CN114085207A - 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明同时涉及含有所述化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以及布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂。本发明同时提供了上述物质在治疗BTK异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及炎症等疾病中的应用。

Description

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其在治疗由布鲁顿酪氨酸激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及炎症等中的应用。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)是属于酪氨酸激酶Tec激酶家族的成员。BTK为B细胞受体信号通路的关键激酶，在B细胞的发展和激活以及在炎症信号通路中发挥关键的作用。BTK主要在B细胞、肥大细胞和巨噬细胞等造血细胞中表达。B细胞的异常激活能促进B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病的发生。因此，BTK抑制剂对血液恶性肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及炎症等疾病中具有重要的治疗价值(Immunol Rev.2009；228(1):58-73)。
BTK的氨基酸结构序列有五个组成部分，包括N端pleckstrin同源结构域(PH)、TEC同源结构域(TH)、Src同源3结构域(SH3)、Src同源2结构域(SH2)和C端酪氨酸激酶结构域(TK)。其中，PH位于N端，具有结合磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的关键位点；TH由BTK基序(BM)和富脯氨酸区(PRR)组成，介导BTK与Zn2离子的结合和配位；SH3与PRR相邻，能够特异性识别并与PRR结合；在SH3中，当BTK被激活时，Y223发生自磷酸化被激活。SH2参与了与磷酸化酪氨酸残基的相互作用；TK是一个激酶催化结构域，其中Y551是另一个重要的磷酸化位点，也参与BTK的初始激活过程。BTK的分子结构基础对于未成熟B细胞向成熟形态的发育和分化以及维持B细胞增殖和存活都是必需的。
BTK的异常激活参与了多种淋巴恶性肿瘤的形成。异常的BTK活性可导致成熟的B淋巴细胞增殖障碍和肿瘤发生。例如，BTK激活是非霍奇金淋巴瘤细胞存活的重要前提条件；活化的BCR信号通路在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病机制中起重要作用；BTK还作为B细胞抗原受体激活途径中重要的促凋亡和抗凋亡蛋白。另外，B细胞可发展自身抗原，分泌促炎细胞因子和趋化因子，这是引起自身免疫性疾病的主要原因。因此，BTK是治疗血液系统恶性肿瘤、实体瘤以及自身免疫性疾病的重要靶点(Cancer Treat Rev.2017,58:41-50)。
虽然BTK抑制剂已经上市用于治疗某些B淋巴细胞恶性肿瘤，但对于风湿性关节炎和红斑狼疮等自身免疫性疾病、过敏性疾病如荨麻疹以及炎症等疾病仍未取得成功。而且，这些BTK抑制剂由于作用的选择性差，用药剂量大，易导致如感染、心脏毒性和出血等不良反应的发生，因而在临床应用中受到限制(Arch Pharm Res.2019；42(2):171-181；LeukLymphoma.2018；59(7):1554-1564)。因此，仍然急需发现选择性高，毒性反应低，临床持续有效的新型BTK抑制剂在临床上用于B淋巴细胞恶性肿瘤，炎症、风湿性关节炎、红斑狼疮、过敏性疾病(如荨麻疹，干燥综合征等)等疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的第一目的在于提供式(I)所示的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003299736860000011
所述式(I)中：
A选自芳基、杂芳基，所述芳基、杂芳基任选被一个或多个Y1所取代；
Y1选自氢、氨基、酰胺基、羟基、烷基羟基、卤素、氰基、烷氧基，上述基团任选被一个或多个基团所取代；
A1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个Y2所取代；所述Y2选自氢、烷基、羟基、烷基羟基、卤素、氰基、烷氧基，上述基团任选被一个或多个基团所取代；
L选自C0-4烷基-、-C(O)NR1-(右侧N原子与A2相连)-、-O-、-C(O)-、-C1-3烷基(O)-；所述R1选自H、烷基；
A2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个Y3所取代；所述Y3选自氢、烷基、C3-6环烷基、羟基、卤素、烷氧基，上述基团任选被一个或多个基团所取代；
K选自C0-3烷基、-O-、-C(O)-、-S-；
Q选自
Figure BDA0003299736860000021
R2、R3各自独立地选自H、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R4、R5各自独立地选自H、烷基、卤素；n代表0或1；
R6、R7各自独立地选自H，或C1-6烷基，或被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或与R2、R3、R4、R5、R6、R7中任意一个或两个及其各自结合的碳原子一起形成3-6元饱和碳环；
R8选自H、或任选被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或与R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中任意一个或两个及其各自结合的碳原子一起形成4、5、6或7元氮杂环，所述氮杂环可以被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基、氰基取代；
R9选自
Figure BDA0003299736860000022
R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、羟基烷基、C1-5烷基、烷基氨基烷基、杂环基、氨基烷基、氰基、羟基烷基、甲氧基、氨基；
R13选自氢、烷基、羟基烷基；
R14选自氢、C1-3烷基。
作为本发明的优选方案，所述化合物选自如I-1、I-2、I-3或I-4所示的结构：
Figure BDA0003299736860000023
作为本发明的优选方案，所述式(I)或I-1、I-2、I-3或I-4所示的结构中，-A1-L-A2选自如下结构：
Figure BDA0003299736860000024
作为本发明的优选方案，所述式(I)或I-1、I-2、I-3或I-4所示的结构中，-K-Q选自如下结构：
Figure BDA0003299736860000031
作为本发明的优选方案，所述化合物选自如I-1-1所示的结构：
Figure BDA0003299736860000041
所述I-1-1所示的结构中，Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢和甲基，优选其中任意一个基团为甲基其余为氢。
作为本发明的优选方案，I-1-1所示的结构中，-K-Q选自如下结构：
Figure BDA0003299736860000042
作为本发明的优选方案，所述化合物选自如I-2-1或I-2-2所示的结构：
Figure BDA0003299736860000043
所述I-2-1或I-2-2所示的结构中，Rb、Rc各自独立地选自氢和甲基，优选二者不同时为甲基。
作为本发明的优选方案，I-2-1或I-2-2所示的结构中，-K-Q选自如下结构：
Figure BDA0003299736860000044
作为本发明的优选方案，所述化合物选自如I-3-1所示的结构：
Figure BDA0003299736860000051
作为本发明的优选方案，I-3-1所示的结构中，-K-Q选自如下结构：
Figure BDA0003299736860000052
作为本发明的优选方案，所述化合物选自如I-4-1～I-4-9所示的结构：
Figure BDA0003299736860000061
作为本发明的优选方案，I-4-1～I-4-9所示的结构中，-K-Q选自如下结构：
Figure BDA0003299736860000062
作为本发明的优选方案，所述化合物选自如下的具体结构：
Figure BDA0003299736860000071
Figure BDA0003299736860000081
Figure BDA0003299736860000091
本发明的第二目的是提供包含所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。优选地，所述药物组合物中还含有赋形剂。
本发明的第三目的是提供布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其中包含本发明所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物。
本发明的第四目的是提供所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐、所述药物组合物或所述布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂在治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病和/或炎症中的应用。
本发明的第五目的是提供所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐、所述药物组合物或所述布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病和/或炎症的药物中的应用。
作为本发明的优选方案，所述肿瘤为淋巴瘤，优选为B细胞淋巴瘤。
本发明根据化合物与BTK催化结构域的结合方式，发现了新的抑制BTK活性的化合物或BTK抑制剂，其结构中含有亲电的Michael加成受体，可与BTK酶的半胱氨酸的481残基形成共价结合，从而发挥BTK抑制作用，达到提高选择性、减少脱靶效应、降低毒性反应的目的。
具体实施方式
以下实施方式用于说明本发明，但不限制本发明的范围。
本发明涉及BTK抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物及其应用。
除非另有定义，本文使用的术语和技术的含义与本发明所属领域的技术人员的理解相同。
本文中使用的“BTK”是指布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton Tyrosine Kinase)。
术语“氨基”是指-NH2；
术语“烷基”指由1-10个碳原子的直链和支链脂族基团，任选被一个或多个取代基取代；示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
术语“亚烷基”是指上述定义的烷基位于两个化学基团之间并连接这两个化学基团的基团；示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
术语“卤代烷基”指一个或多个氢被卤素替代的烷基链；示例性的卤代烷基的例子包括但不于三氟甲基等。
术语“羟基烷基”是指-烷基-OH；
术语“烷氧基”指-OC1-5-烷基；
术语“环烷基”是指具有3-12个碳组成的饱和的和部分饱和的环状烃基团，可任选被取代。示例性的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
术语“杂烷基”指上述定义的烷基基团其中一个或多个碳原子被O、S或N原子取代。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指成环的原子中除碳原子外还含有一个或多个氮原子、氧原子和硫原子的3-12元环的基团。“杂环基”或“杂环基团”是单环、双环、螺环或桥环；所述“杂环基”或“杂环基团”可任选在一个或多个位置的碳或氮上被取代；示例性“杂环基”或“杂环基团”包括但不限于吡咯烷基、哌嗪基、环氧基、氮杂环丁烷基、六氢吡啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、吡咯烷酮基、噻唑基、噁唑基、六氢哌啶基、氧杂环丙烷基、噻吩基、四氢噻吩基、哌啶基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“杂环基烷基”是指通过与杂环基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团。
术语“芳基”是指含1-3个芳环组成的基团,可任选被取代；示例性芳基基团包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
术语“芳烷基”是指与烷基共价连接的芳基基团，可独立任选被取代；示例性芳烷基基团是(C6-10)芳基(C1-5)烷基，包括但不限于苄基和萘基乙基。
术语“杂芳基”是指由5-14个环原子组成的单环、双环或三环基团；这些由“杂芳基”组成的单环、双环或三环基团在芳杂环化合物的环状阵列中共用6个或10个或14个π电子；组成环的原子中，除碳原子外还含有1个或多个选自N、O和S中的杂原子；示例性“杂芳基”或“杂芳基团”包括但不限于苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、吲哚基、嘌呤基等。
术语“杂芳基烷基”基团指通过与杂芳基相连的烷基再与分子其他部分连接的基团，其中杂芳基烷基基团的每一个均可被独立地任选被取代。
以下通过实施例对本发明进行详细描述，但实施例仅对本发明的实施方案进行描述，而不是限制本发明的范围。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括但不限于本发明实施例采用的方法以及本领域技术人员所熟知的替代方法，所优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。本领域中专业技术人员在本发明设计思路的前提下，对本发明的技术方案做出的各种改变和替换，均属于本发明的保护范围。
反应通式1
Figure BDA0003299736860000111
4-溴联苯醚类化合物(a)和b在钯催化下反应得到化合物c；化合物c和化合物d在钯催化下反应得到化合物e；化合物e与化合物f在碱性条件以及钯催化下反应得到化合物g；化合物g催化加氢还原得到化合物h；化合物h在酸性条件下脱Boc并连接
Figure BDA0003299736860000112
得到反应通式I-1所示化合物。
反应通式2
Figure BDA0003299736860000113
起始原料2-溴-5氟吡啶(a)和苯酚(b)在碱性条件下反应得化合物c；化合物c和联硼酸频那醇酯(d)在氮气保护、碱性条件下和钯催化下反应得到化合物e；化合物e和2-氯-4-氟苯甲酰胺(f)在碱性条件和钯催化下反应得化合物g；化合物g在碱性条件和钯催化下与化合物h反应得化合物j；化合物j催化加氢还原得到化合物k；化合物k在酸性条件下脱Boc并连接
Figure BDA0003299736860000114
得到反应通式I-2所示化合物。
反应通式3
Figure BDA0003299736860000115
起始化合物a与NBS在酸性条件下反应得到化合物b；化合物b在酸性条件下酯化得到化合物c；化合物c进一步在钯催化下得到化合物d；
起始化合物e，在氮气保护和钯催化下还原成化合物f；化合物f和化合物g在碱性条件和钯催化下生成化合物h；化合物h在NaHMDS碱性条件下与化合物d反应得到化合物i；
起始化合物j分次与NH4Cl反应得到化合物k；化合物k与化合物L在DIAD作用下发生光延反应得到化合物m；化合物m在碱性条件下在耐压管中加热反应得到化合物n；化合物n在氮气保护、碱性条件和催化剂条件下与中间体i反应得到化合物o。化合物o在酸性条件下脱Boc并连接
Figure BDA0003299736860000121
得到反应通式I-3所示化合物。
反应通式4
Figure BDA0003299736860000122
起始化合物2-溴吡啶(a)和化合物4-羟基苯甲酸甲酯(b)在碱性条件下反应得到化合物c；化合物c在碱性条件下酯解得到化合物d；化合物d在氯化亚砜和加热条件下反应得到化合物f；冰浴和碱性条件下，化合物f与化合物g丙二腈溶液反应得化合物h；化合物h在碱性条件下加热反应得化合物i；化合物i在碱性条件下反应得到化合物j；化合物j在酸性条件下反应得化合物K；化合物K在碱性和氧化剂存在下与化合物L得到化合物m；化合物m在酸性条件下脱Boc并连接
Figure BDA0003299736860000123
得到反应通式I-4所示化合物。
实施例1
Figure BDA0003299736860000124
6-(1-(2-氟丙烯酰)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)烟酰胺，参照反应通式1合成。
第一步：
Figure BDA0003299736860000125
将化合物1(4-溴苯基-苯基醚500mg,2.89mmol),联硼酸频那醇酯(760mg,3.0mmol),醋酸钾(500mg,5.1mmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(160mg,0.2mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)。氮气鼓泡10分钟。80℃反应2小时。点板(纯石油醚)监测反应完毕，得到化合物2，无需处理进行下一步反应。
第二步：
Figure BDA0003299736860000131
将化合物3(2,6-二氯烟腈，500mg,2.89mmol),浓硫酸(10mL)和水(3mL)混合，90℃反应过夜。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料反应完全。将反应液倒入冰中，用氨水调节pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取，得化合物4用于第三步反应。
第三步
Figure BDA0003299736860000132
将化合物2(1.0g，3.39mmol)和化合物4(534.55mg，3.08mmol)溶于二氧六环中，加入碳酸铯(2.01g，6.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(251.50mg，307.97μmol)，氮气保护，加热回流16h，冷却到室温，减压浓缩，柱层析纯化，得到化合物5(300mg，30％)。
第四步
Figure BDA0003299736860000133
将化合物5(300mg，973.04μmol)与化合物6(451.31mg，1.46mmol)溶于乙二醇二乙醚/水(10mL/2mL)中，加入碳酸銫(403.44mg，2.92mmol)、四(三苯基膦)钯(112.44mg，97.30μmol)，90℃反应5h，冷却到室温，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物7(400mg，87％)。
第五步
Figure BDA0003299736860000134
将化合物7(400mg，848.25μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入钯碳(90mg)，除氧，氢气下，室温反应16h，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物8(350mg，87％)。
第六步
Figure BDA0003299736860000135
将化合物8(350mg,0.7mmol)溶于二氯甲烷，滴加三氟乙酸(1.5mL)，室温1h，减压浓缩；再用2-氟丙烯酸(133mg，1.48mmol)、三乙胺和DCM混合，在0℃下搅拌1小时，反应用20ml水萃灭，用乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析得目标产物Exp 1(实例化合物1),产率34％，m/z 446.1。
实施例2～实施例15
参照反应通式1以及实施例1的具体合成步骤，进行实施例2-实施例15的合成，详细信息如下表1所示。
表1：实施例2-实施例15
Figure BDA0003299736860000141
Figure BDA0003299736860000151
实施例16
Figure BDA0003299736860000152
4-(1-(2-氟丙烯酰)哌啶-4-基)-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺，参照反应通式2合成。
第一步：2-溴-5-苯氧基吡啶的合成
Figure BDA0003299736860000153
将化合物b(561mg，5.97mmol)溶于干燥DMF(6mL)，冰浴，加入NaH(286mg，11.93mmol)，搅拌1h，加入化合物a(1.05g，5.97mmol)，室温过夜反应，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物c(1.2g，80％)。
第二步：5-苯氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0003299736860000154
将化合物c(1.2g，4.80mmol)、化合物d(1.83g，7.20mmol)溶于dioxane(10mL)中，加入醋酸钾(1.18g，12.00mmol)、四(三苯基膦)钯(110.89mg，95.96μmol)、三苯基膦(125.85mg，479.82μmol)，氮气保护，80℃，2h，冷却到室温，减压浓缩。柱层析纯化，得到目标化合物e(1.0g，70％)。
第三步：4-氟-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000155
将化合物e(1.0g，3.39mmol)、化合物f(534.55mg，3.08mmol)溶于dioxane中，加入碳酸铯(2.01g，6.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(251.50mg，307.97μmol)，氮气保护，加热回流16h，冷却到室温，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物g(300mg，32％)。
第四步：4-(4-氨基甲酰基-3-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003299736860000156
将化合物g(300mg，973.04μmol)、化合物h(451.31mg，1.46mmol)溶于乙二醇二乙醚/水(10mL/2mL)中，加入碳酸钾(403.44mg，2.92mmol)、四(三苯基膦)钯(112.44mg，97.30μmol)，90℃，5h，冷却到室温，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物i(400mg，87％)。
第五步：4-(4-氨基甲酰基-3-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003299736860000161
将化合物i(400mg，848.25μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入钯碳(90mg)，除氧，氢气下，室温反应16h，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物j(350mg，87％)。
第六步：2-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4-(哌啶-4-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000162
将化合物j(350mg，739.06μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，室温1h，减压浓缩，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物k(200mg，72％)。
第七步：4-(1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000163
将化合物k(200mg，535.54μmol)、化合物l(96.45mg，1.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴加三乙胺(223.32mmL，1.61mmol)，冰浴1h，用水淬灭反应，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到化合物Exp16(实例化合物16,80mg，34％)，m/z 446.1。
实施例17
Figure BDA0003299736860000164
4-(1-(2-氯丙烯酰)哌啶-4-基)-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺，参照反应合成通式2合成，m/z 463.1。
实施例18
Figure BDA0003299736860000165
4-(4-(2-氯丙烯酰胺基)哌啶-1-基)-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺参照反应通式2合成，m/z 478.1。
第一步：2-溴-5-苯氧基吡啶的合成
Figure BDA0003299736860000171
将化合物b(561mg，5.97mmol)溶于干燥DMF(6mL)，冰浴，加入NaH(286mg，11.93mmol)，搅拌1h，加入化合物a(1.05g，5.97mmol)，室温过夜反应，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物c(1.2g，80％)。
第二步：5-苯氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧戊环-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0003299736860000172
将化合物c(1.2g，4.80mmol)、化合物d(1.83g，7.20mmol)溶于dioxane(10mL)中，加入醋酸钾(1.18g，12.00mmol)、四(三苯基膦)钯(110.89mg，95.96μmol)、三苯基膦(125.85mg，479.82μmol)，氮气保护，80℃，2h，冷却到室温，减压浓缩。柱层析纯化，得到目标化合物e(1.0g，70％)。
第三步：4-氯-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000173
将化合物e(1.0g，3.39mmol)、化合物f(534.55mg，3.08mmol)溶于dioxane中，加入碳酸铯(2.01g，6.16mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(251.50mg，307.97μmol)，氮气保护，加热回流16h，冷却到室温，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物g(300mg，30％)。
第四步：叔丁基(4-(4-氨基甲酰基-3-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯基)哌啶-1-基)氨基甲酸酯的合成
Figure BDA0003299736860000174
将化合物g(300mg，923.75μmol)、化合物h(278.88mg，1.39mmol)溶于dioxane中，加入碳酸铯(601.95mg，1.85mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(62.95mg，92.37μmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(287.60mg，461.89μmol)，90℃，5h，冷却到室温，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物i(400mg，87％)。
第五步：4-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000175
将化合物i(400mg，817.03μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，室温1h，减压浓缩，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物j(250mg，78％)。
第六步：4-(1-(2-氯丙烯酰氨基)哌啶-4-基)-2-(5-苯氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000181
将化合物j(250mg，641.92μmol)、化合物h(115.61mg，1.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，滴加三乙胺(267.68mmL，1.93mmol)，冰浴1h，用水淬灭反应，加入乙酸乙酯，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到Exp 18(实例化合物18)(100mg，34％)，m/z 478.1。
实施例19～实施例35
参照反应通式2以及实施例16和实施例18的具体合成步骤，进行实施例19～实施例35的合成，详细信息如下表2所示。
表2：实施例19～实施例35
Figure BDA0003299736860000182
Figure BDA0003299736860000191
实施例36
Figure BDA0003299736860000192
3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-N-(4-环丙基-2-氟苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，参照反应合成通式3合成，m/z508.2。
第一步
Figure BDA0003299736860000201
将化合物1(2.0g,9.1mmol,1eq.)溶解在乙醇(10mL)和水(4ml)，再加入Fe2.5g(5.0eq,46mmol)和NH4Cl(4.9g,10.0eq,91mmol)至反应液中，90℃搅拌反应过夜。待反应完全后，将反应液通过垫有硅藻土的砂芯漏斗过滤，滤饼用50mL乙醇清洗三次。减压浓缩后再将残渣用EA萃取，合并有机相，旋干得到浅棕色固体化合物2(1.78g,产率77.8％)。
第二步
Figure BDA0003299736860000202
将化合物2(1.88g,9.89mmol,1eq.)和3(1.1g，12.86mmol，1.3eq.)溶解在toluene(45mL)和水(2.5mL)中，加入K3PO4，(7.35g,34.62mmol,3.5eq.)，Tricyclohexyphspine(555mg，1.98mmol，0.2eq.)，油浴100℃下搅拌3小时。继续加入Tricyclohexyphspine(221mg，0.79mmol，0.08eq.)和Pd(OAc3(14.12mg，0.50mmol，0.05eq.)，100℃搅拌3小时。再加入化合物3(220mg，2.57mmol，0.26eq.)，100℃继续搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释(100mL),用150mL水洗两次，30mL饱和食盐水洗一次。最后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸得到粗品。粗品用柱层析(石油醚/二氯甲烷＝9/1)进行纯化得到橙色的油状化合物4(746mg,产率49.95％)。
第三步
Figure BDA0003299736860000203
将化合物4(746mg,4.93mmol,1.0eq.)和5(1.59g，5.42mmol，1.1eq.)溶解在50mLTHF中，在氮气保护下降温到0℃。NaHMDS(1M in THF，7.4mL，7.40mmol，1.5eq.)缓慢加入到混合溶液中并使温度始终保持在0-5℃。反应在室温下搅拌2小时，再加入NaHMDS(1Min THF，0.1mL，0.1mmol，0.2eq.),继续搅拌1小时，第三次加入NaHMDS(1M in THF，0.1mL，0.1mmol，0.2eq.)并搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(150mL)稀释,饱和碳酸氢钠(30mL)和饱和食盐水(30mL)各洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品悬浮在乙酸乙酯(30mL)中，过滤使得到的滤饼被乙酸乙酯(5mL)洗涤多次。收集到的固体进行干燥得到化合物6(1.43g，产率76％)。
第四步
Figure BDA0003299736860000204
在0℃下将化合物7(5.0g，27.93mmol，1.0eq.)溶解在DCE(80mL)中并分批次加入NH4Cl(5.48g，41.10，1.5eq.)。在50℃的油浴中反应6个小时后降温到0℃，再加入稀盐酸(1M，40mL)，随后缓慢加入MeOH(10mL)，剧烈搅拌10分钟后，用水(200mL)稀释，使用DCM/MeOH(10/1，100mL*2),EtOAc(100mL*1)萃取。得到的有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到棕色的固体化合物8(3.96g，产率86％)。
第五步
Figure BDA0003299736860000205
将化合物8(3.96g，24.02mmol，1.0eq.)和化合物9(5.8g，36.03mmol，1.5eq.)溶解在THF(400mL)中，加入PPh3(9.5g，36.03mmol，1.5eq.)。然后用冰水浴降到0℃并缓慢滴入DIAD(7.1mL，36.03mmoL，1.5eq.)。反应缓慢升到室温后，用60℃的油浴加热12小时。反应液直接旋干，用柱层析(EtOAc/Pe＝0-40％)得到干净的固体化合物10(5.1g，产率73％)。
第六步
Figure BDA0003299736860000211
在含有化合物10(5.1g，18.70mmol，1.0eq.)的i-PrOH(200mL)溶液中，加入33％的NH3.H2O(55mL，935mmol，50eq.)。混合物在密闭的耐压管中80℃反应5小时。反应液直接旋干通过柱层析(DCM/EtOAc＝0-50％)得到无色的液体化合物11(3.7g，69％产率)。
第七步
Figure BDA0003299736860000212
将化合物11(1.0g,3.46mmol,1.0eq.)溶解在DMF(7mL)和H2O(1mL)中,先加入化合物6(1.57g,3.81mmol，1.1eq.)，再加入Na2CO3溶液(1M，10.5mL,10.38mmol，3.0eq.)。将整个反应体系用氮气置换10分钟，在氮气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(119mg,0.17mmol,0.05eq.)。用微波合成仪110℃反应20分钟。反应液用乙酸乙酯(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)分液,滤掉固体，用水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤2次。得到第一批次白色固体。母液进行分液，并且有机相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。经柱层析(DCM/EtOAc＝0-100％)得到第二批次固体。合并两个批次的固体得到白色固体化合物12(616mg,产率33％)。
第八步
Figure BDA0003299736860000213
将化合物15(616mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷，滴加三氟乙酸(1.5mL)，室温1h，减压浓缩；再用丙烯酸(160mg,2.23mmol)、三乙胺和DCM混合，在0℃下搅拌1小时，反应用20ml水萃灭，用乙酸乙酯洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，柱层析得目标化合物Exp 36(实例化合物36,300mg,产率53％)。
产物的核磁结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)10.12(1H,s),8.21(1H,2s),7.70-7.54(1H,m),7.37-7.29(1H,m),7.24-7.11(2H,m)7.10-6.95(2H,m)6.72-6.57(1H,m),6.08-5.94(1H,m),5.68-5.51(1H,m)3.60(3H,s)。
实施例37～实施例72
参照反应通式3以及实施例36的具体合成步骤，进行实施例37～实施例72的合成，详细信息如下表3所示。
表3：实施例37～实施例72
Figure BDA0003299736860000214
Figure BDA0003299736860000221
Figure BDA0003299736860000231
Figure BDA0003299736860000241
Figure BDA0003299736860000251
Figure BDA0003299736860000261
实施例73
Figure BDA0003299736860000262
(R)-5-氨基-1-(1-(2-丁炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(环己基氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺参照反应通式4合成，合成路线如下：
第一步：4-(环己氧基)苯甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003299736860000263
将化合物a(16.6g，99.89mmol，1.00eq)溶于环己烯(80mL)，加入三氟化硼二乙醚(7.09g，49.95mmol，0.50eq)，80℃，回流2h，TLC监测，反应结束，冷却到室温，加入乙酸乙酯，用5％氢氧化钠溶液洗涤1次，再加入水萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，直接进行下一步反应。
第二步：4-(环己氧基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003299736860000264
将化合物b溶于水/甲醇/丙酮(v/v/v＝50mL:100mL:30mL)，加入氢氧化钠(20g，0.5mol)，回流2h，TLC监测，反应结束，减压旋干溶剂，加入18％盐酸析出固体，过滤，得到目标化合物c。
第三步：4-(环己氧基)苯甲酰氯的合成
Figure BDA0003299736860000265
将化合物c(8g，36.32mmol，1.00eq)、氯化亚砜(50ml)加入烧瓶，滴加两滴DMF，100℃，回流2h。减压旋掉氯化亚砜，得到目标化合物d，直接进行下一步反应。
第四步：2-((4-(环己氧基)苯基)(羟基)亚甲基)丙二腈的合成
Figure BDA0003299736860000271
冰浴下，将丙二腈(2.7g，40.87mmol，1.10eq)溶于THF(30mL)，缓慢加入NaH(958.76mg，39.95mmol，1.10eq)，搅拌1h，滴加化合物d(1.00eq)(溶于THF)，滴加完毕，转移到室温，2h，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，直接进行下一步反应。
第五步：2-((4-(环己氧基)苯基)(甲氧基)亚甲基)丙二腈的合成
Figure BDA0003299736860000272
将化合物e(4.0g，14.91mmol，1.00eq)溶于dioxane/H2O(48mL：2mL)，加入碳酸氢钠(10.39g，123.73mmol，8.30eq)，100℃，回流30min，放冷到室温，加入硫酸二甲酯(10.82mL，114.04mmol，7.65eq)，110℃回流，3h，TLC监测，反应结束后，放冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，直接进行下一步反应。
第六步：5-氨基-3-(4-(环己氧基)苯基)-1H-吡唑-4-腈的合成
Figure BDA0003299736860000273
将化合物f(1.00eq)溶于乙醇(50mL)，滴加水合肼(2.42mL，44.73mmol，3.00eq)，110℃，回流2h，TLC监测，反应结束后，放冷至室温，减压旋干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化(PE:EA＝1:1)，得到目标化合物g(1.7g，40％)。
第七步：3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-(环己氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003299736860000274
将化合物g(1.0g，3.54mmol，1.00eq)、化合物h(1.45g，4.25mmol，1.20eq)溶于干燥DMF(10mL)中，加入碳酸铯(2.31g，7.08mmol，2.00eq)，80℃，5h，TLC监测，反应结束后，冷却到室温，加入乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化(PE:EA＝1:1)，得到目标化合物i(840mg，53％)。
第八步：3-(5-氨基-4-氨基甲酰基-3-(4-(环己氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003299736860000275
将化合物i(710mg，1.57mmol，1.00eq)、碳酸钾(651.89mg，4.72mmol，3.00eq)溶于DMSO(10mL)中，再加入双氧水(1.62mL，15.72mmol，10.00eq)，75℃，5h，TLC监测，反应结束后，放冷到室温，加入水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化(PE:EA＝1:4)，得到目标化合物j(400mg，54％)。
第九步：5-氨基-3-(4-(环己氧基)苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000281
将化合物(400mg，851.81μmol，1.00eq)j溶于dioxane(5mL)，冰浴，滴加浓盐酸/dioxane(1.5mL：3mL)，转至室温，1h，TLC监测，反应结束，直接减压旋干，加入水和乙酸乙酯,，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，分层，取有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析纯化(DCM：MeOH＝17:3)，得到目标化合物k(150mg，48％)。
第十步：5-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(环己氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0003299736860000282
将化合物k(150mg，405.99μmol，1.00eq)、2-丁炔酸(85.33mg，1.01mmol，2.50eq)溶于干燥DCM(5mL)，通入氮气，冰浴下，滴加三乙胺(282.16mmL，2.03mmol，5.00eq)、1-丙基磷酸酐(639.85mmL，1.08mmol，2.65eq)，转至室温，2h，TLC监测，反应结束，加水萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1)，得到目标化合物l(实例化合物73)，m/z436.2。
实施例74～实施例79
参照反应通式4以及实施例73的具体合成步骤，进行实施例74～实施例79的合成，详细信息如下表4所示。
表4：实施例74～实施例79
Figure BDA0003299736860000283
Figure BDA0003299736860000291
实验例1：化合物抑制BTK活性测定方法
采用激酶催化荧光素标记的底物的磷酸化来定量地测定BTK活性。实验方法如下：
1.材料与仪器：BTK激酶(Carna)；酪氨酸激酶活性检测试剂盒(
Figure BDA0003299736860000292
KinEASE-TKKit，Cisbio，62TK0PEC)；三磷酸腺苷(ATP，Sigma)；二硫苏糖醇(DTT，Sigma)；氯化锰(MnCl2，Sigma)；氯化镁(MgCl2，Sigma)；96微孔板(Cisbio)；待测化合物抑制剂；TECAN
Figure BDA0003299736860000293
M1000Pro全波长多功能酶标仪。
2.测定方法
1)配制1×激酶缓冲溶液、5×底物溶液(5μM)、5×ATP溶液(500μM)、5×不同浓度激酶溶液、4×终止反应溶液；在96微孔板内依次加入2μL的激酶溶液，每个浓度重复两孔，对照孔加入2μL 1×激酶缓冲溶液作为对照；在实验孔和对照孔中加入4μL激酶缓冲液、2μL底物溶液、2μL ATP溶液，37℃孵育0min、10min、20min、30min、40min、50min、60min后加入10μL终止反应溶液，37℃孵育1h。用TECAN
Figure BDA0003299736860000294
M1000 Pro全波长多功能酶标仪在激发光波长为317nm的条件下，检测波长为665nm和620nm时的荧光强度。计算信号比＝665nm荧光强度/620nm荧光强度。确定激酶最适浓度及最佳孵育时间为后续检测中激酶浓度和孵育时间。
2)配制1×激酶缓冲溶液、5×底物溶液(5μM)、5×系列稀释不同浓度ATP溶液、5×激酶溶液、4×终止反应溶液；在96微孔板内依次加入4μL激酶缓冲液、2μL底物溶液、2μL激酶溶液作为实验孔，对照孔加入6μL 1×激酶缓冲溶液、2μL底物溶液作为对照；在实验孔和对照孔中加入2μL不同浓度的ATP溶液，每个浓度重复两孔，37℃孵育后加入10μL终止反应溶液，37℃孵育1h。用TECAN
Figure BDA0003299736860000295
M1000 Pro全波长多功能酶标仪在激发光波长为317nm的条件下，检测波长为665nm和620nm时的荧光强度。计算信号比＝665nm荧光强度/620nm荧光强度。确定ATP Km作为后续检测中ATP的最适浓度。
3.化合物对BTK激酶活性抑制的测定
配制1×激酶缓冲溶液、5×底物溶液(5μM)、确定浓度的5×ATP溶液、确定浓度的5×激酶溶液、4×终止反应溶液；用2.5％的DMSO溶液配制9个浓度梯度的待筛选的激酶抑制剂溶液；在96微孔板内分别依次加入4μL的不同浓度的激酶抑制剂溶液，每个浓度重复2孔；在100％抑制对照孔、0％抑制对照孔分别加入4μL含2.5％DMSO的1×激酶缓冲溶液；在实验孔和0％抑制对照孔内分别依次加入2μL底物溶液、2μL激酶溶液、2μL ATP溶液，在100％抑制对照孔内加入2μL底物溶液、2μL 1×激酶缓冲溶液、2μL ATP溶液，37℃孵育适宜时间；在实验孔和对照孔内分别加入10μL终止反应溶液，37℃孵育1h，然后用TECAN
Figure BDA0003299736860000296
M1000Pro全波长多功能酶标仪在激发光波长为317nm的条件下，检测波长为665nm和620nm时的荧光强度。计算信号比＝665nm荧光强度/620nm荧光强度。计算50％抑制作用下的化合物浓度(IC50)。
计算BTK激酶活性抑制率：百分抑制率＝(FDMSO对照-F样品)/(FDMSO对照-F阴性对照)x100,其中，DMSO为溶剂对照，不加激酶的为阴性对照；实验结果表示如下：
A(IC50<100nM),B(100nM<IC50<1000nM),C(IC50>1000nM)。
表5：化合物对BTK激酶的抑制活性
Figure BDA0003299736860000301
上述实验结果表明，实施例化合物对BTK激酶活性有较强的抑制作用。
实验例2：化合物抑制细胞增殖的活性测定
本实验例采用Luminometer发光法测定示例性化合物对B淋巴肿瘤细胞的抗增殖活性。
采用二种人B淋巴瘤细胞株：WSU-NHL细胞(人B细胞淋巴瘤细胞)、SU-DHL-5细胞(人B细胞淋巴瘤细胞)、A549细胞(人肺泡腺癌基底上皮细胞)、HCC827细胞(人非小细胞肺癌细胞)。
实验试剂和仪器：RPMI 1640培养基、DMEM细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-0.53mM EDTA消化液、DMSO、青霉素-链霉素、Cell Titer-Gio检测试剂盒。Promega微孔板检测仪、细胞培养瓶、细胞培养微孔板(96或384孔)、CO2恒温培养箱。
细胞培养：复苏液氮冻存的肿瘤细胞复苏，用含10％胎牛血清，10％青霉素-链霉素的细胞培养液培养细胞，待细胞生长至指数增长期，轻轻吹打收集细胞重悬于培养液中；按每孔5000-10000个细胞数接种细胞，置于恒温37℃、5％CO2、饱和湿度二氧化碳培养箱中过夜培养。
化合物作用72h后，从37℃孵箱中取出96孔板室温下放置30min进行CTG检测，实验过程中不要晃动板。加入100μl CTG试剂，混匀2min，然后再室温下孵育10min，GloMax 96微孔板发光仪检测记录发光值(CellTiter-Glo Luminescent Cell ViabilityAssay，Promega)，观察细胞活力。
将本发明的待测化合物稀释成10个浓度梯度，分别加入细胞板的相应孔中，然后将细胞板放回二氧化碳培养箱中继续培养72小时。培养结束后，向细胞板中每孔加入Promega CellTiter-Glo试剂，室温下孵育10min，采用Promega微孔板检测仪检测发光信号，并计算IC50值。本发明化合物抗增殖活性的结果以A、B、C表示：A(IC50<100nM)),B(100nM<IC50<1000nM),C(IC50>1000nM)。
表6：化合物对细胞增殖抑制作用的结果
Figure BDA0003299736860000302
上述实验结果表明，化合物对B淋巴细胞系肿瘤细胞具有选择性的抑制细胞增殖作用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003299736850000011
所述式(I)中：
A选自芳基、杂芳基，所述芳基、杂芳基任选被一个或多个Y1所取代；
Y1选自氢、氨基、酰胺基、羟基、烷基羟基、卤素、氰基、烷氧基，上述基团任选被一个或多个基团所取代；
A1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个Y2所取代；所述Y2选自氢、烷基、羟基、烷基羟基、卤素、氰基、烷氧基，上述基团任选被一个或多个基团所取代；
L选自C0-4烷基-、-C(O)NR1-(右侧N原子与A2相连)-、-O-、-C(O)-、-C1-3烷基(O)-；所述R1选自H、烷基；
A2选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被一个或多个Y3所取代；所述Y3选自氢、烷基、C3-6环烷基、羟基、卤素、烷氧基，上述基团任选被一个或多个基团所取代；
K选自C0-3烷基、-O-、-C(O)-、-S-；
Q选自
Figure FDA0003299736850000012
R2、R3各自独立地选自H、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R4、R5各自独立地选自H、烷基、卤素；n代表0或1；
R6、R7各自独立地选自H，或C1-6烷基，或被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或与R2、R3、R4、R5、R6、R7中任意一个或两个及其各自结合的碳原子一起形成3-6元饱和碳环；
R8选自H、或任选被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，或与R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8中任意一个或两个及其各自结合的碳原子一起形成4、5、6或7元氮杂环，所述氮杂环可以被卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基、氰基取代；
R9选自
Figure FDA0003299736850000021
R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、羟基烷基、C1-5烷基、烷基氨基烷基、杂环基、氨基烷基、氰基、羟基烷基、甲氧基、氨基；
R13选自氢、烷基、羟基烷基；
R14选自氢、C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如I-1、I-2、I-3或I-4所示的结构：
Figure FDA0003299736850000022
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，-A1-L-A2选自如下结构：
Figure FDA0003299736850000023
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物，其特征在于，-K-Q选自如下结构：
Figure FDA0003299736850000031
Figure FDA0003299736850000041
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0003299736850000051
Figure FDA0003299736850000061
Figure FDA0003299736850000071
6.包含权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有赋形剂。
8.布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐或权利要求6或7所述的药物组合物。
9.权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐、权利要求6或7所述的药物组合物或权利要求8所述的布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂在治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病和/或炎症中的应用；
优选地，所述肿瘤为淋巴瘤，优选为B细胞淋巴瘤。
10.权利要求1-5任一项所述的化合物、其异构体、氘代物、活性代谢物、溶剂合物或其药学上可接受的盐、权利要求6或7所述的药物组合物或权利要求8所述的布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂在制备治疗由布鲁顿酪氨酸蛋白激酶异常引起的肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病和/或炎症的药物中的应用；
优选地，所述肿瘤为淋巴瘤，优选为B细胞淋巴瘤。
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