CN101674830B - 有adhd，忧郁症，治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶 - Google Patents

有adhd，忧郁症，治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶 Download PDF

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Abstract

4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶及其酸加成盐用于ADHD，忧郁症，治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状的治疗而提供的。

Description

有ADHD,忧郁症,治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶
背景 
化合物4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶公开于国际专利申请WO03/029232。据称该化合物是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，对5-羟色胺受体2C(5-HT2C)具有亲和性，因此可用于治疗心境障碍，例如重性抑郁症和焦虑。 
然而，如实施例中所示，该化合物具有较宽的药理特性，这使得该化合物也可用于其它疾病的治疗一有希望的治疗方法。在WO 07/144006中也公开了这一药理特征以及该化合物在其它疾病的治疗中的应用。 
在一项实施方案中，本发明涉及一种治疗ADHD、忧郁症、治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶及其酸加成盐(化合物I)。 
在一项实施方案中，本发明涉及4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶及其酸加成盐(化合物I)在制造用于治疗ADHD、忧郁症、治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状的药物的应用。 
在一项实施方案中，本发明涉及用于治疗ADHD、忧郁症、治疗抑抗的抑郁症或抑郁症的残留症状的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶及其酸加成盐(化合物I)。 
附图 
图1：化合物I的HBr加成盐的X射线衍射图 
图2：化合物I的HBr加成盐溶剂合物的X射线衍射图 
图3：化合物I的棕榈酸加成盐的X射线衍射图 
图4：化合物I的DL-乳酸加成盐的X射线衍射图 
图5：化合物I(α+β形式)的己二酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图6：化合物I的己二酸加成盐(2∶1)的X射线衍射图 
图7：化合物I的富马酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图8：化合物I的戊二酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图9：化合物I(α形式)的丙二酸加成盐的X射线衍射图 
图10：化合物I(β形式)的丙二酸加成盐的X射线衍射图 
图11：化合物I的草酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图12：化合物I的癸二酸加成盐(2∶1)的X射线衍射图 
图13：化合物I的琥珀酸加成盐(2∶1)的X射线衍射图 
图14：化合物I(α形式)的L-苹果酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图15：化合物I(β形式)的L-苹果酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图16：化合物I的D-酒石酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图17：与L-天冬氨酸混合的化合物I的L-天冬氨酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图18：与L-天冬氨酸混合的化合物I的L-天冬氨酸加成盐水合物(1∶1)的X射线衍射图 
图19：与谷氨酸一水合物混合的化合物I的谷氨酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图20：化合物I的柠酸酸加成盐(2∶1)的X射线衍射图 
图21：化合物I的HCl加成盐的X射线衍射图 
图22：化合物I的磷酸加成盐(1∶1)的X射线衍射图 
图23：化合物I给药时前额脑皮层中多巴胺水平 
图24：化合物I给药时前额脑皮层中乙酰胆碱水平 
图25a+b：化合物I给药时前额脑皮层和腹海马中乙酰胆碱水平。 
图26：在注意力缺乏和冲动I SHR鼠上化合物I的效果。 
本发明的详细描述
本发明涉及化合物I的应用，即4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶及其医药上可接受盐。4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶的结构是 
Figure G2008800085619D00031
化合物I的药理学性能是在实施例中阐述的，但可以概述如下。该化合物抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取；它抑制血清素受体2A、2C和3；而且它抑制α-1肾上腺素能受体。 
在一种实施方案中，所述酸加成盐是无毒酸的酸加成盐。所述盐包括从下列有机酸制成的盐：例如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、联亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱。所述盐也可以从无机酸例如氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸制成。 
在一种实施方案中，化合物I是HBr加成盐。 
在一种实施方案中，化合物I是DL-乳酸加成盐、尤其1∶1盐。 
在一种实施方案中，化合物I是L-天冬氨酸加成盐、尤其1∶1盐。 
在一种实施方案中，化合物I是谷氨酸加成盐、尤其1∶1盐。 
在一种实施方案中，化合物I是戊二酸加成盐、尤其1∶1盐。 
在一种实施方案中，化合物I是丙二酸加成盐、尤其1∶1盐，已经发现后者以两种多晶变型α和β存在，其中β-形式因溶解度较低而据信是最稳定的。 
在一种实施方案中，化合物I呈精制形式。“精制形式”这一术语意图指出该化合物基本上不含其它化合物或其它形式，即所述化合物的多晶型，如该情况可能有的多晶型。 
经口剂型、尤其片剂和胶囊剂，由于给药容易、因而更好的顺应性，往往是患者和医师所偏爱的。对于片剂和胶囊剂来说，较好的是该有效成分是结晶的。在一种实施方案中，化合物I是结晶的。 
在本发明中使用的结晶可以作为溶剂合物存在，即溶剂分子构成其晶体结构的一部分的晶体。该溶剂合物可以从水生成，在这种情况下该 溶剂合物往往称为水合物。替而代之，该溶剂合物可以从其它溶剂例如乙醇、丙酮、或乙酸乙酯生成。溶剂合物的确切数量往往因条件而异。例如，水合物典型地会随温度上升或随湿度降低而失水。当条件例如湿度改变时不改变或只有少许改变的化合物，一般视为更适合于药物制剂。要说明的是，HBr酸加成盐当从水中析出沉淀时不生成水合物，而像琥珀酸盐、苹果酸盐和酒石酸盐酸加成盐这样的化合物则然。 
一些化合物是吸湿的，即它们当暴露于湿度时吸水。吸湿性对于要以药物制剂、尤其以干制剂例如片剂或胶囊剂提供的化合物一般视为一种所不希望的性能。在一种实施方案中，本发明提供吸湿性低的结晶。 
对于使用结晶性有效成分的经口剂型来说，若所述结晶是明确界定的，则也是有益的。在本文范畴内，“明确界定”这一术语尤其指化学计量是明确界定的，即指成盐离子之间的比值是小整数之间的比值，例如1∶1、1∶2、2∶1、1∶1∶1等。在一种实施方案中，本发明化合物是明确界定的结晶。 
有效成分的溶解度对于剂型的选择也是有意义的，因为它对生物有效度可能有直接影响。对于经口剂型来说，一般相信，有效成分的溶解度越高越有益，因为它提高了生物有效度。一些患者例如老年患者吞咽片剂可能有困难，口滴溶液剂可能是避免需要吞咽片剂的一种适用替代。为了限制口滴溶液剂的体积，达到该溶液剂中有效成分的高浓度是必要的，这又要求该化合物的高溶解度。如表3中所示，DL-乳酸、L-天冬氨酸、谷氨酸、戊二酸和丙二酸加成盐有格外高的溶解度。 
结晶形式影响化合物的过滤和加工性能。针状结晶在生产环境下倾向于更难以操作，因为过滤变得更困难和费时。某一给定盐的确切结晶形式可能取决于例如该盐析出沉淀的条件。化合物I的该HBr酸加成盐当从乙醇、乙酸和丙醇中析出沉淀时生长针状溶剂合物晶体，但当HBr加成盐从水中析出沉淀时生长非针状的非水合形式的晶体，提供了优异的过滤性能。 
表3也阐述了结晶pH，即该盐饱和溶液中的pH。这种性能之所以重要，是因为贮存期间水分永远无法完全避免，且水分的积累会引起包含低结晶pH盐的片剂中或上的pH降低这可能缩短货架寿命。进而，当片剂用湿造粒法制造时，结晶pH低的盐可能引起工艺设备腐蚀。表3中的数据表明，HBr、HCl和己二酸加成盐在这一方面可能是优异的。 
在一种实施方案中，化合物I是呈结晶形式、尤其呈精制形式的HBr加成盐。在一种进一步实施方案中，所述HBr盐在X射线粉末衍射图(XRPD)中的峰位于大约6.08°、14.81°、19.26°、和25.38°2θ，具体地说，所述HBr盐有图1中所示XRPD。 
在一种实施方案中，化合物I是呈结晶形式、尤其呈精制形式的DL-乳酸加成盐(1∶1)。在一种进一步实施方案中，所述DL-乳酸加成盐的XRPD峰位于大约5.30°、8.81°、9.44°、和17.24°2θ，具体地说，所述DL-乳酸加成盐有图4中所示XRPD。 
在一种实施方案中，化合物I是呈结晶形式、尤其呈精制形式的L-天冬氨酸加成盐(1∶1)。在一种进一步实施方案中，所述L-天冬氨酸加成盐是非溶剂合物的，其XRPD峰位于大约11.05°、20.16°、20.60°、25.00°2θ，具体地说，所述L-天冬氨酸加成盐当与L-天冬氨酸混合时有图17中所示XRPD。在一种实施方案中，所述L-天冬氨酸加成盐是一种水合物、尤其呈精制形式。在一种进一步实施方案中，所述L-天冬氨酸加成盐水合物的XRPD峰位于大约7.80°、13.80°、14.10°、19.63°2θ，具体地说，所述L-天冬氨酸加成盐水合物当与L-天冬氨酸混合时有图18中所示XRPD。 
在一种实施方案中，化合物I是呈结晶形式、尤其呈精制形式的谷氨酸加成盐(1∶1)。在一种进一步实施方案中，所述谷氨酸加成盐的XRPD峰位于大约7.71°、14.01°、19.26°、22.57°2θ，具体地说，所述谷氨酸盐当与谷氨酸一水合物混合时有图19中所示XRPD。 
在一种实施方案中，化合物I是呈结晶形式、尤其呈精制形式的丙二酸加成盐(1∶1)。在一种进一步实施方案中，所述丙二酸加成盐是α形式，其XRPD峰位于大约10.77°、16.70°、19.93°、24.01°2θ，或所述丙二酸加成盐是β-形式，其XRPD峰位于大约6.08°、10.11°、18.25°、20.26°2θ，具体地说，所述丙二酸加成盐有图9或10中所示XRPD。 
在一种实施方案中，化合物I是呈结晶形式、尤其呈精制形式的戊二酸加成盐(1∶1)。在一种进一步实施方案中，所述戊二酸加成盐的XRPD峰位于大约9.39°、11.70°、14.05°、和14.58°2θ，具体地说，所述戊二酸加成盐有图8中所示XRPD。 
化合物I的独特药理学性能使其适用于治疗超出那些公开在WO03/029232中的疾病。5-HT2C受体位于诸如多巴胺能神经元上，在此， 活化对多巴胺释放产生强化的抑制影响，而且5-HT2C拮抗药将影响多巴胺水平的提高。实施例2E中提供的数据显示，化合物I的确会在前额脑皮层中带来胞外多巴胺水平的剂量依赖型提高。在这种背景下，可以假设，5-HT2C拮抗药特别适用于治疗难以用选择性血清素再摄取抑制剂治疗的抑郁症[Psychopharmacol.Bull.，39，147-166，2006]。这个假设在若干临床研究中得到支持，这些研究显示，米氮平与SSRI的组合优于SSRI单独用于治疗没有足够临床反应的抑郁症患者(抗治疗抑郁症、TRD、或顽固性抑郁症)[Psychother.Psychosom.，75，139-153，2006]。米氮平也是一种5-HT2和5-HT3拮抗药，这表明，兼备血清素再摄取抑制使用以及5-HT2和5-HT3拮抗作用的化合物，例如化合物I，可用于治疗TRD，即会提高患有抗治疗抑郁症的患者的缓解速率。 
实施例2F和2G中提供的数据显示，化合物I能提高前额脑皮层和腹海马中乙酰胆碱的胞外水平。长期存在的临床症据表明，提高大脑中乙酰胆碱水平是治疗阿尔茨海默病和一般认识缺损的一种途径，参照乙酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病治疗中的用途。在这种背景下，相信本发明化合物可用于治疗阿尔茨海默病和认识缺损以及情绪异常，例如与阿尔茨海默病和认识缺损相联系的抑郁症。 
部分抑郁症患者在如下意义上会对用抗抑郁剂诸如SSRI的治疗作出反应：它们会在临床相关抑郁尺度例如MADRD和HAMD上有所改善，但在这种情况下其它症状例如睡眠紊乱和认识缺损依然如故。在本发明范畴内，这些患者称为部分反应者。由于以上讨论的对乙酰胆碱水平的影响，本发明化合物，除抑郁症外，还可望可用于治疗认识缺损。临床研究已经显示，哌唑嗪化合物-即一种α-1肾上腺素能受体拮抗药-减少了睡眠紊乱[Biol.Psychiatry，61，928-934，2007]。进而，本发明化合物的5-HT2A和5-HT2C拮抗作用相信也有镇静、睡眠改善效果[Neuropharmacol.33，467-471，1994]，因此，化合物I可用于治疗部分反应者，或换言之，用化合物I对抑郁症患者的治疗将使部分反应者的部分减少。 
注意力缺乏机能亢进异常(ADHD)是最常见的神经行为异常之一。ADHD的特征在于如下三征的存在：社会缺损，沟通缺损，以及受限制、重复或刻板症行为。ADHD通常始于童年或青少年，但症状可能延续到成年。Atomoxetine是目前(美国)FDA批准用于ADHD治疗的唯一非 兴奋剂[Drugs，64，205-222，2004]。Atomoxetine是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其也带有关于在额叶前部的皮层中提高多巴胺水平。在治疗ADHD中提高所说的神经递质调解Atomoxetine治疗效果水平已被建议[Eur.Neuropsychopharmacol.，12，Suppl.3,418,2002]。支持概念是化合物I可以用于治疗ADHD。此外，本发明化合物由于以上讨论的α-1肾上腺素能受体和5-HT2拮抗作用而可能有镇静效果，这有益于ADHD的治疗。如在实施例3中研究所示，用鼠表示化合物I降低活动强度，冲动，注意力缺乏。 
忧郁症是抑郁症的一种特定亚型，往往与严重抑郁症相联系；抑郁症的这种类型也称为忧郁型抑郁症。忧郁症是与焦虑、未来畏惧、失眠、食欲不振相联系的。抑制血清素如去甲肾上腺素两者再摄取的化合物例如文拉法辛，已经有人显示在有严重抑郁症和忧郁症的患者的治疗中是特别有效的[Depres.Anxiety，12，50-54，2000]。如以上所讨论的，产生5-HT2C拮抗作用的化合物能提高多巴胺，因而这样的化合物可望有效地用于治疗忧郁症[Psych-pharm.Bull.，39，147-166，2006]。此外，本发明化合物的α-1肾上腺素能受体和5-HT2拮抗作用有助于使睡眠正常化，因而所述化合物可用于治疗忧郁症。 
在一种实施方案中，本发明提供了一种用于治疗ADHD，忧郁症，治疗抵抗的抑郁症或在抑郁症中残留的症状的方法，该方法包含对所需患者给药治疗有效果的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶和其酸加成盐(化合物I)。在一种实施方案中，因以上所列任何一种疾病而治疗的所述患者是先诊断有所述疾病者。 
在一种实施方案中，本发明化合物的给药量是约0.001～约100mg/kg体重/日。 
典型口服剂量范围是约0.001～约100mg/kg体重/日、较好约0.01～约50mg/kg体重/日、以1个或多个剂量例如1～3个剂量给药。确切剂量取决于给药频率和方式，治疗对象的性别、年龄、体重和总体状况，治疗病症的性质和严重性，任何要治疗的伴行疾病以及业内技术人员显而易见的其它因素。 
成人的典型口服剂量范围是1～100mg/日的本发明化合物，例如1～30mg/日、5～25mg/日或5-60mg/日。典型地，一日一次或两次给药0.1～60mg、例如0.1-50mg，1～25mg、1-35mg如1、5、10、15、20、 25、30、35、40、45、50、55或60mg化合物I，就可以做到这一点。 
本文中使用的化合物的“治疗有效量”系指在一种包含所述化合物给药的治疗干预中足以治愈、缓解或部分终止某一给定疾病及其并发症的临床表现的数量。足以实现这一点的数量就定义为“治疗有效量”。这一术语也包括在一种包含所述化合物给药的治疗中足以治愈、缓解或部分终止某一给定疾病及其并发症的临床表现的数量。每一个目的的有效量都取决于该疾病或受伤的严重性、以及该对象的体重和总体状态。要理解的是，适当剂量的确定可以实现如下：利用常规实验，构建数值点阵，和测试该点阵中不同的点，这些都在训练有素的医生的普通技能范围内。 
本文中使用的“治疗”这一术语系指患者的管理和护理，以达到克服某一病症例如疾病或异常之目的。这一术语意图包括该患者所患的某一给定病症的全治疗谱，例如该活性化合物给药以缓解症状或并发症、以延缓该疾病、异常或病症的进展、以缓解或减轻症状和并发症、和/或以治愈或消除该疾病、异常或病症以及以预防该病症，其中预防要理解为患者的管理和护理以达到克服该疾病、病症、或异常之目的，而且包括活性化合物给药以预防该症状或并发症发作。不过，预防性(预防)和治疗性(治愈)治疗是本发明的两个独立方面。要治疗的患者较好是哺乳动物、尤其人类。 
在一种实施方案中，本发明涉及4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶和其酸加成盐(化合物I)在药物的制备中用于治疗对治疗ADHD，忧郁症，治疗抵抗的抑郁症或在抑郁症中残留的症状的用途。。 
在一种实施方案中，本发明涉及4-[2-(4-甲基苯硫基)-苯基]哌啶和其酸加成盐(化合物I)在治疗ADHD，忧郁症，治疗抵抗的抑郁症或在抑郁症中残留的症状的用途。 
本发明化合物可以作为纯化合物单独、或以与医药上可接受载体或赋形剂的组合、以要么单一剂量要么多剂量给药。按照本发明的医药组合物可以用医药上可接受载体或稀释剂以及任何其它已知佐药和赋形剂按照惯常技术例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy，19Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些配制。 
该医药组合物尤其可以是为经由下列任何适用途径给药而配制的： 例如经口、经直肠、经鼻、经肺、经局部(包括经颊和经舌下)、透皮、经脑池内、经腹膜内、经阴道、和非经肠(包括经皮下、经肌内、经腱鞘内、经静脉内、和经皮内)途径，经口途径是较好的。要知道的是，较好的途径取决于要治疗的对象的总体状况和年龄、要治疗的病症的性质、和所选择的有效成分。 
经口给药用医药组合物包括固体剂型例如胶囊剂、片剂、糖锭剂、丸剂、锭剂、散剂、和颗粒度。适当时，它们可以制备得有包衣。 
经口给药用液体剂型包括溶液剂、乳状液剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。 
非经常给药用医药组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液剂、分散液剂、悬浮液剂或乳状液剂以及使用前要用无菌可注射溶液或分散液重建的无菌粉末剂。 
其它适用给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳油剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入物等。 
方便地，化合物I是以含有所述化合物的单元剂型给药的，其数量为约0.1～50mg、例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg或35mg本发明化合物。 
对于非经肠途径例如经静脉内、经腱鞘内、经肌内和类似的给药来说，剂量典型地是经口给药所采用剂量的约一半左右。 
对于非经肠给药来说，可以采用本发明化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或者芝麻油或花生油中的溶液。必要时这样的水溶液应当是适当缓冲的，而且液体稀释剂先用足够的食盐水或葡萄糖进行等渗化。水溶液特别适用于经静脉内、经肌内、经皮下和经腹膜内给药。所采用的无菌水性介质都是容易用业内技术人员已知的标准技术得到的。 
适用的医药载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液、和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。然后，通过合并本发明化合物和医药上可接受载体而形成的医药组合物容易地以适用于所公开给药途径的各种各样剂型给药。 
适用于经口给药的本发明制剂可以作为分立单元例如胶囊剂或片 剂提供，每个单元含有预定量的有效成分，而且可以包括适用赋形剂。进而，口服配方可以呈散剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮液剂、或者水包油型或油包水型液体乳状液剂的形式。 
如果将固体载体用于经口给药，则该制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中、呈粉末或小丸形式、呈锭剂或糖锭形式等。固体载体的数量可以各异，但通常是约25mg～约1g。 
如果使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆剂、乳状液剂、软胶囊剂、或无菌可注射液体例如水性或非水性液体悬浮液剂或溶液剂的形式。 
片剂可以制备如下：将有效成分与普通佐药和/或稀释剂混合，随后用惯常压片机压缩该混合物。佐药或稀释剂的实例包含：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。常用于此类目的的任何其它佐药或添加剂例如着色剂、矫臭矫味剂、防腐剂等也可以使用，只要它们是与该有效成分可兼容的即可。 
包含本发明化合物的胶囊剂可以制备如下：将一种包含所述化合物的粉末与微晶纤维素和硬脂酸镁混合，并将所述粉末装入一种硬胶囊中。任选地，所述胶囊可以用适当颜料着色。典型地，胶囊将包含0.25～20％本发明化合物，例如0.5～1.0％、3.0～4.0％、14.0～16.0％本发明化合物。这些强度可以以单元剂型方便地输送1、5、10、15、20和25mg本发明化合物。 
注射用溶液剂可以制备如下：将有效成分和可能添加剂溶解于部分注射用溶剂、较好无菌水中，将该溶液调整到所希望体积，使该溶液灭菌，并将其灌装到适用安瓿或管形瓶中。业内惯常使用的任何适用添加剂例如等渗剂、防腐剂、抗氧化剂等。 
化合物I可单独或与另一治疗活性化合物结合给药，其中两种化合物可同时或顺序给药。可有利地与化合物I结合的治疗活性化合物的例子包括镇静剂或安眠剂，如苯并地西泮；抗惊厥剂，如拉莫三嗪，丙戊酸，托吡酯，加巴喷丁，卡马西平；心情稳定剂如锂；多巴胺能药物，如多巴胺激动剂和L-多巴；用于治疗ADHD的药物，如托莫西汀；精神刺激剂，如莫达非尼，氯胺酮，哌甲酯和苯丙胺；其他抗抑郁药，如米氮平，米安色林和安非他酮；荷尔蒙，如T3，雌激素，DHEA和睾酮；非典型抗精神病，如奥氮平和阿立哌唑；典型抗精神病，如氟哌啶醇；用于治疗阿耳茨海默氏疾病的药物，如胆碱脂酶抑制剂和美金刚，叶酸；S-腺苷基-蛋氨酸；免疫调节剂，如干扰素； 鸦片剂，如丁丙诺非；血管紧张素II受体1拮抗剂(ATI拮抗剂)；ACE抑制剂；抑胃酶氨酸；和αl肾上腺能拮抗剂，如哌唑嗪。 
化合物I可以像WO 2003/029232或WO 2007/144006中所述那样制备。不同的盐可以通过添加适当酸至游离碱、随后析出沉淀来制备。沉淀可以通过诸如冷却、脱除溶剂、添加另一种溶剂或其混合物进行。 
本文中引用的所有参考文献、包括出版物、专利申请、和专利都以其全文列为本文参考文献，并达到这样的程度：个别、具体地指出要列为参考文献和全文列入本文中(在法律允许的最大程度上)的每篇参考文献，无论本文中其它地方所做的、任何单独提供的特定文件引用如何。 
在描述本发明的范畴内，“一个”、“一种”和“该”这些术语和类似参照物的使用，要理解为同时涵盖单数和复数，除非本文中另有指出或上下文明显相矛盾。例如，“化合物”这一短语要理解为系指本发明的各种“化合物”或具体描述的方面，除非另有指出。 
除非另有指出，否则本文中提供的所有确切数值都是相应近似值的代表(例如，所提供的、关于某一特定因子或测定的所有确切例示性数值，都可以理解为也提供适当时用“约”修饰的相应近似测定)。 
本文中参照一种或多种要素使用“包含”、“有”、“包括”、或“含有”这样的术语对本发明任何一个或多个方面的描述，意图提供对“组成为”、“基本组成为”、或“实质上包含”该一种或多种要素的本发明一个或多个类似方面的支持，除非上下文另有说明或明显矛盾(例如，本文中描述为包含某一特定要素的组合物应当理解为也描述一种由该要素组成的组合物，除非上下文另有说明或明显矛盾)。 
实施例
分析方法
X射线粉末衍射(XRPD)是在一台PANaly-tical X’Pert PRO X射线衍射仪上使用CuKαl辐射测定的。样品是以2θ范围为5～40°的反射方式使用X’celerator检测器测定的。元素组成(CHN)是用Elementar公司的一台Elementar Vario EL仪器上测定的。每次测定使用约4mg样品，结果是作为2次测定的平均值给出的。 
实施例1a化合物I的HBr盐
向442g搅拌和稍微加热(约45℃)的油状4-(2-对甲苯硫基苯基)哌啶-1-羧酸乙酯中添加545mL 33wt％HBr/AcOH(5.7M，2.5eqv.)。这种混合给出10℃放热。最终添加之后，将反应混合物加热到80℃、并保持18小时。取样，用HPLC分析，且若未完成则必须再添加33wt％HBr/AcOH。否则，将该混合物冷却到25℃，使产物4-(2-对甲苯硫基苯基)哌啶氢溴酸盐析出沉淀。在25℃1小时后，向稠悬浮液中添加800mL二乙醚。再继续搅拌1小时，然后该产物过滤分离、用400mL二乙醚洗涤、在40℃真空干燥过夜。化合物I的氢溴酸盐作为白色固体分离出来。 
实施例1b化合物I的HBr盐
2-(4-甲苯硫基)苯基溴
在一个搅拌的、有氮气覆盖的反应器中，N-甲基吡咯烷酮(NMP，4.5L)用氮气吹扫20min。添加4-甲基苯硫酚(900g，7.25mol)，然后添加1，2-二溴苯(1709g，7.25mol)。最后，添加叔丁醇钾(813g，7.25mol)作为最后反应物。反应是放热的，使反应混合物的温度上升到70℃。然后在2～3小时内将反应混合物加热到120℃。将反应混合物冷却到室温。添加乙酸乙酯(4L)和氯化钠水溶液(15％，2.5L)。该混合物搅拌20min。将水相分离、用另一份乙酸乙酯(2L)萃取。将水相分离，有机相合并、用氯化钠溶液(15％，2.5L)洗涤。将有机相分离、用硫酸钠干燥、减压蒸发，给出一种含有20～30％NMP的红色油状物。该油状物用甲醇稀释到2倍体积，将混合物回流。再添加甲醇，直至得到一种清澈红色溶液。该溶液边接种边徐徐冷却到室温。产物结晶成灰白色晶体，将其过滤分离、用甲醇洗涤、在真空烘箱中于40℃干燥直至恒重。 
4-羟基-4-(2-(4-甲苯硫基)苯基)哌啶-1-羧酸乙酯
在一个有氮气覆盖的搅拌反应器中，将2-(4-甲苯硫基)苯基溴(600g，2.15mol)悬浮在庚烷(4.5L)中。在室温下，用10min时间添加10M BuLi/己烷(235mL，2.36mol)。注意到只有微小放热。该悬浮液在环境温度下搅拌1小时，然后冷却到-40℃。以不快于使反应温度保持在-40℃以下的速率添加溶解在THF(1.5L)中的1-乙酯基-4-哌啶酮(368g，2.15mol)。当反应已经达到完成时，使其回升到0℃、添加1M HCl (1L)，并保持在10℃以下的温度。将酸水相分离、用乙酸乙酯(1L)萃取。有机相合并、用氯化钠溶液(15％，1L)萃取。有机相用硫酸钠干燥、蒸发到一种半结晶物料。用乙醚(250mL)使其淤浆化、滤出。在真空烘箱中于40℃干燥直至恒重。 
4-(2-(4-甲苯硫基)苯基)哌啶-1-羧酸乙酯
将三氟乙酸(2.8kg，24.9mol)和三乙基甲硅烷(362g，3.1mol)加入一个有高效率搅拌器的反应器中。将4-羟基-4-(2-(4-甲苯硫基)苯基)哌啶-1-羧酸乙酯(462g，1.24mol)分批经由粉末漏斗添加。反应是稍微放热的。温度上升到50℃。添加结束后，在18小时内让反应混合物上升到60℃。让反应混合物冷却到室温。添加甲苯(750mL)和水(750mL)。水相用另一份甲苯(750mL)萃取，将有机相和水相分离。有机相合并、用氯化钠溶液(15％，500mL)洗涤，用硫酸钠干燥。将硫酸钠滤出、滤液减压蒸发，得到一种红色油状物，后者在下一步骤进一步加工。 
4-(2-(4-甲苯硫基)苯基)哌啶氢溴酸盐
在一个搅拌反应器中，让来自实施例3的红色油状粗4-(2-(4-甲苯硫基)苯基)哌啶-1-羧酸乙酯与氢溴酸/乙酸(40％，545mL，3.11mol)混合。该混合物在80℃加热18小时。将反应混合物冷却到室温。在该冷却期间，产物结晶出来。在室温下1小时后，将乙醚(800mL)添加到该反应混合物中，混合物再搅拌1h。将产物滤出、用乙醚洗涤、在真空烘箱中于50℃干燥直至恒重。 
实施例1c化合物I的HBr盐的重结晶
将10.0g诸如以上制备的化合物1的HBr盐在100mL H2O中加热回流。该混合物在80～90℃变得清澈和充分溶解。向该清澈溶液中添加1g木炭、继续回流15min、然后过滤、使之自发冷却到室温。在该冷却期间，白色固体的沉淀发生，悬浮液在室温搅拌1小时。过滤、在40℃真空干燥过夜，发生6.9g(69％)化合物I的HBr酸加成盐。见图1的XRPD。元素分析：3.92％N，59.36％C，6.16％H(理论值：3.85％N，59.34％C，6.09％H)。 
实施例1d游离碱储备溶液的制备
将500mL乙酸乙酯和200mL H2O的混合物添加到50g化合物I的HBr盐中，产生一种两相淤浆。向这种淤浆中添加约25mL浓NaOH，这导致生成一种清澈的两相溶液(实测pH为13～14)。该溶液剧烈搅拌15min，将有机相分离。有机相用200mL H2O洗涤、用Na2SO4干燥、过滤、在60℃真空蒸发，产生38g产率(99％)几乎无色油状的游离碱。 
使用乙酸乙酯溶解10g该油状物并将体积调整到150mL，产生一种乙酸乙酯中0.235M储备溶液，使用其中1.5mL等分样品(100mg)游离碱。 
使用96vol％EtOH溶解10g该油状物并将体积调整到100mL，产生一种EtOH中0.353M储备溶液，使用其中1.0mL等分样品(100mg游离碱)。 
实施例1e使用游离碱储备溶液的盐生成
将给定等分样品置于试管中，且边搅拌边添加表1中所指出的适量酸。如果该酸是一种液体，则添加其净相，否则将其溶解于给定溶剂中然后添加。在混合和沉淀后继续搅拌过夜，过滤收集沉淀物。在于30℃真空干燥前，取出一份小参考样，在室温下干燥而不抽空。之所以包括这个程序，是为了测试溶剂合物。一些结果列于表1中。XRPD衍射图显示于图1～22中，而所选择的峰位置列于表2中。表3显示本发明化合物在水中的溶解度以及所得到饱和溶液中的pH。“沉淀物”栏显示该溶解度测定后分离的沉淀物是否与所溶解的化合物相同，这一点是生成水合物的指示。 
表1 
  酸(碱∶酸)   MW  (g/mol)   酸量 (mg或μl)   溶剂   CHN(实测值)   CHN(理论值)
  棕榈酸，十六烷酸1∶1   256.42   90.5   EtOAc   75.36  9.77  2.46   75.64  9.9  2.6
  DL-乳酸，DL-2-羟基  丙酸1∶1   90.1   31.8   EtOAc   66.88  7.26  3.52   67.53  7.29  3.75
  己二酸，1，6-己二酸1∶1   146.14   51.6   EtOAc   66.08  7.23  2.98   67.1   7.27  3.26
  己二酸，1，6-己二酸2∶1   146.14   25.8   EtOAc   70.66  7.32  3.82   70.75  735   3.93
  富马酸1∶1   116.01   40.9   EtOH   65.71  6.41  3.35   66.14  6.31  3.51
[0117] 
  酸(碱∶酸)   MW  (g/mol)   酸量 (mg或μl)   溶剂   CHN(实测值)   CHN(理论值)
  戊二酸，1，5-戊二酸  1∶1   132.12   46.6   EtOAc   66.09 6.97 3.2   66.48 7.03 3.37
  丙二酸1∶1   104.1   36.7   EtOAc   65.04 6.53 3.54   65.09 6.5 3.62
  草酸1∶1   90.1   31.8   EtOH   64.28 6.41 3.61   64.32 6.21 3.75
  辛二酸，1，8-辛二酸  2∶1   202.02   35.6   EtOAc   71.79 786 3.58   71.83 7.86 3.64
  琥珀酸，1，4-丁二酸  2∶1   118.1   20.8   EtOAc   65.65 6.86 3.4   65.80 6.78 3.49  (所生成的1∶1盐)
  L-苹果酸，L-2-羟基  丁二酸1∶1，α   134.1   47.3   EtOAc   62.87 6.20 3.22   63.29 6.52 3.36
  L-苹果酸，L-2-羟基  丁二酸1∶1，β   134.1   47.3   EtOH   62.99 6.66 3.13   63.29 6.52 3.36
  D-酒石酸，D-2，3-  二羟基丁二酸1∶1   150.1   53.0   EtOH   60.67 6.4 3.07   60.95 6.28 3.23
  L-天冬氨酸1∶1   133.1   47.0   EtOH   59.31 6.7 7.1  (含有过量酸)   63.43 6.78 6.73
  谷氨酸1∶1   165.15   58.3   EtOH   56.38 6.88 7.35  (含有过量酸)   56.46 6.94 7.06  (对于1∶1盐和酸一  水合物1∶1)
  柠檬酸2∶1   192.13   33.9   EtOAc   65.93 6.72 3.44   66.46 6.64 3.69
  HCl/Et2O 1∶1   2M   176.4   EtOH    
  磷酸1∶1   14.7M   24.0   EtOAc   55.79 6.47 3.43   56.68 6.34 3.67
表2所选择的X射线峰位置(°2θ)，2∶1系指2碱/1酸，所有值都±0.1° 
         
  棕榈酸盐   7.00   16.34   22.73   28.21
  硬脂酸盐   6.70   15.52   21.81   28.91
  乳酸盐   5.30   8.18   9.44   17.24
  乳酸盐水合物   11.67   16.70   18.25   21.76
  羟基异丁酸盐   5.09   16.60   20.38   27.37
  辛二酸盐   7.18   12.53   21.11   24.19
  己二酸盐2∶1   8.03   13.52   17.90   24.60
  己二酸盐1∶1α   9.33   14.01   18.72   20.63
  己二酸盐1∶1β   15.69   21.53   25.81   31.18
  戊二酸盐1∶1   9.39   11.70   14.05   14.58
  琥珀酸盐1∶1   11.74   14.33   17.75   26.84
  富马酸盐1∶1   8.90   11.47   19.25   22.33
  富马酸盐2∶1   8.49   12.48   17.78   23.97
  马来酸盐1∶1   12.11   15.51   17.48   22.53
  马来酸盐1∶1水合物   12.81   18.76   20.53   27.31
[0120] 
  丙二酸盐α   10.77   16.70   19.93   24.01
  丙二酸盐β   6.08   10.11   18.25   20.26
  天冬氨酸盐   11.05   20.1   20.60   25.00
  天冬氨酸盐水合物   7.80   13.80   14.10   19.63
  谷氨酸盐   7.71   14.01   19.26   22.57
  草酸盐   14.68   17.45   19.50   23.90
  苹果酸盐1∶1α   8.30   12.04   17.23   20.67
  苹果酸盐1∶1β   10.91   12.87   14.14   26.16
  苹果酸盐水合物   12.30   15.56   19.56   23.30
  D-酒石酸盐(来自EtOH)   5.08   17.18   19.42   22.10
  盐酸盐   12.44   16.72   19.45   25.02
  氢溴酸盐   6.08   14.81   19.26   25.38
  氢溴酸盐1-PrOH溶剂合物   6.57   13.12   19.07   24.77
表3 
  酸(碱∶酸)   溶解度  (mg/ml)   结晶pH 沉淀物
  棕榈酸，十六烷酸1∶1   0.4   8.6 ＝开始
  DL-乳酸，DL-2-羟基  丙酸1∶1   ＞150   6.1 ＝开始(蒸发后)
  己二酸，1，6-己二酸  1∶1   2.5   4.0 部分2∶1盐
  己二酸，1，6-己二酸  2∶1   1.0   7.8 ＝开始
  富马酸1∶1   0.2   3.3 ＝开始
  戊二酸，1，5-戊二酸  1∶1   13   4.6 ＝开始
  丙二酸1∶1(α)   5.2   4.0 ＝新形式(β)
  草酸1∶1   1.1   2.7 ＝开始
  癸二酸，1，8-辛烷二酸  2∶1   0.7   5.5 ＝开始
  琥珀酸，1，4-丁二酸  2∶1   2.0   4.0 水合物
  L-苹果酸，L-2-羟基  丁二酸1∶1，β   2.8   4.0 水合物
  D-酒石酸，D-2，3-二  羟基丁二酸1∶1   1.8   3.5 水合物
  L-天冬氨酸   39   4.3 水合物
  谷氨酸1∶1   ＞35   4.6 -
  柠檬酸2∶1   0.5   4.7 ＝开始
  磷酸1∶1   6.0   2.0  ？
  HCl   4.5   6.8 ＝开始
  HBr   2.4   7.0 ＝开始
[0123]  实施例2A血清素(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制
试验化合物和大鼠皮质突触体制剂的等分样品在37℃培养10min，然后添加[3H]NE或[3H]5-HT(最终浓度10nM)。非专性摄取是在10μM它舒普仑或西酞普兰的存在下测定的，而总摄取量是在缓冲剂的存在下测定的。各等分样品培养15min/37℃。培养后，突触体吸收的[3H]NE或[3H]5-HT是使用一种Tomtec细胞收集器程序、通过经由预先在0.1％PEI中浸渍30min的Unifilter GF/C过滤分离的。过滤器洗涤、在一台Wallac MicroBeta计数器上计数。 
对NET，化合物I显示出IC50值为23nM。对SERT，化合物I显示出IC50值为8nM。 
实施例2B 5-HT 2A 拮抗作用
测试化合物I对血清素受体的亲和性，并发现其显示出在5-HT2A受体上有亲和性(Ki 54nM)的拮抗性能。该亲和性是从 
Figure G2008800085619D00171
算的，式中Y表示％结合，而X表示化合物浓度。使用5个化合物浓度(1，10，30，100，1000nM)来计算IC50值。Ki是从Cheng Prusoff方程Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))计算的。亲和性是以MDL Pharmaservices分类号271650确定的。 
在表达人5-HT2A受体的哺乳动物细胞中，化合物I显示出竞争性拮抗性能。该化合物与5-HT2A受体结合的Ki＜100nM，而在功能试验中，该化合物拮抗5-HT诱发的、胞内贮藏的Ca2+的释放，Kb为67nM。Schild分析揭示了Kb为100nM的竞争性拮抗作用。 
实验进行如下：实验前2或3天，将表达250fmol/mg人5-HT2A受体的CHO细胞以足以在实验当日产生单融合层的密度涂在平皿上。该细胞在一台5％CO2、95％湿度、37℃恒温箱中加染料(Ca2+试剂盒，Molecular Devices公司)60min。基础荧光是用一台荧光影像板读出器或Molecular Devices公司(美国加州Sunnyvale)的FLIPR384、以488nm的激发波长和500～560nm的发射范围监测的。激光强度设定到适当水平，以得到大约8000～10000荧光单位的基础值。基础荧光的变异应当＜10％EC50值是使用涵盖至少3个数量级的试验化合物递增浓度评价的。评价了pA2值，以用4个不同化合物浓度(150、400、1500和4000nM)挑战5-HT的全剂量-响应曲线。也评价了Kb值，以用5-HT的EC85 挑战试验物质的2个数量级浓度。试验物质在5-HT之前5min添加到该细胞中。Ki值是用Cheng-Prusoff方程计算的。 
实施例2C 5-HT 3A 受体拮抗作用
在表达了人同数5-HT3A受体的卵母细胞中，5-HT以EC50为2600nM激活了流。这种流可以用经典5-HT3拮抗药例如昂丹司琼拮抗。昂丹司琼在这个系统中显示出1nM以下的Ki值。本发明化合物在低浓度(0.1nM～100nM)时显示出强拮抗作用(IC50～10nm/Kb～2nM)，而当以更高浓度(100～100000nM)施用时显示出兴奋性能(EC50～2600nM)，达到5-HT本身诱发的最大流的大约70～80％的最大流。在表达了大鼠同数5-HT3A受体的卵母细胞中，5-HT激活了EC50为3.3μM的流。这些实验进行如下。卵母细胞是用外科手术法从以0.4％MS-222麻醉10～15min的成熟雌性Xenepus laevis中取出的。然后，这些卵母细胞在OR2缓冲剂(82.5mN NaCl，2.0mM KCl，1.0mM MgCl2和5.0mM HEPES，pH 7.6)中以0.5mg/mL胶原酶(1A型，Sigma-Aldrich公司)在室温下消解2～3h。选择去掉滤泡层的卵母细胞，在改进的Barth’s食盐水缓冲剂[88mM NaCl，1mM KCl，15mM HEPES，2.4mM NaHCO3，0.41mMCaCl2，0.82mM MgSO4，0.3mM Ca(NO3)2]中培养24小时，该缓冲剂补充了2mM丙酮酸钠、0.1U/L青霉素和0.1μg/L链霉素。选择阶段IV-IV卵母细胞，注射12～48nL含有14～50pg有人5-HT3A受体编码的cRNA的无水核酸酶，在18℃培养直至它们用于电生理记录(注射后1～7日)。将有人5-HT3受体表达的卵母细胞置1mL浴中，用林格氏缓冲剂(115mM NaCl，2.5mM KCl，10mM HEPES，1.8mM CaCl2，0.1mM MgCl2，pH 7.5)灌注。细胞用含有3M KCl的塞琼脂0.5～1MΩ电极和由GeneClamp 500B放大器加-90mV电压进行移植。该卵母细胞不断地用林格氏缓冲剂灌注，并将药物施用于该灌注液中。将5-HT兴奋剂溶液施用10～30秒。5-HT3受体拮抗药的药效是通过测定对10μM 5-HT刺激的浓度-响应考察的。 
实施例2D α 1A 受体拮抗作用
对化合物I进行对α1A受体的亲和性试验，发现其显示出拮抗性能，对α1A受体有中等亲和性(Ki＝34nM)。 
实验当日(关于膜制备的描述见以下)将膜解冻，在缓冲剂中用一台Ultra Turrax均化，并稀释到所希望浓度(5μg/孔～5μg/900μL，贮藏于冰上直至使用)。 
实验始于50μL试验化合物、50μL[3H]-哌唑嗪和900μL膜的混合，该混合物在25℃培养20min。非专性结合是在10μM WB-4101的存在下确定的，而总结合是在缓冲剂的存在下确定的。培养之后，使用Tomtec细胞收集程序(D4.2.4)，通过经由预先在0.1％PEI中浸渍30min的Unifilter GF/B过滤，使结合的配体与未结合的配体分离。96孔过滤器用1mL冰冷缓冲剂洗涤3次、在50℃干燥、向该过滤器中添加35μL闪烁液/孔。结合的放射性是在一台Wallac OY 1450MicroBeta上计数的。亲和性是从 计算的，式中Y表示％结合，X表示化合物浓度。使用涵盖2个数量级的化合物浓度计算IC50值。Ki是从Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))计算的。 
在功能试验中，化合物I拮抗了肾上腺素诱发的、胞内贮藏的Ca2+的释放，功能试验揭示化合物是拮抗药。 
这些实验基本上像以下所述那样进行。 
所有细胞都是在补加了10％BCS、4mM L-谷氨酰胺(或在COS-7的情况下2mM)、和100单位/mL青霉素+100μg/mL链霉素的DMEM培养基中、在37℃和5％CO2培养的。 
在试验前24小时，将表达了人α1A-7受体的CHO细胞接种到涂有聚-D-赖氨酸的384孔黑壁微升平皿中。将培养基吸入、各细胞在试验缓冲剂(50μL/孔)中在5％CO2中、在37℃用1.5μM Fluo-4加染料1小时，该试验缓冲剂的组成为Hank’s均衡盐溶液(138mM NaCl、5mM KCl、1.3mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.4mM MgSO4、0.3mM KH2PO4、0.3mMNa2HPO4、5.6mM葡萄糖)加20mM HEPES pH 7.4、0.05％BSA和2.5mM羟苯磺丙胺。弃去过剩染料之后，细胞用试验缓冲剂洗涤、分层，最终体积等于45μL/孔(对拮抗药试验而言30μL/孔)。在拮抗药评估的情况下，此时添加拮抗药或载剂，作为4倍于最终浓度(最终DMSO＝1％)的含4％DMSO缓冲剂中的15μL等分样品，随后培养20min。基础荧光是用一台荧光成像板读出器或Molecular Devices公司(Sunnyvale，CA)的FLIPRTM以激发波长为488nm、发射范围为500～560nm监测的。调整激光激发能量，使得基础荧光读数为大约8000相对荧光单位 (RFU)。然后，在室温下以用试验缓冲剂(15μL)稀释的兴奋剂激发细胞，在为期2.5min内以1.5秒间隔测量RFU。计算每一孔的荧光最大变化。用非线性回归法(Hill方程)分析从最大荧光变化衍生的浓度响应曲线。为了确定拮抗作用，在(如上所述)化合物培养20min后添加固定浓度的标准兴奋剂血清素。 
实施例2E多巴胺提高
化合物I的单一注射剂量依赖地提高了大鼠前额皮层中的胞外DA水平。8.9mg/kg和18mg/kg皮下注射的本发明化合物，相对于图23中所示基线而言，使DA水平分别提高了约100％和150％。数量是作为游离碱计算的。 
方法
使用初始重量275～300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。这些动物在规定室内温度(21±2℃)和湿度(55±5％)的受控条件下以12小时亮/暗周期隔离，饵料和自来水可任意取用。三天治疗实验使用的是渗透小型泵(Alzet，2ML1)。这些泵在无菌条件下灌装，并在七氟烷麻醉下植入皮下。实验是用植入的小型泵进行的。实验结束时采集血样，用于测定3天治疗后试验化合物的血浆水平。 
外科手术和微渗析实验
试验动物用hypnorm/dormicum(2mL/kg)麻醉，脑内导管(CMA/12)用立体定位法植入海马中，将渗析探针尖定位于腹海马中(坐标：前囟前5.6mm，侧向-5.0mm，腹部到硬膜7.0mm)；或定位于前额皮层中(坐标：前囟前3.2mm，侧向3.0mm，腹部到硬膜4.0mm)。使用锚固螺钉和丙烯酸类粘固粉固定该导管。动物体温。动物体温用直肠探针监测并保持在37℃。让动物用2天时间从外科手术中康复，单独关在笼中。实验当日，将微渗析探针(CMA/12，0.5mm直径，3mm长)经由导管插入。这些探针经由一种双通道旋转接头连接到一台微注射泵上。过滤的林格氏溶液(145mM NaCl、3mM KCl、1mM MgCl2、1.2mMCaCl2)对微渗析探针的灌注始于该探针临插入大脑中之前，而且以1(1.3)μL/min的恒定流量率继续于整个实验期间。稳定180min之后，启动实验。每20(30)min收集渗析物。 
实验之后，用斩首法宰杀大鼠，将其大脑取出、冷冻、切片，以验 证探针放置。 
渗析物分析
渗析物中多巴胺的浓度是借助于HPLC以电化学检测分析的。一胺类是用逆相液体色谱法(ODS 150×3mm，3μM)分离的。多巴胺：移动相组成为90mM NaH2PO4、50mM柠檬酸钠、367mg/L 1-辛磺酸钠、50μM EDTA和8％乙腈(pH 4.0)，流量率为0.5mL/min。电化学检测是使用库仑检测器完成的，电位设定于250mV(保护电池设定于350mV)(Coulochem II，ESA)。 
实施例2F乙酰胆碱提高
实验设计旨在评估化合物I对自由活动大鼠前额皮层中乙酰胆碱的胞外水平的影响。 
使用雄性Wistar大鼠(280～350g；Harlan，Zeist，荷兰)进行实验。大鼠单个地隔离于塑料笼(30×30×40cm)中，但可任意地获取饵料和水。 
大鼠使用异氟烷(2％，400mL/min N2O，400mL/min O2)麻醉。使用利多卡因(10％m/v)进行局部麻醉。将每只动物放进一个立体定位框架(Kopf仪器公司，美国)，并使用Paxinos和Watson(1982)的大鼠脑图集将家庭制作的I-形探针(Hospal AN 69膜，4mm裸露表面)插入中央前额皮层(mPFC)中。探针尖端的坐标是mPFC[AP＝3.4mm，L＝-0.8mm，V＝5.0mm]。然后，该探针用牙科用水泥和螺钉固定到颅骨上。氟尼辛(1mg/kg，皮下注射)是作为手术后镇痛药给药的。 
实验在外科手术后24～48小时进行。在实验当日，各大鼠用可挠曲PEEK管材连接到微灌注泵(CMA 102)上，该渗析探针以1.5μL/min的流量率灌注含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2、和1.2mMMgCl2的林格氏缓冲剂。以30min间隔，将微渗析样品收集到含有55μL0.02M甲酸的小型管形瓶中，用于测定乙酰胆碱。样品由一种自动分级收集器(CMA 142)并于-80℃贮存直至分析。实验完成后将大鼠宰杀。将大脑取出、固化于多聚甲醛溶液(4％m/v)中。每根探针的定位是通过制作大脑的冠状切片而按照Paxinos和Watson(1982)图集进行组织学验证的。 
将试验化合物溶解于10％2-OH丙基-β-环糊精中，以不同剂量经由 5mL/kg体积的皮下注射进行给药。 
乙酰胆碱的浓度是用HPLC和串联质谱法(MS/MS)检测确定的。 
各等分样品(25μL)用自动样品注射器(Perkin Elmer仪器公司，系列200)注射到HPLC柱上。色谱分离在一根逆相150×2.00mm(4μm)分析柱(Phenomenex Synergy MAX-RP，Bester)上进行，后者由一根4×2.0mm保护柱(Phenomenex Synergy MAX-RP AJO-6073，Bester)保护，两柱都保持在30℃的温度。移动相(等度)由超纯化水(UP)、乙腈(ACN)、和三氟乙酸(TFA)组成(UP∶ACN∶TFA＝95.0∶0.5∶0.1v/v/v％)。移动相是由一台HPLC泵(PerkinElmer仪器公司，系列200微型泵)以0.300mL/min的流量率流经该系统的。 
该LC/MS分析是使用一种API 4000MS/MS系统进行的，该系统由一个API 4000MS/MS检测器和一个Turbo Ion Spray界面(两者均购自荷兰Applied Biosystem公司)。数据采集以阳离子化方式进行，离子喷雾电压设定于5.5kV，雾化器气体压力为50psig(在0～90的SCIEX尺度上)，探针温度为600℃。该仪器以用于检测乙酰胆碱(前体物146.1Da，产物86.8Da)的多反应监测(MRM)方式运行。碰撞能量是21.0eV，碰撞气体(氮气)压力保持在7(在0～12的SCIEX尺度上)。数据用AnalystTM数据系统(Applied Biosystem，version 1.2)校准和定量。 
取变异率＜50％的2个相继微渗析样品作为基线水平并设定于100％。乙酰胆碱浓度的变化表达为同一对象体内基线的百分率。 
数据显示于图24中。 
实施例2G乙酰胆碱提高
实验设计得能评估化合物I对自由活动大鼠的前额皮层和腹海马中乙酰胆碱胞外水平的影响。 
使用初始重量275～300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。这些动物在规定室内温度(21±2℃)和湿度(55±5％)的受控条件下以12小时亮/暗周期隔离，且可以任意获取饵料和水。 
外科手术和微渗析实验
大鼠用hypnorm/dormicum(2mL/kg)麻醉，并将脑内导管(CMA/12)用空间定位法植入海马中，旨在将渗析探针尖端定位于腹海马中(坐标：前囟后5.6mm，侧向-5.0mm，腹部到硬膜7.0mm)或定位于前额皮层 中(坐标：前囟前3.2mm，侧向0.8mm，腹部到硬膜4.0mm)。使用锚固螺钉和丙烯酸类粘固剂固定该导管。该动物的体温用直肠探针监测并保持在37℃。让大鼠在手术后康复2天，单独关在笼中。实验当日，将微渗析探针(CMA/12，0.5mm直径，3mm长度)经由导管插入。 
这些探针经由双通道旋转接头连接到一台微注射泵上。含有0.5μM新斯的明的过滤林格氏溶液(145mM NaCl，3mM KCl，1mM MgCl2，1.2mM CaCl2)对微渗析探针的灌注始于该探针临插入大脑中前，并以1μL/min的恒定流量率继续于整个实验期间。稳定180min后，启动实验。每20min收集渗析物。实验后将动物宰杀，取出其大脑，冷冻、切片，以验证探针配置。 
渗析物乙酰胆碱的分析
渗析物中乙酰胆碱(ACh)的浓度是借助于有电化学检测的HPLC分析的，所使用的移动相组成为100mM磷酸氢二钠、2.0mM辛磺酸、0.5mM氯化四甲铵、和0.005％MB(ESA)，pH 8.0。含有包埋胆碱氧化酶的柱前酶反应器消除了分析柱(ESA ACH-250)上ACh分离前注射样品(10μL)中的胆碱；流量率0.35mL/min，温度35℃。分析柱后，样品通过了一个含有包埋乙酰胆碱酯酶和胆碱氧化酶的柱后固相反应器(ESA)。后一个反应器使ACh转化成胆碱，随后又使胆碱转化成甜菜碱和H2O2。后者是使用铂电极进行电化学检测的(分析池：ESA，model 5040)。 
数据表述
在单一注射实验中，用化合物临给药前3个相继ACh样品的平均值作为每个实验的基础水平，将数据换算成基础值的百分率(平均基础注射前值归一化为100％)。数据表述于图25a和25b中。 
图24中表述的数据显示乙酰胆碱水平的意外降低(见例如8mg/kg)，这是难以解释的而且被归因于实验不确定性。总而言之，来自实施例2F和2G的2个数据集都显示同样趋势，即大脑中胞外乙酰胆碱水平的剂量依赖型提高。这个临床前发现可望解读为可用于诸如治疗以认识缺损为特征的疾病例如阿尔茨海默病患者、部分反应者、认识缺损的临床安排中认识的改善。 
实施例3化合物I在自发性高血压大鼠中的作用一ADHD的一种动物模型
ADHD的核心症状是注意力缺乏、活动过度和冲动增加。使用自发性高血压大鼠(SHR)作为注意缺乏和多动障碍(ADHD)的动物模型，Wistar Kyoto大鼠(SHR的母系)作为对照物[Biol Psychiatry，57，1239-47，2005]。为评定这些症状，利用一种涉及延迟食物奖赏的操作性任务测定与注意力和冲动性有关的参量。注意力缺乏用在错误的一侧压杠杆的次数的增加来量度。冲动性则用在没有延迟奖赏的试验期间内处在关闭状态时和在有延迟奖赏的试验期间内处在延迟间隔期内的压杠杆和查看奖赏室的次数来测量。活动过度在红外笼内昼夜监测。 
SHR和Wistar Kyoto大鼠在学会该任务方面没有显著差别。另外，两个赋形剂组的SHR和Wistar Kyoto大鼠显示出相同的寻求食物的一般动机，反映为得到的奖赏次数相同。SHR大鼠与Wistar Kyoto大鼠相比，显示出轻微的注意力缺陷。与Wistar Kyoto大鼠相比，SHR大鼠的冲动性显著增加，并且还观察到活动过度。 
试验组：一组Wistar Kyoto大鼠作为对照物，一组赋形剂治疗的SHR(负对照)，两组用哌甲酯间歇治疗的SHR(2mg/kg和5mg/kg，腹膜内，参考组)，一组用哌甲酯通过饮用水慢性治疗的SHR(达到的剂量：约10mg/kg/天)，和两组用化合物I间歇治疗的SHR(5mg/kg和10mg/kg游离碱)。 
方法：操作性试验在20小时的期间内进行，每个操作性行为笼有两个杠杆和在该杠杆盘右侧和左侧相邻的奖赏室。动物只有通过压杠杆才能接近食物，液体可自由饮用。训练和试验包括以下阶段： 
学会阶段(无治疗) 
(1)两个杠杆都连续活动(由活号灯指示)。每次压下杠杆都会立即在相邻的奖赏室出现一份奖赏，这由单只家居照明灯发出信号。 
(2)像(1)一样，但是在指定的时间只有一只杠杆是活动的，左侧和右侧的杠杆之间以5分钟的周期切换。信号灯指示正确的一侧。 
(3)像(2)一样，但是在正确的一侧的杠杆被设定为每20秒停止活动20秒。正确一侧的信号灯指示该杠杆的状态(开或者关)。 
试验阶段(治疗期间) 
(1)同学会阶段(3) 
(2)同(1)，但在一只活动的杠杆被压下后，奖赏不立即出现，而是在5秒的延迟间隔之后。在此期间，相应的信号灯是“关”，杠杆被设定为不活动。 
(3)同(2)，但延迟间隔为10秒。 
(4)同(3)，但延迟间隔为20秒。 
化合物I在两种试验剂量(5和10mg/kg，腹膜内，试验前30分注射)均对SHR大鼠有显著作用。这些作用不影响学会任务或者寻求食物的一般动机，但在昼夜活动监测期间注意缺乏和冲动性减小，同时活动过度-运动活动被剂量依赖性地抑制1小时，没有长期的作用。图26提供了一个代表性的图表，显示出化合物I对SHR大鼠的注意缺乏和冲动性的作用。 
哌甲酯显示出对操作性行为的影响不一致，注意力缺乏或冲动性没有减小。间歇性给药哌甲酯剂量依赖性地显著加重SHR的活动过度。该作用持续几个小时。慢性给药不改变活动的时间历程。 
这一模型的结果指示，化合物I通过与哌甲酯不同的机制影响冲动性和注意力。在这一模型中哌甲酯作用的缺乏可能是由于哌甲酯显示出对青少年期而不是成年的大鼠有效[Psychopharmacology(Berl)，193(2)，215-23，2007]。 

Claims (5)

1.4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶和其酸加成盐(化合物I)在制造用于治疗ADHD的应用。
2.权利要求1的应用，其中化合物I是HBr加成盐。
3.权利要求2的应用，其中化合物I的特征是，XPRD的峰位于约6.08、14.81、19.26和25.38°2θ。
4.权利要求3的应用，其中化合物I的特征在于如图1中所示的XRPD。
5.权利要求1-4中任一项的应用，其中所述药物计划以每天5-60mg给药。
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