发器在70℃的温度下蒸发溶剂。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生近饱和溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇和甲基异丁基酮；以及从所述近饱和溶液中蒸发所述溶剂过夜，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物，其中在蒸发期间搅拌所述近饱和溶液。在一些实施方案中，在50℃的温度下制备所述近饱和溶液。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物和溶剂合并以产生溶液，其中所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇、甲基异丁基酮、1-丙醇和1-丁醇；以及从所述溶液中停滞蒸发所述溶剂，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些实施方案中，所述溶剂是2-丙醇或甲基异丁基酮。在一些实施方案中，在蒸发所述溶剂之前将所述溶液加热到60℃，且蒸发温度为50℃。在一些实施方案中，所述溶液是饱和溶液(例如，在50℃的温度下)，且蒸发温度在40℃与60℃之间。在一些实施方案中，所述溶剂是1-丁醇或1-丙醇，且蒸发温度在90℃与100℃之间。在一些实施方案中，蒸发产生凝胶，并将所述凝胶在50℃下放置。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物选自由以下组成的组：β形式多晶型物、α形式多晶型物及其组合。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括在研磨囊体(millingcapsule)中研磨式(I)化合物三次，每次三十秒，以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些实施方案中，将式(I)化合物与溶剂组合研磨，且所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇:水(85:15)、乙醇、2-丙醇、甲基异丁基酮和叔丁基甲基醚。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物溶解在乙醇中以产生溶液；将酸添加到所述溶液中以形成酸性溶液，其中所述酸选自由以下组成的组：苯磺酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、硫酸和甲苯磺酸；以及将水添加到所述酸性溶液中以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在一些实施方案中，所述方法在22-23℃的温度或50℃的温度下进行。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在一些方面，制取式(I)化合物的非晶态形式的方法包括使式(I)化合物熔化；以及冷却熔化的化合物，以形成包含式(I)化合物的非晶态形式的固体。在一些实施方案中，将熔化的化合物冷却到25℃的温度。在一些实施方案中，将式(I)化合物加热到175℃或180℃的温度以使所述化合物熔化。
在一些方面，制取式(I)化合物的多晶型物的方法包括将式(I)化合物加热到175℃的温度以形成熔化的化合物；冷却经熔化的化合物以形成包含式(I)化合物的非晶态形式的固体；以及将溶剂添加到所述固体中以形成包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物的组合物，其中所述溶剂选自由以下组成的组：2-丙醇、2-丙醇:水(9:1)、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、水和环己烷。在一些实施方案中，所制取的式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
在前述中任何一者的某些方面中，制取多晶型物的方法是制取基本上纯的结晶形式、特别是式(I)化合物的基本上纯的β形式多晶型物的方法。在某些实施方案中，输入的化合物基本上不含杂质。在某些方面，所述方法包括将式(I)化合物溶解在丙酮中以形成第一溶液，将正庚烷缓慢添加到所述溶液中以形成悬浮液，其中丙酮:正庚烷比率为1:2；将所述悬浮液加热到约55℃的温度，并将所述悬浮液缓慢冷却到约-20℃的温度，以得到式(I)化合物的β形式多晶型物。
在某些方面，制取基本上纯的结晶形式、特别是式(I)化合物的基本上纯的β形式多晶型物的方法包括将式(I)化合物和乙酸异丙酯合并以形成第一溶液；蒸馏所述第一溶液以用丙酮替换所述乙酸异丙酯并形成第二溶液；将正庚烷添加到所述第二溶液中以形成悬浮液，其中丙酮:正庚烷比率为1:2；将所述悬浮液加热到约55℃的温度，并将经加热的悬浮液缓慢冷却到约-20℃的温度，以得到式(I)化合物的β形式多晶型物。
在某些实施方案中，制取多晶型物的前述方法包括使用溶剂的组合。在某些实施方案中，制取基本上纯的形式的多晶型物的方法包括重结晶。
药物组合物
在一些实施方案中，组合物包含式(I)化合物的多晶型物。在某些方面，所述组合物包含本文所述的多晶型物中的至少一种、至少两种或至少三种。在一些实施方案中，组合物包含式(I)化合物的非晶态形式。在一些实施方案中，组合物包含式(I)化合物的非晶态形式和式(I)化合物的至少一种多晶型物。所述组合物可以是药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含如本文所述的式(I)化合物的β形式的组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可包含本文所述的形式中的一种或多种(例如，α、β、γ和/或非晶态形式中的一种或多种)。在一些方面，所述药物组合物包含本文所述的多晶型物中的两种。在其它方面，所述药物组合物包含本文所述的多晶型物中的三种。在一些方面，所述药物组合物包含本文所述的非晶态形式。在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含基本上纯的多晶态或非晶态形式，或者可基本上不含其它多晶型物、非晶态形式和/或杂质。在一些实施方案中，所述药物组合物包含基本上纯的β形式多晶型物(例如，基本上不含其它多晶型物、非晶态形式和/或杂质的β形式多晶型物)。
在一些实施方案中，关于化合物的特定多晶态和非晶态形式的术语“基本上纯”或“基本上不含”意指包含所述形式的组合物含有少于95重量％、少于90重量％、少于80重量％、少于70重量％、少于60重量％、少于50重量％、少于40重量％、少于30重量％、少于20重量％、少于10重量％、少于5重量％或少于1重量％的包括其它多晶态形式、非晶态形式和/或杂质在内的其它物质。在某些实施方案中，“基本上纯”或“基本上不含”是指不含包括其它多晶态形式、非晶态形式和/或杂质在内的其它物质的物质。杂质可例如包括来自化学反应的副产物或残留试剂、污染物、降解产物、其它多晶态形式、非晶态形式、水和溶剂。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物(例如，α形式、β形式、γ形式)具有大于80％，例如大于85％、大于90％、大于92.5％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％、大于99.8％(并且在前述中任何一者的某些实施方案中，小于100％)的纯度。
在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的多晶型物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述多晶型物是α形式。在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的多晶型物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述多晶型物是β形式。在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的多晶型物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述多晶型物是γ形式。在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的非晶态形式和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中所述多晶型物具有选自由以下组成的组的形式：α形式、β形式、γ形式及其组合。
在一些方面，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂和/或活性成分。在某些方面，药物组合物进一步包含抗精神病药。在某些方面，药物组合物进一步包含一种或多种副作用为热潮红的药物。在某些方面，药物组合物进一步包含低剂量激素替代疗法。在一些方面，药物组合物进一步包含一种或多种选择性血清素再摄取抑制剂。在一些方面，药物组合物进一步包含一种或多种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。
可按照常规技术诸如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中公开的那些，用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂配制根据本发明的药物组合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指适合于对人或非人动物施用的一种或多种相容性固体或液体媒介物、填充剂、稀释剂或包封物质。在优选的实施方案中，药学上可接受的载体是不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒材料。如本文所用的术语“相容性”意指药物组合物的组分能够以不存在在通常使用情况下会实质性降低药物组合物的药物功效的相互作用的方式与剂以及彼此掺合。药学上可接受的载体应具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合于对正在治疗的人或非人动物施用。
可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例有无热原水；等渗盐水；磷酸盐缓冲溶液；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；糖；海藻酸；可可脂(栓剂基质)；乳化剂，如吐温类；以及药物制剂中使用的其它无毒相容性物质。还可存在润湿剂和润滑剂如月桂基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。要理解的是，药物组合物可含有多种不同的药学上可接受的载体。
与本文所述的化合物结合使用的药学上可接受的载体以足以提供实用性大小(practical size)与剂量关系的浓度或量使用。药学上可接受的载体总共可例如占药物组合物重量的约40％至约99.99999％，例如约60％至约99.99％，例如约80％至约99/97％、约90％至约99.95％、约95％至约99.9％，或约98％至约99％。
适合于制备用于经口施用和表面施加的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域中熟知的。它们的选择将取决于对于本发明的目的来说并不是关键性的次要考虑因素，如味道、成本和/或储存稳定性，并且本领域技术人员可毫无困难地对它们进行选择。
药学上可接受的组合物可包括稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域中熟知的其它材料。要与本发明的化合物结合使用的药学上可接受的载体的选定基本上由所述化合物将被施用的方式决定。用于肽的示例性药学上可接受的载体具体地描述于第5,211,657号美国专利中。此类制品可常规地含有盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体和任选的其它治疗剂。当在药物中使用盐时，该盐应当是药学上可接受的，但在某些实施方案中，非药学上可接受的盐可方便地用于制备其药学上可接受的盐。此类药理学和药学上可接受的盐包括但不限于由以下酸制备的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、柠檬酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸等。另外，可将药学上可接受的盐制备为碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐或钙盐。还要理解的是，化合物可作为药学上可接受的前药提供，或者可以使用活性代谢物。此外，要理解的是，可以对剂进行修饰，例如用靶向部分、增加其摄取、生物半衰期的部分(例如，聚乙二醇化)等进行修饰。
药物组合物可进一步包含药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂和任选的其它治疗成分。
在一些实施方案中，药物组合物被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制品，如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、软膏、溶液、贮存剂(depositories)、吸入剂和注射剂，以及用于经口、肠胃外或外科手术施用的常用方式。本发明还涵盖被配制用于局部施用(如通过植入物局部施用)的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物被配制为片剂或悬浮剂。
其多晶型物和非晶态形式及组合物的用途
在一些实施方案中，本文所述的多晶态和非晶态形式可单独作为纯化合物(例如，对受试者)施用。在替代性方面，所述多晶态或非晶态形式以药物组合物或制剂的形式施用。
在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗的本发明的组合物。对于本文所述的组合物及用途中的任一种，在某些实施方案中，施用所述多晶型物的β形式(例如，其中β形式是式(I)化合物的主要形态(species)的组合物)。
在一些方面，本文公开了通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗或预防受试者的疾病或病症的方法。在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的一种或多种多晶型物。在一些方面，药物组合物包含式(I)化合物的非晶态形式。在一些方面，对受试者施用治疗有效量的药物组合物。所述病症或疾病可选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感障碍；妄想障碍；短时精神障碍；共有精神障碍；一般医疗状况所致的精神障碍；物质或药物诱发的精神障碍(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相情感障碍、阿尔茨海默病或帕金森病相关的精神病或精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相障碍(维持治疗、预防复发和稳定化)；躁狂症；轻躁症；认知损害；ADHD；肥胖症；食欲减退；身体超重；身体脂肪过多；认知障碍；阿尔茨海默病；帕金森病；疼痛；抽搐；咳嗽；哮喘；气道高反应；微血管过敏；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；PTSD；老年人痴呆、躁动和谵妄；炎性疾病，包括肠易激综合征和炎性肠病；呕吐；先兆子痫；气道高反应；生殖障碍和性激素依赖性疾病，包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素过多症、多毛症、女性男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素过多症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(伴有卵巢间质中的黄体化泡膜细胞增生的HAIR-AN)、高卵巢内雄激素浓度的其它临床表现(例如卵泡成熟受遏制、闭锁、停止排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢肿瘤或肾上腺肿瘤)；妇科病症和不孕症。
在一些方面，本文公开了通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗或预防受试者的热潮红的方法。在一些方面，热潮红是由于绝经、卵巢或睾丸切除、治疗乳腺癌、雄激素剥夺疗法、性腺机能减退和低血清促性腺激素水平、白血病、非杓型高血压、类癌综合征、绝经后雄激素过多症或男女性早熟引起的。在一些方面，热潮红是药物诱发的热潮红。在一些方面，治疗或预防的方法在有需要的受试者中进行。在一些方面，受试者是绝经后或围绝经期女性。在一些方面，治疗或预防热潮红的方法是通过将本公开的化合物或药物化合物中的任何一种，如β形式多晶型物以适合于每天一次给药的形式(或按照每天一次给药的给药方案)施用来进行。
在一些方面，本文公开了通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗受试者的妇科病症和不孕症的方法。在一些方面，所述方法包括在助孕中抑制LH激增。在一些实施方案中，施用所述化合物以引起男性去势和/或抑制男性的性驱力。
在一些方面，本文公开了通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗受试者的身体脂肪过多和/或身体超重(例如，治疗、预防、遏制和/或减少体重增加)的方法。在一些方面，治疗受试者的身体脂肪过多和/或身体超重的方法包括减少身体脂肪和/或体重；防止体重增加和/或中止体重增加；降低或维持血浆甘油三酯水平；提高瘦素抗性；减轻高血糖症和/或降低糖尿病的发病率或严重程度；减轻高脂血症和/或高甘油三酯血症；减少食物摄入；改善至少一种与体重增加相关的病况，包括心血管病症、睡眠障碍、代谢病况或糖尿病相关病况；至少部分地改善选自暴饮暴食障碍、夜间进食综合征、强迫进食、贪吃症或暴食症的病况(例如，终止或减少发生)；防止或减少腹部脂肪堆积。
在一些方面，本文公开了通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗或预防受试者的瘦素相关疾病的方法。瘦素相关疾病的实例包括代谢障碍如糖尿病(例如，1型糖尿病)、心血管疾病或代谢综合征；脂质调节障碍如脂肪营养不良，包括先天性和获得性脂肪营养不良、血脂异常、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或高脂血症；先天性瘦素缺乏症(CLD)；下丘脑性闭经，如运动诱发的下丘脑性闭经；Rabson-Mendenhall综合征；和骨质疏松症。
在一些方面，本文公开了通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗罹患激素失衡的受试者的方法。可能罹患激素失衡的受试者包括接受例如用于治疗乳腺癌、宫颈癌或子宫癌，或用于治疗妇女健康病症，如子宫内膜异位、子宫肌瘤、月经大出血和多囊卵巢综合征(PCOS)的雌激素降低疗法的妇女；经历如发生在围绝经期和绝经后期期间的雌激素的自然的与年龄相关的减少的妇女；接受例如用于治疗前列腺癌或良性前列腺增生(BPH)的雄激素降低疗法的男性；和经历循环睾酮的自然的与年龄相关的减少的男性。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗精神分裂症的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式。特别地，所述治疗包括精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状的治疗。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗认知损害的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式。特别地，所述认知损害表现为工作记忆、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题能力(例如执行功能、处理速度和/或社会认知)的下降。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式作为组合疗法的一部分施用。在一些方面，组合疗法包括将所述多晶型物或非晶态形式与治疗剂共同施用。在其它方面，组合疗法包括依序施用多晶型物或非晶态形式与治疗剂。
在一些方面，将式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与D2拮抗剂组合施用。在一些方面，将式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT1A受体、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、肾上腺素能α2受体、大麻素1型受体、组胺H3受体、环氧合酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyT1中的一者或多者的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂组合施用；或者与靶标血清素5-HT2C受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体、烟碱α-7受体、毒蕈碱M1受体、毒蕈碱M4受体、代谢型谷氨酸盐受体mGluR2、代谢型谷氨酸盐受体mGluR5、多巴胺D1受体或多巴胺D5受体中的一者或多者的激动剂/正调节剂/部分激动剂组合施用。
式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与其它抗精神病化合物的这种组合施用可以是依序施用或伴随施用。D2拮抗剂或部分激动剂的实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮(ziprasidon)、奥氮平、喹硫平(quetiapin)、氯氮平和阿立哌唑。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与低剂量激素替代疗法组合施用。在某些方面，多晶型物或非晶态形式增加了低剂量激素替代疗法的功效。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与一种或多种选择性血清素再摄取抑制剂组合施用。在一些方面，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与一种或多种血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)组合施用。
在一些方面，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式与副作用为热潮红的治疗剂或药物组合施用。
在一些方面，以每天约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式。特别地，每日剂量可在每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。确切的剂量将取决于施用的频率和方式；待治疗的受试者的性别、年龄、体重和一般状况；待治疗的病况的性质和严重程度；待治疗的任何伴随疾病；所需的治疗效果以及本领域技术人员已知的其它因素。
成人的典型经口剂量将在1-1000mg本发明化合物/天，如1-500mg/天、如1-100mg/天、如1-50mg/天、如2-20mg/天，或如或10-30mg/天的范围内(例如，10mg/天、15mg/天、20mg/天、22.5mg/天、25mg/天，或30mg/天)。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式在制造用于治疗疾病的药物中的用途。在一些方面，所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感障碍；妄想障碍；短时精神障碍；共有精神障碍；一般医疗状况所致的精神障碍；物质或药物诱发的精神障碍(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相情感障碍、阿尔茨海默病或帕金森病相关的精神病或精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相障碍(维持治疗、预防复发和稳定化)；躁狂症；轻躁症；认知损害；ADHD；肥胖症；食欲减退；认知障碍；阿尔茨海默病；帕金森病；疼痛；抽搐；咳嗽；哮喘；气道高反应；微血管过敏；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；PTSD；老年人痴呆、躁动和谵妄；炎性疾病，包括肠易激综合征和炎性肠病；呕吐；先兆子痫；气道高反应；生殖障碍和性激素依赖性疾病，包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素过多症、多毛症、女性男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素过多症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(伴有卵巢间质中的黄体化泡膜细胞增生的HAIR-AN)、高卵巢内雄激素浓度的其它临床表现(例如卵泡成熟受遏制、闭锁、停止排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢肿瘤或肾上腺肿瘤)；妇科病症和不孕症。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式用于制造用于治疗或预防热潮红的药物。在一些方面，热潮红是由于绝经、卵巢或睾丸切除、治疗乳腺癌、雄激素剥夺疗法、性腺机能减退和低血清促性腺激素水平、白血病、非杓型高血压、类癌综合征、绝经后雄激素过多症或男女性早熟引起的。在一些方面，热潮红是药物诱发的热潮红。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式用于制造通过施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式来治疗或预防受试者的妇科病症和不孕症的药物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式用于制造用于治疗或预防身体脂肪过多和/或身体超重(例如，治疗、预防、遏制和/或减少体重增加)的药物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式用于制造用于治疗或预防瘦素相关疾病的药物。瘦素相关疾病的实例包括代谢障碍如糖尿病(例如，1型糖尿病)、心血管疾病或代谢综合征；脂质调节障碍如脂肪营养不良，包括先天性和获得性脂肪营养不良、血脂异常、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或高脂血症；先天性瘦素缺乏症(CLD)；下丘脑性闭经，如运动诱发的下丘脑性闭经；Rabson-Mendenhall综合征；和骨质疏松症。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式用于制造用于治疗罹患激素失衡的受试者的药物。可能罹患激素失衡的受试者包括接受例如用于治疗乳腺癌、宫颈癌或子宫癌，或用于治疗妇女健康病症，如子宫内膜异位、子宫肌瘤、月经大出血和多囊卵巢综合征(PCOS)的雌激素降低疗法的妇女；经历如发生在围绝经期和绝经后期期间的雌激素的自然的与年龄相关的减少的妇女；接受例如用于治疗前列腺癌或良性前列腺增生(BPH)的雄激素降低疗法的男性；和经历循环睾酮的自然的与年龄相关的减少的男性。
在一些实施方案中，式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式用于制造用于刺激受试者的体重和/或身体脂肪减少的“美容治疗品”。“美容治疗品”旨在通过刺激体重和/或身体脂肪减少(例如，减少脂肪团)来改善身体形态而对受试者提供美学/美容效果。它使受试者能够稳定体重并保持苗条而没有局部的脂肪沉积。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制造用于治疗精神分裂症的药物中的用途。特别地，所述治疗包括精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状的治疗。
在一些实施方案中，本发明涉及如本文所述的化合物在制造用于抑制患者在助孕过程中LH激增的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明涉及如本文所述的化合物在制造用于治疗和/或预防瘦素相关疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制造用于治疗认知损害的药物中的用途。特别地，所述认知损害表现为工作记忆、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题能力(例如执行功能、处理速度和/或社会认知)的下降。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗选自以下的疾病：精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感障碍；妄想障碍；短时精神障碍；共有精神障碍；一般医疗状况所致的精神障碍；物质或药物诱发的精神障碍(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相情感障碍、阿尔茨海默病或帕金森病相关的精神病或精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相障碍(维持治疗、预防复发和稳定化)；躁狂症；轻躁症；认知损害；ADHD；肥胖症；食欲减退；阿尔茨海默病；帕金森病；疼痛；抽搐；咳嗽；哮喘；气道高反应；微血管过敏；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；肠道炎症；炎性肠综合征；PTSD；老年人痴呆、躁动和谵妄。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗精神分裂症。特别地，所述治疗包括精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状的治疗。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗认知损害。特别地，所述认知损害表现为工作记忆、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题能力(例如执行功能、处理速度和/或社会认知)的下降。
在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的组合物连同抗精神病剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述抗精神病剂选自靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT1A受体、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、肾上腺素能α2受体、大麻素1型受体、组胺H3受体、环氧合酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyT1的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂；或选自靶标血清素5-HT2C受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体、烟碱α-7受体、毒蕈碱M1受体、毒蕈碱M4受体、代谢型谷氨酸盐受体mGluR2、代谢型谷氨酸盐受体mGluR5、多巴胺D1受体或多巴胺D5受体的激动剂/正调节剂/部分激动剂。此类抗精神病药的特定实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平和阿立哌唑。
本文所述的多晶型物可以以药学上可接受的溶液施用，所述溶液可常规地含有药学上可接受的浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂和任选的其它治疗成分。
可将式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式配制成固体、半固体、液体或气体形式的制品，如片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、软膏、溶液、贮存剂、吸入剂和注射剂，以及用于经口、肠胃外或外科手术施用的常用方式。本发明还涵盖被配制用于局部施用(如通过植入物局部施用)的药物组合物。
适合于经口施用的组合物可呈现为各自含有预定量活性剂的离散单位，如胶囊、片剂、锭剂。其它组合物包括在水性液体或非水性液体中的悬浮液，如糖浆、酏剂或乳液。
在一些实施方案中，可直接对组织施用式(I)化合物的多晶型物或非晶态形式。可通过直接注射来实现直接组织施用。所述多晶型物或非晶态形式可施用一次，或者替代地，它们可以按多次施用的方式施用。如果多次施用多晶型物或非晶态形式，则其可经由不同途径施用。例如，可以直接向受累组织进行第一次(或前几次)施用，而随后的施用可以是全身性的。
对于经口施用，可以很容易地通过将所述多晶型物或非晶态形式与本领域中熟知的药学上可接受的载体组合在一起来配制组合物。此类载体使所述多晶型物或非晶态形式能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的受试者经口摄入。用于经口使用的药物制品可以固体赋形剂的形式获得，任选地研磨所得混合物，并在添加适当的助剂(如需要)后对颗粒混合物进行加工，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂为特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，举例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。任选地，经口制剂也可以在盐水或用于中和内部酸条件的缓冲剂中配制，或者可以在不存在任何载体的情况下施用。
糖衣丸芯设有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可经口使用的药物制品包括由明胶制成的推配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)，和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)，以及任选的稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。也可以使用配制用于经口施用的微球。此类微球在本领域中已有很好的定义。所有用于经口施用的制剂的剂量都应适合此种施用。对于经颊施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
当期望全身递送化合物时，可将其配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来肠胃外施用。用于注射的制剂可以单位剂型提供，例如以添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器提供。所述组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂(formulatory agent)，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的制品包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液及其它非水媒介物。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。用于递送的非水性媒介物的另外的实例包括10％2-羟丙基-β-环糊精(HPbetaCD)、25％聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(Solutol 
)、25％聚乙二醇35氢化蓖麻油(Cremophor 
)、100％聚乙二醇6甘油辛酰基癸酸酯(Softigen
)；100％聚乙二醇(PEG 400)、100％Viscoleo和90:10的
44/14:PEG 400。
水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液或固定油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏右旋糖的补充剂)等。也可存在防腐剂及其它添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。
可将药物组合物具体地配制用于通过任何合适的途径，如经口、直肠、鼻、肺部、表面(包括颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径来施用，经口途径是优选的。要理解的是，优选的途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病况的性质以及所选择的活性成分。
用于经口施用的药物组合物包括固体剂型，如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉末和颗粒剂。在适当的情况下，它们可被制备成具有包衣。
用于经口施用的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及使用前要在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉末。
其它合适的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳霜(creme)、凝胶、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。透皮贴剂可置于皮肤上，并用于将特定剂量的药物通过皮肤递送到血流之中。在一些方面，透皮贴剂提供药物组合物的受控释放。
方便地，本发明的化合物以单位剂型施用，所述单位剂型含有约0.1至500mg的量的所述化合物，如1mg、5mg、7.5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg本发明的化合物。
在某些实施方案中，本文所述的多晶型物(例如，β形式多晶型物)以固体剂型，如片剂配制。可将所述多晶型物在配制为片剂之前微粉化。在一些方面，该片剂包含7-10mg的量的多晶型物，或者该片剂可包含7.5mg或10mg的量的多晶型物。在一些方面，一天一次以一个或多个包含总量为7.5mg、10mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg或25mg的多晶型物的片剂对受试者施用多晶型物(例如，β形式多晶型物)。在某些方面，该多晶型物是基本上纯的β形式多晶型物(例如，基本上不含杂质、其它多晶型物或非晶态形式)。基本上纯的β形式多晶型物可具有大于95％或大于99％的纯度。在某些方面，本公开提供了固体剂型，如片剂，其中活性药物成分是式(I)化合物的β形式多晶型物(如本文所述)，其可以被微粉化并且可以是基本上纯的。
对于肠胃外途径，如静脉内、鞘内、肌内及类似的施用，通常剂量大约为经口施用所采用的剂量的约一半。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。然后很容易以适合于所公开的施用途径的各种剂型施用通过将本发明的化合物和药学上可接受的载体组合形成的药物组合物。
本发明的适合于经口施用的制剂可呈现为离散的单位，如胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分，并且其可包含合适的赋形剂。此外，可经口利用的制剂可为粉末或颗粒剂、在水性或非水液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
如果将固体载体用于经口施用，则该制品可以是片剂，例如以粉末或球团形式或以糖锭(troche)或锭剂形式置于硬明胶胶囊中。固体载体的量可有所不同，但通常为约25mg至约1g。
如果使用液体载体，则该制品可以为糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(如水性或非水性液体悬浮液或溶液)的形式。
可通过将活性成分与常用的佐剂和/或稀释剂混合、接着在常规的压片机中压制混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于此类目的的任何其它佐剂或添加剂，如着色剂、调味剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。
试剂盒
可在试剂盒中提供本文所述的多晶型物和/或非晶态形式。该试剂盒包括(a)式(I)化合物的一种或多种多晶型物和/或非晶态形式，例如包括所述一种或多种化合物的组合物，和(b)信息资料。在一些实施方案中，该试剂盒进一步包括抗精神病药物。在一些方面，该抗精神病药物选自典型的抗精神病药、非典型的抗精神病药；靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDE10、血清素5-HT1A受体、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、肾上腺素能α2受体、大麻素1型受体、组胺H3受体、环氧合酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyT1中的一者或多者的拮抗剂/反向激动剂/负调节剂/部分激动剂；或靶标血清素5-HT2C受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA受体、烟碱α-7受体、毒蕈碱M1受体、毒蕈碱M4受体、代谢型谷氨酸盐受体mGluR2、代谢型谷氨酸盐受体mGluR5、多巴胺D1受体或多巴胺D5受体中的一者或多者的激动剂/正调节剂/部分激动剂。
此类抗精神病药的特定实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平和阿立哌唑。
信息资料可以是与本文所述的方法和/或用于本文所述的方法的组分的使用有关的描述性资料、指导性资料、市场营销资料或其它资料。例如，信息资料可描述对受试者施用所述化合物以及在一些方面中对受试者施用抗精神病药的方法。信息资料可包括对以合适的方式例如以合适的剂量、剂型或施用方式施用本文所述的化合物的说明。在一些实施方案中，说明书推荐施用有效量的化合物。信息资料可包括对选择合适的受试者的说明。
该试剂盒的信息资料的形式不受限制。在许多情况下，信息资料例如说明书以印刷品，例如印刷的文字、附图和/或照片，例如标签或印刷单(printed sheet)的形式提供。然而，信息资料也可以其它格式，如盲文、计算机可读资料、视频记录或音频记录来提供。在另一实施方案中，试剂盒的信息资料是链接或联系信息，例如物理地址、电子邮件地址、超链接、网站或电话号码，试剂盒的用户可从该信息获得有关所述抑制剂和/或其在本文所述的方法中的使用的实质性信息。当然，信息资料也可以任何格式组合来提供。
除了所述化合物以及在一些方面中所述抗精神病药物之外，试剂盒还可包括其它成分，如溶剂或缓冲剂、稳定剂或防腐剂和/或用于治疗本文所述的病况或病症的剂。替代地，其它成分可以包括在试剂盒中，但是在与所述化合物不同的组合物或容器中。在此类实施方案中，试剂盒可包括对将所述化合物和所述其它成分混合或将所述化合物与所述其它成分一起使用的说明。
本文所述的化合物可以任何形式，例如液体、干燥或冻干形式提供。优选谷氨酰胺代谢抑制剂是基本上纯的和/或无菌的。当所述化合物以液体溶液形式提供时，该液体溶液优选为水溶液，无菌水溶液是优选的。当所述化合物以干燥形式提供时，一般是通过添加合适的溶剂来进行重构。试剂盒中可任选地提供溶剂，例如无菌水或缓冲剂。
试剂盒可包括一个或多个供含有所述化合物和抗精神病药物的组合物用的容器。在一些实施方案中，试剂盒含有供所述化合物(例如，为组合物形式)、所述抗精神病药物和信息资料用的独立的容器、分隔器或隔室。例如，所述化合物和所述抗精神病药物可各自容纳在瓶、小瓶或针筒中，且信息资料可容纳在塑料套或包装中。在其它实施方案中，试剂盒的独立元件容纳在单个未分隔的容器中。例如，所述化合物(例如，为组合物形式)和所述抗精神病药物容纳在其上附有标签形式的信息资料的瓶、小瓶或针筒中。在一些实施方案中，试剂盒包括多个(例如，一套)单独的容器，其各自容纳所述化合物(例如，为组合物形式)和抗精神病药物的一种或多种单位剂型(例如，本文所述的剂型)。例如，试剂盒包括多个针筒、安瓿、箔包，或泡罩包装，其各自容纳单个单位剂量的剂。试剂盒的容器可以是气密性的和/或防水的。
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出于描述和公开的目的，所有确认的专利及其它出版物均明确地以引用的方式并入本文，例如，此类出版物中描述的方法可与本公开结合使用。提供这些出版物仅是因为其公开内容先于本申请的申请日期。在这方面的任何内容都不应被解释为承认，由于先前的发明或任何其他原因，本发明人无权提前进行此类披露。所有关于这些文件的日期的说明或内容的陈述均是基于申请人可获得的信息，并不构成对这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。
在尚未指示的程度上，本领域普通技术人员要理解的是，可进一步修改本文描述和示出的各种实施方案中的任一者，以合并本文公开的任何其它实施方案中所示的特征。
以下实施例对本发明的一些实施方案和方面进行了举例说明。相关领域的技术人员显而易见的是，在不改变本发明的实质或范围的情况下，可以进行各种修改、增加、替换等，并且这类修改和变动涵盖在如随后的权利要求所限定的本发明的范围内。以下实施例不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：SJB-01的pKa和Log P/D实验测定
SJB-01的pKa测定
对SJB-01完成pKa测定和赋值(图1)。用变化的浓度的MeOH作为共溶剂滴定约2mg的SJB-01(100142-1-1)三次，以生成Yasuda-Shedlovsky图(L100142-65-4，图2和表1)。通过将Yasuda-Shedlovsky图外推至0％共溶剂确定了pKa(图3)，其酸性为5.76，碱性为3.03。酸性pKa为红色，而碱性pKa为蓝色。Bjerrum图示出了与理论模型拟合的实验数据的良好相关性(图4)。
表1：SJB-01(L100142-69-1)的pKa数据。
SJB-01的Log P/D测定
使用1-辛醇作为分配溶剂测定SJB-01游离碱的Log P和log D(表2)。通过实验确定Log P为4.73，其大于对该结构的预测值，相应的Bjerrum图示于图6中。基于API在特定pH下的分布，构建SJB-01的log D曲线(图5)。
执行SJB-01的log P实验有挑战性，因为它在整个pH范围内的水溶解度都低。
表2-SJB-01中性形态的Log-P–三次滴定后分组。
pKa和log P理论计算
基于理论计算确定了以下赋值和值：
最强pKa(碱)：2.1±0.9
最强pKa(酸)：11.8±1.0
微观阶段(microstage)的pKa值贡献
静态上，微观阶段(MS)含有在分子的整体热力学涨落中起作用的微观状态，这些微观状态对观察到的SJB-01的宏观状态有贡献。以下给出具有相应微阶段的SJB-01的预测pKa值，以及与每个值相关的影响：
2.1±0.9 100％MS1
11.8±1.0 100％MS2
MS1和MS2由以下贡献组成：
Log P
基于该分子的特征性原子或片段区域，将SJB-01的Log P预测为以下值。进行两次计算，且预测如下：
3.26(中等可靠度，RI＝0.69)
4.06±0.75
仪器
pKa、Log P/D滴定
使用Pion PULSE Attain软件收集pKa和log P/D数据。Pion PULSE溶液由用于所有滴定的离子强度调节水(0.15M KCl)、0.5M HCl和0.5M NaOH组成。吹扫气体(氩气)用于HEPES(探针验证)、KHP(KOH浓度测定)、水溶液电位滴定和log P/D电位滴定。
Pion PULSE配有顶置变速搅拌器、双结Ag/AgCl pH探针、1cm光程的UV探针、具有256位光电二极管阵列的Carl-Zeiss分光光度计和温度探针。该仪器的pH可在1.8-12.2范围内。相容性共溶剂是MeOH、EtOH、ACN、DMSO和1,4-二噁烷。通过电位或UV度量方法完成pKa测量。使用水饱和的1-辛醇作为分配溶剂来测量log P/D。使用Pion PULSE精修软件对数据进行精修。
实施例2：SJB-01的盐筛选和多晶型物筛选
基线表征
对批号2223168(L100142-1-1)进行SJB-01的基线表征，包括x射线粉末衍射(XRPD)、同步热重分析和差示扫描量热法(TGA/DSC)、动态蒸汽吸附(DVS)和光学显微术。采用第二批纯度略低的SJB-01，批号17-12607(L100142-21-1)执行另外的筛选实验，以确定杂质对多晶性倾向的影响。通过高效液相色谱法(HPLC)比较两个批次的纯度。
X射线粉末衍射(XRPD)
对SJB-01游离碱(批号2223168，L100142-1-1)执行XRPD。SJB-01游离碱是固体样品，该固体样品经XRPD被证明是结晶的。发现该材料显示的型式(图7)为型式β。
热重分析和差示扫描量热法(TGA/DSC)
该固体的熔化起始温度为约159℃，峰值为约162.9℃。该固体是无水的(图8)。
动态蒸汽吸附(DVS)
采用具有两个吸附/解吸周期的DVS分析型式β。该固体在25℃下在2-95％之间的相对湿度下可逆地吸收约0.12％。因此，其不是吸湿性的(图9)
质子核磁共振(1H NMR)
获得了SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)，型式β在DMSO-d6中的溶液1H NMR谱(图10)。
光学显微术
如图11中所示，型式β形态为棒状。
粒度分析
采用通用方法进行粒度分析。结果示于图12中。尺寸为：
中值＝160μm
D[10]＝40μm
D[50]＝160μm
D[90]＝336μm
高效液相色谱法(HPLC)纯度
采用下面在仪器-高效液相色谱法(HPLC)中描述的通用方法对两批SJB-01执行HPLC以比较化学纯度和杂质分布。这两者的纯度按峰面积％计均大于99％，未纳入面积％小于0.03的峰。批次17-12607(L100142-21-1)的纯度为99.2％，这是因为在RRT 0.8和0.93下洗脱的杂质的含量较高，但不包括在RRT 1.07下的峰，该峰存在于纯度为99.7％的批号为2223168(L100142-1-1)的批次中(图13)。
表3-L100142-21-1(SJB-01批号17-12607)和L100142-1-1(SJB-01批号2223168)的HPLC色谱图的峰值表。
溶解度测量和在14种溶剂中的短期浆液
在两种温度(23℃和50℃)下通过重量分析法在14种不同溶剂中进行溶解度测量。将约25-35mg固体分配在2mL小瓶中，并添加0.75mL溶剂以形成浆液。然后搅拌浆液两天。将小瓶离心，并收集上清液用于通过重量分析法进行溶解度测量。溶解度数据汇总于表4中。
收集来自浆液的固体和蒸发后的固体用于XRPD分析。由50℃下IPA或MIBK的蒸发获得的固体显示出型式α，其在图14中示出。数据汇总于表4中，且图14示出了XRPD图。
表4：SJB-01(L100142-1-1)在23℃和50℃下在各种溶剂体系中的溶解度。
简略的盐筛选
制备SJB-01游离碱(L100142-1-1)在2,2,2-三氟乙醇中的储备溶液(8％w/w在TFE中)，并将0.200mL(等于～22mg游离碱)分配到小瓶中。将反离子(CI)溶液作为～5％w/w的在EtOH中的溶液施加，将内含物混合，并将溶剂在30℃下蒸发过夜。然后将固体在50℃真空烘箱中进一步干燥3小时。表5中示出选择用于筛选的CI及其pKa值。
选择以下三种溶剂用于筛选：EtOH、ACN和IPA:水(9:1体积)。将0.22mL(10体积)所选择的溶剂添加到相应的小瓶中，并将内含物在室温(22-23℃)下搅拌2天。如果产生可流动的固体，则将其分离，并通过XRPD进行表征。如果溶液是均相的，则打开小瓶盖子，溶剂蒸发。对从蒸发的溶剂中回收的固体执行XRPD。
从实验中回收的所有结晶固体的XRPD图都与游离碱型式β相匹配，表明即使由于pKa的差异而可能在液相中形成了盐，盐也不会形成为固体。筛选期间记录的所有数据的汇总示于表6中。
表5：用于盐筛选的反离子及相关的pKa值。
| ID | 反离子 | pKa | 用于筛选的当量 |
| 1 | 苯磺酸 | -2.8 | 1.1 |
| 2 | 氢溴酸 | -9 | 1.1 |
| 3 | 盐酸 | -7 | 1.1 |
| 4 | 甲磺酸 | -1.9 | 1.1 |
| 5 | 硫酸 | -3 | 1.1 |
| 6 | 甲苯磺酸 | -2.8 | 1.1 |
表6：来自盐筛选实验的数据，包括CI和当量数、观察结果和所得的固体的XRPD。
多晶型物筛选
结晶型式β在另外的溶剂中的浆液实验
在室温(22-23℃)和50℃下制备SJB-01游离碱(型式β，L100142-1-1)在0.3mL的7种溶剂之一中的浆液并对该浆液进行搅拌。关于细节的汇总见表7，关于XRPD图见图49-50。尽管在室温(22-23℃)下向苄醇中添加了大约90mg，但从未形成浆液，所有固体快速溶解，并且在室温(22-23℃)和50℃下由此溶剂得到的结果都不适用。数天后(取决于实验)回收的固体显示的所有XRPD图与型式β相匹配。
表7：SJB-01(L100142-1-1)型式β在7种溶剂中的浆液实验的数据汇总。相应的XRPD图示于图4-50中。
冷却结晶
用SJB-01批次L100142-1-1进行的快速和慢速冷却
通过用约25mg的SJB-01(L100142-1-1)在50℃下在所选择的溶剂中形成饱和溶液来进行快速和慢速冷却实验。在快速冷却实验中，通过将小瓶置于冰浴中来将溶液快速冷却到0℃。在慢速冷却实验中，经3小时将溶液冷却到室温(22-23℃)。通过XRPD证实，所得固体都为型式β(图51)。实验细节和结果汇总于表8中。
表8：用SJB-01(L100142-1-1)进行的快速和慢速冷却结晶实验的结果。XRPD图示于图51中。
用SJB-01批次L100142-21-1进行的快速和慢速冷却
用第二批SJB-01，即批次17-12607(L100142-21-1)重复冷却结晶筛选实验。采用～17mg的较小规模，维持溶剂的成比例的体积。没有观察到结果变化，所有回收的固体的XRPD图与型式β相匹配。数据汇总于表9中。
表9：用SJB-01批次17-12607进行的冷却结晶实验的数据汇总。XRPD示于图52-53中。
停滞冷却结晶
在所选择的初始温度下在所选择的溶剂中制备SJB-01的饱和溶液。然后将这些饱和溶液放置在最终温度下，并且不进行搅拌。收集沉淀的固体，并通过XRPD进行分析。各种实验的条件汇总于表10中，并且XRPD图示于图54中。
在室温(22-23℃)下在IPA、EtOAc、ACN、MIBK、MtBE和IPAc中制备SJB-01游离碱(L100142-1-1)的饱和溶液，并将其放置在-20℃下。一周后，在小瓶L100142-16-2(EtOAc)的壁上出现树枝状白色固体。将这些固体收集起来，这些固体在XRPD图中显示出新的独特反射以及型式β的所有预期峰(图15)。透明白色块状晶体在小瓶的剩余部分中形成，并且这些晶体在用XRPD分析时显示为型式β。
在室温(22-23℃)下制备SJB-01(L100142-21-1)在EtOAc中的饱和溶液，然后将其放置在-20℃下。一周后收集到块状透明白色晶体(L100142-22-3)，根据XRPD分析，这些晶体显示为型式β。
在室温(22-23℃)下制备SJB-01(L100142-1-1)在EtOAc中的饱和溶液，然后将其放置在-20℃下。3小时后，用显示出型式γ+β的混合物的L100142-16-2对仍然透明的溶液进行种晶。第二天收集块状透明白色晶体(L100142-27-1)，这些晶体在用XRPD分析时显示为型式β。
在63℃下制备SJB-01(L100142-1-1)在IPA和1-BuOH中的饱和溶液，然后将其放置在室温(22-23℃)下。再制备一小瓶饱和IPA，并将其放置在-20℃下。第二天，从所有三个小瓶中收集结晶固体，当通过XRPD分析时这些结晶固体都显示为型式β。
表10：停滞冷却结晶的数据汇总。XRPD图示于图54中。
反溶剂结晶
将约25mg的SJB-01(L100142-1-1)称量到2mL小瓶中，并将其溶解在所选择的溶剂中。对于直接添加，将反溶剂滴加到溶液中，直至观察到沉淀。对于反向实验，在单独的小瓶中制备等体积的反溶剂，并将SJB-01溶液一次性全部添加到反溶剂中。实验在室温(22-23℃)下进行。结果示于表11中。
在直接或反向实验中，以庚烷作为反溶剂，在丙酮或乙酸中没有观察到沉淀。在THF中直接添加水会出现油化。所有其它固体的XPRD图均为型式β。关于XRPD图参见图55。
表11：反溶剂结晶实验的细节和结果。相应的XRPD图示于图55中。
蒸发结晶
闪蒸
在50℃下制备SJB-01游离碱(L100142-1-1)在6种溶剂(MeOH、EtOH、THF、丙酮、CAN和MIBK)中的溶液。在120℃下将这些滴加到显微镜载片上，导致溶剂快速蒸发，载片上留下透明无色凝胶。在丙酮蒸发期间出现粘性气泡冒出，通过用玻璃吸移管使气泡爆裂来干扰这种气泡冒出，从而在载片上产生一些不透明的白色固体。一旦溶剂的蒸发完成，就将载片从热源上移开。在室温下在接下来的2个小时内在另两个载片(来自THF和MIBK的凝胶)上观察到凝胶内向不透明白色固体的转化。刮擦显示出白色固体的载片，并通过XRPD进行分析。它们都为结晶度较低的型式β(图56)。刮擦其上留有透明凝胶的载片以试图引发成核，但直到1个月后也未观察到转化。这些实验的数据汇总于表12中。
表12：包括溶液溶剂和体积在内的闪蒸实验的细节以及蒸发后所得的固体XRPD图。XRPD示于图56中。
| L100142- | 溶剂 | 体积 | 注释 | XRPD |
| 13-1 | MeOH | 10 | 透明凝胶。刮擦以引发成核。 | - |
| 13-2 | EtOH | 10 | 透明凝胶，～2小时后凝胶有些“起雾”。刮擦以引发成核。 | - |
| 13-3 | THF | 8 | 透明凝胶，经2小时基本上转化为白色固体。 | β |
| 13-4 | 丙酮 | 6 | 蒸发的同时用吸移管扰动，产生白色固体。 | β |
| 13-5 | ACN | 6 | 透明凝胶。刮擦以引发成核。 | - |
| 13-6 | MIBK | 14 | 透明凝胶，经2小时基本上转化为白色固体。 | β |
旋转蒸发
将约25mg的SJB-01溶解在1.5mL的MIBK中，并使用70℃的热水浴在旋转蒸发器上蒸发溶剂。所得固体是透明且无色的，粘在小瓶壁上。经24小时，L100142-25-1(使用L100142-1-1作为输入)转化为不透明的白色固体，其根据XRPD分析显示为型式β(图57)。对于样品L100142-25-2(使用L100142-21-1作为输入)，不透明的白色区域在非晶态玻璃内生长。
表13：SJB-01在MIBK中的溶液的旋转蒸发的数据汇总。
搅拌蒸发
有了从50℃下IPA和MIBK的蒸发获得型式α的先例，通过如下方式执行旨在产生型式α的实验：在50℃下将SJB-01溶解在IPA或MIBK中以形成近饱和溶液，然后取下盖子以让溶剂蒸发过夜。在蒸发期间继续搅拌溶液。所有实验均得到型式β。表14提供实验条件和结果的汇总，且XRPD示于图58中。
表14：搅拌蒸发实验的数据汇总。XRPD图示于图58中。
停滞蒸发
有了从50℃下IPA和MIBK的蒸发获得型式α的先例，通过如下方式执行旨在产生型式α的实验：将SJB-01(L100142-1-1)溶解在MIBK、IPA、1-PA或1-BuOH中并让溶剂在不搅拌的情况下在所选择的温度下蒸发。条件和结果汇总于表15中，且XRPD示于图16、图18-20和图59中。在获得型式α的情况下，为进行XRPD采集的样品在XRD板上稳定超过24小时，但是留在从中取出样品的小瓶中的固体甚至只要1小时后就发生转化从而主要变成型式β，其仅含有痕量α。
制备SJB-01在MIBK和IPA中的饱和溶液，并让其在50℃下蒸发。根据XRPD确定，来自MIBK的固体(L100142-28-4)产生型式β且来自IPA的固体(L100142-28-3)显示为型式α(图10)。第二天同一XRD板仍然显示为型式α，但留在小瓶中的固体几乎完全转化为型式β。XRD样品型式α(L100142-28-3)的DSC显示出起始温度为151.0℃且峰值温度为156.6℃的主吸热以及计算出的起始和峰值温度为160.9℃的次吸热(图17)。这两个吸热分别与SJB-01型式α和β的熔点对应。
制备SJB-01在IPA中的饱和溶液，并将其分到6个小瓶中。将两者放置在以下的每个温度下以让IPA在不搅拌情况下蒸发：40℃(L100142-35-1和L100142-35-2)、50℃(L100142-35-3和L100142-35-4)和60℃(L100142-35-5和L100142-35-6)。在40℃和50℃下，回收到型式β。在60℃下，有凝胶形成且型式β在这两个小瓶的凝胶内生长。XRPD图示于图59中。
90℃下1-丙醇和1-BuOH的蒸发产生凝胶。从由1-丙醇的蒸发产生的凝胶(L100142-37-1)中，型式α在50℃下随时间生长。在为进行XRPD分析取样后，留在小瓶中的固体转化成含有痕量α的型式β(图18)。在50℃下24小时后，1-BuOH(L100142-37-2)仍然为凝胶。
将通过在90℃下蒸发SJB-01在1-丙醇中的溶液而形成的两小瓶凝胶放置在50℃下，并用型式α进行种晶。该凝胶过夜转化为型式β(L100142-37-3和L100142-37-4)。试图通过在90℃下蒸发1-丙醇来在不种晶的情况下产生型式α的第二次尝试产生了凝胶，其中的约1/3在取样之时转化成型式α(+痕量β)(L100142-37-5)。这些XRPD图示于图19中。
将两小瓶溶解在1-丙醇中的SJB-01放置在90℃下。1-丙醇蒸发从而产生凝胶，在将该凝胶转移到50℃并让大部分凝胶结晶之前，该凝胶内已开始出现晶体形式的成核和扩展。来自这两个小瓶的样品通过XRPD分析显示为型式α。小瓶中的固体在一小时内转变成主要是型式β，XRD板上的固体在这个时间段内保持为α。
将来自L100142-37-6的XRD板的样品用于DSC，该样品在型式α和β的熔化特征温度处显示出两个熔化吸热(图21)。
表15：停滞蒸发实验的数据汇总。XRPD示于图16、图18-20和图59中。
干法研磨和溶剂滴加研磨
将约25mg的SJB-01(L100142-1-1)称量到研磨囊体中，并且添加25μL所选择的溶剂(如果有的话)。将固体研磨三次，每次30秒。在每个30秒之间将固体从囊体壁上刮下来以防止结块。经研磨材料的XRPD没有表现出形式的变化。经干法研磨的材料和与MtBE一起研磨的材料的结晶度明显低于起始材料。表16汇总了实验条件和结果，且XRPD示于图60中。
表16：溶剂滴加研磨的结果。XRPD示于图60中。
| L100142- | 溶剂 | XRPD图 |
| 11-1 | N/A | 低结晶β |
| 11-2 | MeOH∶水(85∶15) | β |
| 11-3 | EtOH | β |
| 11-4 | IPA | β |
| 11-5 | NIBK | β |
| 11-6 | MtBE | 低结晶β |
盐歧化
在这组实验中，使用强酸在液体中原位形成盐，然后通过添加水使其歧化成游离碱。已经观察到该盐不会作为固体沉淀。从各种酸性溶液中歧化有可能会产生游离碱的不同多晶型物。
通过将约22mg的SJB-01游离碱(L100142-1-1)溶解在2.2体积的EtOH中并添加CI来形成盐。HCl、HBr、H2SO4和甲磺酸以20体积％的在EtOH中的溶液提供，苯磺酸以37重量％的在EtOH中的溶液提供。该溶液给总体积增加了大致另一体积的EtOH。甲苯磺酸作为固体添加。在适当的温度下搅拌反应混合物，所有溶液均保持透明且不含沉淀物。一次性将十五体积的水添加到盐溶液中并继续搅拌。白色浆液在室温(22-23℃)下迅速形成(＜5分钟)，而在50℃下在约15分钟后形成，浆液的产生在L100142-18-8中明显较慢(～20分钟)。通过XRPD表征所得固体，所有固体都显示为型式β，如图61中所示。没有观察到新的形式。这些实验还表明，不太可能形成SJB-01的任何盐。数据汇总于表17中。
表17：EtOH中的原位盐形成和用水歧化的数据汇总。相应的XRPD图示于图61中。
| L100142- | Cl | 溶剂 | 温度 | XPRD |
| 18-1 | 苯磺酸 | EtOH | RT | β |
| 18-2 | 氢溴酸 | EtOH | RT | β |
| 18-3 | 盐酸 | EtOH | RT | β |
| 18-4 | 甲磺酸 | EtOH | RT | β |
| 18-5 | 硫酸 | EtOH | RT | β |
| 18-6 | 甲苯磺酸 | EtOH | RT | β |
| 18-7 | 苯磺酸 | EtOH | 50℃ | β |
| 18-8 | 氢溴酸 | EtOH | 50℃ | β |
| 18-9 | 盐酸 | EtOH | 50℃ | β |
| 18-10 | 甲磺酸 | EtOH | 50℃ | β |
| 18-11 | 硫酸 | EtOH | 50℃ | β |
| 18-12 | 甲苯磺酸 | EtOH | 50℃ | β |
非晶态产生
将游离碱型式β(L100142-1-1)加热到180℃以使样品完全熔化，然后冷却到25℃，并通过DSC进行观察(图23)。在降低温度后没有观察到放热，从盘中回收到透明无色玻璃(易碎)，并通过XRPD表征。该玻璃产生了特征性的非晶态型式(参见蓝色迹线，图24)。因此，推断冷却液态游离碱熔体会产生非晶态材料。
通过如下方式产生非晶态游离碱：在加热块中将SJB-01型式β(L100142-1-1)加热到175℃来熔化，然后冷却熔体(关闭加热板并让其冷却)以产生透明无色玻璃状固体(图62，左)。刮擦此易碎固体，并用针和铲将其粉碎成白色可流动粉末(图62，右)。
根据XRPD，该可流动的非晶态粉末(L100142-19-1)产生特征性的非晶态型式(图25)。通过TGA/DSC进行的热分析(图26)显示，TGA热谱图中在50℃与125℃之间有0.51％的重量损失。DSC热谱图中有许多特征，包括指示非晶态材料结晶的起始温度为121.7℃的放热，接着是起始温度为152.6℃和157.0℃的两个重叠吸热。这两个重叠吸热峰分别为型式α和β的熔化事件。
非晶态SJB-01游离碱的热处理
在最高140℃的温度下对自由流动的非晶态游离碱100142-19-1的样品执行TGA/DSC(图27)。观察到起始温度为～120℃的预期放热。实验后盘内含物的XRPD分析显示为型式α和β的混合物(图28)。两周后通过XRPD对该材料进行分析，所观察到的型式已发生变化，其中型式α几乎完全转化为型式β，表明型式α在环境条件下不稳定。
非晶态游离碱的浆液
通过将小瓶中～15mg的SJB-01游离碱型式β(L100142-1-1)加热到175℃熔化并让液体冷却来产生非晶态游离碱。向透明无色玻璃中添加75μL(～5体积)的6种溶剂之一并搅拌内含物。白色浆液很容易地(<10分钟)在IPA、IPA:水(9:1体积)、IPAc和MtBE中形成。收集这些固体，通过XRPD分析显示它们都为型式β(图65)。36小时后，收集来自水和环己烷的固体进行分析，也产生了型式β(图65)。数据汇总示于表18中。
表18
根据XRPD的非晶态稳定性
5天和17天后通过XRPD表征粉状非晶态游离碱，其仍然显示为非晶态型式(图29)。加热超过峰值在～62℃的小吸热(将样品加热到85℃，参见图30)也没有对所观察到的固体型式造成影响。
高湿度下的稳定性
将型式α(L100142-37-5)、β(L100142-1-1)和自由流动的非晶态固体(L100142-19-1)SJB-01暴露于40℃/75％RH环境下一周。实验后固体的XRPD显示型式α和非晶态固体已相当多地转变为型式β。参见图32。
在水和模拟流体中的溶解度
在37℃下测量型式α、β和非晶态游离碱在水、FaSSIF(禁食状态模拟肠液)和FaSSGF(禁食状态模拟胃液)中的溶解度。将该固体在相应的溶液中浆化24小时，然后通过HPLC对通过针筒过滤分离的液体进行分析。数据汇总于表19中；所有形式在所有溶液中的溶解度均为微克级的。从本质上来说，就平衡溶解度而言，没有一种形式比其他形式具有明显的优势。
表19：24小时后在37℃下SJB-01型式α、β和自由流动的非晶态游离碱在水、FaSSIF和FaSSGF中的溶解度
固体形式的表征和讨论
型式α
采用XRPD、DSC、DVS以及在视觉上采用显微镜图像来表征型式α。图33中提供了针对型式α(样品L100142-37-1a)获得的XRPD图，并且在表20中标识出各种XRPD峰。图34中提供了干燥的型式α(L100142-37-6)的DSC热谱图，该图显示出型式α和β两者的两个熔化吸热特征。有可能型式α在熔化后再结晶为型式β，接着型式β熔化。图35中提供了型式α(L100142-37-5)的DVS等温线图。型式α(L100142-37-5)在DVS之前(下图)和之后(上图)的XRPD图示于图36中。图37中提供了型式α(L100142-37-6)的显微镜图像。
表20：型式α的XRPD峰列表
| 2θ | d间距(A°) | 相对强度，％ |
| 6.37 | 13.8598 | 100.0 |
| 8.60 | 10.2690 | 16.6 |
| 9.06 | 9.7515 | 6.7 |
| 10.72 | 8.2474 | 13.1 |
| 11.76 | 7.5200 | 4.9 |
| 12.71 | 6.9602 | 2.7 |
| 14.62 | 6.0528 | 1.8 |
| 17.13 | 5.1719 | 8.3 |
| 19.74 | 4.4947 | 3.7 |
| 20.14 | 4.4054 | 1.4 |
| 22.28 | 3.9873 | 2.0 |
| 23.02 | 3.8604 | 4.6 |
| 24.99 | 3.5600 | 2.3 |
| 26.03 | 3.4198 | 0.8 |
| 27.07 | 3.2919 | 0.5 |
型式β
采用XRPD、TGA/DSC、DVS以及在视觉上采用显微镜图像来表征型式β。图38中提供了针对SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)型式B获得的XRPD图，并且在表21中标识出各种XRPD峰。图39中提供了SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)型式β的TGA/DSC热谱图。图40中提供了SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)型式β的DVS等温线图。实验后形式没有发生变化。图41中提供了SJB-01(批号2223168，L100142-1-1)型式β的显微镜图像。
表21：型式β的XRPD图。
| 2θ | d间距(A°) | 相对强度，％ |
| 6.29 | 14.0457 | 6.0 |
| 7.80 | 11.3235 | 56.6 |
| 9.79 | 9.0295 | 51.8 |
| 10.93 | 8.0861 | 100.0 |
| 11.95 | 7.3975 | 14.7 |
| 14.58 | 6.0716 | 4.4 |
| 15.06 | 5.8763 | 6.0 |
| 15.57 | 5.6879 | 3.2 |
| 15.86 | 5.5828 | 3.8 |
| 16.31 | 5.4308 | 2.9 |
| 16.95 | 5.2255 | 21.1 |
| 17.5g | 5.0415 | 19.3 |
| 18.94 | 4.6825 | 10.9 |
| 19.57 | 4.5335 | 9.0 |
| 20.23 | 4.3864 | 2.6 |
| 20.80 | 4.2672 | 22.0 |
| 21.95 | 4.0458 | 14.5 |
| 22.76 | 3.9037 | 2.7 |
| 23.33 | 3.8098 | 3.0 |
| 24.02 | 3.7014 | 11.7 |
| 24.55 | 3.6230 | 9.3 |
| 25.17 | 3.5348 | 24.7 |
| 27.07 | 3.2916 | 4.5 |
| 27.80 | 3.2064 | 2.1 |
| 28.25 | 3.1565 | 14.6 |
非晶态
采用XRPD、TGA/DSC、DVS以及在视觉上采用显微镜图像来表征非晶态固体图42中提供了针对非晶态固体获得的XRPD图。图43中提供了非晶态固体的TGA/DSC热谱图。图45提供了粉状非晶态游离碱(L100142-34-1)的DVS等温线图。图46中提供了非晶态游离碱在DVS之前和之后的XRPD图。图44中提供了自由流动的非晶态游离碱(L100142-19-1)的显微镜图像。
型式γ
型式γ仅作为与型式β的混合物获得。因此，通过扣减型式β来鉴定型式γ的特征峰。图47中提供了通过从型式β中扣减而得到的型式γ的XRPD，并且表22中标识出各种XRPD峰。
表22：型式γ的特征峰。
| 2θ | d间距(A°) | 相对强度，％ |
| 4.31 | 20.4935 | 30.5 |
| 5.62 | 15.7040 | 100 |
| 6.71 | 13.1578 | 25.1 |
仪器
差示扫描量热法(DSC)
使用Mettler Toledo DSC3+执行差示扫描量热法。在带有针孔的密封铝盘中直接称量所需量的样品。典型的样品质量为3-5mg。典型的温度范围是30℃至300℃，加热速率为每分钟10℃(总时间为27分钟)。下面列出了DSC的典型参数。
动态蒸汽吸附(DVS)
使用DVS Intrinsic 1完成动态蒸汽吸附(DVS)。将样品装载到样品盘中，并悬挂在微量天平上。用于DVS测量的典型样品质量为25mg。从蒸馏水中冒出气泡的氮气可提供所需的相对湿度。典型的测量包括如下步骤：
1.在50％RH下平衡
2. 50％至2％。(50％、40％、30％、20％、10％和2％)-在每种湿度下存放最少5分钟，最多60分钟。通过标准是变化小于0.002％。
3. 2％至95％(2％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％)-在每种湿度下存放最少5分钟，最多60分钟。通过标准是变化小于0.002％。
4. 95％至2％(95％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、2％)-在每种湿度下存放最少5分钟，最多60分钟。通过标准是变化小于0.002％。
5. 2％至50％(2％、10％、20％、30％、40％、50％)-在每种湿度下存放最少5分钟，最多60分钟。通过标准是变化小于0.002％。
高效液相色谱法(HPLC)
Agilent 1220Infinity LC：使用Agilent 1220Infinity LC进行化学纯度的高效液相色谱法(HPLC)分析。流速范围是0.2–5.0mL/分钟，操作压力范围是0–600巴，温度范围是高于环境5℃的温度至60℃，且波长范围是190–600nm。
显微术
使用配有2.5X、10X、20X和40X物镜和偏光镜的Zeiss AxioScope A1执行光学显微术。通过内置Axiocam 105数码相机拍摄图像，并使用Zeiss提供的ZEN 2(蓝色版)软件进行处理。
核磁共振(NMR)
在Bruker Avance 300MHz波谱仪上完成质子NMR。将固体溶解在4mL小瓶里的0.75mL氘代溶剂中，并转移到NMR管(Wilmad 5mm薄壁8”200MHz，506-PP-8)中。典型的测量通常是16次扫描。下面列出了NMR的典型参数。
热重分析和差示扫描量热法(TGA和DSC)
使用Mettler Toledo TGA/DSC3+完成热重分析和差示扫描量热法。在带有针孔的密封铝盘中直接称量所需量的样品。用于测量的典型样品质量为5-10mg。典型的温度范围是30℃至300℃，加热速率为每分钟10℃(总时间为27分钟)。保护气体和吹扫气体是氮气(20–30mL/分钟和50–100mL/分钟)。下面列出了DSC/TGA的典型参数。
X射线粉末衍射(XRPD)
使用Rigaku MiniFlex 600完成粉末X射线衍射。在Si归零晶片上制备样品。典型的扫描是在40kV和15mA下经五分钟从2θ4度扫描至30度，步长大小为0.05度。高分辨率扫描是在40kV和15mA下经三十分钟从2θ4度扫描至40度，步长大小为0.05度。下面列出了XRPD的典型参数。
结论
对所述碱固体化合物执行基线表征。这些表征包括XRPD、DSC/TGA、DVS、质子NMR和偏振光显微术(PLM)。固体(批号2223168)被指定为型式β。XRPD显示该固体是结晶的。对于型式β，TGA显示从30℃至180℃有约0.1％重量损失。在DSC热谱图中观察到一个热事件，其峰值在162.9℃处，温度范围为30℃至300℃。型式β的动态蒸汽吸附显示该固体吸收非常少的水分，在2％至95％相对湿度下吸收约0.1％。DVS之后，XRPD保持不变。PLM揭示该固体具有大棒状形态，一些颗粒的长度超过100μm。通过将该固体在40℃下暴露于75％相对湿度下1周来对其进行湿度测试，接着进行XRPD分析。在一周测试之后，XRPD保持不变。通过重量分析法在两种温度(23℃和50℃)下在14种不同的溶剂中执行定量溶解度测量。在大多数有机溶剂中，溶解度为中到高。
采用广泛的溶剂和技术进行多晶型物筛选：浆液实验、冷却结晶(快速、慢速和停滞于-20℃)、反溶剂结晶(直接和反向)、蒸发结晶(闪蒸、旋转蒸发、搅拌蒸发、停滞蒸发)、溶剂滴加碾磨、原位盐歧化、凝胶和非晶态浆液在溶剂中的结晶。产生约240个样品，并通过XRPD进行分析。来自筛选的结果为三种型式：α、β和γ，其中的后者是与型式β混合的。
型式β是最经常观察到的型式。通过1-丙醇溶液的蒸发产生纯型式α。通过在室温下使API在乙酸乙酯中的溶液饱和，接着将其在-20℃下储存一周来产生过型式γ一次。这产生与型式β混合的型式γ。然而这种型式没有再次重现。
发现型式α是结晶的并且没有型式β稳定。型式α的熔化峰为157.1℃。型式α的动态蒸汽吸附显示该固体吸收非常少的水分，在2％至95％相对湿度下吸收约0.6％。DVS之后，XRPD保持不变。型式α在水和模拟流体中的溶解度在6-8μg/mL范围内。
通过将API在175℃下熔化、接着快速冷却到室温从而产生硬的凝胶样材料，由此来产生非晶态固体。在将该硬凝胶压碎后，得到可流动的粉末，根据XRPD，发现其是非晶态的。该非晶态固体在水和模拟流体中的溶解度在5-18μg/mL范围内。该非晶态形式在环境状态下能保持稳定至少17天。
实施例3：表征SJB-01的另外的数据
SJB-01的化学名称为2-乙氨基-8-氟-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-甲酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺，并且它具有如下所示的手性化学结构：
SJB-01的换算系数为1mg～2.54μmol；1mol/L～393.46mg/mL。
通过滴定测量pKa值。SJB-01是弱碱，其pKa值低于可测量检测限2。
通过摇瓶法在辛醇-缓冲剂两相体系中测定Log P/D7.4值。Log P/D7.4经测量为3.3，这表明该化合物具有适合于穿透血脑屏障的亲脂性。
制备了多个批次的SJB-01，各种制备的游离碱的CHN、DSC、TGA、KF和X射线结果汇总于表27中。
表27：制备的SJB-01碱的CHN、DSC、TGA、KF结果和多晶型物形式。粗体的CHN值对应于在游离碱的理论含量。
发现SJB-01在暴露于氧气以及2、4、6和7.4的pH范围下时是稳定的。然而，在水溶液中且在极端光暴露下，100％的化合物在24小时后分解。发现固体化合物在这种极端光暴露下在24小时后略微降解，其中～86％的化合物得以保留。在非水媒介物聚乙二醇(PEG)400中，发现该化合物在室温下保存且避光时能稳定至少4个月。
在这三种晶体形式和非晶态固体当中，型式β是最稳定的多晶型物。没有一种固体形式在水和模拟流体中表现出优异的溶解度。
对α和β批次(2009-V-0680)以三种不同的加热速率进行DSC测量。对于批次60215-26E(α)，当改变加热速率时，起始温度在152.3℃与152.9℃之间(图69)。
对于批次60095-76(β)，起始温度介于159.1℃与159.4℃之间(图70)。狭窄的区间表明是纯的熔化。β的较高熔点与略微较高的熔化焓(参见图69和图70中的值)结合表明β是稳定形式。
β批次60095-76的熔化温度比针对批次60095-056/6(153.7℃-也是β)所观察到的要稍高，这可能反映了后者含有杂质(也反映在宽熔化区间中)。另外，对于一些α批次，熔化发生的更宽的区间内。
在热台显微镜上加热了两批次的α和β多晶态形式，并且在不同的温度下记录了图片。以20℃/分钟的加热速率加热样品，直至155℃。然后以1℃的步幅继续加热，在每个温度下暂停大约2分钟(2009-V-678)。
对于一个α批次和两个β批次，在室温下形成的晶体是类似的：它们形成不同尺寸的小立方体(图72)。对于另一α批次(60215-26E)，观察到较大的立方体。
对于α，批次60215-26E的熔化在比其它批次低的温度下开始。
当加热β批次60095-56时，看到在熔点(159℃)左右出现针状物。这可能是由于形成了不同的多晶型物。对于其中两个批次(60215-26E和60095-56)，熔化发生在相当宽的温度区间内，这由DSC结果得到证实。这可能是由于杂质或熔化期间的转化所致。对于β批次60095-76，熔化发生的区间要窄得多，并且这可能反映了纯β形式的熔化。
对于SJB-01，在合成的批次当中最初发现两种多晶态形式，并采用x射线粉末衍射(XRPD)示出这两种多晶态形式(图73)。批次4和7被指定为α形式，而批次6和8为β形式。这两种形式的熔点均为152-154℃。
此外，获得了SJB-01的红外光谱。在SJB-01的该两种多晶态形式之间仅观察到小的差异，该差异总结在表23中，并见于图74-75。该微小的差异表明该两种晶体结构中的结合型式几乎相同。
表23：在α与β形式之间不同的IR峰位置(cm-1)
该化合物的UV-vis光谱显示出在区域290-700nm中的吸光度(图76)。
SJB-01的水溶解度低，对于β-多晶型物形式在pH 7.4下的平衡溶解度经测量为～8μg碱/ml，对于α多晶型物形式为约14μg/ml。
此外，对SJB-01在大量媒介物中的溶解度进行了研究，用于进行体内药理学研究以及化合物的毒理学评估。所测试的媒介物的选择示于表24中。
表24：SJB-01游离碱在各种赋形剂中的溶解度
*)已对含有β形式的批次测定了饱和溶解度。
§)中链甘油三酯
在羟丙基β环糊精(HPbetaCD)及其它水性赋形剂中的溶解度非常低，因此非水媒介物已被用于体内研究。对于采用皮下施用执行的实验，使用了含有用1.2％卵磷脂稳定的20％viscoleo的乳液。对于经口给药，使用100％PEG 400。
考虑了用于SJB-01的毒理学评估的制剂。用100％PEG 400以及Gelucire和PEG400的混合物获得了最高溶解度。由于具有Gelucire:PEG的制剂需要增加的处理时间，包括在～45℃下给药，因此在包括微MTD(最大耐受剂量)和14天毒理学给药研究在内的早期毒理学评估中选择100％PEG 400用于制剂目的。达到的最大剂量为140mg/kg-以PEG 400作为媒介物可达到的最高可能剂量。由于在此剂量下没有获得临床观察结果，因此考虑是否可进一步增加剂量。从制剂的角度来看，在假设溶液将导致比化合物在PEG 400悬浮液中给药更高的生物利用度的情况下，这只能通过使用Gelucire:PEG作为媒介物来实现。在下表中，提供了以增溶形式给予的SJB-01的最大剂量，同时也考虑了媒介物的耐受剂量。此外，如表25中所见，SJB-01的不同多晶型物形式显示出非常不同的溶解度。
表25：监管安全性研究期间在大鼠中的制剂可能性
§：5ml/kg是最大体积剂量
对于狗的监管安全性研究，可以使用100％PEG 400。然而，可以使用的最大量为1-2ml/kg，表明对于α和β形式来说，如果所述化合物以增溶形式给予，则在狗中的最大单次剂量将分别为28-56mg/kg或20-40mg/kg。
如果要使用最大浓度，则用于毒理评估的化合物应作为游离碱递送，因为盐会显著降低在非水赋形剂如PEG 400中的溶解度。
进一步检查了SJB-01的β多晶型物形式在生物相关的介质中的溶解度。禁食状态小肠液(FaSSIF)含有3mM牛磺胆酸钠(胆汁酸)、0.75mM卵磷脂(磷脂)和用以维持pH6.0的磷酸盐缓冲剂。进食状态小肠液(FeSSIF)含有5倍高浓度的牛磺胆酸钠和卵磷脂，因此具有较高的针对该化合物的胶束增溶能力。用乙酸盐缓冲剂将FeSSIF缓冲剂的pH维持到5.0。结果汇总于表26中。
表26：β形式在生物相关介质中的溶解度
胆汁组分的存在大大增加了SJB-01的β多晶态形式的溶解度。胆汁组分在小肠中的增溶作用增强将在人体中反映出来，因此生物利用度可能比由低水溶解度预期的要高。此外，如果药物与食物一起施用，则可预期增溶作用提高，因此生物利用度提高，因为在FeSSIF介质中溶解度进一步增加。
对SJB-01的β多晶型物形式计算固有溶解速率(IDR)。压制该化合物的片剂，并将其放入溶解室中。随后测量该物质从表面溶解到溶剂中有多快。最初，在反映禁食状态下的胃部状况的标准缓冲剂(0.001M HCl pH 3.0)中执行实验。IDR的检查指示化合物溶解非常缓慢。结果显示IDR为0.002mg/cm2·分钟(图67)。
由于胆汁组分对SJB-01的增溶作用影响很大，因此在反映人进食状态的FeSSIF介质中执行IDR。意外的是，最初的实验显示，在胆汁组分的存在下，IDR没有进一步增加。
在大鼠中探索了SJB-01以固体形式经口给药的可能性，作为评估该化合物的可开发性的手段。临床相关剂量(1、5和10mg/kg)作为微悬浮液施用给对大鼠。此外，为了探索粒度的作用，还施用了悬浮液(5mg/kg)用于比较。
当以SJB-01的微悬浮液给药时，绝对生物利用度在低剂量(1和5mg/kg)下为～20％，但在10mg/kg下显著增加(～30％)，表明剂量比例关系遵循指数模式(图68A-68B)。当在5mg/kg下比较粒度(10和50μm)时，生物利用度没有差别，表明在低剂量下吸收不是受溶解限制的。较高剂量下生物利用度的指数增加可能表明，代谢酶或转运系统需要饱和才能获得较高的生物利用度。
针对SJB-01进行了可开发性评估。SJB-01的非常低的水溶解度和低pKa值可能会导致在胃肠道中的增溶作用受限。为了进一步探索这一潜在问题，测量了化合物的IDR，其显示化合物的溶解速率非常慢。基于这些结果，因此意外看到经口施用后固体SJB-01在大鼠体内的吸收如此之好。当将10mg/kg SJB-01以微悬浮液形式对大鼠给药时，绝对生物利用度相当好(～30％)。这清楚地表明粒度以及胃和/或肠液将对化合物的生物利用度有积极影响，这为可能的常规片剂或胶囊制剂打开了方便之门。
为了解释在考虑低IDR时意外高的生物利用度，对在生物相关介质中的溶解度进行了研究。还测量了在反映大鼠肠道环境的进食状态介质中的IDR。当相比禁食胃状况与禁食和进食状态模拟肠液时，溶解度增加。然而意外的是，与标准IDR介质相比，在进食状态模拟肠液中IDR没有得到进一步提高。
如Curatolo(1998)所述，可根据下面的等式计算SJB-01的最大可吸收剂量(MAD)：
MAD＝S*Ka*SIWV*SITT
其中S是在pH 6.5时的溶解度(mg/ml)，Ka是经肠吸收速率常数(对于良好吸收的化合物为0.03分钟-1)，SIWV是小肠水体积(这里设为250ml)，且SITT是小肠通过时间(假定为4.5小时＝270分钟)。使用此等式，SJB-01的最大可吸收剂量为16mg。如表28中所示，可通过利用来自生物相关介质的溶解度来进一步细化MAD计算。因此，在进食状态情况下，SJB-01的MAD增加至多达38mg。
表28：SJB-01在人体内的最大可吸收剂量
SJB-01的人剂量预测为5mg或更少(Bundgaard和Steiniger-Brach，Report 046-845-2009)。由于MAD计算在预测的人剂量范围内，因此预计该化合物不会出现生物利用度问题。
实施例4：SJB-01β形式的多晶型物的单晶结构
通过使甲基异丁基酮和甲基叔丁基醚的溶液蒸发而使SJB-01型式β的X射线优质单晶生长出来(样品L100149-74-13)。在100K下对晶体(0.22x 0.41x 0.46mm3)收集数据，并按单斜P21空间群解析。该精修的最终残差值为R1＝0.0229(I>2σ(I))和wR2＝0.0613(所有数据)。利用wR2的解大约是R1值的2倍。
不对称单元由两个SJB-01分子构成并且不含溶剂。不对称单元中的这两个分子均为S对映体(手性碳C1和C31，图78)，P21空间群中缺少倒转中心、镜面或滑移面对称要素使得晶体中仅需要一个对映体。基于精修的Flack参数0.016(16)以高置信度完成绝对构型的指定。Flack参数为1表示正确的解是所确定构型的倒转结构，0.5表示晶体含有两种对映体，且0.0显示确定的解是正确的。
晶体结构没有显示出揭示存在溶剂夹杂或滞留问题的任何孔或通道。图77显示由在100K和290K下收集的单晶数据计算出的XRPD图与室温(约298K)下型式β的实验XRPD图的叠加图。100K和290K计算的图显示出一些显著的差异，这可归因于晶胞的c轴在所述温度范围内的显著变化(在这两种温度下的晶胞参数见表29)。型式β的290K计算图和实验图是匹配的。
表29：在100K和290K下βSJB-01的晶胞参数
样品制备
获得化合物SJB-01在甲基-异丁基酮(MIKB)甲基-叔丁基醚(MtBE)混合物中的样品。其含有品质良好的若干晶体。选择用于数据收集的样本是尺寸为0.22x 0.41x 0.46mm3的块体。将晶体固定在具有矿物油(STP油处理)的MiTeGenTM固定座上。初次衍射图显示晶体品质良好，没有非缺面孪晶的迹象。
数据收集和数据简化
使用来自IμS微源的Cu Kα辐射
在100K下在与Bruker APEX2 CCD检测器耦接的Bruker-AXS X8 Kappa衍射仪上收集衍射数据(
-和ω-扫描)。用程序SAINT进行数据简化，并且用程序SADABS进行基于等效项的半经验吸收校正(J.Appl.Cryst.2015,48,3-10)。表30中给出晶体特性和数据/精修统计的汇总。
表30：SJB-01的晶体数据和结构精修
结构解和精修
使用程序SHELXT(Acta Cryst.2015,A71,3-8)用直接法解析结构，并采用确立的精修技术(Crystallography Reviews 2009,15,57-83)用SHELXL(Acta Cryst.2015,C71,3-8)针对F2对所有数据进行精修。对所有非氢原子各向异性地进行精修。将所有与碳结合的氢原子置于几何计算的位置，并使用跨式模型(riding model)进行精修，同时将它们的Uiso限制为它们所结合的原子的Ueq的1.2倍(对于甲基为1.5倍)。氮上的氢原子的坐标取自差分傅立叶合成，并且随后借助于对N-H距离的距离限制(酰胺N-H的目标值为
且胺N-H的目标值为
半自由地对这些氢原子进行精修。不施加进一步的限制。
晶体结构
化合物SJB-01结晶为单斜手性空间群P21，其中在不对称单元中具有两个晶体学上独立的SJB-01的分子并且不含溶剂(图78))。
在晶体结构中，两个晶体学上独立的SJB-01分子形成由两个分叉的经典氢键保持在一起的伪中心对称二聚体。在那些当中，两个相互作用要强得多，即N1-H1…O4和N4-H4…O2，而另外两个应被认为是弱的(N1-H1…F2)和非常弱的(N4-H4…F1)。此外，存在两个分子内氢键(N3-H3…O2和N6-H6…O4)，但所得五元环的几何形状有些紧密。三个非经典的C-H…O相互作用稳定化在一定程度上稳定了该堆积。图78中绘出了经典氢键(虽然由于图78中分子取向的视角原因，N6-H6…O4被隐藏了)，且所有氢键列于表31中。
表31：SJB-01的氢键参数[
和°]。
用于产生等效原子的对称变换：
#1-x+1，y+1/2，-z+1 #2-x+1，y-1/2，-z+1 #3-x+1，y-1/2，-z+2
该两个晶体学上独立的分子叠加得很好。图79显示通过除了手性碳原子上的苯基和环丙基以及与氮结合的乙基之外的所有非氢原子计算出的叠加图。对于此叠加图，第二个分子已被倒转。通过所有非氢原子计算的RMS偏差为
该分子是手性的，并且可基于共振散射信号来确定绝对结构。如通过Parsons方法(Acta Cryst.2004,A60,s61)计算的Flack-x参数精修为0.016(16)。采用Hooft和Spek介绍的方法(J.Appl.Cryst.2008,41,96-103)对异常信号进行分析，计算出绝对结构正确的概率为1，结构是外消旋孪晶的概率为0，且绝对结构不正确的概率为0。因此，可以很有把握地确定该结构的手性碳原子在第一个分子中具有构型C1:S，且在第二个分子中具有构型C31:S。这两个晶体学上独立的分子具有相同的构型。图80显示了该结构的堆积图，且图81显示了模拟粉末图。
实施例5：SJB-01β形式的多晶型物的制备
合成输入SJB-01化合物。可在利用各种分离工艺结晶之后获得SJB-01β形式。在某些实施方案中，使用输入API的HCl盐。在优选的工艺中，在IPAc中完成碱化合物的最终脱保护。用水、5％的在水中的碳酸氢钠和水洗涤反应溶液。通过蒸馏将所得IPAc层溶剂替换为丙酮。添加正庚烷以产生SJB-01在1:2丙酮:正庚烷中的悬浮液。将悬浮液加热到55℃溶解，并缓慢冷却到-20℃并过滤。采用此描述的工艺获得7kg的β形式多晶型物SJB-01。
实施例6：SJB-01的β形式多晶型物的pH溶解度研究
在缓冲溶液中的溶解度
制备介于pH 1.3与7.4之间的水性缓冲剂(总共13种)，并将3mL添加到约15mg的SJB-01(L100149-44-1，经喷射研磨的)中。将这些浆液在37℃下在热板上搅拌24小时。在搅拌的前2小时内采用声处理和涡旋来确保固体的充分混合及润湿，因为它们明显有结块并在液体表面漂浮的倾向。声处理和涡旋后，有大量固体颗粒悬浮在溶液(浆液)中，并有固体颗粒漂浮在顶部。在24小时的时候，通过对约2mL溶液进行针筒过滤来收集样品。弃掉通过过滤器的第一个1mL溶液，并将第二个0.5-1mL溶液用于HPLC分析。将样品不经稀释注入HPLC。表32给出数据的汇总，且图82显示溶解度与pH关系图。
生成的相对于pH的溶解度曲线相对平坦。观察到溶解度随pH的增加而降低的趋势。KHP缓冲溶液显示出比类似pH的其它缓冲溶液略高的溶解度(图82)。
表32：来自SJB-01的溶解度与pH关系研究的数据汇总。
HPLC校准曲线和方法
将SJB-01(L100149-44-1)直接称量到容量瓶中，并用ACN:水(6:4体积)填充至刻度以建立校准曲线。表33给出了数据点，且图83显示了校准曲线。表34中给出了所采用的HPLC方法的细节；这些遵循先前溶解研究中所使用的参数。
表33：用于将HPLC峰面积与SJB-01的浓度相关联的校准样品
表34：HPLC方法细节
材料
实施例7：临床试验中的多晶型物
式(I)化合物的β形式多晶型物已用于I期临床试验。在该临床试验期间，β形式多晶型物以一定剂量的悬浮液形式施用给健康受试者。
Claims (53)
1.式(I)化合物的β形式多晶型物：
2.如权利要求1所述的多晶型物，其具有包括在约10.93°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1所述的多晶型物，其具有包括在约7.80°和10.93°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1所述的多晶型物，其具有包括在约7.80°、9.79°、10.93°、11.95°、16.95°、17.58°、18.94°、20.80°、21.95°、24.02°、25.17°和28.25°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1所述的多晶型物，其具有基本上如图38中所示的X射线粉末衍射图。
6.如权利要求1所述的多晶型物，其具有包括在约163℃处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
7.如权利要求1所述的多晶型物，其具有基本上如图39中所示的热重分析和差示扫描量热法热谱图。
8.如权利要求1所述的多晶型物，其中所述多晶型物在水中的溶解度为5μg/mL。
9.式(I)化合物的α形式多晶型物：
10.如权利要求9所述的多晶型物，其具有包括在约6.37°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
11.如权利要求9所述的多晶型物，其具有包括在约6.37°和8.60°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
12.如权利要求9所述的多晶型物，其具有包括在约6.37°、8.60°、9.06°、10.72°、11.76°、12.71°、14.62°、17.13°、19.74°、23.02°和24.99°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
13.如权利要求9所述的多晶型物，其具有基本上如图33中所示的X射线粉末衍射图。
14.如权利要求9所述的多晶型物，其具有包括在约157℃处的吸热峰的差示扫描量热法热谱图。
15.如权利要求9所述的多晶型物，其中所述多晶型物在水中的溶解度为6μg/mL。
16.式(I)化合物的γ形式多晶型物：
17.如权利要求16所述的多晶型物，其具有包括在约5.62°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
18.如权利要求16所述的多晶型物，其具有包括在约4.31°和5.62°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
19.如权利要求16所述的多晶型物，其具有包括在约4.31°、5.62°和6.71°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
20.如权利要求16所述的多晶型物，其具有基本上如图47中所示的X射线粉末衍射图。
21.式(I)化合物的非晶态形式：
22.如权利要求21所述的非晶态形式，其具有基本上如图42中所示的X射线粉末衍射图。
23.如权利要求21所述的非晶态形式，其具有基本上如图43中所示的热重分析和差示扫描量热法热谱图。
24.如权利要求21所述的非晶态形式，其中所述非晶态形式在水中的溶解度为5μg/mL。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-24中任一项所述的多晶型物或非晶态形式和药学上可接受的载体。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于经口施用、脂肪内施用、动脉内施用、关节内施用、颅内施用、皮内施用、病变内施用、肌内施用、鼻内施用、眼内施用、心包内施用、腹膜内施用、胸膜内施用、前列腺内施用、直肠内施用、鞘内施用、气管内施用、肿瘤内施用、脐内施用、阴道内施用、静脉内施用、囊内施用、玻璃体内施用、脂质体施用、局部施用、粘膜施用、肠胃外施用、直肠施用、结膜下施用、皮下施用、舌下施用、表面施用、经颊施用、经皮施用、阴道施用、以乳霜施用、以脂质组合物施用、经由导管施用、经由灌洗施用、经由连续输注施用、经由输注施用、经由吸入施用、经由注射施用、经由局部递送施用，或经由局部灌注施用。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于经口、动脉内、静脉内或表面施用。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、悬浮液、固态分散体、糯米纸囊剂或酏剂。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为片剂。
30.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为洗剂、霜剂、凝胶、油、软膏、药膏或悬浮液。
31.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为透皮贴剂。
32.如权利要求25-31中任一项所述的药物组合物，其进一步包含增强溶解度和分散性的剂。
33.一种药物组合物，其包含式(I)化合物的微粒化β形式多晶型物，其中所述多晶型物的纯度大于99％，且其中所述药物组合物被配制为片剂。
34.一种治疗有需要的受试者的方法，其包括对所述受试者施用权利要求1-24中任一项所述的多晶型物或非晶态形式。
35.一种治疗或预防有需要的受试者的病况或疾病的方法，其包括对所述受试者施用权利要求25-33中任一项所述的药物组合物。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感障碍；妄想障碍；短时精神障碍；共有精神障碍；一般医疗状况所致的精神障碍；物质或药物诱发的精神障碍(可卡因、酒精、安非他明等)；精神分裂型人格障碍；分裂型人格障碍；与重度抑郁症、双相情感障碍、阿尔茨海默病或帕金森病相关的精神病或精神分裂症；重度抑郁症；一般性焦虑障碍；双相障碍(维持治疗、预防复发和稳定化)；躁狂症；轻躁症；认知损害；ADHD；肥胖症；食欲减退；认知障碍；阿尔茨海默病；帕金森病；疼痛；抽搐；咳嗽；哮喘；气道高反应；微血管过敏；支气管收缩；慢性阻塞性肺病；尿失禁；PTSD；老年人痴呆、躁动和谵妄；炎性疾病，包括肠易激综合征和炎性肠病；呕吐；先兆子痫；气道高反应；生殖障碍和性激素依赖性疾病，包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性型脱发、子宫内膜异位、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素过多症、多毛症、女性男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素过多症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(伴有卵巢间质中的黄体化泡膜细胞增生的HAIR-AN)、高卵巢内雄激素浓度的其它临床表现(例如卵泡成熟受遏制、闭锁、停止排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢肿瘤或肾上腺肿瘤)；以及妇科病症和不孕症。
37.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病是精神分裂症。
38.如权利要求35所述的方法，其中所述病况是热潮红。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述热潮红与所述受试者的卵巢或睾丸切除相关。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与乳腺癌治疗相关。
41.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与雄激素剥夺疗法相关。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述热潮红与性腺机能减退或低血清促性腺激素水平相关。
43.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与患有白血病的受试者相关。
44.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与非杓型高血压相关。
45.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与类癌综合征相关。
46.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与绝经后雄激素过多症相关。
47.如权利要求38所述的方法，其中所述潮热红与性早熟相关。
48.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病或病况是身体脂肪过多和/或身体超重。
49.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病或病况是瘦素相关疾病。
50.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病或病况是激素失衡。
51.权利要求1-24中任一项的多晶型物或非晶态形式在制造用于治疗疾病的药物中的用途。
52.一种制取式(I)化合物的多晶型物的方法：
53.如权利要求52所述的方法，其中所制取的所述式(I)化合物的多晶型物是β形式多晶型物。
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