CN101563320B - 用于治疗情感障碍的[2-(6-氟-1h-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于治疗情感障碍的[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺及其药用盐，前提是所述化合物不是非晶型的游离碱。

Description

用于治疗情感障碍的[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺

技术领域

本发明提供了用于治疗的化合物。

背景技术

睡眠是许多情感障碍中的重要因素，例如抑郁症和抑郁症的治疗。事实上，睡眠中断是抑郁症的主要症状，并且常常是睡眠中断引起患有抑郁症的患者寻求帮助。鉴于此，重要的是，给予抑郁患者的任何医学干预改善睡眠紊乱，当然它本身不增加睡眠问题。当然，其它情感障碍的治疗同样如此。

情感障碍的标准医学治疗剂包括具有增加脑中的单胺神经递质5-羟色胺和/或去甲肾上腺素水平的效应的化合物。尽管这些药物用于治疗各种各样的情感障碍，但它们通常被称为“抗抑郁药”。最普遍的治疗方式包括增加5-羟色胺水平的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，它们的公知的市场上销售的实例包括依他普仑、氟苯氧丙胺和舍曲林。选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)提高去甲肾上腺素的水平，其中的一个实例是瑞波西汀。其它化合物同时抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取并且被称为SNRI。这组药物的突出实例包括文拉法辛和度洛西汀。最后，称为三环胺(TCA)的该组药物广泛用于治疗抑郁症，该组化合物的成员往往具有更广的药理分布，影响其它脑受体，如乙酰胆碱、肾上腺素能和组胺受体，还有对5-羟色胺和去甲肾上腺素运载蛋白的抑制效应。

遗憾的是，睡眠紊乱似乎是大多数抗抑郁药的常见不良效应。尤其，据报告，SSRI、NRI和SNRI产生了与睡眠开始和维持有关的问题，失眠症的问题也常常被报告[Int.Clin.Psychpharm.，21(suppl 1)，S25-S29，2006]。其它报告称这些化合物引起REM(快动眼)睡眠的抑制，睡眠潜伏的增加，较少有效睡眠，夜间醒来增加和睡眠分裂[Hum.Psychopharm.Clin.Exp.，20，533-559，2005]。

一般推测，有害睡眠效应由5-HT_2A受体的刺激所引起。R.L.Fish在Bioorg.Med.Chem.Lett.，15，3665-3669，2005中报告，某些4-氟磺酰基哌啶类化合物是高选择性5-HT_2A拮抗剂，可有效增加大鼠的慢波睡眠持续时间并减少醒来的次数。这些临床前观察结果被临床研究结果所证实。利坦色林，一种5-HT_2A拮抗剂，已经表明增加了总睡眠时间、慢波睡眠持续时间、REM睡眠持续时间，并且改进了人的主观睡眠质量[Clin.Neurophys.113，429-434，2002]。奈法唑酮，一种5-HT_2A的有效抑制剂以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的弱抑制剂，在临床试验中已经显示增加睡眠连续性和总REM睡眠时间以及减少觉醒的次数[Biol.Psychiatry，44，3-14，1998]。类似地，曲唑酮是一种5-HT_2A拮抗剂和5-羟色胺再摄取的适中抑制剂，已经表明可改进临床评分HAS(睡眠障碍)和HRSD(清晨早醒，缺少睡熟和起动睡眠)[Psychiatr.Clin.Neurosci.，53，193-194，1999]。

以上研究和观察结果表明，具有5-羟色胺和/或去甲肾上腺素再摄取抑制作用与5-HT_2A拮抗活性的化合物的鉴定提供了适合于治疗情感障碍例如抑郁症、其不具有或具有降低的不利睡眠效应，或者甚至改进抑郁患者的睡眠质量的化合物。

具有去甲肾上腺素再摄取抑制作用的化合物的使用引起去甲肾上腺素水平的增加，这是治疗情感障碍的治疗效应的原因。然而，去甲肾上腺素还具有外周效应，例如提高心率、血管收缩和随后发生的血压升高。这些外周效应发生了对甲肾上腺素再摄取抑制剂所报告的有害效应。文拉法辛和度洛西汀二者均是去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂，据报告导致了血压升高[Curr.Ther.Res.，66，522-540，2005；J.Clin.Psychiatry，59，502-508，1998]。血压升高通常是成问题的，尤其在已经患有血压升高(高血压)的患者中，例如年长的人。

α₁肾上腺素能受体(α₁受体)的拮抗剂已知会导致外周血管扩张，随后由于流动阻力降低，血压下降[Clin Ther.，26，1701-1713，2004]。

以上研究和观察结果表明，具有5-羟色胺和/或去甲肾上腺素再摄取的抑制效应与α₁受体拮抗活性的化合物的鉴定将提供适合于治疗情感障碍例如抑郁、其不具有或具有降低的有害心血管效应例如血压升高，的化合物。

作为WO 2005/061455出版的国际专利申请公开，某些特定的2-(1H-吲哚基硫烷基)苄胺衍生物，尤其[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺，是5-羟色胺再摄取抑制剂，并且可能也是去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这些化合物据说可用于治疗情感障碍，例如抑郁症。

发明内容

本发明人已经令人惊讶地发现，[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺是有效的5-羟色胺再摄取抑制剂，有效的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，有效的5-HT_2A拮抗剂和有效的α_1A受体拮抗剂，因此可用于治疗情感障碍，避免或减少了睡眠相关性不利效应，或甚至改进患者的睡眠品质，和/或避免或减少心血管副作用。相应地，在一个实施方案中，本发明涉及化合物I，其为[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺：

及其药用盐，前提是该化合物不是非晶型的游离碱。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的化合物I。

在一个实施方案中，本发明涉及包括本发明化合物与药用载体或赋型剂的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，该方法包括将治疗有效量的化合物I给药于需要的患者。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物I在药物制备中的用途。

附图说明

图1：L(+)酒石酸氢盐的α型的X射线粉末衍射图

图2：L(+)酒石酸氢盐的β型的X射线粉末衍射图

图3：本发明的化合物对小鼠的致敏苯丙胺反应的效应

图4：本发明的化合物对苯丙胺-利眠宁诱导的活动亢进的效应

图5：本发明的化合物对小鼠大理石掩埋的效应

图6：本发明的化合物对应激诱导的体温过高的效应

图7：XRPD醋酸盐1∶1α-型

图8：XRPD醋酸盐1∶1β-型

图9：XRPD丙酸盐1∶1

图10：XRPB 2-羟基异丁酸盐1∶1

图11：XRPD己二酸盐2∶1α+β-型

图12：XRPD己二酸盐2∶1β-型

图13：XRPD己二酸盐2∶1γ-型

图14：XRPD富马酸盐2∶1α+β-型

图15：XRPD富马酸盐2∶1α-型

图16：XRPD富马酸盐2∶1γ-型

图17：XRPD富马酸盐混合物/溶剂化物

图18：XRPD马来酸盐2∶1α-型

图19：XRPD马来酸混合物/溶剂化物

图20：XRPD丙二酸盐2∶1α-型

图21：XRPD苹果酸盐α-型

图22：XRPD苹果酸盐2∶1α+β-型

图23：XRPD苹果酸盐2∶1γ-型

图24：XRPD苹果酸盐混合物

图25：XRPD戊二酸盐2∶1α-型

图26：XRPD草酸盐2∶1α-型

图27：XRPD草酸盐2∶1β-型

图28：草酸盐混合物

图29：癸二酸盐2∶1α-型

图30：XRPD癸二酸盐β-型

图31：XRPD癸二酸盐2∶1γ-型

图32：XRPD癸二酸盐混合物/溶剂

图33：XRPD琥珀酸盐2∶1α-型

图34：XRPD琥珀酸盐2∶1β-型

图35：XRPD琥珀酸盐γ-型

图36：XRPD琥珀酸盐混合物/溶剂化物

图37：XRPD盐酸盐1∶1α-型

图38：XRPD氢溴酸盐α-型

图39：XRPD内消旋-酒石酸盐2∶1α-型

图40：XRPD内消旋-酒石酸盐混合物/溶剂化物

图41：XRPD 2-氧代戊二酸2∶1盐α-型

图42：XRPD磷酸盐混合物/溶剂化物

图43：XRPD 2，2-二甲基丙酸盐混合物/溶剂化物

图44：XRPD谷氨酸盐混合物/溶剂化物

发明的详细描述

睡眠模式在不同的人之间以及在个体的生存期间内变化很大。典型地，一个成年人一个晚上睡眠7-8小时，而一些人需要睡眠10-12小时，还有另外一些人可以凑合着睡眠4-5小时。睡眠的量和质量应足以使睡眠者感觉放松、恢复精神并且能够在第二天以足够的活力进行活动。

睡眠质量可以主观定量，即，所研究的受试者本人评分或者根据描述如何觉察睡眠的相关参数来评分。所使用的临床评分包括HAS、HRSD和Pittsburgh睡眠质量指标。或者，目标信息可以通过测定大脑活动(脑电描记法，EEG)，肌肉活性(肌电图描记法，EMG)或者观察生理参数比如眼球运动来获得。使用客观睡眠定量分析，在哺乳动物中，尤其对于人已经确定了两种类型的睡眠，即REM和非REM睡眠。REM(快眼球运动)睡眠通过类似于觉醒状态的快速和低压脑电波(通过EEG测定)以及不规则的自主活动如心率和呼吸来定义。这类睡眠与快速水平眼运动、无意的肌急动和作梦有关。另一方面，非REM睡眠通过缓慢的高电压脑电波和低而规则的自主活动如心率和血压来定义。非REM睡眠是深度的无梦型睡眠。据认为，某些恢复过程在非REM睡眠过程中发生，例如生长激素在这类睡眠期间释放。

当由睡眠的受试者获取EEG时，出现了由五个不同阶段组成的睡眠模式，四个非REM阶段和一个REM阶段。阶段1显示了EEG活动的减慢，是从睡意到浅睡眠的转变。阶段2显示了睡眠梭形波和K-复合波形式的出现。阶段3和4以慢波为特征，属于深睡。阶段5是REM睡眠。阶段3和阶段4常常被称为慢波睡眠或SWS。夜间，个体从清醒状态进展到阶段1(睡眠潜伏期)，缓慢通过阶段2到4。个体然后进入REM睡眠的发作，随后再次进展到阶段1-4。该模式在不同的人之间不同，但一般在夜间由4-5个周期组成。所述周期在夜间改变，使得大多数深睡(阶段3和4)发生在前半夜，而大多数REM睡眠发生在后半夜。总的说来，普通成年人所经历的80％睡眠是非REM睡眠，20％的睡眠是REM睡眠。在夜间的不同睡眠阶段发生的模式被称为睡眠结构。

与治疗干预有关的睡眠的改进或者不利睡眠效应的缺乏最终由患者如何感觉睡眠质量来判定。通常，诸如睡眠潜伏期(在睡眠之前的时间)、夜间醒来的次数、醒来时的睡眠潜伏期、早晨的放松和恢复精神的感觉、失眠、睡眠持续时间、睡眠充足、清晨早醒、第二天表现和过度白天睡意之类的参数对于个体如何感觉他的睡眠是非常重要的。这些参数中的一些可以更客观地通过如上所述测定EEG或EMG来评价。

如在实施例中所示，本发明的化合物对于大鼠以剂量依赖性方式提高慢波睡眠的量、降低REM睡眠的量和降低睡眠潜伏期。这些临床前调查结果预计转化成给药所述化合物的患者的改进睡眠质量。因为从表面上看，具有对5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取的结合抑制效应的化合物预计降低睡眠质量，所以这是一个出乎意料的结果。

血压升高可能导致头晕和睡意，但患有血压升高的患者常常不知道他的情况，因为没有即时的或严重的症状。尽管如此，避免甚至轻微的血液升高也是重要的，因为从长远观点来看，这可能具有后果，例如心肌梗塞，心功能不全，肾功能不全和脑出血。

血压被描述为舒张压和收缩压。收缩压是在心脏完全收缩时的压力，而舒张压是在心脏完全松弛时的压力。血压通常在休息和仰卧时(即当受试者躺下时)测定。一般健康的受试者具有80-90/130-140毫米汞柱的舒张压/收缩压。

实施例中的数据表明，本发明的化合物导致狗的血压降低。这些临床前调查结果预计在临床环境下转化成很少或没有血压提高，也许轻度血压降低。这是一个出乎意料的结果，因为从表面上来看，具有去甲肾上腺素再摄取抑制作用的化合物预计会导致血压升高。

双相性精神障碍在以前称为躁狂抑郁病，它以躁狂症和抑郁症的反复发作为特征。治疗双相性抑郁症(或者与双相性精神障碍有关的抑郁)的主要挑战是作为抗抑郁治疗的结果避免躁狂转换，即避免抑郁病人发展为躁狂发作。据报告，在用抗抑郁药治疗后，具有双相性抑郁症的相当一部分的病人具有治疗紧急躁狂症[J.Clin.Psych.，67，suppl 11，18-21，2006]。典型地，躁狂发作用抗精神病药如喹硫平或奥氮平(二者显示了5-HT_2A拮抗效应)或锂治疗。结合了5-羟色胺再摄取抑制与5-HT_2A受体的拮抗效应的化合物因此似乎是治疗双相性抑郁症并避免躁狂转换的理想化合物。如实施例12和13中所示，本发明的化合物显示了抗躁狂效应与抗抑郁特性，表明可用于治疗双相性抑郁症。

睡眠紊乱和焦虑是外伤后应激障碍PTSD)的标志。如在其它地方所论述的，本发明的化合物的5-HT_2A拮抗效应提供了睡眠质量的改进。而且，用α₁受体拮抗剂哌唑嗪治疗患有PTSD的退伍军人的临床经验表明，α₁受体拮抗剂可以减少外伤性恶梦并且改善睡眠质量[Biol Psychia.61，928-934，2007]。如实施例14中报告的实验所示，本发明的化合物显示了强力的抗焦虑特性。因此，兼有对睡眠质量和焦虑的效应的本发明的化合物可用于治疗PTSD。

忧郁症是常常与严重抑郁症相关的抑郁症的一种特殊亚型；这类抑郁症也被称为忧郁性抑郁症。忧郁症与焦虑、未来恐惧、失眠和食欲不振有关。既抑制5-羟色胺再摄取又抑制去甲肾上腺素再摄取的化合物，例如文拉法辛，已经表明可特别有效治疗严重抑郁症和忧郁症患者[Depres.Anxiety，12，50-54，2000]。另外，本发明化合物的α-1肾上腺素能受体和5-HT_2A拮抗作用预计有助于睡眠的正常化，因此所述化合物可用于治疗忧郁症。

热潮红是与绝经过渡有关的症状。一些女性可能患有一定程度的该症状，而它干扰睡眠和日常活动，并且需要治疗。用雌激素的激素代替治疗已经实施了数十年，然而，最近已经关注到了副作用，例如乳腺癌和心脏事件。用SSRIs的临床试验表明，这些化合物对热潮红具有效应，尽管低于雌激素[J.Am.Med.Ass.，295，2057-2071，2006]。然而，用抑制5-羟色胺再摄取的化合物如本发明的化合物治疗热潮红对于不能或不愿接受雌激素的女性不失为一种备选治疗。

在一个实施方案中，本发明涉及属于[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺的化合物I：

及其药用盐，前提是该化合物不是非晶型的游离碱。

在一个实施方案中，所述药用盐是没有毒性的酸的酸加成盐。所述盐包括由有机酸制备的盐，例如sabaconic acid，2-羟基异丁酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双-亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，茶碱乙酸以及8-卤代茶碱类，例如8-溴茶碱。所述盐还可以由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸制备。尤其提到由甲磺酸、马来酸、富马酸、内消旋酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、亚磷酸和硝酸制备的盐。特别可以提到L-(+)-酒石酸氢盐。在实施例中提到了其它盐。

由于容易给药以及因此而起的更好的配合性，口服剂型，尤其片剂或胶囊，常常被患者和医生优选。对于片剂和胶囊，优选的是活性成分为结晶的。在一个实施方案中，本发明的化合物是结晶的。

在一个实施方案中，本发明的晶体是溶剂化物，即其中溶剂分子成为晶体结构的一部分的晶体。溶剂化物可以由水形成，在该情况下溶剂化物常常被称为水合物。或者，溶剂化物可以由其它溶剂例如乙醇、丙酮或乙酸乙酯形成。溶剂化物的确切的量常常取决于条件。例如，当温度升高时或者当相对湿度降低时，水合物通常释放水。

在一个实施方案中，本发明的化合物不是溶剂化物。

对于使用结晶活性成分的口服剂型，如果所述晶体是定义明确的，则是有益的。在本文中，术语“定义明确的”尤其是指，化学计量是定义明确的，即在形成盐的离子之间的比率是在小整数之间的比率，例如1∶1，1∶2，2∶1，1∶1∶1等。在一个实施方案中，本发明的化合物是定义明确的晶体。

一些化合物可能是吸湿性的，即在接触湿气时吸水。吸湿性通常被认为是存在于药物制剂中的化合物的不希望有的性能，尤其在干燥制剂如片剂或胶囊中。在一个实施方案中，本发明提供了具有低吸湿性的晶体。

活性成分的溶解性对于剂型选择也是具有重要意义，因为它可能对生物利用度具有直接影响。对于口服剂型，高溶解度的活性成分通常被认为是有益的，因为它提高生物利用度。一些患者，例如年长的患者可能吞服片剂有困难，而口服滴液可能是避免需要吞服片剂的适合备选方案。为了限制口服滴液的容量，需要活性成分在溶液中具有高浓度，这再次需要高溶解度的化合物。已经发现，2-羟基异丁酸、盐酸和氢溴酸的酸加成盐形成了具有较高溶解度的定义明确的1∶1盐。

本发明的结晶化合物能够以一种以上的形式存在，即它们可以多晶型存在。如果化合物能够以一种以上的形式结晶则存在多晶型。本发明意图包括作为纯化合物或它们的混合物的所有这些多晶型。在一个实施方案中，本发明提供了[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)酒石酸氢盐的结晶盐，该结晶盐以两种多晶型存在，α型和β型。α型和β型的XRPD分别在图1和2中示出。如以下实施例中所示，α型具有较高熔点和较低溶解度，因此预计是比β型更稳定的形式。在一个特定实施方案中，本发明涉及[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)酒石酸氢盐的α型。在一个特定实施方案中，本发明提供了[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)酒石酸氢盐的晶型，其XRPD具有在大约9.66、14.53、18.14和30.48(°2θ)的主峰。在一个特定实施方案中，本发明提供了具有如图1所示的XRPD的[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)酒石酸氢盐的晶型。

由于本发明的化合物的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制活性，因此它们可用于治疗可受益于脑中5-羟色胺和/或去甲肾上腺素水平增加的疾病。本发明的化合物是特别有用的，因为它们不会进一步降低患者的睡眠质量，甚至可以导致睡眠质量的改进，并且因为它们没有或仅有减低的心血管副作用如血压升高。因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗可受益于脑中5-羟色胺和/或去甲肾上腺素水平提高的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于需要的患者。在一个实施方案中，所述治疗有很少或没有不利的睡眠效应或具有改进的患者睡眠质量的作用和/或具有减小的或没有心血管副作用如增高血压。

在另一个实施方案中，本发明涉及增加受试者脑中5-羟色胺和/或去甲肾上腺素水平的方法，该方法包括将本发明的化合物给药于所述受试者。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗情感障碍如抑郁症或焦虑症的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于需要的患者。在另一个实施方案中，所述抑郁症包括重度抑郁症(majordepressive disorder)，产后抑郁症，忧郁症，心情恶劣以及与双相性精神障碍有关的抑郁症，阿尔茨海默氏病，精神病，亨廷顿氏病，多发性硬化或帕金森氏病。在另一个实施方案中，焦虑症包括广泛性焦虑症，社交焦虑症，外伤后应激障碍，强迫症，恐慌症，惊恐发作，特定恐惧症，社交恐惧症或陌生环境恐怖症。

该独特的药理学分布也使本发明的化合物可用于治疗烧伤(burn-out)/应激；疼痛；慢性疼痛，例如纤维肌痛，紧张型头痛，神经性疼痛，全身疼痛(overall pain)，腰痛，肩痛，觉醒时疼痛，日常活动期间疼痛，骨关节炎和癌症疼痛；和急性应激病。

本发明也提供了治疗ADHD、热潮红和应激性尿失禁的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于需要的患者。

在一个实施方案中，所要治疗的患者已经被诊断为具有所述疾病。

在一个实施方案中，所要治疗的患者患有或经历不充分的睡眠质量。

在一个实施方案中，所要治疗的患者患有高血压或具有患高血压的风险。

在一个实施方案中，本发明化合物以约0.001到约100mg/kg体重/天的量给药。

典型的口服剂量是在约0.001到约100mg/kg体重/天，优选约0.01到约50mg/kg体重/天的范围内。确切剂量将取决于给药的频率和模式，所治疗的患者的性别、年龄、体重和一般条件，所治疗的状况的性质和严重度以及所要治疗的任何伴发疾病和本领域技术人员显而易见的其它因素。

成年人的典型的口服剂量是在0.1-50mg/天的本发明化合物，例如0.5-30mg/天或0.5-25mg/天的范围内。这通常可以通过给药0.1-50mg，例如0.5-30mg，例如0.5，1，5，10，20或30mg的本发明的化合物来实现。

在这里使用的化合物的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分阻止既定疾病及其并发症的临床表现的量。足以完成该目的的量被定义为“治疗有效量”。每一目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重度以及受试者的体重和一般状态。应该理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验通过构建值的矩阵和测试矩阵中的不同点来实现，这都是在受过训练的医生的普通技术的范围内。

这里使用的术语“治疗”表示用于对抗状况(condition)，例如疾病(disease)或病症(disorder)的对患者进行的处理和护理，包括给药本发明的化合物。该术语意欲包括对患者所患既定状况的所有治疗，例如给药活性化合物以减轻症状或并发症，延迟疾病，病症或状况的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病以及预防状况，其中预防被理解为用于对抗疾病，病症或状况的对患者的处理和护理，包括给药活性化合物以预防症状或并发症的起始。尽管如此，预防和治疗是本发明的两个独立的方面。所要治疗的患者优选是哺乳动物，尤其人。

典型地，本发明的治疗包括每日给药本发明的化合物。这可以包括每日一次给药，或者每天给药两次或甚至更频繁。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在治疗中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗可受益于脑中5-羟色胺和/或去甲肾上腺素水平升高的疾病的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制备治疗下列疾病的药物中的用途：情感障碍，抑郁症，焦虑症，重度抑郁症，产后抑郁症，忧郁症，心情恶劣，与双相性精神障碍有关的抑郁症，阿尔茨海默氏病，精神病，亨廷顿氏病，多发性硬化或帕金森氏病，广泛性焦虑症，社交焦虑症，外伤后应激障碍，强迫症，恐慌症，恐慌发作，特异性恐惧症，社交恐惧症，陌生环境恐怖症，ADHD，热潮红，应激性尿失禁，烧伤/应激，疼痛，慢性疼痛，纤维肌痛，紧张型头痛，神经性疼痛，全身疼痛，腰痛，肩痛，在觉醒时疼痛，在日常活动期间疼痛，骨关节炎和癌症疼痛。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗下列疾病的本发明的化合物：情感障碍，抑郁症，焦虑症，重度抑郁症，产后抑郁症，忧郁症，心情恶劣，与双相性精神障碍有关的抑郁症，阿尔茨海默氏病，精神病，亨廷顿氏病，多发性硬化或帕金森氏病，广泛性焦虑症，社交焦虑症，外伤后应激障碍，强迫症，恐慌症，恐慌发作，特定恐惧症，社交恐惧症，陌生环境恐怖症，ADHD，热潮红，应激性尿失禁，烧伤/应激，疼痛，慢性疼痛，纤维肌痛，紧张型头痛，神经性疼痛，全身疼痛，腰痛，肩痛，在觉醒时疼痛，在日常活动期间疼痛，骨关节炎和癌症疼痛。

本发明的化合物可以单独作为纯化合物或与药用载体或赋型剂结合以单一剂量或多剂量给药。根据本发明的药物组合物可以用药用载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋型剂按照常规方法来配制，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中所述的那些方法。

药物组合物可以具体地配制用于通过任何适合途径给药，例如口服、经直肠、经鼻、肺部、局部(包括口腔和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、鞘内的、静脉内和皮内)途径，其中口服途径是优选的。应该理解的是，优选的途径将取决于所要治疗的受试者的一般条件和年龄、所要治疗的疾病的性质和所选择的活性成分。

用于口服的药物组合物包括固体剂型比如胶囊，片剂，糖衣丸，药丸，糖锭，粉末和颗粒。在需要时，它们可以用包衣制备。

口服用液体剂型包括溶液，乳液，滴剂，悬浮液，糖浆剂和酏剂。

用于肠胃外投药的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散体、悬浮液或乳液以及在使用之前有待在无菌可注射溶液或分散体中重构的无菌粉末。

其它适合的给药形式包括栓剂，喷雾剂，软膏，霜剂，凝胶剂，吸入剂，皮肤贴片，植入物等等。

适宜地，本发明化合物以含有约0.1到50mg，例如0.5mg，1mg，5mg或10mg本发明化合物的单位剂型给药。

对于胃肠外途径如静脉内、鞘内、肌内和类似给药，典型地，剂量是口服用剂量的大约一半。

对于肠胃外给药，可以使用本发明化合物在无菌水溶液、含水丙二醇、含水维生素E、含水环糊精或芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，这种水溶液应该合适地缓冲，液体稀释剂首先用足够的盐水或葡萄糖变成等渗压。水溶液特别适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所使用的无菌水性介质全部便于通过本领域技术人员已知的标准技术获得。

适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是微晶纤维素，淀粉，树胶，乳糖，石膏粉，蔗糖，环糊精，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯树胶，硬脂酸镁，硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆，花生油，橄榄油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺类，聚氧化乙烯，环糊精和水。通过将本发明的化合物与药用载体结合所形成的药物组合物然后便于以适合于所公开的给药途径的各种剂型给药。

适合于口服给药的本发明的制剂可以作为离散单元如胶囊或片剂提供，各自含有预定量的活性成分，并且可以包括适合的赋型剂。此外，口服可利用的制剂可以是粉末或颗粒、滴剂、在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液或者水包油或油包水液体乳液的形式。

如果使用固体载体用于口服给药，该制剂可以是粉末或颗粒形式或者锭剂或糖锭形式的片剂。或者，片剂、粉末和颗粒可以放入到硬明胶胶囊内。固体载体的量可以改变，但通常是约25mg到约1g。

如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或者无菌可注射液体如水性或非水性液体悬浮液或溶液形式。

片剂可以通过将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混合和随后用常规压片机将该混合物压缩来制备。可以使用通常用于着色、调味、防腐等目的的佐剂或添加剂。

包含本发明化合物的胶囊可以通过将包括所述化合物与例如微晶纤维素和硬脂酸镁的粉末混合以及将所述粉末装入硬明胶胶囊内来制备。任选地，所述胶囊可以用适合的颜料着色。典型地，胶囊包括0.1-10％的本发明化合物，比如0.15-0.25％，0.3-0.4％，1.6-1.8％和3.3-3.5％的本发明化合物-按游离碱计。这些浓度可用于便利地在单位剂型中递送0.5、1、5和10mg的本发明化合物。

注射用溶液可以通过将活性成分和可能的添加剂溶于一部分注射用溶剂(优选无菌水)中，将该溶液调节至所需体积，将该溶液消毒以及将它填充到适合的安瓿或管形瓶内来制备。可以添加本领域常用的任何适合的添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。

本发明的游离碱可以如在WO 2005/061455中所公开的那样来制备。本发明的盐可以通过将游离碱溶于适合溶剂中，添加相关的酸和随后沉淀来制备。沉淀可以通过添加第二溶剂和/或蒸发和/或冷却来完成。或者，所述化合物可以如下所示来合成：

步骤1

在步骤1中，将1当量的2，2-二硫代苯甲酸与1.5-2.5当量H₂SO₄(例如2当量)在甲醇中混合。该反应在回流温度下进行。

步骤2

在步骤2中，在保护气氛如氮气下将1当量的二-苯甲酸酯悬浮于DME中，冷却到10-15℃，此后，在保持温度低于25℃的同时，缓慢添加稍微过量的在DME中的磺酰氯(1-1.3当量)。在此之后，添加冷却到10-15℃的在DME中的6-氟吲哚(大约2当量)，仍然保持温度低于25℃。为了完成反应，将该混合物加热至大约50℃并保持1-3小时。用EtOAc稀释反应混合物，然后用NaHCO₃和NaCl洗涤，回收步骤2的产物。将有机相浓缩，与甲苯共蒸发。在用晶体接种和冷却之后，步骤2的产物作为沉淀获得。

步骤3

在步骤3中，在溶于THF的酯(1当量)中缓慢添加大约2.5当量的LiBH₄。在添加之后，将温度升高至大约40℃。然后在保持温度低于55℃的同时，缓慢添加大约2.5当量的甲醇。在反应完成(～2小时)后，添加柠檬酸(大约2.5当量)以除去过量LiBH₄。收集有机相，浓缩并与异丙醇共蒸发。所得混合物缓慢添加到水中以进行沉淀，收集该沉淀。

步骤4

在步骤4中，在溶于THF的1当量苄醇中添加大约1.2当量的LiBr和大约1.5当量的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。在保持温度低于50℃的同时，往该混合物添加溶于THF的大约1.4当量的SO₂C1CH₃。将该混合物搅拌15-20小时以完成反应。向所得混合物缓慢添加大约40当量的NH₂CH₃，以及在大约40-45℃下用大约5小时完成反应。在该步骤中，可以添加适当的酸以提供相应的酸加成盐。尤其，添加大约1.4当量的L-(+)-酒石酸将沉淀出[(2-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)-酒石酸氢盐。

在一个实施方案中，本发明提供了可用于制备本发明化合物的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苯甲酸甲酯，即：

在一个实施方案中，本发明提供了化合物[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苯基]-甲醇，即：

在一个实施方案中，本发明提供了化合物甲磺酸2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄酯，3-(2-氯甲基-苯硫烷基)-6-氟-1H-吲哚和3-(2-溴甲基-苯硫烷基)-6-氟-1H-吲哚，即：

本文所引用的全部参考文献，包括出版物、专利申请和专利，由此全文通过援引并入本文，就好像每一篇参考文献被具体指明全文通过援引并入并且在本文被阐述一样(以法律允许的最大程度)，不论在本文的其它地方是否具体提到引入特定文件。

本发明上下文中使用的措词“一种”、“该”和类似指示物应该被解释为涵盖单数和复数，除非在文中另有说明或者明显与上下文冲突。例如，短语“化合物”或“本发明的化合物”应该被理解为是指各种本发明的化合物或特定描述的方面，除非另有说明。

除非另有说明，本文所提供的所有精确值代表了相应的近似值(例如对于特定系数或度量所提供的全部确切的示例值可以被认为是在适当的情况下也提供了用“大约”修饰的相应的近似度量值)。

关于一个或多个要素使用措词如“包括”、“含有”、“包含”或“具有”对本发明的任何方面的说明，也意图支持“组成为”、“基本组成为”或“基本上包括”该特定一个或多个要素的类似方面，除非另有规定或者明显与上下文冲突(例如，在这里描述为包括一种特定要素的组合物应该被理解为还描述了由该要素组成的组合物，除非另有规定或者与上下文明显冲突)。

实施例

分析方法

¹ H NMR谱：用Bruker Avance DRX500在500.13MHz下记录。使用二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂，使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参考标准。

熔点：使用差示扫描量热法(DSC)测定。设备是以5℃/分钟校准以获得熔点作为起始值的TA-Instruments DSC-Q1000。将大约2mg的样品在密闭不紧的锅内在氮气流下以5℃/分钟的速度加热。

热解重量分析(TGA)：用于评价干燥材料的溶剂/水含量的热解重量分析使用TA-instruments TGA-Q500进行。将1-10mg样品在开口锅内在氮气流下以10℃/分钟的速度加热。

X射线粉末衍射图：使用CuK_α1射线用PANalytical X’Pert PROX射线衍射仪测量。使用X’celerator检测器以反射模式在5-40°的2θ范围内测量样品。

CHN含量分析(CHN)：用出自Elementar的Elementar Vario EL仪器测定。使用大约4mg的样品进行实验。

实施例15-羟色胺和去甲肾上腺素转运抑制

将等份的试验化合物和大鼠皮质突触体制剂预孵育10分钟/37℃，然后添加[³H]NE或[³H]5-HT(终浓度10nM)。在10μM他舒普仑或西酞普兰的存在下测定非特异性摄取，总摄取在缓冲液的存在下测定。将等份试样在37℃下孵育15分钟。在孵育之后，使用Tomtec CellHarvester程序，通过用在0.1％PEI中预浸泡30分钟的Unifilter GF/C过滤，分离被突触体摄取的[³H]NE或[³H]5-HT。洗涤过滤器，用Wallac MicroBeta计数器计数。

本发明的化合物显示为5-羟色胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取的有效抑制剂，使用覆盖30倍的化合物浓度测定的IC₅₀值分别为0.4nM和4.4nM。

实施例25-HT _2A 拮抗作用

测试本发明的化合物对5-羟色胺受体的亲合力，结果发现其表现了与5-HT_2A受体具有高亲合力的拮抗分布型。亲合力(K_i 14nM)由式 $Y=100/(1+{10}^{(X-\log {\mathrm{IC}}_{50})})$ 计算，其中Y表示结合％和X表示化合物的浓度。使用5种浓度的化合物(1，10，30，100，1000nM)来计算IC50值。K_i由Cheng Prusoff方程式K_i＝(IC₅₀/(1+([L]/Kd))计算。亲合力用MDLPharmaservices编目号271650测定。

在功能试验中，本发明的化合物拮抗5-HT_2A引起Ca²⁺从细胞内贮库释放，Schild分析揭示了竞争拮抗作用，具有6.88的pA2值，对应于130nM的Kb。该实验如下进行。在实验前的2或3天，将表达大约250fmol/mg 5-HT_2A受体的CHO细胞以足以在实验当天产生单一汇合层的密度平板接种。在95％湿度的5％CO₂孵育器内，在37℃下将细胞加载染料(Ca²⁺-试剂盒，购自Molecular Devices)60分钟。在购自MolecularDevices(Sunnyvale，CA)的荧光成像板阅读器或FLIPR³⁸⁴中用488nm的激发波长和500-560nm的发射范围监视基础荧光。将激光(Lacer)强度设定至适当的水平，以获得大约8000-10000荧光单位的基础值。基础荧光的变动应该小于10％。使用覆盖至少30倍的递增浓度的试验化合物评价EC₅₀值。用四种不同浓度(150，400，1500和4000nM)的化合物攻击(challenge)5-HT的全剂量反应曲线而评价pA2值。还用5-HT的EC₈₅攻击20种浓度的试验物质而评价Kb值。在5-HT之前5分钟添加试验物质。使用Cheng-Prusoff方程式计算K_i值。在两种情况下，获得130nM的Kb。

实施例3α _1A 受体拮抗作用

测试本发明的化合物对α_1A受体的亲合力，结果发现表现了高亲合力的拮抗分布型，K_i14nM。

在实验当天，将膜(参见以下膜制备的说明)解冻，使用Ultra Turrax分散机在缓冲液中匀化，稀释至所需浓度(5μg/孔-5μg/900μl，在冰上储存直至使用之前)。

实验通过将50μl试验化合物、50μl[³H]-哌唑嗪和900μl膜混合来起动，将该混合物在25℃下孵育20分钟。在10μM WB-4101的存在下测定非特异性结合，在缓冲液的存在下测定总结合。孵育后，使用TomtecCell Harvester程序(D4.2..4)96孔，通过用在0.1％PEI中预浸泡30分钟的Unifilter GF/B过滤，将结合的配体与未结合的配体分离。用1ml冰冷却的缓冲液将过滤器洗涤3次，在50℃下干燥，将35μl的闪烁液/孔加入到过滤器中。结合放射性用Wallac OY 1450MicroBeta计数。亲合力(K_i 10nM)由 $Y=100/(1+{10}^{(X-\log {\mathrm{IC}}_{50})})$ 计算，其中Y表示结合％和X表示化合物浓度。覆盖20倍的化合物的浓度用于计算IC50值。K_i由Cheng Prusoff方程式K_i＝(IC₅₀/(1+([L]/Kd))计算。

在功能试验中，本发明的化合物拮抗肾上腺素引起的Ca²⁺从细胞内贮库释放，功能试验揭示，化合物是具有64nM的Kb的拮抗剂。

这些实验基本上如下所述进行。

所有细胞在补加10％BCS、4mM L-谷氨酰胺(或在COS-7的情况下为2mM)和100单位/ml青霉素加100μg/ml链霉素的DMEM介质中在37℃和5％CO₂的条件下培养。

在试验前24小时，表达人αA-7受体的CHO细胞接种到涂有聚-D-赖氨酸的384孔黑壁微量滴定板中。对培养基进行吸气，在37℃和5％CO₂的条件下，细胞在由Hank平衡盐溶液(138mM NaCl，5mM KCl，1.3mM CaCl₂，0.5mM MgCl₂，0.4mM MgSO₄，0.3mM KH₂PO₄，0.3mMNa₂HPO₄，5.6mM葡萄糖)附加20mM HEPES pH 7.4，0.05％BSA和2.5mM丙磺舒(50μl/孔)组成的试验缓冲液中用1.5μM Fluo-4加载染料1小时。在丢弃过量染料后，细胞在试验缓冲液中清洗，分层，最终体积等于45μl/孔(或者对于拮抗剂试验为30ul/孔)。在评价拮抗剂的情况下，在此时，添加作为在4×终浓度(最终DMSO＝1％)的4％DMSO的缓冲液中的15μl等份试样的拮抗剂或载体，随后孵育20分钟。在购自Molecular Devices(Sunnyvale，CA)的荧光成像板阅读器或FLIPR^TM上用488nm的激发波长和500-560nm的发射范围监视基础荧光。调节激光激发能，使得基础荧光读数是大约8,000相对荧光单位(RFU)。然后在室温下用在试验缓冲液(15μl)中稀释的激动剂刺激细胞，按1.5秒间隔在2.5分钟的范围内测量RFU。计算每一孔的最大荧光变化。由荧光的最大变化得出的浓度反应曲线通过非线性回归(Hill方程式)分析。关于拮抗作用测定，在20分钟的化合物孵育(如上所述)之后，添加固定浓度的标准激动剂5-羟色胺。

膜制备

让细胞生长至95％汇合率，用缓冲液(50mM Tris pH 7.7，125mMNaCl)洗涤两次，通过用10ml缓冲液/160cm²的量刮除而使之脱附。将脱附的细胞离心(7min，120xg)，将颗粒再悬浮于8ml缓冲液中并匀化(Ultra Torax)。用BCA^TM(Pierce#23223+23224)测定蛋白浓度。

实施例4包括本发明的化合物的胶囊

在第一步中将[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)酒石酸氢盐与微晶纤维素混合。在第二步中混入硬脂酸镁。制备四种浓度的胶囊-活性成分按游离碱计。

活性成分	0.5mg	1mg	5mg	10mg
					酒石酸氢盐	7.62g	15.24	76.2	152.4
微晶纤维素	2794.1g	2776.56	2804.7	2748.3
					硬脂酸镁	28.3g	28.2	29.1	29.3
胶囊内容物重量	283mg	282	291	293

由每一批料制备10.000胶囊。

实施例5对睡眠结构的影响

在大鼠体内植入EEG和EMG电极，以分别监视脑电活动和肌肉电活动。电极连接于无线电发射机，允许从自由活动、不受干扰的在笼子里收养的动物连续采集活动数据。目测评分EEG和EMG数据，以确定觉醒状态、SWS和REM睡眠。一组共10只大鼠给药对应于0.4mg/kg和4mg/kg的游离碱的载体或本发明的化合物。应用威廉姆斯拉丁方交叉试验设计(William’s square cross over design)，使得每只动物接受各治疗一次。

下表示出了在记录的第二小时期间(即注射后的1-2小时)每一觉醒状态所花费的时间的％。

	觉醒	SWS	REM
				载体	32.64	57.22	10.14
0.4mg/kg	37.92	62.08	0.00
				4.0mg/kg	30.03	69.97	0.00

下表示出了睡眠潜伏期(分钟)，即从注射化合物到第一次强化的睡眠发作的时间。

	载体	0.4mg/kg	4.0mg/kg
				分钟	40.11	26.43	20.62

上表中的数据表明，本发明的化合物具有REM睡眠抑制作用，似乎对于SWS睡眠有剂量依赖性增加，而且觉醒状态似乎基本上不受本发明化合物的影响。因此，本发明的化合物抑制REM睡眠，这是从具有NAT和SERT活性的化合物可以预计的，然而它们没有具有SERT和NAT活性的化合物通常伴有的睡眠中断效应。而且，对于睡眠潜伏期具有剂量依赖性减少，即，在给药本发明的化合物之后睡眠开始更快。

这些数据有力地表明，本发明的化合物例如可用于治疗情感障碍，没有具有SERT和/或NAT活性的化合物所伴有的不利睡眠效应。这里给出的数据是更加令人印象深刻的，因为本发明的化合物对于大鼠5-HT_2A受体的K_i值比对于人5-HT_2A受体的K_i值更高(～40倍)；因此，预计人体中的任何5-HT_2A介导的效应比在大鼠中更为显著。

实施例6对血压的影响

调查由管饲法给予的、剂量为0.25、0.50和1.0mg/kg的本发明化合物对遥测比格犬(telemeterized Beagle dog)的心血管效应。化合物的量按游离碱计。在实验中使用六只狗，三只雄性和三只雌性。

组平均值动脉收缩压(ABP)在所有给药组中降低-参见下表。

	动脉收缩压(偏离基线的变化(平均值±SD))
		治疗	(10-380分钟)
载体	2.38±4.49
		0.25mg/kg	-4.26±5.98*
0.50mg/kg	-9.77±5.39*
		1.00mg/kg	-6.30±6.63*

^*p＜0.05(两种性别)，与载体组比较。

在所有药物治疗组中的左心室收缩压的组平均值类似地降低-参见下表。对于该参数发现了性别效应。

p＜0.05(雄性)，与载体组相比。

^♀p＜0.05(雌性)，与载体组相比。

这些数据表明，本发明的化合物与血压升高没有关联，而血压升高正常与具有去甲肾上腺素再摄取抑制作用的化合物关联。因此，本发明的化合物可用于治疗情感障碍如抑郁症，没有或仅有减低的心血管副作用，比如血压升高。

实施例7L(+)酒石酸氢盐的α型的制备

将[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺L-(+)-酒石酸氢盐(75g)悬浮于甲醇(225ml)和四氢呋喃(375ml)的混合物中，并在50℃下加热24小时。将该混合物冷却至室温。过滤出产物，用四氢呋喃(60mL)洗涤和在50℃下干燥至恒重。NMR与结构符合。

实施例8L(+)酒石酸氢盐的α型的制备

在回流下将[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺，L-(+)-酒石酸氢盐(4g)溶于水并用活性炭处理。用赛力特硅藻土将溶液过滤，结晶，过滤出结晶产物。将湿产物悬浮于乙醇(100mL)中，加热到50℃，用少量的α型的晶体接种。将悬浮液在50℃下搅拌过夜。将该悬浮液在冰浴中冷却1小时。过滤出产物，在真空炉内在40℃下干燥。NMR与结构符合。

元素分析：54.85％C，6.35％N，4.92％H(1∶1盐的理论值：55.04％C，6.42％N，4.85％H)。

实施例9L(+)酒石酸氢盐的α型的表征

如实施例7或8中制备的L(+)酒石酸氢盐的α型为晶体(XRPD)-参见图1。α型具有～193℃的熔点。在暴露于高相对湿度时，它吸收＜0.1％的水，在水中具有大约1.5mg/ml的溶解度，在饱和溶液中的pH为3.7。

实施例10L(+)酒石酸氢盐的β型的制备

通过用热水浴加温将[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基胺(108.5g)溶于甲醇(1.7L)中。添加L-(+)-酒石酸(56.9g)，并且将该混合物在环境温度下搅拌过夜。用冰浴将该悬浮液冷却2小时。通过过滤收集固体，用冷甲醇洗涤。产物在真空中在60℃下干燥。NMR与结构符合。元素分析：54.99％C，6.25％N，4.91％H(1∶1盐的理论值：55.04％C，6.42％N，4.85％H)。

实施例11L(+)酒石酸氢盐的β型的表征

实施例10中制备的L(+)酒石酸氢盐的β型是晶体(XRPD)-参见图2。该β型具有～189℃的熔点。在暴露于高相对湿度时，它吸收约0.6％的水，在水中具有大约2.0mg/ml的溶解度，在饱和溶液中的pH为3.7。

实施例12抗躁狂效应-小鼠的致敏苯丙胺反应

在所有实验中，动物按照12:12亮灯-黑暗周期供养，其中亮灯是在06:00h。食物和水可无限制地获得。在实验前一天的下午将动物送到实验室。所有药物剂量按照mg盐/Kg来列出。在试验完成之后30分钟内采集血样。

重复间歇给药苯丙胺引起致敏反应的发生到后续苯丙胺攻击。该现象已经被建议用于双相性精神障碍的慢性和进行性特性的造模。

动物：体重19-21g的雄性NMRI小鼠由荷兰Harlan供应。每个笼子四只动物在具有用于富集的两个塑料房间和筑巢材料的makrolon笼子(20×35cm)中收养。在开始实验之前，动物具有5天对动物设施的适应期。

设备：Makrolon笼子(20x35cm)放入装有5×8红外光源的方体内，使用间隔4cm的光电元件记录动物的运动活力。光束在笼子底部以上1.8cm穿过笼子。活动性计数的记录要求中断相邻光束，因此避免了由小鼠的静止动作引起的计数。

实验装置：动物用苯丙胺硫酸盐2.50mg/kg(10ml/kg，皮下)或载体预处理5个连续日。在11+/-1天的休药期(withdrawal period)之后，动物用试验药物或载体注射。将氯化锂溶于蒸馏水中，在试验之前30分钟以40mg/kg(0.94mEq/kg)的剂量皮下注射(6ml/kg)。将试验化合物([2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L-(+)-酒石酸氢盐)溶于10％羟丙基-β-环糊精中，在试验之前60分钟以0.08和0.4mg/kg的剂量皮下注射。由于试验化合物对啮齿类动物5HT_2A受体的亲合力比对人受体的亲合力低，将试验剂量的试验化合物与完全占据该受体的剂量的MDL 100907([R-(+)-a-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇])结合。在试验前30分钟，将动物放入驯化用活动箱内。在驯化期之后，小鼠注射低剂量的苯丙胺攻击(1.25mg/kg或盐水，10ml/kg)并测定运动活力60分钟。小鼠根据16只动物的平均体重来决定剂量。

用苯丙胺(2.50mg/kg，皮下，5天)预处理导致对急性低剂量苯丙胺攻击(1.25mg/kg，皮下)(^***P＜0.001)产生致敏反应(增加的运动活力)。锂(0.94mEq/kg)和MDL 100907(0.3mg/kg)显著降低所诱导的运动活力(^*P＞0.05)。试验化合物0.08mg/kg和0.4mg/kg单独对所诱导的运动活力没有效应。所测试剂量的试验化合物、MDL 100907和锂对基线活动没有显著效应。然而，试验化合物(0.08mg/kg和0.4mg/kg)与MDL100907(0.3mg/kg)的组合在盐水预处理动物中导致显著降低的基线活动(^***P＜0.001)-参见图3。

实施例13抗躁狂效应-大鼠的苯丙胺和利眠宁诱导的运动活力

由苯丙胺和利眠宁的适当组合所诱导的增加的运动活力是建议的躁狂症的动物模型。该诱导的运动活力(locomotor activity)可以被锂逆转。

在所有实验中，动物按照12:12亮灯-黑暗周期供养，其中亮灯是在06:00h。食物和水可无限制地获得。在实验前一天的下午将动物送到实验室。所有药物剂量按照mg盐/Kg来列出。在试验完成之后30分钟内采集血样。

动物：体重160-175g的雄性Wistar大鼠由荷兰Harlan供应。每个笼子四只动物在具有富集用塑料房间的makrolon笼子(20×35cm)中收养。在开始实验之前，大鼠具有5天对动物设施的适应期。

设备：Makrolon笼子(20×35cm)放入纵向装有4个红外光源的U形框架内，使用光电元件记录动物的运动活力。光束在笼子底部以上4cm穿过笼子。活动性计数的记录要求中断相邻光束，因此避免了由小鼠的静止动作引起的计数。薄层的标准铺垫材料覆盖笼子的底部。

实验装置：将氯化锂溶于蒸馏水中，在试验之前210分钟以0.94mEq/kg(40mg/kg)的剂量皮下注射(6ml/kg)。将试验化合物(参见实施例12)溶于10％羟丙基-β-环糊精中，在试验之前60分钟以0.4mg/kg的剂量单独皮下注射，或者与0.3mg/kg MDL 100907联合注射。将苯丙胺硫酸盐(1.2mg/kg)溶于0.9％NaCl中，在试验之前35分钟皮下注射(1ml/kg)。将利眠宁(10.0mg/kg)溶于10％羟丙基-β-环糊精中，在苯丙胺注射之后立即皮下注射(5ml/kg)。在苯丙胺和利眠宁注射之后35分钟，将动物单独放入试验箱内，用120分钟测定活力。

用苯丙胺(1.2mg/kg)和利眠宁(10.0mg/kg)治疗所导致的运动活力增加显著大于用载体处理的动物(^***P＜0.001)。锂(0.94mEq/kg)和MDL100907(0.3mg/kg)显著逆转所诱导的运动活力(^***P＜0.001)。试验化合物0.4mg/kg显示了增强诱导运动活力的活性的趋势，但不显著。然而，试验化合物(0.4mg/kg)与MDL 100907(0.3mg/kg)的组合导致所诱导的运动活力的显著衰减。锂、MDL100907和试验化合物的测试剂量对基线活力没有效应-参见图4。

实施例14抗焦虑药效应

在所有实验中，动物按照12:12亮灯-黑暗周期供养，其中亮灯是在0600h。食物和水可无限制地获得。

小鼠大理石掩埋

对于啮齿类动物，掩埋起着防卫行为的作用，用于减轻恐吓强度或者动物对它的易受伤性。研究人员已经使用了各种威胁物体如通电刺针和不良味道的食品和液体来调查防卫性掩埋行为。良性的物体如大理石和食品颗粒也引起埋藏行为。小鼠可能掩埋无害的物体，因为它们是新的，因此作为威胁被感知。抗焦虑药和抗抑郁药二者的急性给药减少了在该模型中掩埋的大理石的数目。

雄性BALB/cByJ小鼠(22-28g)按5只/笼供养。进行两种实验。小鼠接受载体或者0.625、1.25或5mg/kg(皮下)试验化合物(参见实施例12)。在注射后30分钟，将动物独自放入在1.5英寸白杨木铺垫的上部含有20颗大理石(2排，每排10颗)的笼子内。在30分钟的试验期之后，小鼠返回到它们的收养笼子内，计数可见到的大理石的数目(小于用铺垫覆盖的2/3)，由20减去该数目则获得掩埋的大理石的数目。

通过用所有三种剂量的试验化合物(N＝9-11/组)的预处理同样并显著减少了掩埋大理石的数目-参见图5。

应激诱导的体温过高

应激诱导的体温过高(SIH)试验是以下面的原理为基础：象其它哺乳动物一样，小鼠具有天然的对应激的高温反应。在本范例中，测量应激者的直肠温度。该生理反应被认为反映了动物的焦虑水平，并且通过用抗焦虑药例如苯并二氮

类预处理来减弱。

雄性C57Bl/6小鼠(18-21g)按5只/笼收养，直到实验前1天，在实验时，将它们送到试验室单独供养。试验在2天的时期内从9-12am开始进行。小鼠接受载体、利眠宁(10mg/kg)或者0.02、0.08或0.32mg/kg试验化合物(皮下)。在1小时后，用直肠探头(T1)测定体心温度，然后将各只动物返回到其笼子内。10分钟后，获得第二个读数(T2)。在两个读数之间的差(T2-T1)计算为应激诱导的体温过高的衡量值。

在第一次和第二次测量之间的体心温度的升高，即应激诱导的体温过高(SIH)，通过用CDP预处理而显著减小(P＜0.01)，并且在用试验化合物处理后以剂量依赖方式减小-参见图6。

实施例13-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺的结晶盐

将5克的[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺溶解在100mLEtOH中，获得0.175M的EtOH原料溶液，使用2.0mL(100mg碱)的该原料溶液的等份试样。

将5克的[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺溶解在125mLTHF中，获得0.140M的THF原料溶液，使用2.5mL(100mg碱)的该原料溶液的等份试样。

将既定等份试样投入试管内，在搅拌的同时添加1.00当量的酸。如果该酸是液体，它以纯净形式添加，否则，它在添加之前溶于既定溶剂中。在混合和沉淀之后，继续搅拌过夜，通过过滤收集沉淀。该沉淀在室温下在不用真空的情况下干燥过夜。

下表总结了各种盐的特性。

各种盐的X射线粉末衍射图(XRPD)在图7-45中示出。下表总结了各衍射图的主峰。

XRPD使用CuK_α1射线用PANalytical X’Pert PRO X射线衍射仪测量。使用X’celerator检测器以反射模式在5-40°的2θ范围内测量样品。

选择X射线峰值位置(°2θ)，2∶1是指2个碱对1个酸。所有+-0.1°

盐	1	2	3	4
					L(+)酒石酸氢盐α	9.66	14.53	18.14	30.48
L(+)酒石酸氢盐β	5.91	10.05	20.43	36.04
					乙酸盐1∶1α	8.96	13.73	21.10	27.08
乙酸盐1∶1β	6.81	11.19	20.46	21.82
					丙酸盐1∶1α	9.38	10.83	27.78	34.79
羟基异丁酸1∶1α	5.91	20.19	26.57	37.07
					己二酸盐2∶1α	8.83	11.04	30.16	31.66
己二酸盐2∶1β	13.51	20.60	24.66	29.18
					己二酸盐2∶1γ	9.62	11.53	19.84	29.71
富马酸盐2∶1α	8.15	18.95	20.06	36.35
					富马酸盐2∶1β	11.80	18.39	21.18	25.83
富马酸盐2∶1γ	14.95	20.63	20.86	31.15
					富马酸盐混合物/溶剂化物	7.29	14.90	17.69	29.78
马来酸盐2∶1α	9.02	18.05	19.83	22.53
					马来酸盐混合物/溶剂化物	7.28	10.30	20.68	29.35
丙二酸盐2∶1α	6.18	9.35	16.17	28.27
					苹果酸盐2∶1α	5.98	8.05	18.82	28.37
苹果酸盐2∶1β	10.64	15.40	20.71	25.10
					苹果酸盐2∶1γ	5.69	17.12	17.98	28.71
苹果酸盐混合物/溶剂化物	7.70	9.87	19.78	24.81
					戊二酸盐2∶1α	6.39	13.93	19.86	32.27
草酸盐2∶1α	13.43	16.51	25.40	29.28
					草酸盐2∶1β	6.39	17.61	19.21	32.28
草酸盐混合物/溶剂化物	6.98	7.72	18.00	27.44

癸二酸盐2∶1α	9.60	14.80	19.82	22.90
					癸二酸盐2∶1β	9.37	14.94	18.84	31.13
癸二酸盐2∶1γ	8.99	13.51	18.65	27.18
					癸二酸盐混合物/溶剂化物	7.24	8.02	14.50	21.76
琥珀酸盐2∶1α	9.37	15.77	20.85	31.13
					琥珀酸盐2∶1β	9.60	16.29	19.82	32.03
琥珀酸盐2∶1γ	8.17	19.00	24.05	26.98
					琥珀酸盐混合物/溶剂化物	7.28	11.23	16.92	26.61
盐酸盐1∶1α	14.04	16.94	24.37	29.64
					氢溴酸盐1∶1α	5.92	8.28	20.93	29.91
M-酒石酸盐2∶1α	6.21	18.66	20.33	24.20
					M-酒石酸盐混合物/溶剂化物	10.03	16.22	23.26	27.10
2-氧代戊二酸2∶1α	6.37	13.93	17.30	30.42
					磷酸盐混合物/溶剂化物	5.88	7.62	17.99	25.67
2，2-二甲基丙酸盐，混合物/溶剂化物	6.25	16.11	21.29	29.34
					谷氨酸盐混合物/溶剂化物	13.61	21.29	25.78	32.79

Claims (4)

1.化合物[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)苄基]甲胺L(+)酒石酸氢盐，该化合物是结晶的，其具有如图1所示的X射线衍射图。

2.一种药物组合物，包括根据权利要求1所述的化合物与药用载体或赋型剂。

3.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗选自下列之中的疾病的药物中的用途：重度抑郁症，广泛性焦虑症，社交焦虑症，外伤后应激障碍，强迫症，恐慌症，ADHD，应激性尿失禁，和慢性疼痛。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物用于治疗同时患有高血压或具有患高血压风险的患者。

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