CN115650955A - Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物I与糖精的共晶晶型及其制备方法。本发明提供的化合物I与糖精的共晶晶型，理化性质稳定，能长期稳定储存，并且制备方法简便，重复性好，对未来该药物的开发具有重要的现实应用价值。

Description

Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法。

背景技术

Evobrutinib是一种研究性、口服型、高选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Evobrutinib可抑制BTK的活性，并抑制b细胞抗原受体(BCR)信号通路的激活。这阻止了b细胞激活和BTK介导的下游存活通路的激活，从而抑制过表达BTK的恶性b细胞的生长。BTK是胞质酪氨酸激酶src相关的BTK/Tec家族成员，在b细胞恶性肿瘤中过表达；它在b淋巴细胞的发育、激活、信号转导、增殖和存活中起着重要作用。

Evobrutinib化合物的化学名称为1-[4-[[6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基]氨基]甲基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行的分子识别和超分子自组装，而晶体工程的基础亦是分子间的弱相互作用和分子识别。晶体工程学将超分子化学的原理和方法用于晶体的设计与生长，即得到可以调控结构，改进物理化学性质的新晶体。

药物分子与适合的共晶试剂间通过氢键自组装，或者用带有饱和性和方向性的非共价键(如芳香环或苯环的范德华力、n-n共轭作用和卤键)组装形成一种新型结构，即药物共晶。

共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用为非共价键(比如氢键，n-π共轭，卤键等)。

药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，且有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaccut.Res.23(8)，2006，pp.1888-1897.)，稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320，2006，pp.114-123.)，成为药物固体制剂的一个新选择，对药物共晶进行研究有非常重要的意义。

专利US10464923B2中公开了化合物I的多种多晶型形式以及不同的盐型晶型。

本申请的发明人在实验过程中惊奇地发现化合物I与糖精可以以共晶的形式稳定存在，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的现实应用价值。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物I与糖精的共晶晶型及其制备方法。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I与糖精的共晶晶型。

进一步地，本发明提供化合物I与糖精的共晶晶型为共晶晶型DCI(以下称为共晶DCI)。

一方面，使用Cu-Ka辐射，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为20.7°±0.2°，16.8°±0.2°，14.8°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.0°±0.2°，11.4°±0.2°，20.1°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.0°±0.2°，11.4°±0.2°，20.1°±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射,所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为23.2°±0.2°，16.1°±0.2°，18.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为23.2°±0.2°，16.1°±0.2°，18.9°±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.8°±0.2°，18.0°±0.2°，22.7°±0.2°，28.0°±0.2°中的1处或2处或3处或4处具有特征峰。

非限制性地，共晶DCI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。

非限制性地，共晶DCI在185℃附近开始出现吸热峰，差示扫描量热分析图基本如图2所示。

非限制性地，共晶DCI的¹H NMR基本如图3所示。

根据本发明的目的，本发明还提供所述共晶DCI的制备方法，所述制备方法包括：

将化合物I、糖精与溶剂混合；所述溶剂为醇类、或酮类、或腈类，或酯类溶剂；搅拌12～72小时，分离、干燥，得到所述化合物I与糖精的共晶晶型DCI。

进一步地，将化合物I的固体与糖精的固体按照质量比1：(0.28～1)加入小瓶中，然后加入醇类、或酮类、或腈类，或酯类溶剂，在-20℃～60℃下搅拌24～60小时，分离、干燥，得到化合物I与糖精的共晶晶型DCI。

进一步地，所选醇类优选乙醇；所选酮类优选丙酮；所选腈类优选乙腈；所选酯类优选乙酸乙酯；所述搅拌温度优选10℃～35℃；所述干燥条件优选20-50度。

进一步地，在28～32℃(更优选为30℃)下搅拌36-52小时(更优选为48小时)。

进一步地，所述溶剂与化合物1的体积质量比是1/5～5/1；所述分离为离心分离。

本发明提供的共晶DCI具有如下有益效果：

1)本发明提供的共晶DCI具有良好的稳定性。

本发明共晶DCI在25℃/60％RH(相对湿度)，40℃/75％RH条件下，分别密闭放置3个月和6个月，晶型均保持不变，说明共晶DCI具有良好的物理稳定性，尤其是加速条件40℃/75％RH，放置6个月仍保持晶型稳定，未发生转晶，这进一步说明了共晶DCI即使在高温高湿度条件下，依然具有较好的物理稳定性，这就保证了药物在后续工艺、生产及运输过程中不易发生转晶；共晶DCI在25℃/60％RH(相对湿度)条件下放置前后，化学纯度也未发生变化，纯度均保持在接近99％以上，说明共晶DCI具有良好的化学稳定性；即使在加速条件40℃/75％RH，化学纯度也依然未发生明显的下降，由此进一步说明了共晶DCI具有良好的化学稳定。良好的物理化学稳定性，保证了药品在后续制剂开发及工艺生产过程，以及药品生产运输过程中，能够保持质量稳定，确保药物质量及疗效，具有重要的意义。

此外，共晶DCI具有良好的机械稳定性。共晶DCI在研磨前后，未发生转晶，且样品结晶度未观察到明显的下降，由此说明共晶DCI具有良好的机械稳定性。良好的机械稳定性可确保样品在后期制剂工艺过程中，不会因为机械研磨、粉碎等外力轻易发生转晶，降低了制剂工艺过程转晶的风险，提高了制剂工艺的可开发性。

晶型稳定对药物开发具有重要意义，若发生转晶，将会直接影响药物的溶解度进而影响药品的生物利用度，从而改变药品的疗效。良好的化学稳定性可以确保药品在储存过程中几乎不产生新的杂质或杂质含量几乎不增加，从而确保药品的安全性。良好的机械稳定性也可提高药品在制剂工艺过程中耐受机械力的损伤，降低转晶风险。因此，共晶DCI良好的物理化学稳定性，以及良好的机械稳定性，为后续药物的生产及开发提供了保障，具有较高的产业化开发价值。

进一步地，本发明的共晶DCI还具有如下有益效果：

1)本发明共晶DCI具有较低的引湿性。

根据药典(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)方法，考察了本发明共晶DCI的引湿性，结果表明共晶DCI引湿增重0.9％。此外，关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)原则，共晶DCI增重范畴为：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％，属于略有引湿性。该结果表明，共晶DCI具有较低的引湿性。较低的引湿性可以确保样品在后期生产、加工以及储存运输过程中，能够保持较低的引湿增重而不发生潮解现象，从而确保药品质量稳定。

本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤，“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以10000转/分速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。

所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的固体。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度，特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变，特別需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本发明所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰位置的实验误差通常在5％或更少，这些位置的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领城技术人员可以理解的是，本发明保护晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。

本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。

在一些实施方案中，本发明的共晶DCI是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中术语“约”，当用来指可測量的数值时，例如质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％或±0.1％。

附图说明

图1为根据实施例1所得共晶DCI的XRPD图。

图2为根据实施例1所得共晶DCI的DSC图。

图3为根据实施例1所得共晶DCI的¹H NMR图。

图4为共晶DCI的稳定性前后XRPD叠图(从上往下依次为：起始样品，25℃/60％RH放置3个月、6个月，40℃/75％RH放置3个月、6个月)。

图5为共晶DCI研磨前后XRPD叠图(位于上面的曲线为研磨前的图，位于下面的曲线为研磨后的图)。

图6为实施例1样品2～4的XRPD叠图(从上到下依次为样品2、样品3、样品4)。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

本发明中所用到的缩写的解释如下:

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热

采集数据所用的仪器及方法：

本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线光源:Cu Ka

Kal(A):1.54060；Ka2(A)1.54439

Ka2/Ka1强度比例：0.50

电压：30千伏特(kV)

电流：10毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度。

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在梅特勒DSC3上采集，差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气。

HPLC纯度测试方法：

溶液配制：取约1mg样品到1ml乙腈溶解，即得。

备注：纯度低于0.05％以下不积分。

除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作，所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。

根据本发明，作为原料的所述化合物I和/或其盐包括但不限于固体形式(结晶或无定形)、油状、液体形式和溶液。优选地，作为原料的化合物I和/或其盐为固体形式。

以下实施例中所使用的化合物I可根据专利CN106831732B所记载的方法制备获得。

实施例1：共晶DCI的制备方法

称取～10mg的化合物I以及～2.8mg的糖精加入2ml的小瓶中，随后加入溶剂(具体详见表格1)得到悬浮液，悬浮液在室温条件下搅拌48h，离心分离固体并干燥，经XRPD检测，所得的固体均为本发明所示共晶DCI(图1和6)。

表1

下面(包括实施例2-4)以实施例1中的样品1为例，对本发明进行说明；样品2、3、4也可得到类似结果，未免赘述，将其省略。

选取实施例1中样品1所得共晶DCI的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表2所示。

样品1的DSC如图2所示，加热至185℃附近开始出现一个吸热峰。

表2

样品1的核磁图如图3所示，具体数据为：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.74–7.69(m,1H),7.67–7.62(m,3H),7.47–7.42(m,2H),7.27–7.24(m,2H),7.20–7.12(m,5H),6.85(s,1H),6.77(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.68(s,2H),6.06(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.64(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.36(d,J＝12.6Hz,1H),4.01(d,J＝14.3Hz,1H),3.21(s,2H),2.95(d,J＝14.9Hz,1H),2.64–2.52(m,1H),1.88–1.77(m,1H),1.61(d,J＝14.5Hz,2H),1.01–0.88(m,2H)。

实施例2：共晶DCI的稳定性

称取本发明制备得到的共晶DCI每份约5mg，供4份。采用HPLC和XRPD测定测定起始纯度和晶型后，用铝箔袋密封后分别放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下一段时间后，再采用HPLC和XRPD测定纯度与晶型。实验结果如下表3所示，XRPD叠图如图4所示。

表3

结果表明：本发明共晶DCI在25℃/60％RH和40℃/75％RH两种条件下，均可保持物理化学稳定至少6个月。

实施例3：共晶DCI的机械稳定性

将约10mg共晶DCI置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。

研磨前后XRPD对比如图5所示。结果表明，本发明共晶DCI经过研磨后晶型不变，且结晶度未观察到明显的下降，由此说明共晶DCI具有良好的机械稳定性。

实施例4：共晶DCI的引湿性

称取本发明共晶DCI约20mg，放置在25±5℃，80％相对湿度条件下24小时，记录前后样品的质量。具体结果如下表4所示记录每个温度下的质量变化。关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性实验指导原则，实验条件：25±1℃，80％相对湿度)：

潮解：吸收足量水分形成液体

极具引湿性：引湿增重不小于15.0％

有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％

略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。

表4

结果表明，本发明的共晶DCI略具有引湿性，引湿性较小，由此表明共晶DCI在药品生产及储存过程中不易发生潮解。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，而根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.化合物I

与糖精的共晶晶型。

2.根据权利要求1所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，为共晶DCI；使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.7°±0.2°，16.8°±0.2°，14.8°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。

3.根据权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.0°±0.2°，11.4°±0.2°，20.1°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。

4.根据权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.2°±0.2°，16.1°±0.2°，18.9°±0.2°中的1处或2处或3处具有特征峰。

5.根据权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.8°±0.2°，18.0°±0.2°，22.7°±0.2°，28.0°±0.2°中的1处或2处或3处或4处具有特征峰。

6.一种权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型的制备方法，其特征在于，将化合物I、糖精与溶剂混合；所述溶剂为醇类、或酮类、或腈类，或酯类溶剂；搅拌12～72小时，分离、干燥，得到所述化合物I与糖精的共晶晶型DCI。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，将化合物I的固体与糖精的固体按照质量比1：(0.28～1)加入小瓶中，然后加入醇类、或酮类、或腈类，或酯类溶剂，在-20℃～60℃下搅拌24～60小时，分离、干燥，得到所述化合物I与糖精的共晶晶型DCI。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所选醇类优选乙醇；所选酮类优选丙酮；所选腈类优选乙腈；所选酯类优选乙酸乙酯；所述搅拌温度优选10℃～35℃；所述干燥条件优选20-50℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在28～32℃下搅拌36-52小时。

10.根据权利要求6～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与化合物1的体积质量比是1/5～5/1；所述分离为离心分离。

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