CN112368274A - 作为钠通道抑制剂的吡啶-磺胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)化合物：
Figure DDA0002885879330000011
或其药用盐，其中变量Y1‑Y6、X、Z、Z1、Z2、R2‑R3和R6具有本文所述的含义；以及包含此类化合物的组合物及用于使用此类化合物和组合物的方法。所述化合物具有用于治疗钠通道介导的疾病，特别是用于治疗疼痛的钠通道阻断活性。

Description

作为钠通道抑制剂的吡啶-磺胺衍生物
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2019年4月11日提交的国际申请号PCT/CN2019/082298和2018年5月22日提交的国际申请号PCT/CN2018/087837的优先权。上面引用的申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物治疗的有机化合物，尤其涉及可用于治疗钠通道介导的疾病或病症的钠通道抑制剂(例如NaV1.7)，该疾病或病症诸如疼痛，以及其他与钠通道介导的调节有关的其他疾病和病症的钠通道(例如NaV1.7)的抑制剂。
背景技术
电压门控钠通道是跨膜蛋白，可在神经、肌肉和其他可电激发性的可兴奋细胞中引发动作电位，并且是正常感觉、情感、思想和运动的必要组成部分(Catterall，W.A.，Nature(2001)，第409卷，988-990页)。这些通道由与辅助β亚基相关联的高度加工的α亚基组成。形成孔的α亚基足以实现通道功能，但β亚基部分地改变了通道门控的动力学和电压依赖性(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，365-368页)。电生理记录、生化纯化和分子克隆已鉴定出十个不同的钠通道α亚基和四个β亚基(Yu，F.H.等人，Sci.STKE(2004)，253；Yu，F.H.等人，Neurosci.(2003)，20：7577-85)。
蛋白质的钠通道家族已得到广泛研究，并显示出其参与许多重要的人体功能。该领域的研究已经确定了导致通道功能和活性发生重大变化的α亚基变体，其最终可能以导致重大的病理生理状况。该蛋白质家族的成员表示为NaV1.1至NaV1.9。
NaV1.7是由基因SCN9A编码的河豚毒素敏感性电压门控钠通道。首先从神经内分泌细胞克隆人NaV1.7(Klugbauer，N.等人，1995 EMBO J.，14(6)：1084-90)，然后从嗜铬细胞瘤PC12细胞系(Toledo-Aral，J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)和大鼠背根神经节(Sangameswaran，L.等人，(1997)，J.Biol.Chem.，272(23)：14805-9)克隆大鼠NaV1.7。NaV1.7主要在周围神经系统中表达，尤其是伤害感受器和嗅觉神经元以及交感神经元。已示出NaV1.7的抑制或阻断导致镇痛活性。在主要是伤害性的感觉神经元的子集中，NaV1.7表达的敲除导致对炎性疼痛具有抗性(Nassar等人，同上)。同样地，人功能突变的丧失导致先天性对疼痛的不敏感(CIP)，其中个体对炎性和神经性疼痛均具有抗性(Cox，J.J.等人，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg，Y.P.等人，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。相反，已经在两种人类遗传性疼痛病症，即原发性红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛中，确立了NaV1.7中功能突变的获得(Yang，Y.等人，J.Med.Genet.(2004)，41(3)：171-4)。此外，对通道门控的时间和电压依赖性具有非常微妙影响的单核苷酸多态性(R1150W)对疼痛感的影响也很大(Estacion，M.等人，2009。.Ann Neurol 66：862-6；Reimann，F.等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010)，107：5148-53)。约10％的患有各种疼痛病症的患者的具有等位基因赋予对疼痛的更高敏感性更高的等位基因，因此可能更可能应答对NaV1.7的阻断作出反应。由于NaV1.7在感觉神经元和交感神经元中均有表达，因此人们可能认为疼痛感增强会伴有心血管异常(例如高血压)，但尚无相关报道。因此，CIP突变和SNP分析均表明，人类疼痛反应应答对NaV1.7电流的变化比对自主功能的扰动更为敏感。
已显示钠通道阻断剂可用于治疗疼痛(参见，例如，Wood，J.N.等人，J.Neurobiol.(2004)，61(1)，55-71)。遗传和功能研究提供了证据来证明NaV1.7的活性是哺乳动物疼痛信号的主要贡献者。(参见Hajj等人，Nature Reviews Neuroscience；2013，第14卷，49-62；和Lee等人，Cell；2014，第157卷；1-12)。目前，临床上当前仅有数量有限的用于治疗疼痛的具有最小不良副作用的有效钠通道阻断剂。因此，仍然需要用于治疗疼痛的选择性电压门控钠通道调节剂(例如NaV1.7的调节剂)。
发明内容
一方面，本发明提供了具有钠通道阻断活性的新型化合物，该化合物可用于治疗疼痛。
在第一个实施例(实施例1；缩写为“E1”)中，本发明提供了本发明的一种化合物，该化合物为式(I)的化合物：
Figure BDA0002885879320000031
或其药用盐；其中：
Z1是N且Z2是C(R4)或Z1是C(R5)且Z2是N；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基和卤代，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和苯基；
Z选自由以下项组成的组：-N(Rz)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Rz选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R6是5元或6元杂芳基，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基；
X选自由-N(R9)2和-N(R10)3 +-W及其胺氧化物；
Y1是-C(R8)2-；且Y2选自由以下项组成的组：-(C(R8)2)n-、-N(R9)-、-O-、-C(R8)2-N(R9)-、-N(R9)-C(R8)2-、-C(R8)2-O-和-O-C(R8)2-；或Y1选自由-N(R9)-和-O-组成的组；且Y2是-(C(R8)2)n-；
n选自由以下项组成的组：0、1和2；
Y3和Y6各自是-C(R8)2-；
Y4和Y5各自是-C(R8)-；
每个R8独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-15元杂芳基、苄基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、羟基、卤代、氰基、-SO2-Rd、C1-C6烷硫基、-N(Re)2、5-6元杂环和-L-C6-C12芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-L-C6-C12芳基、苄基、5-15元杂芳基、5-6元杂环和C1-C6烷氧基可选地被一至四个各自独立的选自由以下项组成的组的取代基Rx取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6卤代烷基)硫基、氰基、卤代、羟基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH2-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和4-6元杂环；或在相邻碳上的两个R8一起形成双键；
L选自由以下项组成的组：化学键、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基，其中任何C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、Rc和苯基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰基可选地被C3-C6环烷基取代；或两个R9基团与它们两者所连接的氮一起形成一个4至10元杂环，所述杂环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基和C3-C6环烷基可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤代的基团取代；
每个R10独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基，其中任何C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、Rc和苯基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰基可选地被C3-C6环烷基取代；或两个R10基团与它们两者所连接的氮一起形成一个4至10元杂环，所述杂环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基和C3-C6环烷基可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤代的基团取代：
每个Ra和Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6烷酰基；
每个Rc独立地选自由4-7元杂环组成的组，所述杂环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
每个Re独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基；其中苯基或苄基的苯环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷酰基；并且
W-是抗衡离子。
下面描述本发明的第一实施例的进一步的实施例(E2-E35)。
E2.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002885879320000051
或其药用盐。
E3.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0002885879320000061
或其药用盐。
E4.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ic)的化合物：
Figure BDA0002885879320000062
或其药用盐。
E5.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Id)的化合物：
Figure BDA0002885879320000063
或其药用盐。
E6.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ie)的化合物：
Figure BDA0002885879320000064
或其药用盐。
E7.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(If)的化合物：
Figure BDA0002885879320000065
其中r是1、2、3或4；或其药用盐。
E8.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ig)的化合物：
Figure BDA0002885879320000071
其中r是1、2、3或4；或其药用盐。
E9.E1的化合物或药用盐，其中式(I)的化合物是式(Ih)的化合物：
Figure BDA0002885879320000072
其中r是1、2、3或4；或其药用盐。
E10.E1、E2、E3或E6的化合物或药用盐，其中一个R8是可选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
E11.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物或药用盐，其中R2是H、F、Cl、Br、-CN、C3-6环烷基或C1-C6烷基，其可选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
E12.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物或药用盐，其中R2是H、F、Cl、Br、-CN、乙基、环丙基或三氟甲基。
E13.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物或药用盐，其中R2是三氟甲基。
E14.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13的化合物或药用盐，其中R3是H、Cl或C1-6烷基。
E15.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13或E14的化合物或药用盐，其中R4是H、Cl或C1-6烷基。
E16.E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14或E15的化合物或药用盐，其中R5是H、F、Cl、Br、-CN、C3-6环烷基或C1-C6烷基，其可选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
E17.E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14或E15的化合物或药用盐，其中R5是H、F、Cl、Br、-CN、乙基、环丙基或三氟甲基。
E18.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物或药用盐，其中R2、R3、R4和R5中的一者不是氢，且其余的R2、R3、R4和R5各自是氢。
E19.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物或药用盐，其中R2不是氢，且R3、R4和R5各自是氢。
E20.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E14、E15、E16或E17的化合物或药用盐，其中R3不是氢，且R2、R4和R5各自是氢。
E21.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E14、E15、E16或E17的化合物或药用盐，其中R4不是氢，且R2、R3和R5各自是氢。
E22.E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E14、E15、E16或E17的化合物或药用盐，其中R5不是氢，且R2、R3和R4各自是氢。
E23.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21或E22的化合物或药用盐，其中R2、R3、R4和R5中的一者是三氟甲基。
E24.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22或E23的化合物或药用盐，其中R6是5元杂芳基，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基。
E25.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22或E23的化合物或药用盐，其中R6是6元杂芳基，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基。
E26.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22或E23的化合物或药用盐，其中R6是嘧啶环，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基。
E27.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22或E23的化合物或药用盐，其中R6是嘧啶环。
E28.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26或E27的化合物或药用盐，其中每个R9独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组。
E29.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26或E27的化合物或药用盐，其中R9是氢。
E30.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26或E27的化合物或药用盐，其中每个R9是甲基。
E31.E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28、E29或E30的化合物或药用盐，其中Z1是N，且Z2是C(R4)。
E32.E1、E2、E3、E4、E5、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28、E29或E30的化合物或药用盐，其中Z1是C(R5)，且Z2是N。
E33.E1、E2、E3、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28、E29或E30的化合物或药用盐，其中Z是-O-。
E34.E1的化合物或药用盐，其中基团：
Figure BDA0002885879320000091
选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002885879320000101
E35.E1的化合物或药用盐，其中基团：
Figure BDA0002885879320000102
选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002885879320000103
Figure BDA0002885879320000111
E36.E1的化合物或药用盐，其中基团：
Figure BDA0002885879320000112
选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002885879320000113
Figure BDA0002885879320000121
E37.E1的化合物或药用盐，其中基团：
Figure BDA0002885879320000122
选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002885879320000123
E38.E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E31、E32、E33或E36的化合物或药用盐，其中X是-N(R9)2；其中X的两个R9基团与它们两者所连接的氮一起形成5元吡咯烷-1-基环或6元哌啶-1-基环。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药用盐，以及药用的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，该疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药用盐。在本发明的另一方面，所述疾病或病症选自由以下项组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤性疼痛、手术性疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面，所述疾病或病症选自由以下项组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热过敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能低下、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、与钠通道毒素有关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、部分和一般性强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护作用、速动性心律失常、房颤和心室纤颤。
在另一方面，本发明提供了一种通过抑制通过哺乳动物中电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物疼痛的方法，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种降低通过哺乳动物细胞中电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中该方法包括使细胞与本文所述的化合物或其药用盐接触。
在另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物瘙痒症的方法，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种能治疗但不能预防哺乳动物的疼痛的方法，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药用盐。在本发明的另一方面，所述疼痛选自由以下项组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤性疼痛、手术性疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。在本发明的另一方面，所述疼痛与选自自由以下项组成的组的疾病或病症相关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热过敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能低下、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、与钠通道毒素有关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、部分和一般性强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护作用、速动性心律失常、房颤和心室纤颤。
在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防动物的疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病、或精神疾病或其组合的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐，作为一种药物其用作用于治疗选自由以下项组成的组的疾病和疾患：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，或其组合。
在另一方面，本发明提供了本文所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗疾病和疾患的药物中的用途，所述疾病和疾患选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，或其组合。
在另一方面，本发明提供了本文所述的发明。
具体实施方式
定义
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8表示一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烷氧基”以其常规含义使用，是指通过氧原子(“氧”)附接至分子其余部分的烷基。
术语“烷硫基”以其常规含义使用，是指通过硫原子连接至分子其余部分的烷基。
除非另有说明，否则术语“卤代”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤代基团取代的烷基。例如，该术语包括被一个或多个卤代基团取代的具有1-6个碳原子的烷基。术语C1-C6卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基和2，2，2-三氟乙基。
术语“(卤代烷基)硫基”是指被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤代基团取代并且通过硫原子连接至分子其余部分的烷基。
术语“卤代环烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤代基团取代的环烷基。例如，该术语包括被一个或多个卤代基团取代的具有3-6个碳原子的环烷基。术语C1-C6卤代环烷基的非限制性实例包括1-氟环丙基。
本文所用的术语“芳基”是指单一的全碳芳环或多重稠合的全碳环系统，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施例中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多重稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族的，且其中其他环可以是芳族或非芳族的(即碳环)。这样的多重稠环系统可选地在该多重稠环系统的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3)氧代基团取代。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。应当理解，如上文所定义的，多重稠环系统的连接点可以在环系统的任何位置，包括环的芳族部分或碳环部分。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基等。
术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子(即(C3-C7)碳环)的单个饱和(即，环烷基)或单个部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)的全碳环。术语“碳环”或“碳环基”还包括多重稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系统(例如，包含2、3或4个碳环的环系统)。因此，碳环包括多环碳环，例如双环碳环(例如，具有约6至20或6至12个碳原子的双环碳环，例如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如最多具有20个碳原子的三环和四环碳环)。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。例如，多环碳环可以通过单个碳原子彼此连接以形成螺环连接(例如，螺戊烷、螺[4，5]癸烷等)，通过两个相邻的碳原子形成稠合连接(例如，诸如十氢萘、降冰片烷、降冰片烷的碳环)或通过两个不相邻的碳原子形成桥连接(例如降冰片烷、双环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”也可以可选地被一个或多个(例如1、2或3)氧代基团取代。在一个实施例中，术语碳环包括C3-12碳环。在一个实施例中，术语碳环包括C3-8碳环。在一个实施例中，术语碳环包括C3-6碳环。在一个实施例中，术语碳环包括C3-5碳环。碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己基-2-烯基、双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃和1-环己-3-烯基。在一个实施例中，术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单个饱和的全碳环。碳环的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指在环中具有除碳以外的至少一个原子的单个芳族环，其中所述原子选自由以下项组成的组：氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳族环的多重稠环系统，该多重稠环系统在下面进一步描述。因此，“杂芳基”包括具有约1至6个碳原子和约1-4个杂原子的单个芳环，所述杂原子选自由以下项组成的组：氧、氮和硫。如果环是芳族的，则硫和氮原子也可以氧化形式存在。示例性的杂芳基环系统包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多重稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义，杂芳基与一个或多个选自杂芳基(例如形成萘啶基，例如1，8-萘啶基)、选自杂环(例如形成1，2，3，4-四氢萘啶基，例如1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基)、选自碳环(例如形成5，6，7，8-四氢喹啉基)和芳基(例如形成吲唑基)的环稠合以形成多重稠环系统。因此，杂芳基(单个芳环或多重稠环系统)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。杂芳基(单个芳环或多重稠环系统)在杂芳基环内还可具有约5至20或约5至15或约5至10个成员。这样的多重稠环系统可以可选地在该稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如1、2、3或4)氧代基团取代。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。应当理解，多重稠环系统的各个环可以以任何顺序相对于彼此连接。还应理解，多重稠合环系统(如上对于杂芳基所定义)的连接点可以在该多重稠合环系统的任何位置，包括多重稠环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解，杂芳基或杂芳基多重稠环系统的连接点可以在该杂芳基或杂芳基多重稠环系统的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑基、5，6，7，8-四氢异喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑和3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙烷[3，4]环戊[1，2-c]吡唑。在一个实施例中，术语“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的单个芳环。例如，该术语包括包含一个或多个杂原子的5元和6元单环芳环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻唑、嘧啶、噁唑和噻二唑。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有除碳以外的至少一个原子的单个饱和或部分不饱和的环，其中所述原子选自由以下项组成的组：氧、氮和硫；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多重稠环系统，该多重稠环系统在下面进一步描述。因此，该术语包括环中具有约1至6个碳原子和1至3个杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如3、4、5、6或7元环)，所述杂原子选自由以下项组成的组：氧、氮和硫。该环可以被一个或多个(例如1、2或3)氧代基团取代，并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。示例性的杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多重稠环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中单个杂环(如上所定义)可以与选自杂环(例如形成1，8-十氢萘啶基)、碳环(例如形成十氢喹啉基)和芳基的一个或多个基团稠合以形成多重稠环系统。因此，杂环(单个饱和或单个部分不饱和的环或多重稠环系统)在杂环内具有约2-20个碳原子和1-6个杂原子。这样的多重稠环系统可选地在该多重稠环系统的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如1、2、3或4)氧代基团取代。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。应当理解，多重稠环系统的各个环可以以任何顺序相对于彼此连接。因此，杂环(单个饱和或单个部分不饱和的环或多重稠环系统)在该杂环系统内具有约3-20个原子，包括约1-6个杂原子。还应理解，多重稠环系统(如上文对杂环所定义)的连接点可以在多重稠环系统的任何位置，包括环的杂环、芳基和碳环部分。还应理解，杂环或杂环多重稠环系统的连接点可以在杂环或杂环多重稠环系统的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。在一个实施例中，术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施例中，术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施例中，术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施例中，术语杂环包括C2-4杂环。示例性的杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基，吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二噁唑基、1，4-苯并二氧杂基、螺[环丙烷-1，1′-异吲哚基]-3′-酮、异吲哚基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺并[3.3]庚基、咪唑啉丁-2-酮、N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1，4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s，4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。在一个实施例中，术语“杂环”是指具有至少一个杂原子的单环、饱和或部分不饱和的3-8元环。例如，该术语包括具有至少一个杂原子的单环、饱和或部分不饱和的4、5、6或7元环。杂环的非限制性实例包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、吗啉和硫代吗啉。如本文所用，术语“9元或10元杂环”是指具有至少一个杂原子的部分不饱和或芳族稠合的双环系统。例如，术语9元或10元杂双环包括具有稠合至含有一个或多个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或芳族环的苯并环的双环系统。
如本文所用，术语“杂原子”是指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。可行时，氮和硫可以呈氧化形式。
如本文所用，术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线
Figure BDA0002885879320000191
表示波浪形键在化学结构中相交的键与分子的其余部分的连接点。
“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，所述两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明的化合物可以含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。意图是本发明化合物的所有立体异构形式均构成本发明的一部分，所述立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映体种类的等摩尔混合物。
当以非立体化学方式(例如扁平)绘制本文化合物式中的键时，与该键连接的原子包括所有立体化学可能性。当以限定的立体化学方式(例如，粗体、粗体-楔形、虚线或虚线楔形)绘制本文化合物式中的键时，应理解，除非另有说明，否则立体化学键所连接的原子富含所描绘的绝对立体异构体。在一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少51％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少80％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少90％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少95％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少97％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少98％。在另一个实施例中，该化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少99％。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基团”是指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基团”是连接至氨基的取代基，其阻断或保护化合物中的氨基官能团。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”是指阻断或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指阻断或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。有关保护基团及其用途的常规说明，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis第四版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
如本文所用，术语“药用盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的纯净的或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。衍生自药用的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药用的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、肼苯胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺，三乙醇胺等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的纯净的或在合适的惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药用的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢氟酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge，S.M.等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，这使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是对于本发明的目的，这些盐与化合物的母体形式等效。
除盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，可以在离体环境中通过化学或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，可以将其缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或多个(例如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、脱氢葡萄糖、异十二烷、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、他汀、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还涵盖其他类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一实例，包含游离羟基基团的本发明的化合物可以通过将羟基基团转化成基团而衍生为前药，诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基，如Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19∶115所示。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，如羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还涵盖羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是可选地被一些基团取代的烷基酯，这些基团包括但不限于醚、胺和羧酸官能团，或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这类前药如J.Med.Chem.，(1996)，39∶10所述。更具体的实例包括用诸如以下项的基团取代醇基基团的氢原子：(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基基团各自独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的自由基)。
对于前药衍生物的其他实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，H.Bundgaard，第5章″Design and Applicationof Prodrugs″第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；以及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，通过引用将他们的每一个具体地并入本文。
另外，本发明提供了本发明化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。此类产物可以例如由所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。
代谢产物通常通过制备本发明化合物具有放射性标记(例如，14C或3H)的同位素进行鉴定，并以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，使其有足够的时间新陈代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿液、血液或其他生物样品中分离出其转化产物。由于这些产物已被标记，因此很容易分离(通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离其他产物)。以常规方式，例如，通过MS、LC/MS或NMR分析，来确定代谢物的结构。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢产物只要在体内未被发现，就可用于本发明化合物治疗给药的诊断测定。
药物组合物和施用
除了以上提供的一种或多种化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素，药用盐或其前药)，本发明还提供了包含本发明的化合物和至少一种药用的载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药物。本发明的组合物可用于选择性抑制患者(例如人)中的NaV1.7。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。“药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
在一个实施例中，本发明提供了药物组合物(或药物)，其包含本文所述的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或其前药和药用的载体、稀释剂或赋形剂。在另一个实施例中，本发明提供了制备包含本发明化合物的组合物(或药物)。在另一个实施例中，本发明提供了将本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物向有此需要的患者(例如人患者)施用。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的有效量将由这些注意事项决定，并且是抑制NaV1.7活性所需的最小量，以预防或治疗不希望的疾病或疾患，例如疼痛。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的治疗有效量将在每天约0.01-100mg/kg患者体重的范围内，另选地约例如0.1至20mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施例中，每日剂量以单日剂量或每天分两次至六次给药，或以缓释形式给药。对于70kg的成年人来说，每日总剂量通常为约7mg至约1400mg。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗应答。化合物可以每天1至4次，优选每天一次或两次的方案施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
包含本文所述的化合物或其实施例的组合物通常根据标准药学实践配制为药物组合物。通过混合本发明的化合物和稀释剂、载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel，Howard C.等人，Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams和Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；以及Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物的材料、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂，水等。所使用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物被施用的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认对哺乳动物施用安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受体无毒，包括缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性药物成分(例如，本发明的化合物或药用盐)也可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包埋在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗滴乳液中。此类技术披露在Remington：The Science andPractice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams和Wilkins，费城，宾夕法尼亚州。
可以制备化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有本文所述化合物的固态疏水聚合物的半透性基质，所述基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers22：547，1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟丁酸(EP 133,988A)。缓释组合物还包括脂质体包裹的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利号4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体是小的(约200-800埃)单层脂质体，其中脂质含量大于约30mol％胆固醇，为最佳治疗调整了选择的比例。
该制剂包括适合于本文详述的施用途径的制剂。该制剂可以方便地以单位剂量的形式存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。技术和配方通常可以见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science andPractice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams和Wilkins，费城，宾夕法尼亚州。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。
通常，通过将活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细分的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀和紧密地缔合，然后，如果需要，使产品成型来制备制剂。通过混合本发明的化合物和载体、稀释或赋形剂来制备通常的制剂。可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述一种或多种赋形剂的存在下，将原料药(即，本发明的化合物或化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知的络合剂的复合物))溶解在合适的溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量并使患者能够遵循处方。
在一个实例中，本文所述的化合物可通过在环境温度下适当的pH值和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将本发明的化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，本发明的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
本文所述的适合口服施用的化合物的制剂可以制备成离散的单位，例如丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂，每个均包含预定量的本发明化合物。
可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒，可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)的活性成分压缩来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以可选地被包衣或刻痕，并且可以可选地被配制以提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。
可以制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，例如明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服。本文所述用于口服的化合物的制剂可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种制剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供可口的制剂。包含活性成分与适合于制备片剂的无毒药用的赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，也可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
合适的口服施用形式的实例是含有约1mg、5mg、10mg，25mg、30mg、50mg，80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg本发明化合物，加上约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5-400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，该制剂优选以局部软膏或乳膏剂的形式施用，其含有例如0.075％w/w至20％w/w含量的活性成分。当配制成软膏剂时，活性成分可以与石蜡或与水混溶的软膏剂基质一起使用。另选地，可以将活性成分与水包油乳膏基质一起配制成乳膏。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明乳液的油相可以由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，将亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。还优选同时包括油和脂肪。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括
Figure BDA0002885879320000291
60、
Figure BDA0002885879320000292
80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
在局部应用的一方面，期望将有效量的根据本发明的药物组合物施用于与要治疗的周围神经元相邻的目标区域，例如皮肤表面、粘膜等。根据要治疗的区域，用途是诊断性的、预防性的还是治疗性的，症状的严重程度以及所用局部用载体的性质，该量通常为每次应用约0.0001mg至约1g本发明的化合物。优选的局部制剂是软膏，其中每立方厘米软膏基质使用约0.001至约50mg活性成分。药物组合物可以配制成透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。这样的组合物包括例如背衬、活性化合物储库、控制膜、衬里和接触粘合剂。此类透皮贴剂可用于提供所需的本发明化合物的连续脉冲或按需递送。
如本文所述的化合物的水性悬浮液包含与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
如本文所述的化合物的制剂可以是无菌注射制剂的形式，例如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液，或制成冻干粉。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于人口服施用的延时释放制剂可含有约1至1000mg与适当和方便量的载体物质复配的活性物质，该载体物质可占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以每毫升溶液包含约3至500μg的活性成分，以便可以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。
适用于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5％w/w至20％w/w，例如约0.5％w/w至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在口腔内局部施用的制剂包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基料(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的含片；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
直肠施用的制剂可以用包含例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质呈现为栓剂。
适于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括以0.5微米、1微米、30微米、35微米等增量在0.1微米至500微米的范围内的粒径)，可通过鼻腔快速吸入或通过嘴部吸入达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉剂施用的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其他治疗剂，例如迄今为止如下所述用于治疗疾患的化合物一起递送。
制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。
当结合靶位于脑中时，本发明的某些实施例提供本文所述的化合物以穿过血脑屏障。某些神经退行性疾病与血脑屏障的渗透性增加有关，使得本发明的化合物可以容易地引入脑中。当血脑屏障保持完整时，存在几种本领域已知的用于跨该血脑屏障与运输分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂质的方法以及基于受体和通道的方法。
跨血脑屏障运输如本文所述的化合物的物理方法包括但不限于完全规避血脑屏障，或通过在血脑屏障中形成开口。
规避方法包括但不限于直接注射入大脑(参见，例如，Papanastassiou等人，GeneTherapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，以及将递送装置植入脑中(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；and Gliadel WafersTM，GuildfordPharmaceutical)。在屏障中形成开口的方法包括但不限于超声波(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，by administration of hypertonic mannitol(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1卷和第2卷，Plenum Press，N.Y.，1989))，以及通过例如缓激肽或透化剂A-7进行透化(参见，例如，美国专利号5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
跨血脑屏障输送本文所述的化合物的基于脂质的方法包括但不限于将如本文所述的化合物包囊在脂质体中，所述脂质体与结合至血脑屏障的血管内皮上受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，以及在低密度脂蛋白颗粒中涂覆本文所述的化合物(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0131692)。
跨血脑屏障输送本文所述的化合物的基于受体和通道的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运蛋白(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用运铁蛋白包被本文所述的化合物并调节一种或多种运铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)，以及阳离子化抗体(参见，例如，美国专利号5,004，697)。
对于脑内使用，在某些实施例中，化合物可以通过输注到CNS的储库中而连续施用，尽管推注可以接受。可以将抑制剂施用至脑室或以其他方式引入CNS或脊髓液中。可以通过使用留置导管和诸如泵的连续施用方式来进行施用，或者可以通过植入例如缓释载体的脑内植入来施用。更具体地，可以通过长期植入的插管注射抑制剂，或者在渗透微型泵的帮助下长期注入抑制剂。可获得通过小管将蛋白质输送到脑室的皮下泵。可以通过皮肤重新填充高度复杂的泵，并且无需外科干预即可设置其递送速率。涉及皮下泵装置或通过完全植入的药物递送系统进行连续脑室内输注的合适施用方案和施用系统的实例是，用于向阿尔茨海默氏病患者和帕金森氏病动物模型施用多巴胺、多巴胺激动剂和胆碱能激动剂的给药方案和给药系统，如Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；以及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987所披露。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用如本文所述的用于本发明的化合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。本文所述的化合物不是必须的，而是可选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论的疾患的制剂共同配制。此类其他制剂的有效量取决于所用制剂中存在的本发明化合物的量、疾患或治疗的类型，以及上面讨论的其他因素。
这些通常以与本文所述相同的剂量和施用途径使用，或以本文所述剂量的约1％至99％使用，或以任何剂量且通过经验/临床上确定为合适的任何途径使用。
为了预防或治疗疾病，本文所述化合物的适当剂量(当单独使用或与其他药物联合使用时)将取决于待治疗的疾病类型、化合物的性质、疾病的严重程度和病程、施用分子用于预防还是治疗目的、患者的病史和对化合物的应答以及主治医师的酌处权。化合物适当地一次或在一系列治疗中施用于患者。根据疾病的类型和严重程度，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg至-10mg/kg)的化合物可以是用于施用于患者的初始候选剂量，无论是例如通过一次或多次单独的施用，还是通过连续输注。取决于上述因素，一种典型的日剂量的范围可以为约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于数天或更长时间的重复施用，取决于病症，治疗通常应持续直至发生所需的疾病症状抑制。本发明化合物的一种示例性剂量的范围为约0.05mg/kg至约10mg/kg。因此，可以向患者施用约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或它们的任何组合)的一种或多种剂量。此类剂量可以间歇施用，例如每周或每三周施用(例如，使得患者接受约两次至约二十次，或例如约六次剂量的抗体)。可施用初始较高负荷剂量，然后施用一次或多次较低剂量。示例性的给药方案包括施用约4mg/kg化合物的初始负荷剂量，然后每周施用约2mg/kg化合物的维持剂量。然而，其他剂量方案可能有用。通过常规技术和测定可以容易地监测该治疗的进展。
其他通常的日剂量的范围可以是例如约1g/kg至最多100mg/kg或更高(例如，约1μg/kg至1mg/kg、约1μg/kg至约5mg/kg、约1mg/kg至10mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约50mg/kg至约150mg/mg、约100mg/kg至约500mg/kg、约100mg/kg至约400mg/kg、以及约200mg/kg至约400mg/kg)，这取决于上述因素。通常，临床医生将施用化合物直至达到导致改善或最佳地消除所治疗疾病或病症的一种或多种症状的剂量。通过测定可以容易地监测该治疗的进展。本文提供的一种或多种制剂可以一起施用或在不同时间施用(例如，在施用第二种制剂之前施用一种制剂)。可以使用不同的技术将一种或多种制剂施用给受试者(例如，一种制剂可以口服施用，而第二种制剂通过肌内注射或鼻内施用)。可以施用一种或多种制剂，以使得一种或多种制剂同时对受试者具有药理作用。另选地，可以施用一种或多种制剂，以使得在施用一种或多种二次施用的制剂(例如1、2、3或4次二次施用的制剂)之前使第一施用制剂的药理活性失效。
在以下实例中制备以下本发明的化合物和药用盐。
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适应症和治疗方法
本发明的化合物调节(优选地抑制)通过哺乳动物(例如人)中电压依赖性钠通道的离子通量流。任何这样的调节，无论是部分抑制还是完全抑制或阻止离子通量流，在本文中有时都称为“阻断”，而相应的化合物称为“阻断剂”或“抑制剂”。通常，本发明的化合物通过抑制钠通道的电压依赖性活性来向下调节钠通道的活性，和/或通过防止钠通道活性(例如离子通量流)来减少或防止跨细胞膜的钠离子通量流。
因此，本发明的化合物是钠通道阻断剂，因此可用于治疗哺乳动物(例如人类)和其他生物体)的疾病和病症，包括所有由于电压依赖性钠通道生物活性异常导致的疾病和病症，或者可以通过调节电压依赖性钠通道的生物活性来改善的疾病和病症。特别地，本发明的化合物，即式(I)化合物和实施例(或立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)可用于治疗哺乳动物(例如人)的电压依赖性NaV1.7生物活性异常导致的疾病和病症，或者可以通过调节，优选地抑制NaV1.7生物活性而得到改善的疾病和病症。在某些方面，本发明的化合物相对于NaV1.5选择性地抑制NaV1.7。
如本文所定义，钠通道介导的疾病或病症是指哺乳动物(优选地人)的疾病或病症，其在调节钠通道后得到改善，包括但不限于疼痛、中枢神经病症，例如癫痫、焦虑、抑郁和躁郁症；心血管病症，例如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病症，例如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化症的神经保护；以及通道病，例如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
一方面，本发明涉及化合物，、药物组合物以及使用化所述合物和药物组合物的方法，用于通过对需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的调节，特别是抑制剂的钠通道阻断剂剂来使用化所述合物和药物组合物治疗哺乳动物，优选地人的钠通道介导的疾病的方法，优选人类，并且优选与疼痛有关的疾病或病症、中枢神经疾病症，例如癫痫、焦虑、抑郁和躁郁症；心血管病症，例如心律失常、心房纤颤和心室纤颤；神经肌肉病症，例如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化症的神经保护；以及通道病，例如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
钠通道介导的疾病或病症还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、舌咽神经痛、继发于浸润的继发性神经病、痛性肥胖症、丘脑病变、高血压、自身免疫性疾病、哮喘、药物成瘾(例如鸦片、苯二氮卓、苯丙胺、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿尔茨海默病、痴呆、与年龄有关的记忆障碍、Korsakoff综合征、再狭窄、尿路功能障碍、失禁、帕金森氏病、脑血管缺血、神经官能症、胃肠道疾病、镰状细胞贫血排斥反应、心力衰竭、心肌梗塞、再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、痉挛、呼吸系统疾患、脑或心肌缺血、长QT综合征、儿茶酚能级多形性室性心动过速、眼科疾病、痉挛、痉挛性截瘫、肌痉挛、肌病、重症肌无力、先天性肌强直、高钾性周期性瘫痪、低钾性周期性瘫痪、脱发、焦虑症、精神病、躁狂症、妄想症、季节性情感障碍、恐慌症、强迫症(OCD)、恐惧症、自闭症、阿斯伯格综合征、雷特氏症候群、崩解性疾病、注意力缺陷障碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓形成、先兆子痫、充血性心力衰竭、心脏骤停、弗里德希氏共济失调、脊髓小脑共济失调、骨髓病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿性疾病、橄榄桥脑小脑萎缩、脊髓小脑萎缩症、发作性共济失调、肌纤维颤搐、进行性苍白球萎缩、进行性核上性麻痹和痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、贪食症、普拉德-威利综合征、肥胖、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病、色素性视网膜炎、急慢性青光眼、黄斑变性、视网膜动脉闭塞、舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、脑水肿、直肠炎、疱疹后神经痛、急性痛、热过敏、结节病、肠易激综合征、图雷特综合征、莱施-奈恩综合征、布鲁格达氏综合征、利德尔综合征、克罗恩病、多发性硬化症和与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、播散性硬化症、糖尿病性神经病、周围神经病、夏科玛丽综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、软骨钙化病、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力症、肌强直、肌强直性营养不良、恶性体温过高、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、精神障碍、甲状腺功能减退、双相抑郁症、焦虑症、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、直肠痛、癌症、癫痫病、部分性和全身性强直性发作、高热性惊厥、失神性癫痫(小发作)、肌阵挛性发作、张力癫痫、无力性癫痫、阵挛性癫痫、兰诺克斯综合征、
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氏综合征(婴儿痉挛)、多药耐药性癫痫发作、预防癫痫发作(抗癫痫药)、家族性地中海热综合征、痛风、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、中风或神经创伤引起的缺血情况下的神经保护、快速型心律失常、心房纤颤和心室纤颤，且作为全身或局部麻醉剂。
如本文所用，术语“疼痛”是指所有类别的疼痛，并且被认为包括但不限于神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、特发性疼痛、神经性疼痛、口面部疼痛、烧伤疼痛、烧灼口综合征、躯体痛、内脏痛、肌面部痛、牙痛、癌症痛、化学疗法痛、创伤痛、手术痛、手术后疼痛、分娩痛、阵痛、慢性区域性疼痛综合征(CRPS)、反射性交感神经营养不良、肱丛神经撕脱、神经源性膀胱、急性疼痛(例如、肌肉骨骼和术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头痛相关的病症、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、周围神经损伤、中风后疼痛、丘脑病变、神经根病、HIV疼痛、疱疹后疼痛、非心脏性胸痛、肠易激综合征和与肠道疾病疾患和消化不良有关的疼痛、及其组合。
此外，除疼痛外，钠通道阻断剂还具有临床用途。因此，本发明还涉及用于治疗诸如癌症和瘙痒症(瘙痒)的疾病或病症的化合物、药物组合物以及使用所述化合物和药物组合物治疗诸如癌症和瘙痒症(瘙痒)的疾病或病症的方法。
瘙痒症通常被称为瘙痒症，是一种常见的皮肤病。尽管瘙痒症的确切原因是复杂的并且尚未完全理解，但长期以来有证据表明，瘙痒涉及感觉神经元，尤其是C纤维，类似于介导疼痛的感觉神经元(Schmelz，M.等人，J.Neurosci.(1997)，17：8003-8)。特别地，据信通过电压门控钠通道的钠流入对于从皮肤传播瘙痒感是必不可少的。瘙痒冲动的传递导致令人不快的感觉，引起对划痕抓挠的渴望或反射。
引起瘙痒的多种原因和电气路径是已知的。在人类中，可通过激活不同C纤维种群的组胺或PAR-2激动剂(例如粘蛋白)诱发瘙痒症(Namer，B.等人，J.Neurophysiol.(2008)，100：2062-9)。已知多种神经营养肽介导动物模型的瘙痒(Wang，H.和Yosipovitch，G.，International Journal of Dermatology(2010)，49：1-11)。阿片类药物也可以引起瘙痒，这是与疼痛应答反应不同的药理学证据。
瘙痒和疼痛应答反应之间存在复杂的相互作用，这种相互作用部分是由皮肤的重叠感官输入(Ikoma，A.等人.，Arch.Dermatol.(2003)，139：1475-8)，以及疼痛和瘙痒症的不同病因引起的。疼痛应答反应可通过增强中枢敏化作用而加剧瘙痒，或导致疼痛性抓挠的抑制。当没有疼痛应答反应时，会出现特别严重的慢性瘙痒形式，例如疱疹后瘙痒的情况(Oaklander，A.L.等人，Pain(2002)，96：9-12)。
本发明的化合物也可用于治疗瘙痒症。用电压门控钠通道抑制剂，特别是NaV1.7，治疗瘙痒的基本原理如下。
感应瘙痒兴奋剂的C纤维中电活性的传播会，需要钠通过电压门控钠通道进入。
NaV1.7在人皮肤的C纤维和角质形成细胞中表达(Zhao，P.等人，Pain(2008)，139：90-105)。
引起红斑性肢痛症的NaV1.7(L858F)的功能突变的获得也引起慢性瘙痒(Li，Y.等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009)，34：e313-e4)。
慢性瘙痒可以通过使用钠通道阻断剂治疗(例如局部麻醉的利多卡因)来缓解(Oaklander，A.L.等人，Pain(2002)，96：9-12；Villamil，A.G.等人，The American Joumalof Medicine(2005)，118：1160-3)。在这些报告中，利多卡因在静脉内或局部施用(Lidoderm贴剂)时均有效。利多卡因在全身施用时所达到的血浆浓度下可能具有多种活性，但是当局部施用时，血浆浓度仅为约1μM(药物评估和研究中心NDA 20-612)。在这些浓度下，利多卡因对钠通道阻断具有选择性，并抑制C纤维中的自发电活性和动物模型中的疼痛应答反应(Xiao，W.H.和Bennett，G.J..Pain(2008)，137：218-28)。瘙痒或皮肤刺激的类型包括但不限于：
牛皮癣性瘙痒症、因出血引起的瘙痒、重生性瘙痒症、以及由皮肤疾病疾患(例如接触性皮炎)、全身性疾病疾患、神经病、心理因素或其混合引起的瘙痒；
由过敏反应、昆虫叮咬、超敏反应(例如皮肤干燥、痤疮、湿疹、牛皮癣)、炎症或损伤引起的瘙痒；
外阴前庭炎相关的瘙痒；以及
施用其他治疗药物(例如抗生素、抗病毒药和抗组胺药)引起的皮肤刺激或炎症作用。
本发明的化合物也可用于治疗哺乳动物，优选地人的某些癌症，例如激素敏感性癌症，例如前列腺癌(腺癌)、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和甲状腺肿瘤。电压门控钠通道已被证明在前列腺和乳腺癌细胞中表达。新生儿NaV1.5的上调是人类乳腺癌转移过程不可或缺的一部分，既可以作为转移表型的新标志物，又可以作为治疗靶点(Clin.Cancer Res.(2005)，Aug.1；11(15)：5381-9)。电压门控钠通道α亚基，特别是NaV1.7的功能性表达与体外前列腺癌(CaP)的强大转移潜能相关。使用对钠通道α亚基具有特异性的抗体进行电压门控的钠通道α亚基免疫染色在前列腺组织中很明显，并且在CaP相比非CaP患者中明显更强(Prostate Cancer Prostatic Dis.，2005；8(3)：266-73)。也参见Diss，J.K.J.等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008)，37：537-547和Kis-Toth，K.等人，The Journal ofImmunology(2011)，187：1273-1280。
鉴于以上，在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物或保护哺乳动物免于发展钠通道介导的疾病，特别是疼痛的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物，特别是人类，施用治疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物，其中该化合物调节一种或多种电压依赖性钠通道的活性。
本发明的另一个实施例是治疗哺乳动物，优选地人的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)的实施例，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)及其药用的赋形剂的药物组合物。
该实施例的一个实施例是其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤性疼痛、手术性疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤及其组合。
该实施例的另一个实施例是其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热过敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能低下、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、与钠通道毒素有关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、部分和一般性强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护作用、速动性心律失常、房颤和心室纤颤。
本发明的另一个实施例是一种治疗但不能预防哺乳动物疼痛的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)及其药用的赋形剂的药物组合物。
该实施例的一个实施例是一种方法，其中所述疾病或病症疼痛选自由以下项组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化学疗法疼痛、创伤性疼痛、手术性疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、牙痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、急性痛、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症，家族性直肠痛或纤维肌痛及其组合。
该实施例的另一个实施例是一种方法，其中所述疼痛与选自以下项的疾病或病症相关：HIV、HIV治疗诱发的神经病变、热过敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、糖尿病神经病变、外周神经病变、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能低下、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、与钠通道毒素有关的疾病、神经源性膀胱、溃疡性结肠炎、癌症、癫痫症、部分和一般性强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、中风或神经创伤引起的缺血性疾病、速动性心律失常、房颤和心室纤颤。
本发明的另一个实施例是通过抑制哺乳动物中通过电压依赖性钠通道的离子通量流来治疗哺乳动物，优选地人的疼痛的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)的实施例，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)及其药用的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施例是一种治疗哺乳动物，优选地人类的瘙痒症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)的实施例，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)及其药用的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施例是治疗哺乳动物，优选地人类的癌症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中该方法包括向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)的实施例，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)及其药用的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施例是降低哺乳动物细胞中通过电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括使细胞与如上所述的本发明化合物(以立体异构体、对映异构体或互变异构体或其混合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的形式)的实施例接触。
本发明的另一个实施例是相对于哺乳动物中的第二电压门控钠通道，选择性抑制第一电压门控钠通道的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用抑制量的式(I)化合物，或式(I)化合物的一个实施例。
本发明的另一个实施例是与NaV1.5相比选择性抑制哺乳动物或哺乳动物细胞中NaV1.7的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用抑制量的式(I)化合物，或其实施例的实施例。
对于与治疗哺乳动物的疾病和病症有关的上述每个实施例，本发明还预期涉及本文所述的化合物，其用作治疗此类疾病和病症的药物。
对于与治疗哺乳动物的疾病和病症有关的上述每个实施例，本发明还预期涉及本文所述的化合物在制备治疗此类疾病和病症的药物中的用途。
本发明的另一个实施例是在体外或体内测定中使用本文所述的化合物作为标准或对照，来确定测试化合物调节电压依赖性钠通道的功效的方法。
在本发明的另一个实施例中，本文所述的化合物通过一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子取代而被同位素标记。此类同位素标记的(即，放射性标记的)化合物被认为在本发明的范围内。可掺入化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别例如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32p、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些同位素标记的化合物通过表征例如在钠通道上的作用位点或模式，或对在钠通道，特别是NaV1.7上的药理学上重要的作用位点，特别是NaV1.7的结合亲和力，将有助于确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)易于掺入和易于使用的检测手段，因此对于该目的特别有用。
用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量减少要求)而带来的某些治疗优势，因此在某些情况下是优选的。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)的取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有率。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂与以下实例中描述的那些方法类似的方法来制备。
测试化合物
可以使用下文所述的测定来确定本发明化合物在介导，尤其是抑制钠通道离子流中的的评估。另选地，可以在工业标准动物模型中建立对化合物在治疗人病症和疾病中的评估，以证明化合物在治疗疼痛方面的功效。已经开发了人类神经性疼痛病症的动物模型，该动物模型可在一段持续时间内导致可再现的可以通过感觉测试进行评估的可再现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛)。通过确立存在的机械、化学和温度诱发的异常性疼痛和痛觉过敏的程度，可以对在人类中观察到的几种生理病理病症进行建模，从而可以进行药物治疗的评估。
在周围神经损伤的大鼠模型中，受伤神经中的异位活性与疼痛的行为征兆相对应。在这些模型中，在不影响一般行为和运动功能的浓度下，静脉内应用钠通道阻断剂和局部麻醉的利多卡因可以抑制异位活性并逆转触觉异常性疼痛(Mao，J.和Chen，L.L，Pain(2000)，87：7-17)。在这些大鼠模型中有效剂量的异速比定标度生长尺度转化为与显示对人类有效的剂量相似的剂量(Tanelian，D.L.和Brose，W.G.，Anesthesiology(1991)，74(5)：949-951)。此外，以皮肤贴剂形式使用的利多卡因
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目前已获得FDA批准用于治疗疱疹后神经痛(Devers，A.和Glaler，B.S.，Clin.J.Pain(2000)，16(3)：205-8)。
本发明容易地提供许多不同的方法来鉴定用作治疗剂的钠通道调节剂。可以使用多种体外和体内测定，例如，测量电流、测量膜电位、测量离子通量流(例如钠或胍盐)、测量钠浓度、测量第二信使和转录水平，并使用例如压敏染料、放射性示踪剂和膜片钳电生理学来评估钠通道调节剂的鉴定。
一种这样的方案涉及筛选化学剂的调节钠通道活性的能力，从而将其鉴定为调节剂。
Bean等人，J.General Physiology(1983)，83：613-642和Leuwer，M.等人，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54描述了一种典型的使用膜片钳技术来研究通道的行为的测定。这样的技术是本领域技术人员已知的，并且可以使用当前技术发展为低通量或中通量测定，以评估化合物调节钠通道行为的能力。
在选择要使用的筛选测定时，测试化合物的通量是重要的考虑因素。在某些策略中，要测试成千上万的化合物，不希望使用低通量手段。但是，在其他情况下，低通量足以鉴定有限数量的化合物之间的重要区别。通常有必要结合各种测定来鉴定特定的钠通道调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理测定已被视为金标准，用于详细表征钠通道化合物的相互作用的金标准，如Bean等人，op.cit.和Leuwer，M.等人.，op.cit所描述。有一种手动低通量筛选(LTS)方法，每天可以比较2-10种化合物；最新开发的系统，用于每天20-50个贴剂(即化合物)的自动中通量筛选(MTS)；以及来自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale，CA)的技术，该技术允许每天以1000-3000个贴剂(即化合物)进行自动高通量筛选(HTS)。
一种自动化的膜片钳系统利用平面电极技术来加快药物发现的速度。平面电极能够实现高电阻、细胞贴附密封，然后实现可与常规记录相比的稳定、低噪声的全细胞记录。合适的仪器是PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，加利福尼亚州联合市)。各种细胞系和培养技术(包括贴壁细胞以及在悬浮液中自发生长的细胞)按密封成功率和稳定性排序。稳定表达高水平相关钠离子通道的永生化细胞(例如HEK和CHO)可以适应高密度悬浮培养。
可以选择允许研究者鉴定阻断通道的特定状态(例如开放状态、闭合状态或静止状态)，或阻断从开放到闭合、封闭到静止或静止到开放的过渡的化合物的其他测定。本领域技术人员通常熟悉这种测定。
结合测定也是可用的。设计包括传统的基于放射性过滤器的结合测定或可从Evotec OAI集团公司(德国汉堡)获得的基于共聚焦的荧光系统，两者均为HTS。
也可以使用放射性通量测定。在此测定中，通道被藜芦啶或乌头碱刺激而打开，并被毒素保持在稳定的打开状态，通道阻断剂通过其防止离子流入的能力来鉴定。该测定可以使用放射性22[Na]和14[C]胍离子作为示踪剂。活细胞中的FlashPlate和Cytostar-T板避免了分离步骤，适用于HTS。闪烁板技术也提高了该方法对HTS的适用性。由于测定的功能方面，信息内容相当良好。
还有另一种形式是使用可从分子动力学(新泽西州皮斯卡塔韦的AmershamBiosciences的部门)获得的FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)来测量膜电位的重新分布。该方法限于缓慢的膜电位变化。化合物的荧光背景可能导致某些问题。测试化合物也可能直接影响细胞膜的流动性并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定的功能方面，信息内容相当良好。
钠染料可用于测量通过通道的钠离子流入的速率或数量。这种类型的测定提供了有关潜在通道阻断剂的非常高的信息含量。该测定是功能性的，将直接测量Na+流入。CoroNa Red，SBFI和/或钠绿(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入；都是Na反应应答性染料。它们可以与FLIPR仪器结合使用。这些染料在筛选中的使用以前没有在文献中描述。钙染料具有这种形式的潜力。
在另一种测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直接阻断Na流入的能力。市售的HTS系统包括VIPRTMII FRET系统(Life Technologies，或Aurora BiosciencesCorporation，San Diego，CA，Vertex Pharmaceuticals，Inc.的部门)，可以与FRET染料结合使用，也可以从Aurora Biosciences获得。该测定测量了对电压变化的亚秒级应答反应。不需要通道功能的修饰剂。该测定测量去极化和超极化，并提供定量的比例输出。该测定的价格稍便宜的MTS版本将FLEXstationTM(分子设备公司)与Aurora Biosciences的FRET染料结合使用。测试本文公开的化合物的其他方法也是本领域技术人员公知的并可得到的。
然后在各种体内模型中测试如此鉴定的调节剂，以确定它们是否减轻疼痛，特别是慢性疼痛或其他病症(如癌症和瘙痒症(瘙痒))，且不良反应最少。下文“生物学测定”部分所述的测定可用于评估本发明化合物的生物学活性。
通常，本发明化合物的药效功效由其IC50值(“抑制浓度-50％”)表示，IC50值是在特定时间段内实现目标钠通道活性50％抑制所需化合物量的量度。例如，在本文所述的膜片电压钳NaV1.7电生理测定中，本发明的代表性化合物已证明IC50的范围为小于100纳摩尔至小于10微摩尔。
在本发明的另一方面，本发明的化合物可以在体外或体内研究中用作示例性制剂试剂用于比较目的，以发现也可用于治疗或预防本文公开的各种疾病的其他化合物。
本发明的另一方面涉及抑制生物学样品或哺乳动物，优选地人类中的NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，优选NaV1.7活性，该方法包括向哺乳动物，优选地人类，施用本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物，或使所述生物样品与本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药物组合物接触。如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或它们的提取物，取自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
生物样品中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制可用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括但不限于生物学和病理现象中钠离子通道的研究；以及新型钠离子通道抑制剂的比较评价。
本文所述的本发明化合物(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、同位素、药用盐或前药)和/或包含药用的赋形剂和一种或多种本发明的化合物的药物组合物，可以用于制备用于治疗哺乳动物中钠通道介导的疾病或病症的药物。
联合疗法
本发明的化合物可以与一种或多种本发明的其他化合物或一种或多种其他治疗剂或其任何组合有效地组合，用于治疗钠通道介导的疾病和病症。例如，本发明的化合物可以与其他治疗剂同时、依次或分别施用，所述其他治疗剂包括但不限于：
鸦片类止痛药，例如吗啡、海洛因、可卡因、羟吗啡、左啡诺、左洛啡烷、氧可酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、美利替丁、美沙酮、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、丁啡诺、纳布啡和喷他佐辛；
非鸦片类止痛药，例如对乙酰氨基酚、水杨酸盐(例如阿司匹林)；
非甾体类抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、萘普生、芬诺洛芬、酮洛芬、塞莱昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、芬诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、奥沙普嗪、苯基丁酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀和佐美酸；
抗惊厥药，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐、托吡酯、加巴喷丁和普瑞巴林；
抗抑郁药，诸如三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林；
COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔布和罗美昔布；
αA-肾上腺素，例如多沙唑嗪、坦洛新，可乐定、胍法辛、地塞托咪定、莫达非尼和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥，甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal和硫戊比妥；
速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基)]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基苯基)乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
煤焦油止痛剂，尤其是扑热息痛；
羟色胺再摄取抑制剂，例如帕罗西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、′3氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰、d，l-氟苯丙胺、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西立拉敏，曲唑酮和氟西汀；
去甲肾上腺素(noradrenaline、norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非拉明、米氮西平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛和维络沙嗪(乙氧苯氧甲基
Figure BDA0002885879320000571
)，特别是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀，尤其是(S，S)-瑞波西汀，以及文拉法辛度洛西汀镇静剂/抗焦虑药；
双羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；
乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
局部麻醉药，例如美西律和利多卡因；
皮质类固醇，例如地塞米松；
抗心律失常药，例如美西律和苯妥英钠；
毒蕈碱拮抗剂，例如托特罗定、普罗维林、曲司氯铵、达非那新，索非那新，替米维林和异丙托铵；
大麻素；
香草类受体激动剂(例如树脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒素)；
镇静剂，例如谷氨酰胺、丙氨酯、甲喹酮和氯醛比林；
抗焦虑药，例如苯二氮卓类药物，
抗抑郁药，例如米氮平，
局部用药外用剂(例如利多卡因、辣椒素和树脂毒素)；
肌肉松弛剂，例如苯并二氮杂卓、巴氯芬、异丙安宁、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫和奥芬那君；
抗组胺药或H1拮抗剂；
NMDA受体拮抗剂；
5-HT受体激动剂/拮抗剂；
PDEV抑制剂；
Figure BDA0002885879320000581
胆碱能(尼古丁)镇痛药；
A-2-δ配体；
前列腺素E2亚型拮抗剂；
白三烯B4拮抗剂；
5-脂氧合酶抑制剂；和
5-HT3拮抗剂。
可以使用这样的组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病和病症包括但不限于疼痛、中枢和外周介导的、急性、慢性、神经性以及其他与疼痛和其他中枢神经失调(例如癫痫病、焦虑症、抑郁症和躁郁症)有关疾病；或心血管疾病，例如心律失常、房颤和心室纤颤；神经肌肉疾病，例如不宁腿综合征和肌肉麻痹或破伤风；针对中风、神经创伤和多发性硬化症的神经保护；以及通道病，例如红斑性肢痛症和家族性直肠疼痛综合征。
如本文所用，“组合”是指一种或多种本发明的化合物与一种或多种本发明的化合物与一种或多种本发明的其他化合物，或一种或多种其他治疗剂的任何混合物或组合排列。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明的化合物与一种或多种治疗剂的同时或依次递送。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的施用途径。除非上下文另有明确说明，否则“组合”可以包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂型、施用途径和药物组合物包括但不限于本文所述的那些。
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实例
这些实例用于为技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施例，但是本领域技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
所描述的实例中的化学反应可以容易地适于制备许多本发明的其他化合物，并且制备本发明的化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。例如，通过对本领域的技术人员显而易见的修改，例如，通过适当地保护干扰基团、通过利用所描述的那些以外本领域中已知的其他合适的试剂和/或通过对反应条件进行常规修改，可成功地实现执行根据本发明所述的非示例性化合物的合成。
在下面的实例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。除非另有说明，否则可商购的试剂购自诸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge之类的供应商，并且无需进一步纯化即可使用。下述反应在氮气或氩气的正压下或在使用无水溶剂中的干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，反应瓶通常装有橡胶隔垫，用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。1H NMR光谱是使用三甲基硅烷(TMS)或残留的非氘代溶剂峰作为参考标准，在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶剂溶液(以ppm报告)中获得的。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)、dd(双重峰的双重峰)、dt(三重峰的双重峰)。偶联常数给出时以Hz(赫兹)报告。
用于描述试剂、反应条件或设备的所有缩写均旨在与“标准缩写和首字母缩写列表”中列出的定义一致。使用ChemDraw命名程序的结构命名特征获得本发明的离散化合物的化学名称。
缩写
MeCN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DEA 二乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
FA 甲酸
IPA 异丙醇
TFA 三氟乙酸
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
LCMS 液相色谱质谱
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
RPHPLC 反相高压液相色谱
RT 保留时间
SFC 超临界流体色谱
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
实例1
Figure BDA0002885879320000611
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000612
步骤1
Figure BDA0002885879320000613
N-((1S，2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)吡啶酰胺
在0℃下向(1S，2S)-2-氨基环己醇(20.0g，174mmol)在CH2Cl2(150mL)中的悬浮液中添加2，6-二甲基吡啶(25.6mL，347mmol)，然后滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(41.1mL，191mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，将混合物用MeOH(10mL)稀释，再搅拌1小时，然后真空浓缩，以得到粗制(1S，2S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己胺，将其溶于DMF(150mL)中。向该溶液中加入2-吡啶甲酸(23.5g，191mmol)和三乙胺(47.4mL，347mmol)，然后分批添加HATU(79.1g，208mmol)。将反应在室温搅拌1小时，然后用水(300mL)和EtOAc(300mL).稀释。分离各相，有机萃取物用水(2 x 100mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。使获得的粗制物质通过二氧化硅垫，用100％己烷洗脱以除去非极性杂质，然后用30％的EtOAc/己烷洗脱，得到N-((1S，2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)吡啶酰胺(45.0g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：335.1[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320000621
N-((1S，2S，5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)吡啶酰胺
将N-((1S，2S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)吡啶酰胺(44.0g，131mmol)、3-碘三氟甲苯(85.3mL，592mmol)、乙酸钯(2.95g，13.2mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(4.93g，32.9mmol)和碳酸银(36.3g，131.5mmol)依次装入装有冷凝器的烧瓶中。将混合物在100℃搅拌3天，然后用MeOH(200mL)稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，然后在真空中与甲苯共蒸发。然后将粗制物质用甲苯(50mL)稀释并通过硅胶短垫利用己烷中的40％的EtOAc洗脱来过滤，并将滤液真空浓缩。将该物质通过快速柱色谱经由Si凝胶(0-50％EtOAc/己烷)进一步纯化，得到N-((1S，2S，5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)吡啶酰胺(23.1g，37％产率)。LCMS(ESI)m/z：479.3[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320000622
(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇盐酸盐
向N-((1S，2S，5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)吡啶酰胺(23.1g，48.3mmol)在i-PrOH(250mL)中的溶液，添加研磨的NaOH(38.6g，965mmol)，并将悬浮液在90℃回流过夜。16小时后，将反应物真空浓缩，并将粗制物质用EtOAc(400mL)和水(300mL)稀释。分离各相，水层再次用EtOAc(200mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)和饱和NaHCO3(30mL)水溶液的混合物洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制产物溶解在MTBE(50mL)中，并缓慢添加到MTBE(150mL)中的二噁烷(30mL)中的4M HCl搅拌溶液中。在室温搅拌1小时后，将所得固体过滤以得到(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇盐酸盐(11.2g，78％产率)。LCMS(ESI)m/z：260.2[M+H]+。
步骤4
Figure BDA0002885879320000631
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇
将(1S，2S，4S))-2-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己醇盐酸盐(3.50g，11.8mmol)添加到EtOAc(100mL)和饱和Na2CO3水溶液(30mL)的混合物中，并将各相分离。有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得的游离碱性胺溶解于CH2Cl2(50mL)中，并向该溶液中添加甲醛(37％的水溶液，5.76mL，71.0mmol)。将混合物在室温水浴中搅拌5分钟，然后以小份添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.94g，47.3mmol)。添加完成后，将混合物在室温搅拌30分钟，然后用水(50mL)、饱和Na2CO3水溶液(30mL)和DCM(100mL)稀释，并分离各相。然后将有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(3.50g，99％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：288.2[M+H]+。
步骤5
Figure BDA0002885879320000641
6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向N-(2，4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(500mg，2.04mmol)在1，4-二噁烷(10.2mL)中的溶液中加入氢化钠(245mg，10.2mmol)，并在室温下搅拌。30分钟后，添加6-氯吡啶-3-磺酰氯(648mg，3.06mmol)，并在室温下继续搅拌。16小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc稀释。分离各相，有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗制物质通过硅胶快速色谱纯化(0-50％EtOAc/CH2Cl2)，以得到6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(604mg，70％产率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z：421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(dd，J＝2.6，0.6Hz，1H)，8.85(d，J＝0.9Hz，1H)，8.52(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.9，1.2Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)。
步骤6
Figure BDA0002885879320000642
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(50mg，0.17mmol)在DMSO(2mL)中的溶液，添加叔丁醇钠(37mg，0.38mmol)并在室温下搅拌5分钟，然后添加到6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺在DMSO(2mL)中的搅拌溶液(80mg，0.19mmol)。在室温搅拌15分钟后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各相，将有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-((((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(75mg，65％)，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤7
Figure BDA0002885879320000651
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
得上述步骤6中制备的粗制N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-((((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(75mg，0.11mmol)添加95％甲酸(1mL)，并将混合物在室温搅拌。45分钟后，将混合物真空浓缩，并将粗制物质通过C18反相快速色谱纯化(15-75％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。将适当的级分合并并冻干，得到6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(28mg，47％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：521.91[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.59(dd，J＝2.5，0.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.12(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.04(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62-7.49(m，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，5.48(td，J＝10.6，4.7Hz，1H)，3.43(s，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.55(s，6H)，2.31-2.20(m，1H)，2.14-2.03(m，1H)，2.01-1.86(m，1H)，1.86-1.67(m，2H)，1.55(ddd，J＝23.4，12.3，4.8Hz，1H)。
实例2
Figure BDA0002885879320000652
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000661
步骤1
Figure BDA0002885879320000662
1-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯
将甲基三苯基溴化膦(17.1g，47.8mmol)添加到烘箱干燥的烧瓶中，然后添加THF(64mL)。将悬浮液冷却至0℃，添加叔丁醇钾(5.37g，47.8mmol)。将所得黄色悬浮液在0℃下搅拌45分钟。然后向悬浮液中滴加3′-(三氟甲基)苯乙酮(6.07mL，39.9mmol)在THF(32mL)中的溶液。将所得混合物缓慢加热至室温，并在室温搅拌16小时。然后将反应混合物用己烷(200mL)稀释并搅拌20分钟，并将所得沉淀过滤。真空浓缩滤液，然后添加另一部分己烷(200mL)并搅拌20分钟。将所得沉淀物通过硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩以得到粗制的1-(丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯(6.3g，85％产率)，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.71-7.69(m，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.26-5.08(m，1H)，2.18(dd，J＝1.4，0.8Hz，3H)。
步骤2
Figure BDA0002885879320000671
1-(3-碘丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯
将碘(5.45g，21.5mmol)溶解在DMA(25mL)中，并向该溶液中分批一次性添加1-异丙烯基-3-(三氟甲基)苯(18.6mL，5.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌20min，然后将混合物倒入亚硫酸氢钠水溶液(6g在50mL水中)中。产物用EtOAc(50mL)萃取，有机层用水(30mLx 3)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到1-(3-碘丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯(1.1g，65％产率)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.71(d，J＝10.1Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.52(s，1H)，4.32(s，2H)。
步骤3
Figure BDA0002885879320000672
(4S，5S)-4-烯丙基-6-氧代-5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-1，3-噁嗪烷-3-羧酸叔丁酯
将根据WO2018072602中的步骤制备的(4S)-4-烯丙基-6-氧代-1，3-噁嗪烷-3-羧酸叔丁酯(15.0g，62.2mmol)在THF(300mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。然后将KHMDS(0.5M在甲苯中，124mL，62.0mmol)滴加到溶液中，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后迅速立即添加1-(3-碘丙-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯(18.3g，49.7mmol)，并在-78℃下继续搅拌5小时。在-78℃下加入饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应，然后用水(10mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。由此得到的粗制物质通过硅胶快速柱色谱纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到(4S，5S)-4-烯丙基-6-氧代-5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-1，3-噁嗪烷-3-羧酸叔丁酯(12.0g，45％产率)。LCMS(ESI)m/z：326.1[M-Boc+H]+。
步骤4
Figure BDA0002885879320000681
(4aS，8aS)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4，4a，5，8，8a-六氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-1-羧酸叔丁脂
将(4S，5S)-4-烯丙基-6-氧代-5-(2-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-1，3-噁嗪烷-3-羧酸叔丁酯(10.0g，23.5mmol)溶于甲苯(400mL)中并用氮气鼓泡20分钟。然后向该溶液中添加第二代Grubbs催化剂(499mg，0.59mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌。5小时后，将混合物冷却至室温，并通过硅胶快速柱色谱直接纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到(4aS，8aS)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4，4a，5，8，8a-六氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-1-羧酸叔丁脂(7.1g，76％产率)。LCMS(ESI)m/z：298.1[M-Boc+H]+。
步骤5
Figure BDA0002885879320000682
((4aS，6S，8aS)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-1-羧酸叔丁脂
将(4aS，8aS)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2，4，4a，5，8，8a-六氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-1-羧酸叔丁酯(6.9g，17.4mmol)溶于EtOAc(30mL)中，并向该溶液中添加Pd/C(10％w/w，1.4g)。将反应混合物在氢气(1atm)下于25℃搅拌1小时直至完成。粗产物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩，得到((4aS，6S，8aS)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-1-羧酸叔丁脂(6.4g，产率92％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：300.1[M-Boc+H]+。
步骤6
Figure BDA0002885879320000691
(1S，2S，5S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷甲酸
((4aS，6S，8aS)-4-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)八氢-1H-苯并[d][1，3]恶嗪-1-羧酸叔丁酯(6.4g，16.1mmol)溶解于THF(20mL)中，并向该溶液中添加在水(15mL)中的氢氧化锂一水合物(1.68g，40.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4小时，然后用HCl(6M在水中)小心酸化至pH＝3。将反应物用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到(1S，2S，5S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷甲酸(5.7g，产率91％)。LCMS(ESI)m/z：386.1[M-H]-。
步骤7
Figure BDA0002885879320000692
((1S，2S，4S)-2-异氰酸基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(1S，2S，5S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷甲酸(5.67g，14.6mmol)溶于甲苯(30mL)中，并向该溶液添加DIPEA(3.9mL，22.0mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.79mL，17.6mmol)。将混合物加热到100℃。80分钟后，将混合物冷却至室温，然后通过硅胶快速柱色谱(30-100％EtOAc/己烷)直接纯化，得到((1S，2S，4S)-2-异氰酸基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.98g，70％产率)。LCMS(ESI)m/z：407.2[M+Na]+。
步骤8
Figure BDA0002885879320000701
((1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将((1S，2S，4S)-2-异氰酸基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(5.67g，14.6mmol)溶于THF(15mL)中，并向该溶液中添加在THF(10mL)中的三甲基硅烷醇钾(1.6g，12.4mmol)。将混合物在25℃搅拌20分钟直至完成。然后将反应用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，并用EtOAc(20mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。由此获得的粗制物质通过硅胶快速色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到((1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g，83％产率)。LCMS(ESI)m/z：359.2[M+H]+。
步骤9
Figure BDA0002885879320000702
((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将((1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，7.3mmol)溶于甲醇(15mL)中，并向该溶液中添加甲醛(在水中为30％w/w，3.6mL，108mmol)。然后向搅拌的混合物中添加氰基硼氢化钠(4.5g，72.5mmol)。将反应物在室温搅拌3小时直至完成。用饱和NaHCO3(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(10mL)萃取有机物。然后有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。如此获得的粗制物质通过硅胶快速柱色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.23g，79％产率)。LCMS(ESI)m/z：387.2[M+H]+。
步骤10
Figure BDA0002885879320000711
(1S，2S，5S)-N1，N1-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1，2-二胺
将((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.7mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)，并向混合物中添加在二噁烷(10mL，40mmol)中的4M HCl。将反应物在室温搅拌1小时直至完成，然后用MTBE(100mL)稀释并用NaOH(1M)淬灭直至碱性。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以制备粗制的(1S，2S，5S)-N1，N1-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1，2-二胺(1.6g，95％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：407.2[M+Na]+。
步骤11
Figure BDA0002885879320000712
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向(1S，2S，5S)-N1，N1-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1，2-二胺(20mg，0.070mmol)在DMSO(0.6mL)中的溶液中添加实例1步骤5中制备的6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(32mg，0.080mmol)和碳酸铯(69mg，0.21mmol)，然后将混合物置于65℃油浴中。16小时后，将反应冷却至室温，并用水和EtOAc稀释。将有机层分离，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物通过C18反相色谱纯化(20-100％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。合并适当的级分并浓缩至干，得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(10mg，21％)。LCMS(ESI)m/z：671.2[M+H]+。
步骤12
Figure BDA0002885879320000721
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(4.2mg，54％)。LCMS(ESI)m/z：521.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[未观察到磺酰胺NH信号]8.48(s，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝6.7Hz，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝4.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.9Hz，1H)，4.21(bs，1H)，2.95(s，1H)，2.80(t，J＝12.0Hz，1H)，2.42(s，6H)，2.06(dd，J＝35.8，10.2Hz，2H)，1.91-1.59(m，3H)，1.53-1.32(m，1H)。
实例3
Figure BDA0002885879320000722
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000731
步骤1
Figure BDA0002885879320000732
5，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，向N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶-4-胺(145mg，0.59mmol)在1，4-二噁烷(2.96mL)中的溶液中添加氢化钠(57mg的在矿物油中的60％悬浮液，1.48mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后添加5，6-二氯吡啶-3-磺酰氯(197mg，0.80mmol)。将反应在室温搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释。水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(MeOH/DCM)纯化粗产物，以得到5，6-二氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(120mg，45％产率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z：473.0，475.0。
步骤2
Figure BDA0002885879320000733
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己醇(300mg，1.04mmol)在DMSO(5.22mL)中的溶液添加5，6-二氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(523mg，1.15mmol)，然后添加叔丁醇钠(221mg，2.30mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后通过C18反相快速柱色谱(MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)直接纯化。合并适当的级分并冻干，以得到5-氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(175mg，23％产率)。LCMS(ESI)m/z：706.2，708.2。
步骤3
Figure BDA0002885879320000741
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基).环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用5-氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得5-氯-6-(((S，2S，4S))-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：556.1，558.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝5.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，6.57(d，J＝5.9Hz，1H)，5.58(td，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.43(s，1H)，2.90(t，J＝11.2Hz，1H)，2.53(d，J＝18.9Hz，6H)，2.23(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，2.07(d，J＝11.4Hz，1H)，1.94(q，J＝12.3Hz，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)。
实例4
Figure BDA0002885879320000751
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000752
步骤1
Figure BDA0002885879320000753
5-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向实例2中制备的(1S，2S，4S)-N2，N2-二甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己烷-1，2-二胺(25mg，0.08mmol)的DMSO(0.35mL)添加在实例3中制备的5，6-二氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(39mg，0.09mmol)和碳酸铯(101mg，0.31mmol)。将反应物在65℃下搅拌16小时，然后用EtOAc(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释。分离各相，水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过C18反相快速色谱纯化(MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。合并适当的级分并冻干，以得到5-氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)]苯基][环己基]氨基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(12mg，22％产率)。LCMS(ESI)m/z：705.3，707.3。
步骤2
Figure BDA0002885879320000761
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用5-氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己基)氨基)-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：555.0，557.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.91(d，J＝5.9Hz，1H)，7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，6.47(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(s，1H)，2.95(s，2H)，2.77(t，J＝12.7Hz，1H)，2.28(s，6H)，1.96(d，J＝11.1Hz，1H)，1.71(dt，J＝23.2，13.1Hz，3H)，1.46(d，J＝14.4Hz，2H)。
实例5
Figure BDA0002885879320000771
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000772
步骤1
Figure BDA0002885879320000773
5-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺
向烧瓶中装入5-溴吡啶-2-磺酰氯(470mg，1.83mmol)、N-(2，4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(575mg，2.34mmol)和无水吡啶(5mL)。将混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩至干。粗产物通过C18反相快速色谱纯化(5-75％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并适当的级分并冻干以得到5-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺(490mg，1.05mmol，57％产率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z：464.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝0.9Hz，1H)，8.64(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，8.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.76(s，3H)，3.62(s，3H)。
步骤2
Figure BDA0002885879320000781
N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺
在含有((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.12mmol)的烧瓶中添加EtOAc(1mL)和二噁烷(1.0mL，4.0mmol)中的4M HCl。2小时后，将混合物浓缩至干，以得到粗制的(1S，2S，5S)-N1，N1-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己烷-1，2-二胺盐酸盐。然后向其中添加外消旋-BINAP(6.2mg，0.010mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(4.6mg，0.010mmol)、5-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺(46mg，0.10mmol)和碳酸铯(163mg，0.50mmol)。然后在添加脱气的甲苯(1mL)之前将烧瓶用氮气吹扫5分钟，然后将混合物置于氮气下110℃的油浴中。16小时后，将混合物冷却至室温，将混合物用EtOAc(10ml)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并将粗产物通过C18反相快速色谱纯化(30-100％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并适当的级分，在旋转蒸发仪上除去大部分MeCN，将烧瓶冷冻并冻干，以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺(37mg，56％产率)，为浅黄色油。LCMS(ESI)m/z：671.3[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320000782
5-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得5-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-2-磺酰胺(13mg，45％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[未观察到磺酰胺NH信号]8.51(s，1H)，8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68-7.51(m，4H)，7.09-7.00(m，2H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，3.63-3.53(m，J＝10.6Hz，1H)，2.86-2.75(m，2H)，2.29(s，6H)，2.14(dd，J 12.9，3.3Hz，1H)，2.00(d，J＝10.9Hz，1H)，1.81-1.66(m，J＝12.5，7.8Hz，2H)，1.60(q，J＝12.1Hz，1H)，1.29(ddd，J＝18.4，13.7，5.1Hz，1HH)。
实例6
Figure BDA0002885879320000791
5-氰基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320000801
步骤1
Figure BDA0002885879320000802
5-溴-6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在0℃下，向N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]嘧啶-4-胺(500mg，2.04mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(235mg，2.45mmol)，并将反应物在室温搅拌10分钟。然后将该阴离子溶液添加到5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(712mg，2.45mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌。16小时后，反应用饱和NH4Cl(10mL)水溶液缓慢淬灭，然后用EtOAc(50mL)稀释，分离各相。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱纯化(0-30％EtOAc/CH2Cl2)，以得到5-溴-6-氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(520mg，51％产率)。LCMS(ESI)m/z：518.9[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320000811
5-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在含有实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-环己醇(400mg，1.39mmol)的烧瓶中添加DMSO(0.6mL)。然后加入叔丁醇钠(160mg，1.67mmol)，并在室温下搅拌5分钟。然后将该溶液缓慢添加到5-溴-6-氯-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(522mg，1.04mmol)在DMSO(0.6mL)中的搅拌溶液中，所得混合物在室温下搅拌。3小时后，反应用饱和NH4Cl(10mL)水溶液淬灭，然后用EtOAc(30mL)稀释，分离各相。有机萃取物先后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制物质经硅胶快速柱色谱纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)，以得到5-溴-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己基氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(330mg，31％产率)。LCMS(ESI)m/z：750.2[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320000812
5-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向含有5-溴-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.13mmol)、氰化锌(31mg，0.27mmol)和双(三叔丁基膦)钯(0)(14mg，0.03mmol)的密封管中添加氮气鼓泡的DMA(1mL)。将反应混合物在90℃下搅拌密封16小时，然后用EtOAc和饱和NaHCO3水溶液稀释，并分离各相。有机萃取物用盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。粗残留物通过C18反相快速色谱纯化(0-100％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。合并适当的级分并冻干，以得到5-氰基-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(37mg，40％产率)。LCMS(ESI)m/z：697.3[M+H]+。
步骤4
Figure BDA0002885879320000821
5-氰基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用5-氰基-N-[(2，4-二甲氧基-苯基)甲基]-6-((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得5-氰基-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：547.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.77(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.95(d，J＝5.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57-7.50(m，2H)，6.45(d，J＝5.7Hz，1H)，5.53-5.59(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.36(s，6H)，2.16-2.25(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.89-1.58(m，4H)。
实例7
Figure BDA0002885879320000822
5-环丙基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320000831
步骤1
Figure BDA0002885879320000832
5-环丙基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向5-溴-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.13mmol)在甲苯(0.50mL)和水(0.05mL)中的的溶液，添加环丙基(三氟)硼钾(26mg，0.17mmol)。将混合物用氮气脱气10分钟，然后加入乙酸钯(I)(6mg，0.03mmol)和正丁基二-1-金刚烷膦(9.6mg，0.03mmol)，并将反应混合物放入100℃油浴中过夜。16小时后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc(10mL)稀释。分离各相，有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。粗制物质通过反相制备-LCMS(CSH色谱柱，60-80％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)纯化。合并适当的级分并冻干，以得到5-环丙基-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺(28mg，30％产率)。LCMS(ESI)m/z：712.3[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320000841
5-环丙基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用5-环丙基-N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得5-环丙基-6-[(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己氧基]-N-嘧啶-4-基-吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：562.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)8.43-8.33(m，2H)，8.02(d，J＝5.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(t，J＝4.4Hz，2H)，7.59-7.52(m，2H)，6.62(d，J＝5.8Hz，1H)，5.52(td，J＝10.5，4.7Hz，1H)，2.84-2.88(m，1H)，2.51(s 6H)，2.15-2.23(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.68-1.77(m，2H)，1.62-1.49(m，1H)，0.95(dd，J＝8.4，4.7Hz，2H)，0.70-0.79(m，1H)，0.60-0.68(m，1H)。
实例8
Figure BDA0002885879320000842
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例2中所述的程序，并进行非关键变型以用1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮代替1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮，得到标题化合物，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：537.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.23-7.11(m，2H)，6.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.45(s，6H)，2.12-1.98(m，2H)，1.80-1.58(m，3H)，1.48-1.34(m，1H)。
实例9
Figure BDA0002885879320000851
N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)-氨基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
步骤1：
Figure BDA0002885879320000852
((1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
遵循实例2中所述的程序，并进行非关键变型以用1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮代替1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.01(m，2H)，4.62-4.40(m，1H)，3.36-3.15(m，1H)，2.76-2.51(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.99-1.87(m，1H)，1.58-1.50(m，2H)，1.47(s，9H)，1.40-1.30(m，1H)。
步骤2：
Figure BDA0002885879320000861
((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷基-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向((1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.80mmol)的在MeCN(6.0mL)中的溶液，添加1，4-二溴丁烷(260mg，1.2mmol)和K2CO3(554mg，4.01mmol)。将该混合物加热至80℃保持16小时。冷却至室温后，将反应物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(溶剂梯度：在石油醚中的0-50％EtOAc(1％NH4OH))得到黄色油状的标题化合物(302mg，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09-7.02(m，2H)，5.35(s，1H)，3.37-3.24(m，1H)，2.70-2.49(m，5H)，2.07-2.00(m，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.80-1.65(m，4H)，1.63-1.51(m，2H)，1.47(s，9H)，1.33-1.21(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：429.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002885879320000862
N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氨基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例2中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷基-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯代替((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，2H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.68(d，J＝5.2Hz，1H)，6.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30-4.17(m，1H)，3.15-3.00(m，5H)，2.81-2.70(m，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.86-1.64(m，7H)，1.49-1.39(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：563.1[M+H]+。
实例10
Figure BDA0002885879320000871
N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧基)-吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320000872
(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为无色油。LCMS(ESI)m/z：276.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002885879320000881
(1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇
遵循实例9中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，为无色油。LCMS(ESI)m/z：330.2[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002885879320000882
N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧基)-吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(d，J＝6.0Hz，1H)，5.47-5.35(m，1H)，3.68-3.52(m，1H)，3.23-3.17(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.89-2.80(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.74-1.68(m，4H)，1.61-1.46(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：564.2[M+H]+。
实例11
Figure BDA0002885879320000891
6-(((1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例2中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酮代替1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.67(s，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，4.31-4.18(m，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.44(s，6H)，2.11-2.00(m，2H)，1.82-1.64(m，3H)，1.47-1.29(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：555.0[M+H]+。
实例12
Figure BDA0002885879320000892
6-(((1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，8.13-8.06(m，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，5.53-5.40(m，1H)，3.46-3.31(m，1H)，2.97-2.82(m，1H)，2.52(s，6H)，2.30-2.19(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.98-1.84(m，1H)，1.83-1.68(m，2H)，1.60-1.45(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：556.1[M+H]+。
实例13
Figure BDA0002885879320000901
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320000902
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为棕色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.21(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，4.03(s，1H)，3.44-3.38(m，1H)，2.62-2.50(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.26(s，6H)，2.20-2.13(m，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.47-1.36(m，2H)，1.33-1.21(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：304.1[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002885879320000903
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例3中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，5.64-5.52(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，2.93-2.78(m，1H)，2.62(s，6H)，2.28-2.18(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，2.02-1.88(m，1H)，1.85-1.68(m，2H)，1.68-1.53(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：572.2[M+H]+。
实例14
Figure BDA0002885879320000911
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯代替6-氯吡啶-3-磺酰氯得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.46-8.29(m，2H)，8.10-8.00(m，1H)，7.51-7.36(m，4H)，6.75-6.70(m，1H)，6.15-6.00(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.72(s，6H)，2.45-2.39(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，1.96-1.76(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.25-1.18(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：590.1[M+H]+。
实例15
Figure BDA0002885879320000921
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000922
步骤1
Figure BDA0002885879320000923
6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在25℃下，向N-(2，4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(250mg，1.02mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(48mg，1.22mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，然后添加6-氯-5-甲基吡啶-3-磺酰氯(299mg，1.33mmol)，并在室温继续搅拌过夜。16小时后，反应通过添加饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭，然后用EtOAc稀释，分离各相。有机萃取物然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc/CH2Cl2)，以得到6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(413mg，93％产率)。LCMS(ESI)m/z：435.1(M+H)+。
步骤2
Figure BDA0002885879320000931
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(40mg，0.14mmol)在DMSO(0.70mL)中的溶液添加6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(67mg，0.15mmol)，然后添加叔丁醇钠(29mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并将有机物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过C18反相快速色谱纯化(55-85％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。合并适当的级分并冻干以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-甲基-N-(嘧啶4-基)吡啶-3-磺酰胺(24mg，25％产率)。LCMS(ESI)m/z：686.2(M+H)+。
步骤3
Figure BDA0002885879320000932
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：536.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，d6-dmso)δ8.42(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝14.0Hz，1H)，8.01(d，J＝6.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，6.63(d，J＝5.9Hz，1H)，5.54(td，J＝10.6，5.2Hz，1H)，2.88(t，J＝11.6Hz，1H)，2.53(s，6H)，2.25-2.14(m，4H)，2.05(d，J＝12.5Hz，1H)，1.92(q，J＝12.0Hz，1H)，1.80-1.67(m，2H)，1.61-1.46(m，1H)。
实例16
Figure BDA0002885879320000941
N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)-氨基)-吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例9中所述的程序，并进行非关键变型以用1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮代替1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，2H)，8.14(s，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)，6.52(d，J＝9.6Hz，1H)，4.30-4.15(m，1H)，3.27-3.11(m，1H)，3.05-2.95(m，4H)，2.832.73(m，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.76-1.61(m，7H)，1.47-1.37(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：547.1[M+H]+。
实例17
Figure BDA0002885879320000942
N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例10中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-碘-3-(三氟甲基)苯代替1-碘-3-(三氟甲氧基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.15-8.10(m，2H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.54(m，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝6.4Hz，1H)，5.48-5.39(m，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.95-2.85(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.84-1.65(m，6H)，1.62-1.48(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：548.1[M+H]+。
实例18
Figure BDA0002885879320000951
5-氯-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)-环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例17中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用5，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝6.4Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，6.50(d，J＝5.6Hz，1H)，5.55-5.43(m，1H)，3.65-3.41(m，1H)，3.20-2.95(m，4H)，2.96-2.84(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.84-1.71(m，2H)，1.70-1.52(m，5H)。LCMS(ESI)m/z：582.0[M+H]+。
实例19
Figure BDA0002885879320000961
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(哌啶-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320000962
(1S，2S，4S)-2-(哌啶-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇
遵循实例9中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇和1，5-二溴戊烷代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氨基甲酸叔丁酯和1，4-二溴丁烷，得到标题化合物，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.43(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.77-2.63(m，3H)，2.47-2.33(m，3H)，2.30-2.23(m，1H)，2.01-1.97(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.69-1.58(m，4H)，1.52-1.41(m，5H)。
步骤2：
Figure BDA0002885879320000963
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(哌啶-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例3中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(哌啶-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.58-7.51(m，2H)，6.80-6.75(m，1H)，5.50-5.42(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.47-2.35(m，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.83-1.59(m，4H)，1.33-0.76(m，7H)。LCMS(ESI)m/z：596.0[M+H]+。
实例20
Figure BDA0002885879320000971
5-溴-6-((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯代替6-氯吡啶-3-磺酰氯得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，5.64-5.54(m，1H)，3.47-3.59(m，1H)，2.87-2.97(m，1H)，2.64(s，6H)，2.27-2.19(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：599.9[M+H]+。
实例21
Figure BDA0002885879320000981
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320000982
步骤1
Figure BDA0002885879320000983
6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在25℃下，向N-(2，4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(200mg，0.82mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氢化钠(39mg，0.98mmol)。将反应物在室温搅拌10分钟，然后添加6-氯-5-氟吡啶-3-磺酰氯(244mg，1.06mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，反应通过添加饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭，然后用EtOAc稀释，分离各相。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc/CH2Cl2)，以得到6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(245mg，68％产率)。LCMS(ESI)m/z：439.0(M+H)+。
步骤2
Figure BDA0002885879320000991
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(40mg，0.14mmol)在DMSO(0.70mL)中的溶液添加6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(67mg，0.15mmol)，然后添加叔丁醇钠(29mg，0.31mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后直接通过C18反相快速色谱纯化(50-85％/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10)。合并适当的级分并冻干以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(20mg，21％产率)。LCMS(ESI)m/z：690.3(M+H)+。
步骤3
Figure BDA0002885879320000992
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：540.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，d6-dmso)δ8.38(d，J＝1.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.04(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，8.00(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，6.56(d，J＝6.0Hz，1H)，5.60(td，J＝10.3，4.8Hz，1H)，3.50(s，J＝45.5Hz，1H)，2.89(s，1H)，2.63-2.51(m，6H)，2.28-2.19(m，1H)，2.09(d，J＝13.5Hz，1H)，1.95(dd，J＝22.8，11.2Hz，1H)，1.83-1.73(m，2H)，1.62(qd，J＝11.8，6.4Hz，1H)。
实例22
Figure BDA0002885879320001001
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001002
步骤1
Figure BDA0002885879320001003
2，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向N-(2，4-二甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(820mg，3.3mmol)在THF(5.6mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(385mg，4.01mmol)，并将反应物在0℃下搅拌5分钟。然后将该阴离子溶液转移至2，6-二氯吡啶-3-磺酰氯(989mg，4.01mmol)在THF(5.6mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。16小时后，反应用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭，然后用EtOAc稀释，分离各相。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(0-100％EtOAc/CH2Cl2)，以得到2，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(760mg，50％产率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z：455.0，457.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝8.3Hz，2H)，8.43(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝5.7Hz，1H)，6.50-6.42(m，2H)，5.30(s，2H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)。
步骤2
Figure BDA0002885879320001011
2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在含有实例1中制备的在DMSO(6.2mL)中的(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(385mg，1.34mmol)的烧瓶中，添加叔丁醇锂(236mg，2.95mmol)，将反应物在室温搅拌5分钟。然后通过注射器将该溶液添加到2，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(793mg，1.74mmol)在DMSO(6.2mL)中的溶液中，并在含有另一部分DMSO(2.3mL)的烧瓶完成转移。将所得混合物在室温下搅拌60分钟，然后用水和EtOAc稀释，并分离各相。有机萃取物用饱和盐水溶液洗涤两次，然后经NaSO4干燥，过滤并浓缩。粗制物质经硅胶快速柱色谱纯化(0-20％MeOH/CH2Cl2)以得到2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(729mg，77％产率)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z：706.3，708.3[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320001021
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-N-(2，4-二甲氧基-苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：555.8，557.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝5.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63-7.51(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝6.2Hz，1H)，5.32(td，J＝10.4，4.6Hz，1H)，2.94-2.79(m，1H)，2.55(s，6H)，2.31-2.21(m，1H)，2.15-2.02(m，1H)，2.02-1.87(m，1H)，1.87-1.68(m，2H)，1.68-1.50(m，1H)。
实例23
Figure BDA0002885879320001022
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320001031
步骤1
Figure BDA0002885879320001032
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
在氮气下的密封管中，添加实例22中制备的2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(270mg，0.38mmol)、碳酸铯(376mg，1.15mmol)、甲基硼酸(572mg，9.56mmol)和1，1-双(二苯基膦基)亚铁-二氯化钯(62mg，0.08mmol)。然后向其中加入经氮气脱气的1，4-二噁烷(3.2mL)和经氮气脱气的水(0.64mL)，将管密封，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。16小时后，将混合物冷却至室温，并先后用EtOAc和MeOH通过硅藻土过滤以洗涤/洗脱，并将滤液真空浓缩。粗制物质经硅胶快速柱色谱纯化(0-20％MeOH/CH2Cl2)以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(70mg，27％产率)。LCMS(ESI)m/z：686.3[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001041
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：536.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[未观察到可交换氢]8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝6.7Hz，1H)，7.62-7.48(m，2H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.57(d，J＝6.0Hz，1H)，5.38(td，J＝10.2，4.6Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.91-2.77(m，1H)，2.65(s，3H)，2.41(s，6H)，2.29-2.17(m，1H)，1.98(d，J＝9.5Hz，1H)，1.94-1.64(m，3H)，1.64-1.46(m，1H)。
实例24
Figure BDA0002885879320001042
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320001051
步骤1
Figure BDA0002885879320001052
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向烧瓶中依次装入5-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(40mg，0.05mmol)、三氟乙烯基硼钾(14mg，0.11mmol)、碳酸钾(37mg，0.27mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(4mg，0.01mmol)。将烧瓶加盖，并用氮气吹扫5分钟，然后添加氮气鼓泡的THF(2mL)，并将烧瓶置于氮气球下的90℃油浴中。18小时后，反应未完成。添加另一份三氟乙烯基硼钾(14mg，0.11mmol)、碳酸钾(37mg，0.27mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(4mg，0.01mmol)并继续加热。再过18小时后，认为反应完成。用EtOAc(30mL)稀释，通过硅藻土过滤，真空浓缩，以得到粗制的N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)-5-乙烯基吡啶-3-磺酰胺(55mg，147％)，为橙色油，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：698.0[M+H]+。
将上面制备的粗制的N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)-5-乙烯基吡啶-3-磺酰胺(55mg，假定为0.05mmol)和10％w/w Pd/C(53mg)装入烧瓶。将烧瓶加盖，并且用氮气吹扫5分钟，然后用氮气吹扫10分钟，然后在室温下在氢气的气球下搅拌。16小时后，将混合物用氮气吹扫，并使用EtOAc(40mL)通过硅藻土过滤来洗涤/洗脱，并真空浓缩，以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(28mg，75％产率)，为棕色油。LCMS(ESI)m/z：700.0[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001061
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：549.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.70(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，6.58(d，J＝5.8Hz，1H)，5.60-5.31(m，1H)，3.26-3.08(m，1H)，2.93-2.78(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.42(s，6H)，2.22-2.11(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.91-1.66(m，4H)，1.62-1.46(m，1H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例25
Figure BDA0002885879320001071
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例13中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替5，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝6.0Hz，1H)，5.50-5.40(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.50(s，6H)，2.28-2.20(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.93-1.63(m，3H)，1.60-1.45(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：538.1[M+H]+。
实例26
Figure BDA0002885879320001072
6-(((1S，2S，4S)-2-(哌啶-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1中所述的步骤，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(哌啶-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝2.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.69(s，1H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59-7.53(m，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝6.4Hz，1H)，5.53-5.48(m，1H)，2.88-2.74(m，4H)，2.54-2.52(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.82-1.59(m，5H)，1.38-1.14(m，6H)。LCMS(ESI)m/z：562.1[M+H]+。
实例27
Figure BDA0002885879320001081
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-4-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001082
(1S，2S，4S)-4-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-3-碘苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.17(m，3H)，7.13-7.07(m，1H)，3.51-3.43(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.33(s，6H)，2.28-2.21(m，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.57-1.44(m，2H)，1.41-1.31(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：254.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001083
5-氯-6-(((1S，2S，4S)-4-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例3中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-4-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.26(m，3H)，6.60(d，J＝6.0Hz，1H)，5.60-5.53(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.64(s，6H)，2.24-2.21(m，1H)，2.13-2.07(m，1H)，1.93-1.91(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.72-1.54(m，2H)。LCMS(ESI)m/z：522.2[M+H]+。
实例28
Figure BDA0002885879320001091
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001092
步骤1
Figure BDA0002885879320001093
(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇盐酸盐
遵循实例1步骤2-3中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用1-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，获得(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇盐酸盐。LCMS(ESI)m/z：276.1(M+H)+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001101
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇
遵循实例1步骤4中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇盐酸盐代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己醇盐酸盐，获得(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇。
步骤3
Figure BDA0002885879320001102
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例23中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S))-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S))-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：551.9(M+H)+。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ[未观察到磺酰胺NH信号]8.33(s，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，5.37(td，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.34-3.29(m，1H)，2.87-2.74(m，1H)，2.66(s，3H)，2.47(s，6H)，2.28-2.19(m，1H)，2.02(d，J＝10.9Hz，1H)，1.88-1.73(m，2H)，1.67(dt，J＝13.2，10.0Hz，1H)，1.58-1.47(m，1H)。
实例29
Figure BDA0002885879320001111
2-甲基-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001112
步骤1
Figure BDA0002885879320001121
(1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇
向实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己醇盐酸盐(350mg，1.18mmol)在MeCN(4.7mL)中的溶液中添加三乙胺(0.82mL，5.92mmol)，在室温下搅拌30分钟后，添加1，4-二溴丁烷(307mg，1.42mmol)，并将反应混合物置于80℃的油浴中16小时。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(2 x 10mL)萃取，经Na2SO4干燥并蒸发以得到粗制的(1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(240mg，65％)，其未经任何纯化即可用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：314.1(M+H)+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001122
2-甲基-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例23中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得2-甲基-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：562.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ[未观察到磺酰胺NH信号]8.28(s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.69(s，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.60-7.49(m，2H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝5.1Hz，1H)，5.32(td，J＝10.8，4.7Hz，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.18-2.91(m，4H)，2.91-2.80(m，1H)，2.64(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.98-1.44(m，8H)。
实例30
Figure BDA0002885879320001131
2-甲基-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001132
步骤1
Figure BDA0002885879320001133
2-甲基-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例29中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用实例28中制备的(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇盐酸盐代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]环己醇盐酸盐，获得2-甲基-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：578.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ[未观察到磺酰胺NH信号]8.51(s，1H)，8.25(d，J＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝6.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.83(m，2H)，5.38(td，J＝10.4，4.6Hz，1H)，3.77(t，J＝10.3Hz，1H)，2.88(t，J＝11.8Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.34(d，J＝12.4Hz，1H)，2.26(d，J＝11.0Hz，1H)，2.00(dd，J＝24.5，12.3Hz，1H)，1.87-1.64(m，7H)，1.54(dd，J＝21.9，10.2Hz，1H)。[4个吡咯烷CH信号隐藏在水峰下]。
实例31
Figure BDA0002885879320001141
4-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001142
Figure BDA0002885879320001151
步骤1
Figure BDA0002885879320001152
4，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例22步骤1中所述的程序，并根据需要进行非关键性变更，以用4，6-二氯吡啶-3-磺酰氯代替2，6-二氯吡啶-3-磺酰氯，获得4，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：455.1[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001153
6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺和4-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤6中所述的程序，并根据需要进行非关键性的变型，以用4，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，并通过反相C18制备型HPLC(CSH OBD C18柱，60-80％MeCN/10mM碳酸氢铵水溶液，pH＝10，运行时间＝12分钟)，获得6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(峰-1)。LCMS(ESI)m/z：706.2[M+H]+。还获得4-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(峰-2)LCMS(ESI)m/z：706.2[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320001161
4-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用4-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(来自上述步骤2的峰-2)代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得4-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：555.8[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.68(s，1H)，8.26(s，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，J＝6.2Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，6.95(s，1H)，6.56(d，J＝5.2Hz，1H)，5.55-5.41(m，1H)，2.95-2.81(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.20-1.99(m，1H)，2.00-1.70(m，3H)，1.70-1.48(m，1H)。
实例32
Figure BDA0002885879320001171
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001172
步骤1
Figure BDA0002885879320001173
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向烧瓶中依次装入4-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(34mg，0.05mmol)(来自实例31步骤2的峰-2)、甲基硼酸(58mg，0.96mmol)、碳酸铯(47mg，0.14mmol)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯-二氯甲烷加合物(7.9mg，0.01mmol)和氮气鼓泡的1，4-二噁烷(0.41mL)和氮气鼓泡的水(0.07mL)。将烧瓶密封并用氮气吹扫，然后置于密封的90℃油浴中。16小时后，将混合物冷却至室温，并使用EtOAc通过硅藻土垫过滤以洗涤/洗脱。滤液在减压下浓缩以得到粗制的N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(33mg，99％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：535.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.50(s，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.89(d，J＝5.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝6.3Hz，1H)，7.62-7.49(m，3H)，6.58(s，1H)，6.56(d，J＝6.1Hz，1H)，5.37(td，J＝10.6，4.7Hz，1H)，2.92(t，J＝9.2Hz，1H)，2.88-2.68(m，1H)，2.26(s，6H)，2.22(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，1.90(t，J＝12.0Hz，1H)，1.84-1.63(m，3H)，1.63-1.43(m，2H)。
实例33
Figure BDA0002885879320001181
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001191
步骤1
Figure BDA0002885879320001192
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)-2-乙烯基吡啶-3-磺酰胺
向烧瓶中依次装入实例22步骤2中制备的2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.14mmol)、三氟乙烯基硼钾(57mg，0.42mmol)、碳酸钾(98mg，0.71mmol)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(10mg，0.01mmol)和氮气鼓泡的THF(0.75mL)。将烧瓶密封并用氮气吹扫，然后置于密封的90℃油浴中。5小时后，将混合物冷却至室温，并使用EtOAc通过硅藻土垫过滤以洗涤/洗脱。减压浓缩滤液，并将粗制物质经硅胶快速色谱纯化(0-10％MeOH/CH2Cl2)以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)-2-乙烯基吡啶-3-磺酰胺(78mg，79％产率)。LCMS(ESI)m/z：698.3[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001201
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)-2-乙烯基吡啶-3-磺酰胺(70mg，0.10mmol)在EtOAc(0.72mL)中的溶液中添加10％w/w Pd/C(10mg)。将反应烧瓶密封并用氢气吹扫，然后在室温在氢气的气球下搅拌。5小时后，加入另一份10％w/w Pd/C(10mg)，然后再次用氢气吹扫并在室温在氢气的气球下搅拌。20小时后，将烧瓶用氮气吹扫并先后用EtOAc和MeOH通过硅藻土垫过滤以洗涤/洗脱。减压浓缩滤液以得到N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(65mg，92％产率)。
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-乙基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.31(s，1H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.99(d，J＝6.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62-7.49(m，2H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝5.9Hz，1H)，5.42(td，J＝10.8，4.7Hz，1H)，3.18-2.99(m，3H)，2.93-2.80(m，1H)，2.31-2.20(m，1H)，2.05(d，J＝7.9Hz，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.85-1.64(m，2H)，1.61-1.42(m，1H)，1.17(t，J＝7.4Hz，3H)。[隐藏在DMSO峰下的二甲胺信号]。
实例34
Figure BDA0002885879320001211
2-环丙基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001212
步骤1
Figure BDA0002885879320001213
2-环丙基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向烧瓶中依次装入实例22步骤2中制备的2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.14mmol)、环丙基硼酸(36mg，0.42mmol)、磷酸钾(90mg，0.42mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.01mmol)和三环己基膦(8mg，0.03mmol)。然后添加氮气鼓泡的甲苯(1.3mL)和氮气鼓泡的水(0.06mL)，将烧瓶密封并用氩气吹扫，然后在微波反应器中于120℃照射2.5小时。先后使用CH2Cl2和EtOAc通过硅藻土垫过滤混合物以洗涤/洗脱，并将滤液减压浓缩，以得到粗制的2-环丙基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(66mg，66％产率)。
将以上制备的粗制的2-环丙基-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(66mg，0.09mmol)用甲酸(0.5mL)处理并在室温下搅拌。60分钟后，将混合物减压浓缩，粗残余物直接通过反相制备型HPLC纯化(CSH C18 OBD柱，25-45％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8，历时12分钟)。合并适当的级分并冻干以得到2-环丙基-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(21mg，41％产率)。LCMS(ESI)m/z：562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.33(s，1H)，8.14(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62-7.52(m，2H)，6.62(d，J＝6.3Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，5.24(td，J＝10.5，4.7Hz，1H)，3.13-3.04(m，1H)，2.91-2.77(m，1H)，2.46(s，6H)，2.23-2.13(m，1H)，2.02(d，J＝10.2Hz，1H)，1.93-1.59(m，4H)，1.48(dd，J＝23.3，9.0Hz，1H)，1.07-0.89(m，4H)。
实例35
Figure BDA0002885879320001221
6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001231
步骤1
Figure BDA0002885879320001232
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇
向实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(118mg，0.46mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的溶液中依次添加环丁酮(65mg，0.93mmol)、乙酸(0.052mL，0.91mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.91mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用水稀释。混合物用CH2Cl2萃取两次，将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以得到粗制的(1S，2S，4S)-2-(环丁基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(141mg，99％产率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z：314.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.35(m，4H)，4.30-3.92(m，2H)，3.55-3.39(m，2H)，2.76-2.53(m，2H)，2.32-2.12(m，4H)，1.99-1.85(m，3H)，1.82-1.62(m，2H)，1.61-1.40(m，3H)。
步骤2
Figure BDA0002885879320001241
(1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇
向(1S，2S，4S)-2-(环丁基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己醇(141mg，0.0.45mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中添加37％的甲醛水溶液(0.22mL，2.70mmol)，然后添加氰基硼氢化钠(85mg，1.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌。5小时后，减压除去挥发物，并将粗制物质直接通过C18反相色谱法纯化(0-45％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并适当的级分并冻干成(1S，，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(107mg，72％产率)。LCMS(ESI)m/z：328.2[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320001242
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例22步骤2中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己醇代替((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：746.1[M+H]+。
步骤4
Figure BDA0002885879320001251
6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
依次向密封管中装入2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(95mg，0.13mmol)、甲基硼酸(20mg，0.33mmol)、碳酸钾(53mg，0.38mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.01mmol)。然后添加氮气鼓泡的二甲氧基乙烷(1.5mL)，并将该管置于90℃的油浴中密封过夜。16小时后，将混合物用水稀释，有机物用EtOAc萃取两次。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。粗制物质经硅胶快速柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)以得到6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(22mg，24％产率)。LCMS(ESI)m/z：726.5[M+H]+。
步骤5
Figure BDA0002885879320001252
6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：576.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.43(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13(d，J＝6.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.49(m，2H)，6.76(d，J＝5.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，5.34(td，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.20-2.97(m，2H)，2.91-2.78(m，1H)，2.67(s，3H)，2.29-2.20(m，1H)，2.17(s，3H)，2.05-1.92(m，1H)，1.92-1.62(m，7H)，1.61-1.42(m，3H)。
实例36
Figure BDA0002885879320001261
6-(((1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001262
(1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56-3.51(m，1H)，2.71-2.61(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，2.38(s，6H)，2.26-2.17(m，1H)，1.96-1.80(m，2H)，1.53-1.41(m，2H)，1.50-1.37(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：322.3[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001271
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例22中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝8.8Hz，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48-6.37(m，2H)，5.34-5.21(m，1H)，5.31(s，2H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H)，2.94-2.82(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.25(s，6H)，1.89-1.73(m，3H)，1.66-1.55(m，2H)，1.54-1.44(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：740.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002885879320001272
6-(((1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例23中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-6-(((1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.68-7.59(m，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，5.42-5.36(m，1H)，3.16-3.06(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.64(s，3H)，2.38(s，6H)，2.26-2.24(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)，1.86-1.61(m，3H)，1.56-1.51(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：570.1[M+H]+。
实例37
Figure BDA0002885879320001281
6-(((1S，2S，4S)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1，2-二氯-4-碘苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.3(m，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，5.40-5.30(m，1H)，3.41-3.40(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.66(s，3H)，2.51(s，6H)，2.30-2.20(m，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.54-1.45(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：536.0[M+H]+。
实例38
Figure BDA0002885879320001282
6-(((1S，2S，4S)-4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.67-7.60(m，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝6.0Hz，1H)，5.48-5.39(m，1H)，3.48-3.46(m，1H)，3.28-3.25(m，1H)，2.67(s，3H)，2.55(s，6H)，2.31-2.21(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.84-1.67(m，2H)，1.64-1.50(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：570.1[M+H]+。
实例39
Figure BDA0002885879320001291
6-(((1S，2S，4S)-4-(2，5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1，4-二氯-4-碘苯代替1-氯-2-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，6.66-6.52(m，2H)，5.40-5.29(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40(s，6H)，2.32-2.18(m，1H)，1.96-1.79(m，2H)，1.74-1.45(m，3H)。LCMS(ESI)m/z：536.0[M+H]+。
实例40
Figure BDA0002885879320001301
5-氯-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001302
(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用2-碘-6-(三氟甲基)吡啶代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为无色油。LCMS(ESI)m/z：260.9[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001303
(1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己醇
遵循实例10中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为无色油。LCMS(ESI)m/z：315.1[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002885879320001311
5-氯-N-(嘧啶-4-基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)环己基)氧基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例3中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用((1S，2S，4S)-2-(吡咯烷-1-基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己醇代替((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09-8.05(m，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，6.59-6.57(m，1H)，5.53-5.47(m，1H)，3.29-3.15(m，5H)，3.11-3.05(m，1H)，2.36-2.29(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.78-1.61(m，6H)。LCMS(ESI)m/z：583.0[M+H]+。
实例41
Figure BDA0002885879320001312
6-(((1S，2S，4S)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)-氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001313
1-(1，1-二氟乙基)-3-碘苯
向搅拌的DAST溶液(2.25mL，12.19mmol)中添加MeOH(20μL)，然后滴加3′-碘苯乙酮(2.0g，8.13mmol)。在氮气气氛下将所得混合物加热至50℃保持16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中(50mL)，并用EtOAc(30mL x2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(用石油醚洗脱)，以得到标题化合物(144mg，7％)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)7.18-7.16(m，1H)1.91(t，J＝18.0Hz，3H)。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001321
6-(((1S，2S，4S)-4-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)-氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-(1，1-二氟乙基)-3-碘苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46-7.38(m，3H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝4.0Hz，1H)，5.48-5.28(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.66(s，3H)，2.54(s，6H)，2.28-2.22(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.97(t，J＝18.8Hz，3H)，1.88-1.63(m，3H)，1.60-1.44(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：532.3[M+H]+。
实例42
Figure BDA0002885879320001322
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001331
步骤1
Figure BDA0002885879320001332
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)环己醇
遵循实例1步骤2-4中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用1-氟-3-碘-5-(三氟甲基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，获得(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)环己醇。LCMS(ESI)m/z：306.1[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001333
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例35步骤3-5中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：554.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，6.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝6.0Hz，1H)，5.37(td，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.87(t，J＝11.9Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.40(s，6H)，2.22(dd，J＝8.4，3.8Hz，1H)，1.98(d，J＝10.8Hz，1H)，1.90-1.64(m，4H)，1.57-1.45(m，1H)。
实例43
Figure BDA0002885879320001341
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320001342
步骤1
Figure BDA0002885879320001351
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例35步骤4-5中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：554.2[M+H]+。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.34(s，1H)，8.19-8.11(m，2H)，8.02(dd，J＝7.4，4.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.40(t，J＝9.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67-6.61(m，1H)，5.39(td，J＝10.5，4.7Hz，1H)，3.39-3.35(m，1H)，3.17-3.07(m，1H)，2.65(s，3H)，2.49(s，6H)，2.28-2.20(m，1H)，1.99-1.96(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.55(dt，J＝22.8，11.3Hz，1H)。
实例44
Figure BDA0002885879320001352
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320001361
步骤1
Figure BDA0002885879320001362
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)环己醇
遵循实例1步骤2-4中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用1-氟-3-碘-4-(三氟甲基)苯代替1-碘-2-(三氟甲基)苯，获得(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)环己醇。LCMS(ESI)m/z：306.1[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001363
2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例35步骤3中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：724.3[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320001371
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：574.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.30(d，J＝8.5Hz，2H)，8.02(d，J＝6.3Hz，1H)，7.92(d，J＝4.6Hz，1H)，7.41(t，J＝9.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝6.2Hz，1H)，5.31(td，J＝10.4，4.5Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，2.50(s，6H)，2.26-2.23(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.64-1.58(m，1H)。
实例45
Figure BDA0002885879320001372
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例42中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用1-氟-4-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-氟-3-碘-5-(三氟甲基)苯，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(s，1H)，8.16(s，1H)，8.14(d，J＝1.9Hz，1H)，8.02(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.0，1.9Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.45(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝6.1Hz，1H)，5.39(td，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.36-3.21(m，3H)，2.92-2.78(m，1H)，2.66(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.02(d，J＝11.3Hz，1H)，1.88(q，J＝12.3Hz，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.59-1.44(m，1H)。残留DMSO峰下的二甲胺信号。
实例46
Figure BDA0002885879320001381
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例42中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用1-氟-1-碘-3-(三氟甲基)苯代替2-氟-3-碘-5-(三氟甲基)苯，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-氟-3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(d，J＝5.8Hz，1H)，7.85(t，J＝7.1Hz，1H)，7.65(t，J＝7.1Hz，1H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.65(d，J＝6.2Hz，1H)，5.38(dd，J＝10.6，6.0Hz，1H)，3.20-3.04(m，2H)，2.66(s，3H)，2.46(s，6H)，2.30-2.17(m，1H)，2.01(d，J＝10.5Hz，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.65-1.47(m，1H)。
实例47
Figure BDA0002885879320001391
6-(((1S，2S，4S)-2-(二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001392
步骤1
Figure BDA0002885879320001401
2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺和2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二乙氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
将三氟甲烷磺酸甲酯(225mg，1.37mmol)添加到实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(232mg，0.89mmol)在六氟异丙醇(1.5mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌。2小时后，将混合物使用EtOAc/己烷(1∶1，20mL)，然后用MeOH/CH2Cl2(1∶9，20mL)通过硅胶短垫过滤以洗涤/洗脱。减压浓缩滤液，以得到(1S，2S，4S)-2-(甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己醇和(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇的不可分离的混合物，其直接用于下一步骤。
(1S，2S，4S)-2-(甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己醇和(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇的粗制混合物溶解在MeOH(4mL)中，然后向其中添加乙醛(197mg，4.48mmol)，随后添加氰基硼氢化钠(280mg，4.46mmol)，并将混合物在室温下搅拌。2小时后，减压除去挥发物，并将粗制残余物在水和EtOAc之间分配。分离各相，水相第二次用EtOAc萃取。将有机萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以得到(1S，2S，4S)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇和(1S，2S，4S)-2-(二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己醇的粗制混合物(339mg，假设定量)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
遵循实例22步骤2中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇和(1S，2S，4S)-2-(二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己醇的粗制混合物代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：720.1[M+H]+。也获得2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：736.0[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001411
6-(((1S，2S，4S)-2-(二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例35步骤4-5中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-v二乙基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：564.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝4.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝6.7Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，6.58-6.48(m，2H)，5.45-5.35(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，2.89-2.71(m，2H)，2.61(s，3H)，2.58-2.52(m，1H)，2.44-2.24(m，2H)，2.22-2.09(m，1H)，1.90-1.48(m，4H)，0.81-0.53(m，6H)。
实例48
Figure BDA0002885879320001412
6-(((1S，2S，4S)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例35步骤4-5中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(乙基乙基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：550.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝5.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，5.46-5.36(m，1H)，3.49-3.36(m，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.64(s，3H)，2.78-2.55(m，2H)，2.29(br s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.86-1.63(m，3H)，1.62-1.46(m，1H)，0.85(br s，3H)。
实例49
Figure BDA0002885879320001421
6-(((1S，2S，4S)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-3-碘-5-(三氟甲基)苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝6.0Hz，1H)，5.43-5.37(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.67(s，3H)，2.52(s，6H)，2.27-2.24(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.56-1.51(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：570.1[M+H]+。
实例50
Figure BDA0002885879320001431
6-(((1S，2S，4S)-4-(3，5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1，3-二氯-4-碘苯代替1-氯-5-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.45(s，3H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，5.41-5.34(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.66(s，3H)，2.52(s，6H)，2.26-2.22(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.79-1.63(m，2H)，1.54-1.46(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：536.0[M+H]+。
实例51
Figure BDA0002885879320001432
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用2-碘-6-(三氟甲基)吡啶代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11-8.01(m，2H)，7.80-7.70(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝6.0Hz，1H)，5.43-5.33(m，1H)，3.34-3.33(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.67(s，3H)，2.49(s，6H)，2.32-2.24(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：537.1[M+H]+。
实例52
Figure BDA0002885879320001441
6-(((1S，2S，4S)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001442
N-(((1S，2S，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-环己基)吡啶酰胺
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-(二氟甲氧基)-3-碘苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.48(t，J＝74.4Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.71-3.62(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.14-2.06(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.71-1.51(m，3H)，0.78(s，9H)，0.07(s，3H)，0.00(s，3H)。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001451
(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)环己醇
在0℃和氮气气氛下，向N-[(1S，2S，5S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-[3(二氟甲氧基)-苯基]环己基]吡啶-2-甲酰胺(1.02g，2.14mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中添加12N HCl(5mL)。将溶液搅拌5分钟，在30分钟内分批添加锌粉(2.1g，32.1mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌7小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将饱和NaHCO3(100mL)添加到滤液中。将混合物用EtOAc(50 x 2mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(溶剂梯度：在DCM中的0-10％MeOH)以得到标题化合物(330mg，60％)，为黄色油。LCMS(ESI)m/z：257.9[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002885879320001452
(1S，2S，4S)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇盐酸盐，得到标题化合物，为黄色油。LCMS(ESI)m/z：286.1[M+H]+。
步骤4：
Figure BDA0002885879320001461
6-(((1S，2S，4S)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇代替(1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32-8.28(m，2H)，8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.03-7.01(m，1H)，6.82(t，J＝74.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝6.0Hz，1H)，5.59-5.53(m，1H)，3.78-3.69(m，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.85(s，6H)，2.77(s，3H)，2.47-2.44(m，1H)，2.30-2.28(m，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.83-1.73(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：534.1[M+H]+。
实例53
Figure BDA0002885879320001462
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-氟-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320001471
步骤1
Figure BDA0002885879320001472
2，6-二氯-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
将含有水(20mL)的烧瓶冷却至0℃。然后非常缓慢地滴加亚硫酰氯(4.41mL，60.8mmol)，以保持内部温度低于7℃。添加完成后，将混合物缓慢加热至室温，并在室温下搅拌4小时。然后添加氯化铜(I)(55mg，0.55mmol)，并将溶液冷却至0℃。同时，在添加亚硝酸钠(1.11g，16.0mmol)在水(10mL)中的溶液之前，将另一个装有2，6-二氯-5-氟吡啶-3-胺(2.0g，11.0mmol)和浓盐酸(14mL)的烧瓶冷却至0℃。将所得的重氮溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在10分钟内滴加到含有亚硫酰氯和氯化铜(I)混合物的烧瓶中。添加后，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用CH2Cl2(2 x 30mL)稀释。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以得到2，6-二氯-5-氟吡啶-3-磺酰氯(2.4g，82％收率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
向4-氨基嘧啶(0.65g，6.83mmol)在THF(13.7mL)中溶液中添加叔丁醇钠(788mg，8.20mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加到2，6-二氯-5-氟吡啶-3-磺酰氯(2.17g，8.20mmol)在THF(13.7mL)中的搅拌溶液中，并将混合物搅拌过夜。16小时后，减压除去挥发物，并将粗制物质通过C18反相色谱法纯化(5-65％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8)。合并适当的级分并冻干以得到2，6-二氯-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(440mg，20％产率)。LCMS(ESI)m/z：322.7[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001481
2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(乙氧基甲基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
向2，6-二氯-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(438mg，1.36mmol)在CH2Cl2(13.6mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.03mmol)，然后氯添加甲基乙基醚(154mg，1.63mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后在减压下除去挥发物。加入庚烷并减压浓缩(重复3次)，以得到粗制的2，6-二氯-N-(乙氧基甲基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(516mg，99％收率)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
遵循实例22步骤2中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2，6-二氯-N-(乙氧基甲基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(乙氧基甲基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：632.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.76(d，J＝1.1Hz，1H)，8.69(d，J＝5.9Hz，1H)，8.44(d，J＝9.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.38(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H)，5.60(q，J＝11.8Hz，2H)，5.39-5.24(m，1H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，2.86-2.72(m，2H)，2.22-2.09(m，2H)，2.03(s，6H)，1.90-1.51(m，5H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3
Figure BDA0002885879320001491
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(乙氧基甲基)-5-氟-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例35步骤4中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(乙氧基甲基)-5-氟-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2-氯-6-(((1S，2S，4S)-2-(环丁基-(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(乙氧基甲基)-5-氟-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：612.2[M+H]+。
步骤4
Figure BDA0002885879320001492
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-氟-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
向6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(乙氧基甲基)-5-氟-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺(21mg，0.03mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.05m，0.65mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。20小时后，减压除去挥发物，并将粗制残留物通过C18制备型HPLC反相色谱纯化(CSH C18 OBD柱，20-40％MeCN/10mM甲酸铵水溶液，pH＝3.8，运行时间＝12分钟)。将适当的级分合并并冻干，得到6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-氟-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐(8.6mg，42％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：554.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.27(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00-7.88(m，2H)，7.70(s，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.61-7.49(m，2H)，6.52(d，J＝6.0Hz，1H)，5.46(td，J＝10.3，4.9Hz，1H)，2.91-2.77(m，1H)，2.61(s，3H)，2.37(s，6H)，2.26-2.16(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.88-1.75(m，2H)，1.75-1.68(m，1H)，1.68-1.53(m，1H)。1个脂肪族C-H信号隐藏在水峰下。
实例54
Figure BDA0002885879320001501
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001502
N-(((1S，2S，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-环己基)-吡啶酰胺
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，4.18-4.01(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.36-3.32(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.84-1.67(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)，0.79(s，9H)，0.10(s，3H)，0.01(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：513.2[M+H]+。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001511
N-(((1S，2S，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)环己基)吡啶酰胺
向N-[(1S，2S，5S)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]环己基]吡啶-2-甲酰胺(200.0mg，0.39mmol)在甲苯(7mL)和水(0.7mL)中的溶液中添加甲基三氟硼酸钾(57.0mg，0.47mmol)、Cs2CO3(381.0mg，1.17mmol)和氯[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2-氨基联苯基)]钯(II)(26.1mg，0.04mmol)。在氮气气氛下将所得混合物加热至100℃保持16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(25mL x 2).萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制残余物通过快速色谱纯化(溶剂梯度：在石油醚中的0-25％EtOAc)以得到标题化合物(150mg，78％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.78-3.68(m，1H)，3.10-2.98(m，1H)，2.42(s，3H)，2.33-2.28(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.77-1.63(m，3H)，0.80(s，9H)，0.09(s，3H)，0.02(s，3H)。
步骤3：
Figure BDA0002885879320001521
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)环己醇
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用N-(1S，2S，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-5-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)环己基)吡啶酰胺代替N-(1S，2S，5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)吡啶酰胺，得到标题化合物，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.53(s，6H)，2.41(s，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.67-1.39(m，3H)。
步骤4：
Figure BDA0002885879320001522
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-环己醇代替(1S，2S，4S)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(二甲基氨基)-环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝6.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝6.0Hz，1H)，5.47-5.40(m，1H)，3.48-3.45(m，1H)，3.04-3.01(m，1H)，2.67(s，3H)，2.54(s，6H)，2.41(s，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.01-1.89(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)，1.63-1.50(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：550.1[M+H]+。
实例55
Figure BDA0002885879320001531
2-甲基-6-(((1S，2S，4S)-2-吗啉基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)-氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001532
步骤1
Figure BDA0002885879320001541
(1S，2S，4S)-2-吗啉基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇
向实例1中制备的(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇盐酸盐(300mg，1.01mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加双(2-溴乙基)醚(282mg，1.22mmol)，然后添加三乙胺(513mg，0.71mL，5.07mmol)，并将混合物置于80℃油浴中密封过夜。20小时后，在空气流中除去挥发物，并将粗制残余物在EtOAc(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。分离各相，将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，以得到(1S，2S，4S)-2-吗啉基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇(234mg，70％产率)。LCMS(ESI)m/z：330.2[M+H]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001542
2-甲基-6-(((1S，2S，4S)-2-吗啉基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)-氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例35步骤3-5中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-吗啉基-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(环丁基(甲基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得2-甲基-6-(((1S，2S，4S)-2-吗啉基-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：578.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.57(br.s，1H)，8.52(s，1H)，8.24(s，1H)，8.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，J＝6.9Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，6.86(d，J＝6.1Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，5.44(td，J＝10.1，4.7Hz，1H)，3.11-3.01(m，2H)，2.90-2.73(m，3H)，2.72-2.65(m，1H)，2.62(s，3H)，2.59-2.52(m，2H)，2.38-2.28(m，2H)，2.19-2.10(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.74-1.59(m，3H)。
实例56
Figure BDA0002885879320001551
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用4-碘-1-甲基-2-(三氟甲基)苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，8.14(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝6.4Hz，1H)，5.40-5.30(m，1H)，3.39-3.38(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.65(s，3H)，2.46(s，6H)，2.40(s，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)，1.68-1.62(m，1H)，1.56-1.48(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：550.1[M+H]+。
实例57
Figure BDA0002885879320001552
6-(((1S，2S，4S)-4-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-3-碘苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.36-7.26(m，3H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，5.40-5.34(m，1H)，3.43-3.14(m，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.66(s，3H)，2.54(s，6H)，2.29-2.21(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：502.1[M+H]+。
实例58
Figure BDA0002885879320001561
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例40中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯代替1-氯-5-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝6.4Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.40(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，1H)，5.44-5.37(m，1H)，3.37-3.37(m，1H)，2.86-2.83(m，2H)，2.67(s，3H)，2.57(s，6H)，2.39(s，3H)，2.29-2.25(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.81-1.66(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：550.1[M+H]+。
实例59
Figure BDA0002885879320001562
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(2，2，2-三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001571
1-碘-3-(2，2，2-三氟乙基)苯
在0℃下向根据Synthesis，2012，44，1974的程序制备的3-(2，2，2-三氟乙基)苯胺(20.0g，114.19mmol)在6N HCl水溶液(152mL，913.5mmol)中的溶液中，滴加在水(40mL)中的亚硝酸钠(12.61g，182.75mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下滴加在水(80mL)中的碘化钾(37.9g，228.34mmol)，并在-4℃下再搅拌2小时。用6N NaOH水溶液将混合物的pH调节至11或更高，并且向其中添加Na2S2O3水溶液。将混合物用EtOAc(80mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(用石油醚洗脱)，以得到标题化合物(22g，67％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.66(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，3.31(q，J＝10.8Hz，2H)。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001572
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(2，2，2-三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-碘-3-(2，2，2-三氟乙基)苯代替1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.33-8.21(m，2H)，7.36-7.32(m，3H)，7.23(s，1H)，7.09-6.95(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，5.46-5.40(m，1H)，3.83-3.75(m，1H)，3.66-3.60(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.79(s，3H)，2.71(s，6H)，2.39-2.34(m，1H)，2.25-2.21(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.58-1.55(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：550.1[M+H]+。
实例60
Figure BDA0002885879320001581
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例36中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用1-碘-2-甲基-2-(三氟甲基)苯代替1-氯-4-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝5.6Hz，1H)，5.43-5.38(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.193-3.07(m，1H)，2.66(s，3H)，2.53(s，6H)，2.43(s，3H)，2.28-2.25(m，1H)，1.99-1.96(m，1H)，1.88-1.82(m，1H)，1.72-1.66(m，2H)，1.62-1.55(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：550.1[M+H]+。
实例61
Figure BDA0002885879320001582
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
Figure BDA0002885879320001591
步骤1
Figure BDA0002885879320001592
6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例6步骤1中所述的程序，并根据需要进行非关键性变更，以用6-氯-5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯，获得6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：469.1[M+NH4]+。
步骤2
Figure BDA0002885879320001593
N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例22步骤2中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用6-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替2，6-二氯-N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：702.3[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320001601
6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-环己基)氧基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐
遵循实例1步骤7中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺代替N-(2，4-二甲氧基苄基)-6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)-5-甲氧基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺甲酸盐。LCMS(ESI)m/z：552.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，6.57(s，1H)，5.54-5.45(m，1H)，3.82(d，J＝3.0Hz，3H)，3.18-3.08(m，1H)，2.90-2.78(m，1H)，2.66(d，J＝3.0Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.20-2.12(m，1H)，2.07-1.90(m，1H)，1.87-1.66(m，3H)，1.61-1.49(m，1H)。
实例62
Figure BDA0002885879320001602
6-(((1S，2S，4S)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
步骤1：
Figure BDA0002885879320001611
3-氯-6-碘-2-(三氟甲基)吡啶
向5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.0g，10.18mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加CuI(2.91g，15.26mmol)、二碘甲烷(21.8g，81.4mmol)和亚硝酸叔丁酯(4.2g，40.7mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应物真空浓缩。将粗制残余物溶解在EtOAc(50mL)中，并用10％Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(用石油醚洗脱)，以得到标题化合物(2.8g，90％)，为粉色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤2：
Figure BDA0002885879320001612
N-((1S，2S，5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己基)吡啶酰胺
遵循实例1中所述的程序，并进行非关键性的变型，以用3-氯-6-碘-2-(三氟甲基)吡啶代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，得到标题化合物，为棕色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝4.4Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，4.11-4.00(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.82-1.66(m，3H)，0.79(s，9H)，0.08(s，3H)，0.01(s，3H)。LCMS(ESI)m/z：514.3[M+H]+。
步骤3：
Figure BDA0002885879320001621
(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己醇
遵循实例1步骤3所述的程序，并进行非关键性的变型，以用N-(1S，2S，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己基)吡啶酰胺和二噁烷代替N-(1S，2S，5S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)环己基)吡啶酰胺和i-PrOH，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，3.53-3.37(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.28(s，6H)，2.26-2.20(m，1H)，2.04-1.87(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.52-1.39(m，2H)。
步骤4：
Figure BDA0002885879320001622
6-(((1S，2S，4S)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例39中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-氨基-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)环己醇，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝5.6Hz，1H)，5.41-5.30(m，1H)，3.60-3.59(m，1H)，3.08-2.94(m，1H)，2.66(s，3H)，2.46(s，6H)，2.30-2.22(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.82-1.67(m，2H)，1.62-1.47(m，1H)。LCMS(ESI)m/z：571.1[M+H]+。
实例63
Figure BDA0002885879320001631
6-(((1S，2S，4S))-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)硫基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002885879320001632
步骤1
Figure BDA0002885879320001633
(3-碘苯基)(三氟甲基)亚砜
向3-(三氟甲硫基)苯胺(5.37g，27.8mmol)在水(27.8mL)中的悬浮液中添加H2SO4(5.5mL)，并将溶液冷却至0℃。然后在10分钟内滴加亚硝酸钠(2.0g，29mmol)的在水(27.8mL)中的溶液。在冷却浴中搅拌1小时后，在10分钟内滴加碘化钾(6.96g，41.7mmol)在水(27.8mL)中的溶液，然后将混合物搅拌过夜，使其升温至室温。16小时后，将混合物用Et2O(3 x 150mL)萃取。将有机萃取物合并，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶(100％戊烷)快速色谱纯化得到的粗制残余物，以得到(3-碘苯基)(三氟甲基)-硫烷(6.78g，80％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(t，J＝1.7Hz，1H)，7.83(ddd，J＝8.0，1.7，1.0Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)。
步骤2
Figure BDA0002885879320001641
(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)硫基)苯基)环己醇
遵循实例1步骤2-4中所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(3-碘苯基)-(三氟甲基)亚砜代替1-碘-3-(三氟甲基)苯，获得(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)硫基)苯基)环己醇。LCMS(ESI)m/z：320.1[M+H]+。
步骤3
Figure BDA0002885879320001642
6-(((1S，2S，4S))-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)硫基)苯基)-环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺
遵循实例1步骤6-7所述的程序，并根据需要进行非关键性变型，以用(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-硫基)苯基)环己醇代替(1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)环己醇，获得6-(((1S，2S，4S)-2-(二甲基氨基)-4-(3-(三氟甲基)-硫基)苯基)环己基)氧基)-N-(嘧啶-4-基)吡啶-3-磺酰胺。LCMS(ESI)m/z：554.2[M+H]+。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.09(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(dd，J＝7.1，5.4Hz，2H)，7.54-7.46(m，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，6.60(d，J＝5.5Hz，1H)，5.44(td，J＝10.6，4.7Hz，1H)，2.83(t，J＝12.0Hz，1H)，2.48(s，6H)，2.29-2.19(m，1H)，2.13-1.96(m，1H)，1.92-1.64(m，3H)，1.61-1.46(m，1H)。1个脂肪族C-H信号隐藏在水峰下。
尽管可以在以上实例中说明游离碱或特定盐形式的制备，但应理解，可以使用标准技术将游离碱及其酸或碱式盐形式相互转化。
实例64a含氚化合物与从异源表达hNav1.7和β1亚基的细胞分离的膜的结合
含有重组表达的钠通道的膜的制备：将冷冻的重组细胞颗粒在冰上融化，并用冰冷的50mM Tris HCl，pH 7.4缓冲液稀释至细胞颗粒重量的4倍。使用机动玻璃杜恩斯匀浆器在冰上将细胞悬浮液均质。用冰冷的50mM Tris HCl，pH 7.4缓冲液将均质物进一步稀释8.4倍，然后在4℃下以200x g离心15分钟。收集上清液，并在10000x g下于4℃离心50分钟。然后将颗粒重悬于含有1％v/v蛋白酶抑制剂(Calbiochem)的100mM NaCl，20mM Tris HCl，pH 7.4缓冲液中，并在冰上重新均质。然后将均质的膜通过配有26号针头的注射器进行处理。蛋白质浓度通过Bradford测定法测定，并将膜保存在-80℃下。
放射性配体结合研究：饱和实验。将具有甲基的竞争性NaV1.7抑制剂氚化。引入三个氚代替甲基氢以生成[3H]化合物。在室温下，在5mL硼硅酸盐玻璃试管中进行这种放射性配体的结合。通过将膜添加至100mMNaCl，20mM Tris HCl，pH 7.4缓冲液(含0.01％w/v牛血清白蛋白(BSA))中浓度增加的[3H]化合物来启动结合，添加持续18小时。非特异性结合是在1μM未标记化合物存在下测定的。18小时后，将反应物通过预先浸泡在0.5％w/v聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维过滤器过滤。过滤器用15mL冰冷的含有0.25％BSA的100mM NaCl，20mMTris HCl，pH7.4缓冲液洗涤以从游离配体上分离结合物。通过液体闪烁计数来定量结合到过滤器的[3H]化合物。
竞争性结合实验：结合反应在96孔聚丙烯板中于室温下进行18小时。在360μL中，将膜与100pM[3H]化合物和浓度增加的测试化合物一起孵育。非特异性结合是在1μM未标记化合物的存在下定义的。转移反应物并通过预浸有0.5％聚乙烯亚胺的96孔玻璃纤维/C滤板过滤。过滤的反应用物用200μL含0.25％BSA的冰冷缓冲液洗涤5次。结合放射性通过液体闪烁计数确定。
数据分析：对于饱和实验，从总结合中减去非特异性结合以得到特异性结合，并根据每mg蛋白结合的pmol配体重新计算这些值。构建饱和曲线并使用单一配体结合模型计算解离常数：Beq＝(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq是平衡时结合的配体的量，Bmax是最大受体密度，Kd是配体的解离常数，X是游离配体浓度。对于竞争研究，使用Xlfit使用4参数对数模型确定抑制百分率，并计算IC50值(抑制百分率＝(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，其中A和B分别是最大和最小抑制，C是IC50浓度，D是(希尔)斜率。
实例64b含氚化合物与从异源表达hNav1.7和β1亚基的细胞分离的膜的结合
含有重组表达的钠通道的膜的制备：遵循31a中所述的程序，并根据需要进行改变：以100000x g而不是10000x g离心上清液；将颗粒重悬于除100mM NaCl，20mM TrisHCl，pH 7.4缓冲液和1％v/v蛋白酶体抑制剂之外含有0.01％BSA的缓冲液中；并将膜单次使用等分试样而不是合并在-80℃下保存。
放射性配体结合研究：饱和实验：遵循实例93A中所述的程序，并根据需要进行改变以将[3H]化合物孵育3小时而不是18小时。
竞争性结合实验：遵循93A中所述的程序，并根据需要进行改变：在室温下进行3小时而不是18小时的结合实验；使用240μl的溶液和300pM的[3H]化合物而不是360μl的溶液和100pM的[3H]化合物；并洗涤过滤的反应物2次，而不是5次。
数据分析：遵循64a中所述的程序。实例64c电生理测定(EP)(体外测定)
膜片电压钳电生理学可以直接测量和定量电压门控钠通道(NaV)的阻断，并可以确定阻断的时间和电压依赖性，这被解释为与静止、开放，和钠通道的失活状态的差异结合(Hille，B.，Journal of General Physiology(1977)，69：497-515)。
以下电压钳电生理学研究是使用异源表达Nav1.7或Nav1.5通道的细胞对代表性化合物进行的。Nav1.7(NM_002977)和Nav1.5(AC137587)的cDNA分别在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和CHL(中国仓鼠肺)细胞中稳定表达。使用Syncropatch 384PE(NanIonTechnologies，德国)在全细胞配置中测量钠电流。使用具有自定义中等电阻和单孔模式的
Figure BDA0002885879320001671
芯片。内部溶液由以下组成(以mM为单位)：110 CsCl、10 CsCl、20 EGTA和10Hepes(pH调整至7.2)；外部溶液由以下组成(以mM为单位)：60NMDG、80 NaCl、4 KCl、1MgCl2、2 CaCl2、2 D-葡萄糖一水合物、10Hepes(pH用NaOH调节至7.4)。
系统冲洗后，将测试化合物溶解在含有0.1％Pluronic F-127的外部溶液中。将芯片移入测量头，并且仪器使用内部和外部溶液对芯片进行灌注。将10μl细胞从细胞库添加到芯片中，并施加-50 mBar的负压以形成密封。用密封增强剂溶液处理并用外部溶液冲洗后，施加-250 mbar的负压1秒以实现全细胞配置，然后在外部溶液中进行三次洗涤步骤。在每个孔中将20μl的化合物添加到40μl(化合物的1∶3稀释)中，混合后将20μl的溶液除去，因此体积保持在40μl。记录约13分钟后，添加20μl/孔的2μM TTX或333μM Tetracaine(用于Nav1.5)以达到完全阻断。
对于电压方案，在整个实验过程中施加-50mV的保持电位。将去极化步骤施加至-10mV，持续10ms，然后执行超极化步骤至-150mV，持续20ms，以使通道从失活中恢复。施加第二个去极化步骤从-150mV到-10mV施加第二个去极化步骤，持续10ms，其中测量电流以得出化合物的阻断作用。基于7.5分钟的化合物孵育确定抑制作用。
代表性化合物的数据列于表1中。
表1
Figure BDA0002885879320001681
Figure BDA0002885879320001691
Figure BDA0002885879320001701
Figure BDA0002885879320001711
Figure BDA0002885879320001721
Figure BDA0002885879320001731
Figure BDA0002885879320001741
Figure BDA0002885879320001751
Figure BDA0002885879320001761
Figure BDA0002885879320001771
Figure BDA0002885879320001781
实例65.钠通道阻断剂引起的镇痛作用
热诱导的甩尾潜伏期测试
在该测试中，通过施用本发明的化合物产生的镇痛作用可以通过在小鼠中通过热诱导的甩尾观察到。该测试包括一个热源，该热源由一个投影仪灯组成，该投影仪灯的光束聚焦并指向被测试的小鼠尾巴上的一点。在40、80、120和160分钟时测量并记录甩尾潜伏期，该甩尾潜伏期是在药物治疗之前进行评估的，并且是对有害的热刺激做出的应答反应，即从在尾巴背面施加辐射热到发生甩尾的应答反应时间。
对于该研究的第一部分，连续两天每天对65只动物进行一次基线甩尾潜伏期评估。然后将这些动物随机分配到11种不同的治疗组之一，包括以30mg/Kg通过肌肉施用的媒介物对照、吗啡对照，以及9种化合物。剂量施用后，密切监测动物的毒性体征，包括震颤或癫痫发作、活动过度、浅、快速或压抑的呼吸以及不能理毛。通过回归分析确定每种化合物的最佳孵育时间。测试化合物的镇痛活性表示为最大可能作用(％MPE)的百分比，并使用以下公式计算：
Figure BDA0002885879320001791
其中：
药物后潜伏期＝接受药物后，从热源移走(甩开)尾部前每只动物的潜伏期。
药物前潜伏期＝在接受药物之前，从热源甩开尾部前每只动物的潜伏期。
截止时间(10s)＝热源的最大暴露时间。
急性疼痛(福尔马林测试)
福尔马林测试用作急性疼痛的动物模型。在福尔马林测试中，在实验日的前一天将动物短暂地适应有机玻璃测试室20分钟。在测试当天，将动物随机注射测试物品。药物施用后30分钟，将50μL 10％福尔马林皮下注射到大鼠左后爪的足底表面。施用福尔马林后立即开始视频数据采集，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件捕获图像，该软件以*.llii扩展名存储文件，然后将其转换为MPEG-4编码。然后使用行为分析软件“The Observer 5.1”(版本5.0，NoldusInformation Technology，Wageningen，荷兰)对视频进行分析。通过观察动物的行为并根据类型对它们进行评分并定义行为的时间来进行视频分析(Dubuisson和Dennis，1977)。评分行为包括：(1)正常行为；(2)不用压着爪子；(3)抬起爪子；(4)舔/咬或抓挠爪子。所注射爪子的抬高、偏向或过度舔，咬和抓挠表明有疼痛应答反应。如果两只爪子都在地板上静止，而所注射爪子没有明显的偏向、过度舔，咬或抓挠，则表明来自化合物的镇痛应答反应或保护。
福尔马林测试数据的分析根据两个因素进行：(1)最大潜在抑制作用百分比(％MPIE)和(2)疼痛评分。％MPIE是通过一系列步骤计算得出的，其中第一步是将每只动物的非正常行为(行为1、2、3)的长度相加。媒介物组的单个值是通过对媒介物治疗组内的所有评分求平均值而获得的。以下计算得出每只动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(治疗总和/平均媒介值)X 100％]
如上所述，从加权量表计算出疼痛评分。行为持续时间乘以体重(应答严重程度的等级)，再除以观察的总长度，以确定每只动物的疼痛等级。计算由以下公式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱导的慢性炎性疼痛
在该测试中，使用校准的von Frey细丝评估触觉性异常性疼痛。在适应饲养箱设备整整一周后，在异氟烷麻醉下将150μL的“完全弗氏佐剂”(CFA)乳剂(CFA悬浮在油/盐(1：1)乳剂中，浓度为0.5mg/mL)皮下注射至大鼠左后爪的足底表面。使动物从麻醉中恢复，并且在施用CFA一周后评估所有动物的基线热和机械伤害性阈值。在实验开始前一天，使所有动物适应实验设备20分钟。对动物施用测试和对照物品，并在药物施用后的规定时间点测量伤害性阈值，以确定对六种可用治疗方法中的每一种的镇痛应答。预先确定使用的时间点，以显示每种测试化合物的最高镇痛效果。
使用Hargreaves测试评估动物的热伤害性阈值。将动物放在带有加热单元的高架玻璃平台上方的有机玻璃罩中。对于所有测试试验，均将玻璃平台恒温控制在约30℃的温度下。将动物放进罩后，使其适应20分钟，直到所有探索行为停止。226型足底/尾巴刺激镇痛仪(IITC，Woodland Hills，加利福尼亚州)用于从玻璃平台下方向后爪的足底表面施加辐射热束。在所有测试试验中，热源的闲置强度和活动强度分别设置为1和45，并且采用20秒的截止时间来防止组织损伤。
在Hargreaves测试之后，使用2290型Electrovonfrey麻醉仪(IITC LifeScience，Woodland Hills，加利福尼亚州)测量动物对触觉刺激的应答阈值。将动物放在设置在金属丝网表面上的高架有机玻璃罩中。适应10分钟后，从0.1g毛开始以升序将预校准的Von Frey毛用足够的力以使毛稍微弯曲到爪上来垂直地施加到动物两只爪的足底表面。测试持续进行，直到确定出用最小力以引起爪快速弹起的毛或当达到约20g的切断力时为止。使用这种截止力是因为它约占动物体重的10％，并且它的作用是防止由于使用较硬的毛而导致整个肢体抬起，这会改变刺激的性质。
伤害感受的术后模型
在该模型中，通过对爪施加增加的触觉刺激直到动物从施加的刺激中撤出其爪来测量爪的平面内切口引起的痛觉过敏。在通过鼻锥递送的3.5％异氟烷麻醉动物时，使用10号手术刀刀片从距脚后跟的近端边缘0.5厘米开始并向脚趾延伸在左后爪的足底部位穿过皮肤和筋膜做一个1厘米的纵向切口。切口后，使用2、3-0无菌线缝合皮肤。受伤的部位覆盖多孢菌素和聚维酮碘。将动物放回他们的家笼中过夜。
可以使用2290型Electrovonfrey麻醉仪(IITC Life Science，Woodland Hills，加利福尼亚州)来测量手术(同侧)和非手术(对侧)爪，动物对动物的触觉刺激的缩回阈值。将动物放在设置在金属丝网表面上的高架有机玻璃罩中。适应至少10分钟后，从10g毛开始以升序将预校准的Von Frey毛用足够的力以使毛稍微弯曲到爪上来垂直地施加到动物两只爪的足底表面。测试持续进行，直到确定出用最小力以引起爪快速弹起的毛或当达到约20g的切断力时为止。使用这种截止力是因为它约占动物体重的10％，并且它的作用是防止由于使用较硬的毛而导致整个肢体抬起，这会改变刺激的性质。
神经性疼痛模型；慢性收缩损伤
简而言之，用10号手术刀片在动物左后腿大腿中部穿过皮肤和筋膜制作约3cm的切口。穿过股二头肌的钝性解剖使左坐骨神经暴露，小心以尽量减少出血。使用4-0不可降解的无菌缝合线，以1至2mm的间隔沿坐骨神经绑扎四个松散的结扎线。当在解剖显微镜下以4倍放大倍数观察时，松散的结扎线的张力足够紧，足以引起坐骨神经的轻微收缩。在假手术动物中，无需进一步操作即可暴露左坐骨神经。将抗菌软膏直接涂在伤口上，并用无菌缝合线闭合肌肉。将聚维酮碘涂在肌肉及其周围，然后用手术夹子缝合皮肤。
使用2290型Electrovonfrey麻醉仪(IITC Life Science，Woodland Hills，加利福尼亚州)测量动物对触觉刺激的应答阈值。将动物放在设置在金属丝网表面上的高架有机玻璃罩中。适应10分钟后，从0.1g毛开始以升序将预校准的Von Frey毛用足够的力以使毛稍微弯曲到爪上来垂直地施加到动物两只爪的足底表面。测试持续进行，直到确定出用最小力以引起爪快速弹起的毛或当达到约20g的切断力时为止。使用这种切断力是因为它约占动物体重的10％，并且它的作用是防止由于使用较硬的毛而导致整个肢体抬起，这会改变刺激的性质。
使用Hargreaves测试评估动物的热伤害性阈值。在测量触觉阈值之后，将动物放在带有加热单元的高架玻璃平台上方的有机玻璃罩中。对于所有测试试验，均将玻璃平台恒温控制在约24℃至26℃的温度下。将动物放进罩后，使其适应10分钟，直到所有探索行为停止。226型足底/尾巴刺激镇痛仪(IITC，Woodland Hills，加利福尼亚州)用于从玻璃平台下方向后爪的足底表面施加辐射热束。在所有测试试验中，热源的闲置强度和活动强度分别设置为1和55，并且采用20秒的截止时间来防止组织损伤。
神经性疼痛模型：脊神经结扎
脊神经结扎(SNL)神经性疼痛模型被用作神经性疼痛的动物(即大鼠)模型。在SNL测试中，脊神经L5和L6的腰根扎紧，造成神经损伤，从而导致机械性痛觉过敏、机械性异常性疼痛和热超敏反应的发生。在测试日的前两周进行了手术，以使疼痛状态在动物中完全发展。几种脊髓神经结扎变化用于表征本发明化合物的镇痛特性。
L5脊神经结扎；
L5和L6脊神经结扎；
L5脊髓神经的结扎和横断；
L5和L6脊神经的结扎和横断；或
L4脊神经的轻度刺激与上述(1)-(4)中任一项组合。
在通过鼻锥输送的3.5％异氟烷麻醉动物时，使用10号解剖刀在正中背例外侧的皮肤上制作约2.5cm的纵向切口，并使用髂后嵴作为切口的中点。切开后，将异氟烷调整至维持水平(1.5％-2.5％)。在骶骨中部区域，用手术刀片制作切口，使刀片沿脊椎侧面(在矢状面内)滑动，直到刀片碰到骶骨。穿过切口插入剪刀尖端，并从脊柱去除肌肉和韧带以露出2-3cm的脊椎。从脊椎清除肌肉和筋膜，以便找到神经从椎骨出来的位置。将一个小玻璃钩放置在脊神经的内侧，并从周围组织中轻轻抬高脊神经。一旦分离出脊神经，就将一小段不可降解的6-0灭菌丝线在玻璃钩尖端的球周围缠绕两次，并传回神经下方。然后通过打结牢固地结扎脊神经，确保神经在结扎的两侧隆起。可以根据需要重复该程序。在某些动物中，可以用小玻璃钩轻轻擦拭L4脊神经(最多20次)，以最大程度地发展神经性疼痛。将抗菌软膏直接涂在切口上，并用无菌缝合线缝合肌肉。将聚维酮碘涂在肌肉及其周围，，然后用手术吻合钉或无菌的不可吸收单丝5-0尼龙缝合线缝合皮肤。
然后可以通过测量动物对机械触觉刺激的爪缩回阈值来观察通过向动物外敷施用本发明的化合物产生的镇痛作用。这些可以使用如下所述的机械性异常性疼痛程序或机械性痛觉过敏程序进行测量。在通过任一方法建立适当的基线测量后，将本发明化合物的外敷制剂施用于同侧脚踝和脚上。然后将动物放在塑料隧道中15分钟，以防止它们舔到治疗部位并去除化合物。在通过以下任一种方法测试同侧爪之前，将动物置于丙烯酸罩中15分钟，并在处理后0.5、1.0和2.0小时记录应答。
机械性痛觉过敏方法
可以在手术后大约14天使用以下手动校准的von Frey细丝测量动物对手术和对照动物的机械性痛觉过敏阈值。将动物放在设置在金属丝网表面上的高架有机玻璃罩中。使动物适应20-30分钟。从2.0g毛开始将预校准的Von Frey毛用足够的力以使毛稍微弯曲到爪子上来垂直地施加到动物同侧爪的足底表面。刺激以升序或降序连续的方式呈现，直到记录到应答反应的第一个变化为止，之后记录了四个次附加响应答反应，总共六个次应答反应。将以克测量的六个次应答反应输入至如Chaplan，S.R.等人，J.Neurosci.Methods，1994年7月；53(1)：55-63所述的公式中，计算出50％的缩回阈值。这构成了机械性痛觉过敏值。
机械性痛觉过敏方法
使用2290型Electrovonfrey麻醉仪(IITC Life Science，Woodland Hills，加利福尼亚州)测量动物对触觉刺激的应答反应阈值。将动物放在设置在金属丝网表面的高架有机玻璃罩中。在此罩中适应15分钟后，用以引起爪的灵敏应答反应的足够的力(以克测量)将von Frey毛垂直施加到动物同侧后爪的足底表面。应答反应表明从疼痛刺激的缩回，并构成了疗效功效终点。数据表示为以克测量的基线阈值的变化百分比。
实例66.治疗瘙痒症的体内测定
可以通过使用啮齿动物模型的体内测试来评价本发明的化合物作为止痒剂的活性。一种建立的周围性瘙痒症模型是通过将羟色胺注射入无毛大鼠的鼻背区域(颈部)。在注射羟色胺之前(例如2mg/mL，50μL)，可以通过口服、静脉内或腹膜内途径全身性地或外敷到固定直径的圆形区域(例如18mm)施用一定剂量的本发明的化合物。给药后，在外敷给药区域中注射羟色胺。注射羟色胺后，通过视频记录对动物行为进行监控，时间为20分钟至1.5小时，并且将这次抓挠与媒介物处理过的动物相比。因此，本发明化合物的应用可以抑制羟色胺诱导的大鼠抓挠。
本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用全文并入本文。
尽管已经详细描述了前述发明以促进理解，但是很明显，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和改变。因此，所描述的实施例应被认为是说明性的而不是限制性的，并且本发明不限于在此给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物中进行改变。

Claims (49)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0002885879310000011
或其药用盐；其中
Z1是N且Z2是C(R4)或Z1是C(R5)且Z2是N；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、硝基和卤代，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基和苯基；
Z选自由以下项组成的组：-N(Rz)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
Rz选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
R6是5元或6元杂芳基，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基；
X选自由-N(R9)2和-N(R10)3 +-W组成的组，及其胺氧化物；
Y1是-C(R8)2-；且Y2选自由以下项组成的组：-(C(R8)2)n-、-N(R9)-、-O-、-C(R8)2-N(R9)-、-N(R9)-C(R8)2-、-C(R8)2-O-和-O-C(R8)2-；或Y1选自由以下项组成的组：-N(R9)-和-O-；且Y2是-(C(R8)2)n-；
n选自由以下项组成的组：0、1和2；
Y3和Y6各自是-C(R8)2-；
Y4和Y5各自是-C(R8)-；
每个R8独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-15元杂芳基、苄基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、羟基、卤代、氰基、-SO2-Rd、C1-C6烷硫基、-N(Re)2、5-6元杂环和-L-C6-C12芳基；其中每个C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷硫基、-L-C6-C12芳基、苄基、5-15元杂芳基、5-6元杂环和C1-C6烷氧基可选地被一至四个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基Rx取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、(C1-C6卤代烷基)硫代、氰基、卤代、羟基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-NH2-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2和4-6元杂环；或在相邻碳上的两个R8一起形成双键；
L选自由以下项组成的组：化学键、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
每个R9独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基，其中任何C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、Rc和苯基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰基可选地被C3-C6环烷基取代；或两个R9基团与它们两者所连接的氮一起形成4元至10元杂环，所述杂环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基和C3-C6环烷基可选地被一个或多个独立地选自由羟基和卤代组成的组的基团取代；
每个R10独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基，其中任何C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、4-7元杂环、5-6元杂芳基和C6-C12芳基可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、Rc和苯基，其中任何C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷酰基可选地被C3-C6环烷基取代；或两个R10基团与它们两者所连接的氮一起形成4元至10元杂环，所述杂环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：氘、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基和C3-C6环烷基可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤代的基团取代；
每个Ra和Rb独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6烷酰基；
每个Rc独立地选自由4-7元杂环组成的组，所述杂环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：卤代、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
每个Rd独立地选自由以下项组成的组：C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；
每个Re独立地选自由以下项组成的组：氢、C1-C6烷基、苯基和苄基；其中苯基或苄基的苯环可选地被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的基团取代：卤代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C1-C6烷酰基；并且
W-是抗衡离子。
2.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(Ia)化合物：
Figure FDA0002885879310000041
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(Ib)化合物：
Figure FDA0002885879310000042
或其药用盐。
4.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(Ic)化合物：
Figure FDA0002885879310000043
或其药用盐。
5.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(Id)化合物：
Figure FDA0002885879310000044
或其药用盐。
6.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其中所述式(I)的化合物是式(Ie)化合物：
Figure FDA0002885879310000051
或其药用盐。
7.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(If)化合物：
Figure FDA0002885879310000052
其中r是1、2、3或4；或其药用盐。
8.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(Ig)化合物：
Figure FDA0002885879310000053
其中r是1、2、3或4；或其药用盐。
9.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其是式(Ih)化合物：
Figure FDA0002885879310000054
其中r是1、2、3或4；或其药用盐。
10.根据权利要求1-3和6中任一项所述的化合物或药用盐，其中一个R8是可选地被1至4个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下项组成的组：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或药用盐，其中R2是H、F、Cl、Br、-CN、C3-6环烷基或C1-C6烷基，其可选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或药用盐，其中R2是H、F、Cl、Br、-CN、乙基、环丙基或三氟甲基。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或药用盐，其中R2是三氟甲基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药用盐，其中R3是H、Cl或可选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代的C1-6烷基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或药用盐，其中R4是H、Cl或可选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代的C1-6烷基。
16.根据权利要求1-5和10-15中任一项所述的化合物或药用盐，其中R5是H、F、Cl、Br、-CN、C3-6环烷基或C1-C6烷基，其可选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代。
17.根据权利要求1-5和10-15中任一项所述的化合物或药用盐，其中R5是H、F、Cl、Br、-CN、乙基、环丙基或三氟甲基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或药用盐，其中R2、R3、R4和R5中的一者不是H，且其余的R2、R3、R4和R5各自是H。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或药用盐，其中R2不是H，且R3、R4和R5各自是H。
20.根据权利要求1-12和14-17中任一项所述的化合物或药用盐，其中R3不是H，且R2、R4和R5各自是H。
21.根据权利要求1-12和14-17中任一项所述的化合物或药用盐，其中R4不是H，且R2、R3和R5各自是H。
22.根据权利要求1-5、10-12和14-17中任一项所述的化合物或药用盐，其中R5不是H，且R2、R3和R4各自是H。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或药用盐，其中R2、R3、R4和R5中的一者是三氟甲基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或药用盐，其中R6是5元杂芳基，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或药用盐，其中R6是6元杂芳基，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或药用盐，其中R6是嘧啶环，其可选地被一至三个各自独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：C1-C6烷基、氰基、卤代和C1-C6卤代烷基。
27.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或药用盐，其中R6是嘧啶环。
28.根据权利要求1-8和10-27中任一项所述的化合物或药用盐，其中每个R9独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组。
29.根据权利要求1-8和10-27中任一项所述的化合物或药用盐，其中每个R9是氢。
30.根据权利要求1-8和10-27中任一项所述的化合物或药用盐，其中每个R9是甲基。
31.根据权利要求1-5和10-30中任一项所述的化合物或药用盐，其中Z1是N，且Z2是C(R4)。
32.根据权利要求1-5和10-30中任一项所述的化合物或药用盐，其中Z1是C(R5)，且Z2是N。
33.根据权利要求1-3和10-30中任一项所述的化合物或药用盐，其中Z是-O-。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0002885879310000071
选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002885879310000072
Figure FDA0002885879310000081
35.根据权利要求1所述的化合物，其中所述基团：
Figure FDA0002885879310000082
选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002885879310000083
Figure FDA0002885879310000091
36.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其中所述基团：
Figure FDA0002885879310000092
选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002885879310000093
37.根据权利要求1所述的化合物或药用盐，其中所述基团：
Figure FDA0002885879310000101
选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002885879310000102
38.根据权利要求1-8、10-27、31-33和36中任一项所述的化合物或药用盐，其中X是-N(R9)2；并且其中X的两个R9基团与它们两者所连接的氮一起形成吡咯烷-1-基环或哌啶-1-基环。
39.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002885879310000103
Figure FDA0002885879310000111
Figure FDA0002885879310000121
Figure FDA0002885879310000131
或其药用盐。
40.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002885879310000132
Figure FDA0002885879310000141
Figure FDA0002885879310000151
Figure FDA0002885879310000161
或其药用盐。
41.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
42.一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，及其组合，其中所述方法包括向有此需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药用盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、癌痛、化疗痛、创伤性疼痛、手术性疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤或其组合。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：与HIV相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性痛、热过敏、结节病、肠易激综合征、克罗恩病、与多发性硬化症(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、糖尿病神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解、甲状腺功能低下、双相抑郁、焦虑症、精神分裂症、与钠通道毒素有关的疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫症、部分和一般性强直性癫痫发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的缺血性条件下的神经保护作用、速动性心律失常、房颤和心室纤颤。
45.一种借由抑制通过哺乳动物中电压依赖性钠通道的离子流来治疗哺乳动物疼痛的方法，其中所述方法包括向有此需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药用盐。
46.一种降低通过哺乳动物细胞中电压依赖性钠通道的离子流的方法，其中所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药用盐接触。
47.一种治疗哺乳动物瘙痒症的方法，其中所述方法包括向有此需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药用盐。
48.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗疾病和疾患的药物中的用途，所述疾病和疾患选自由以下项组成的组：疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸系统疾病和精神疾病，或其组合。
49.如前所述的本发明。
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