KR20090074749A - 정동 장애 치료를 위한 [2-(6-플루오로-1ｈ-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 - Google Patents

Abstract

[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 (단, 비-결정질 형태의 자유 염기는 아님) 은 정동 장애의 치료를 위해 제공된다.

정동 장애

Description

정동 장애 치료를 위한 [2-(6-플루오로-1Ｈ-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 {[2-(6-FLUORO-1H-INDOL-3-YLSULFANYL)BENZYL]METHYL AMINE FOR THE TREATMENT OF AFFECTIVE DISORDERS}

본 발명은 치료요법 (therapeutic treatment) 에 유용한 화합물을 제공한다.

수면은 우울증과 같은 많은 정동 장애에 있어서, 그리고 우울증 치료에 있어서 중요한 요인이다. 사실상, 수면 방해는 우울증의 주요 증상이고, 종종 우울증을 앓고 있는 환자가 도움을 요청하게 하는 수면 방해이기도 하다. 이러한 면에서, 우울증 환자에 제공된 임의의 의학적 개입은 수면 방해를 개선하고, 확실히, 그 자체가 수면 문제점에 더해지지 않는다는 것이 중요하다. 물론, 다른 정동 장애의 치료에 있어서도 마찬가지이다.

정동 장애의 표준 의학 치료는 뇌에서 모노아민 신경전달물질 세로토닌 및/또는 노르아드레날린의 수준을 증가시키는 효과를 갖는 화합물을 포함한다. 이들 약제가 광범위하게 다양한 정동 장애의 치료에 사용되는 사실에도 불구하고, 이들은 통상 "항우울제" 로 일컬어진다. 가장 광범위한 치료 양식은 세로토닌의 수준을 증가시키는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 를 포함하고, 이의 잘 알려지고 시판되는 예에는 에스시탈로프람, 플루옥세틴 및 세트랄린이 포함된다. 선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NRI) 는 노르아드레날린의 수준을 증가시키고, 이의 한 예는 레복세틴이다. 다른 화합물은 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 둘 다를 억제시키고, SNRI 라고 일컬어진다. 이들 약제 군의 중요한 예에는 벤라팍신 및 둘록세틴이 포함된다. 마지막으로, 트리시클릭 아민 (TCA) 이라고도 하는 약제의 군이 우울증 치료에 광범위하게 사용되는데, 이들 화합물 군의 구성원은 세로토닌 및 노르아드레날린 수송체에 대한 억제 효과의 상부에 있는 아세틸콜린, 아드레날린 및 히스타민 수용체와 같은 다른 뇌 수용체에 대한 효과와 함께 더 광범위한 약물학적 프로파일을 갖는 경향이 있다.

불행하게도, 수면 방해는 대부분의 항우울제의 일반적인 부작용으로 보인다. 특히, SSRI, NRI 및 SNRI 는 수면 개시 및 유지에 문제점을 야기하고, 불면증 문제 역시 종종 보고된다 [Int . Clin . Psychpharm ., 21 (suppl 1), S25-S29, 2006]. 다른 것들은, 상기 화합물이 억압된 REM 수면, 증가된 수면 잠복기, 거의 없는 효율적인 수면, 야간의 깨어있음의 증가, 및 수면의 분절화를 야기한다고 보고한다 [Hum.Psychopharm.Clin.Exp., 20, 533-559, 2005].

수면 부작용은 5-HT_2A 수용체의 자극에 의한 것으로 일반적으로 추측된다. R.L.Fish 는 [Bioorg . Med . Chem . Lett ., 15, 3665-3669, 2005] 에서, 고도로 선택적인 5-HT_2A 안타고니스트인 일부 4-플루오로술포닐피페리딘은 래트에서 서파 수면 기간을 증가시키고, 깨어 있는 수를 감소시키는데 효과적이라고 보고한다. 이러한 전-임상적 (pre-clinical) 관찰은 임상적 발견에 의해 확인된다. 5-HT_2A 안 타고니스트인 리탄세린은 인간에서 총 수면 시간, 서파 수면 기간, REM 수면 기간을 증가시키고, 개인의 수면 질을 향상시키는 것으로 나타났다 [Clin . Neurophys. 113, 429-434, 2002]. 5-HT_2A 의 강력한 억제제 및 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수의 약한 억제제인 네파조돈은 수면 지속성 및 총 REM 수면 시간을 증가시키고, 깨어 있음의 수를 감소시키는 것으로 나타났다 [Biol . Psychiatry, 44, 3-14, 1998]. 유사하게는, 5-HT_2A 안타고니스트 및 세로토닌 재흡수의 적절한 억제제인 트라조돈은 임상 스코어 HAS (수면 장애) 및 HRSD (때이른 아침 눈뜸 (premature morning awakening), 깊은 잠의 부족 및 수면 시작) 를 향상시키는 것으로 나타났다 [Psychiatr . Clin . Neurosci ., 53, 193-194, 1999].

상기 발견 및 관찰은, 5-HT_2A 안타고니스트성 활성과 함께 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수의 억제 효과를 갖는 화합물의 규명이 우울증과 같은 정동 장애의 치료에 적합한 화합물을 부작용이 없이 또는 감소된 부작용과 함께 제공할 것이거나, 또는, 여기서, 우울증에 걸린 환자의 수면 질이 심지어는 향상된다고 제안한다.

노르아드레날린 재흡수 억제 효과를 갖는 화합물의 사용은 정동 장애의 치료에 있어서 치료 효과의 원인인 노르아드레날린의 수준을 증가시킨다. 그러나, 노르아드레날린은 또한 증가된 심장 박동수, 혈관 수축 및 후속한 혈압 증가와 같은 주변 (peripheral) 효과를 가진다. 이들 주변 효과는 노르아드레날린 재흡수 억제제에 대해 보고된 부작용에서 일어난다. 벤라팍신 및 둘록세틴 이 둘 다는 노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 억제제로서, 혈압을 증가시키는 것으로 보고되어 있다 [Curr . Ther . Res ., 66, 522-540, 2005; J. Clin . Psychiatry, 59, 502-508, 1998]. 혈압 증가는 일반적으로 문제가 되고, 이미 혈압 증가 (고혈압) 를 겪고 있는 환자, 예를 들어 특히 중장년층에게서 그러하다.

알파₁ 아드레날린성 수용체 (α₁ 수용체) 의 안타고니스트는 말초혈관 확장, 및 감소된 유동 저항으로 인한 후속한 혈압 감소를 야기하는 것으로 알려져 있다 [Clin Ther .,26, 1701-1713, 2004].

상기 발견 및 관찰은, α₁ 수용체 안타고니스트성 활성과 함께 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 재흡수에 대한 억제 효과를 가지면서, 혈압 증가와 같은 부작용성 심혈관 작용이 없거나 또는 감소되어 있는 화합물의 규명이 우울증과 같은 정동 장애의 치료에 적합한 화합물을 제공할 것임을 제안한다.

WO 2005/061455 로서 공개된 국제 특허 출원은 특정 2-(1H-인돌릴술파닐)벤질 아민 유도체, 및 특히 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민은 세로토닌 재흡수 억제제이고, 아마도 또한 노르아드레날린 재흡수 억제제이기도 함을 공개한다. 상기 화합물은 우울증과 같은 정동 장애의 치료에 유용하다고 한다.

발명의 요약

본 발명자들은 놀랍게도, [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민이 강력한 세로토닌 재흡수 억제제, 강력한 노르아드레날린 재흡수 억제제, 강력한 5-HT_2A 안타고니스트 및 강력한 α_1A 수용체 안타고니스트임을 발견하였고, 수면 관련 부작용을 피하거나 또는 감소시키거나, 또는 심지어 환자의 수면 질을 향상시키고/거나, 또는 심혈관 부작용을 피하거나 또는 감소시켜서, 정동 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물 I 에 관한 것으로서 :

단, 상기 화합물은 비-결정질 형태의 자유 염기가 아니다.

한 구현예에서, 본 발명은 치료요법에 사용되기 위한 화합물 I 에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 I 을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 약제의 제조에서의 화합물 I 의 용도에 관한 것이다.

도 1 : L(+) 수소 타트레이트 염의 α 형태의 X-선 분말 회절패턴 (diffractogram)

도 2 : L(+) 수소 타트레이트 염의 β 형태의 X-선 분말 회절패턴

도 3 : 마우스에서, 민감화된 암페타민 반응에 대한 본 발명의 화합물의 효과

도 4 : 암페타민 클로르디아제폭사이드 유도 과다활성에 대한 본 발명의 본 발명의 화합물의 효과

도 5 : 마우스 구슬 묻기 (marble burying) 에 대한 본 발명의 화합물의 효과

도 6 : 스트레스-유도 고열에 대한 본 발명의 화합물의 효과

도 7 : XRPD 아세트산 염 1:1 α-형태

도 8 : XRPD 아세트산 염 1:1 β-형태

도 9 : XRPD 프로피온산 염 1:1

도 10 : XRPB 2-히드록시 이소부티르산 염 1:1

도 11 : XRPD 아도프산 염 2:1 α+β-형태

도 12 : XRPD 아디프산 염 2:1 β-형태

도 13 : XRPD 아디프산 염 2:1 γ-형태

도 14 : XRPD 푸마르산 염 2:1 α+β-형태

도 15 : XRPD 푸마르산 염 2:1 α-형태

도 16 : XRPD 푸마르산 염 2:1 γ-형태

도 17 : XRPD 푸마르산 염 혼합물/용매화물

도 18 : XRPD 말레산 염 2:1 α-형태

도 19 : XRPD 말레산 혼합물/용매화물

도 20 : XRPD 말론산 염 2:1 α-형태

도 21 : XRPD 말산 염 α-형태

도 22 : XRPD 말산 염 2:1 α+β-형태

도 23 : XRPD 말산 염 2:1 γ-형태

도 24 : XRPD 말산 염 혼합물

도 25 : XRPD 글루타르산 염 2:1 α-형태

도 26 : XRPD 옥살산 염 2:1 α-형태

도 27 : XRPD 옥살산 염 2:1 β-형태

도 28 : 옥살산 염 혼합물

도 29 : 세박크산 염 2:1 α-형태

도 30 : XRPD 세박크산 염 β-형태

도 31 : XRPD 세박크산 염 2:1 γ-형태

도 32 : XRPD 세박크산 염 혼합물/용매

도 33 : XRPD 숙신산 염 2:1 α-형태

도 34 : XRPD 숙신산 염 2:1 β-형태

도 35 : XRPD 숙신산 염 γ-형태

도 36 : XRPD 숙신산 염 혼합물/용매화물

도 37 : XRPD 염산 염 1:1 α-형태

도 38 : XRPD 브롬화수소산 염 α-형태

도 39 : XRPD 메소-타르타르산 염 2:1 α-형태

도 40 : XRPD 메소-타르타르산 염 혼합물/용매화물

도 41 : XRPD 2-옥소글루타르산 2:1 염 α-형태

도 42 : XRPD 인산 염 혼합물/용매화물

도 43 : XRPD 2,2-디메틸 프로피온산 염 혼합물/용매화물

도 44 : XRPD 글루타민산 염 혼합물/용매화물

상세한 설명

수면 패턴은 사람마다 매우 다양하고 또한 개인의 수명 동안에 다양하다. 전형적으로, 성인은 밤에 7 ~ 8 시간 자는 반면, 일부는 10 ~ 12 시간 정도가 필요하고, 다른 사람들은 4 ~ 5 시간 동안 잘 수 있다. 수면의 양 및 질은 수면자가 휴식감, 청량감을 느끼고, 다음날의 활동을 적절히 수행할 수 있기에 충분해야 할 것이다.

수면 질은 주관적으로 정량화될 수 있는데, 즉, 흥미있는 개체는 스스로 점수를 매기거나 또는 수면이 인지되는 방법을 기술하는 상대적인 파라미터에 대해 점수가 매겨진다. 사용되는 임상 스코어는 HAS, HRSD 및 Pittsburgh 수면 질 지수 (Sleep Quality Index) 를 포함한다. 대안적으로, 객관적인 정보는 뇌 활동 (뇌파 전위 기록술, EEG), 근육 활동 (근전도 검사, EMG) 을 측정하거나, 또는 눈의 움직임과 같은 생리학적 파라미터를 관찰함으로써 수득될 수 있다. 수면의 객관적인 정량화를 사용하여, 포유류에서, 실제로 인간에서 2 가지 유형의 수면, 즉, REM 및 비-REM 수면을 정의하였다. REM (빠른 안구 운동) 수면은 깨어 있는 상태와 유사한 빠르고 낮은 전압 뇌파 (EEG 에 의해 측정), 및 심박동 속도 및 호흡과 같은 불규칙한 자율신경계 활동에 의해 정의된다. 이러한 유형의 수면은 빠른 수평 안구 운동, 불수의적 근육 경련 및 꿈꾸기와 연관 있다. 한편, 비-REM 수면은 느리고 높은 전압 뇌파, 및 낮고 규칙적인 심박동 속도 및 혈압과 같은 자율신경계 활동에 의해 정의된다. 비-REM 수면은 깊고 꿈을 꾸지 않는 수면 유형이다. 특정 회복성 과정이 비-REM 수면 동안에 일어나는데, 예를 들어, 성장 호르몬이 이 유형의 수면 동안에 방출되는 것으로 생각된다.

EEG 가 수면하고 있는 개체로부터 수득되는 경우, 5 가지 상이한 단계로 이루어진 수면 패턴이 생기는데, 4 개의 비-REM 단계와 1 개의 REM 단계이다. 단계 1 은 EEG 활동의 서행 (slowing) 을 보여주고, 졸음에서 얕은 잠으로의 전이이다. 단계 2 는 수면 방추의 출현을 보여주고, K-복합 파장이 형성된다. 단계 3 및 4 는 서파를 특징으로 하고, 깊은 잠의 단계이다. 단계 5 는 REM 수면 단계이다. 단계 3 및 단계 4 는 종종 서파 수면 또는 SWS 라고도 한다. 밤 동안에, 개인은 깨어 있는 상태에서 단계 1 (수면 잠복기) 로, 그리고 서서히 단계 2 내지 4 로 진행한다. 다음, 개인은 REM 수면의 에피소드에 들어가고, 그 후, 단계 1 ~ 4 로 다시 진행된다. 패턴은 사람마다 다양하나, 전형적으로 밤 동안에 4 ~ 5 주기로 이루어진다. 상기 주기는 밤 동안에 변해서, 대부분의 깊은 잠 (단계 3 및 4) 은 밤의 첫 절반 동안에 일어나고, 대부분의 REM 수면은 밤의 두번째 절반 동안에 일어난다. 전체적으로, 평균 성인은, 수면의 80% 가 비-REM 수면이고, 수면의 20% 가 REM 수면임을 경험할 것이다. 밤 동안에 수면의 다양한 단계가 발생하는 패턴을 수면 구조라고 한다.

수면의 향상, 또는 치료 개입과 연관된 수면 부작용의 결여는 궁극적으로는 수면 질이 어떻게 환자에 의해 인지되는가에 의해 판단된다. 전형적으로, 수면 잠복기 (수면이 발생하기 전까지의 시간), 밤 동안에 깨어 있는 수, 깨어났다면 수면 잠복기, 아침에 느끼는 휴식감 및 청량감, 불면증, 수면 기간, 수면 충분성, 아침에 일찍 깨어남, 다음 날의 수행성, 및 과도한 낮 동안의 졸림증과 같은 파라미터가 어떻게 개인이 자신의 수면을 인지하는가에 있어서 중요하다. 이러한 파라미터 중 일부는 상기 논의된 바와 같이 EEG 또는 EMG 를 측정함으로써 더욱 객관적으로 평가될 수 있다.

실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 래트에서 투여량 의존성 방식으로, 서파 수면의 양을 증가시키고, REM 수면의 양을 감소시키고, 수면 잠복기를 감소시킨다. 이러한 전-임상적 발견은 상기 화합물을 투여받은 환자에 대해, 향상된 수면 질로서 번역될 것으로 예상된다. 세로토닌 및 노르아드레날린 흡수에 대한 병용된 억제 효과를 갖는 화합물이 본질적으로 수면 질을 감소시키는 것으로 예상될 것이기 때문에, 이는 예상 밖의 결과이다.

혈압 증가는 현기증 및 졸림증을 야기할 수 있으나, 종종 혈압 증가를 겪는 개체는 그의 상황을 인식하지 못하는데, 그 이유는 즉각적이거나 또는 심각한 증후가 없기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 심지어 약간이라도 증가된 혈압을 피하는 것이 중요한데, 왜냐하면, 이는 심근 경색, 심부전, 신부전 및 뇌출혈과 같은 결과를 장기간 내에 가지는 경향이 있기 때문이다.

혈압은 보통 이완기 및 수축기 혈압이라고 한다. 수축기 혈압은 심장이 전체적으로 수축되었을 때의 혈압이고, 반면 이완기 혈압은 심장이 전체적으로 이완되었을 때의 혈압이다. 혈압은 전형적으로 휴식시에 그리고 누운 상태, 즉 개체가 누워 있는 상태에서 측정된다. 평균 건강한 개체는 80 ~ 90/130 ~ 140 mm Hg 의 이완기/수축기 혈압을 가질 것이다.

실시예에서 나타낸 데이타는, 본 발명의 화합물이 개에서 혈압을 감소시키는 것을 보여준다. 이러한 전-임상적 발견은 혈압 증가가 거의 없거나 또는 아예 없는 것으로 번역될 것이고, 아마도 임상적 세팅에서는 약간의 혈압 감소로 번역될 것으로 예상된다. 이는, 노르아드레날린 재흡수 억제 효과를 갖는 화합물이 본질적으로는 혈압의 증가를 야기하는 것으로 예상될 것이기 때문에, 예상 밖의 결과이다.

양극성 장애는 이전에는 조울증이라고 알려졌고, 조증과 우울증의 에피소드가 정기적으로 일어나는 것을 특징으로 한다. 양극성 우울증 (또는 양극성 질환과 관련된 우울증) 의 치료에 있어서 주요 과제는 조증 전환 (manic shift) 을 피하는 것, 즉, 항우울증 치료의 결과로서 우울증 환자에게서 조증 에피소드가 발생하는 것을 피하는 것이다. 치료-신생 조증 (Treatment-emergent mania) 은 항우울제 치료를 받은 후의 양극성 우울증 환자 중 유의한 일부에서 보고되었다 [J. Clin. Psych ., 67, suppl 11, 18-21, 2006]. 전형적으로 조증 에피소드는 5-HT_2A 안타고니스트성 효과를 나타내는 퀘티아핀 또는 올란자핀과 같은 항정신병약으로, 또는 리튬으로 치료된다. 따라서, 세로토닌 재흡수 억제와 5-HT_2A 수용체에 대한 안타고니스트성 효과를 병용한 화합물은 조증 전환을 피하므로 양극성 우울증의 치료를 위한 이상적인 화합물로서 여겨질 것이다. 실시예 12 및 13 에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항억압성 (antipressive) 특성과의 병용이 양극성 우울증의 치료에서의 용도를 제안하는 항조증 효과를 나타낸다.

수면 방해 및 불안은 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 의 특징이다. 어디에서나 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 5-HT_2A 안타고니스트성 효과는 수면 질의 향상을 제공한다. 더욱이, PTSD 를 앓고 있는 재향군인의 치료에서 α₁ 수용체 안타고니스트인 프라조신을 사용한 임상 경험은 α₁ 수용체 안타고니스트가 외상성 악몽을 감소시키고 수면 질을 향상시킬 수 있음을 보여준다 [Biol Psychia . 61, 928-934, 2007]. 실시예 14 에서 보고된 실험에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 강한 불안완화 특성을 보여준다. 결과적으로, 수면 질 및 불안에 대한 효과를 병용한 본 발명의 화합물은 PTSD 의 치료에 유용하다.

울병 (melancholia) 은 종종 중증의 우울증과 연관되는 특별한 하위유형의 우울증으로서 ; 이러한 유형의 우울증을 또한 울병 우울증 (melancholic depression) 이라고 한다. 울병은 불안, 미래에 대한 불안, 불면증 및 식욕 상실과 연관 있다. 벤라팍신과 같이, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 둘 다를 억제시키는 화합물은 중증 우울증 및 울병 환자의 치료에 특히 효과적인 것으로 나타났다 [Depres . Anxiety, 12, 50-54, 2000]. 추가로, 본 발명의 화합물의 α-1 아드레날린성 수용체 및 5-HT_2A 안타고니즘은 수면을 정상화시키는데 도움을 줄 것으로 예상되고, 따라서, 상기 화합물은 울병의 치료에 유용하다.

일과성 열감은 폐경기 전이와 연관된 증상이다. 일부 여성은 일반적인 수면이나 활동을 방해받을 정도로 이로부터 고통을 받을 수 있고, 이 경우 치료가 필요하다. 오에스트로겐을 사용한 호르몬 대체 요법이 수십년 동안 관행으로서 구축되었으나, 최근 심장암 및 심장 사고와 같은 부작용에 대한 우려의 목소리가 있다. SSRI 를 사용한 임상적 시도는, 이들 화합물이 일과성 열감에 대해 효과를 가지나 이는 오에스트로겐의 경우보다는 더 낮다고 나타낸다 [J. Am . Med . Ass., 295, 2057-2071, 2006]. 그러나, 세로토닌 재흡수를 억제시키는 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 사용한 일과성 열감의 치료는 오에스트로겐을 수용할 수 없거나 또는 수용하지 않을 여성에 대한 대체 치료법일 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민인 하기 화합물 I 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서 :

단, 상기 화합물은 비-결정질 형태의 자유 염기가 아니다.

한 구현예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 비-독성인 산의 산 부가염이다. 상기 염에는 사박코닉산, 2-히드록시 이소부티르산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 테오필린 아세트산, 뿐만 아니라, 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 포함된다. 상기 염은 또한, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 제조될 수 있다. 특히, 메탄술폰산, 말레산, 푸마르산, 메소-타르타르산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 아인산 및 질산으로부터 제조된 염을 언급한다. 뚜렷하게는, L-(+)-수소 타트레이트 염을 언급한다. 부가염은 실시예에서 언급된다.

개업의 및 환자는 종종, 투여의 용이성 및 결과의 더 양호한 순응성 (compliance) 으로 인해 경구 투여량 형태, 및 특히 정제 또는 캡슐을 선호한다. 정제 및 캡슐에 대해서는, 활성 성분이 결정질인 것이 바람직하다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 결정질이다.

한 구현예에서, 본 발명의 결정은 용매화물로서, 즉, 용매 분자가 결정 구조의 일부를 형성하는 결정이다. 용매화물은 물에서 형성될 수 있는데, 이 경우, 이러한 용매화물을 종종 수화물이라고 한다. 대안적으로, 용매화물은 에탄올, 아세톤, 또는 에틸 아세테이트와 같은 다른 용매로부터 형성될 수 있다. 용매화물의 정확한 양은 종종 조건에 따라 다르다. 예를 들어, 수화물은 전형적으로 온도가 증가되거나 또는 상대 습도가 감소됨에 따라 물을 상실할 것이다.

한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 용매화물이 아니다.

결정질 활성 성분을 사용하는 경구 투여량 형태를 위해서는, 상기 결정이 잘-정의되는 것이 또한 유리하다. 본 문맥에서, 용어 "잘-정의된" 은 특히, 화학양론이 잘-정의되는 것, 즉, 염을 형성하는 이온 간의 비가 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1 등과 같이 작은 정수 간의 비인 것을 의미한다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 잘-정의된 결정이다.

일부 화합물은 흡습성일 수 있는데, 즉, 습기에 노출된 경우 물을 흡수할 수 있다. 흡습성은 일반적으로 약학적 제형, 특히 정제나 캡슐과 같은 건성 제형 내에 존재할 화합물에 대해 불필요한 특성으로서 여겨진다. 한 구현예에서, 본 발명은 흡습성이 낮은 결정을 제공한다.

활성 성분의 용해도는 또한, 생체이용가능성에 직접적인 영향을 가질 수 있 기 때문에, 투여량 형태의 선택에 있어서 중요하다. 경구 투여량 형태를 위해서, 활성 성분의 더 높은 용해도가 일반적으로 유리한 것으로 여겨지는데, 이는 더 높은 용해도가 생체이용가능성을 증가시키기 때문이다. 일부 환자, 예를 들어, 중장년층 환자는 정제를 삼키는데 어려움을 가질 수 있고, 경구 점적액은 정제를 삼킬 필요성을 피하게 하는 적합한 대체안일 수 있다. 경구 점적액의 부피를 제한하기 위해, 용액 내에 활성 성분을 고농도로 가지는 것이 필요하며, 이는 다시 화합물의 높은 용해도를 필요로 한다. 2-히드록시 이소부티르산, 염산 및 브롬화수소산으로부터의 산 부가염은 잘-정의된 1:1 염을 상대적으로 높은 용해도로 형성한다는 것이 발견되었다.

본 발명의 결정질 화합물은 1 가지 초과의 형태로 존재할 수 있는데, 즉, 이들은 다형성 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 1 가지 초과의 형태로 결정화할 수 있다면 다형성 형태가 존재한다. 본 발명은 순수한 화합물로서 또는 그의 혼합물로서, 모든 그러한 다형성 형태를 포함하는 것이다. 한 구현예에서, 본 발명은 α 형태 및 β 형태의 2 가지 다형성 형태로 존재하는 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+) 수소 타트레이트의 결정질 염을 제공한다. α 형태 및 β 형태의 XRPD 는 각각 도 1 및 도 2 에 나타내었다. 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이, α 형태는 더 높은 용융점 및 더 낮은 용해도를 가지고, 따라서, β 형태보다 더 안정한 것으로 예상된다. 특별한 구현예에서, 본 발명은 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+) 수소 타트레이트의 α 형태에 관한 것이다. 특별한 구현예에서, 본 발명은 약 9.66, 14.53, 18.14 및 30.48 (°2θ) 에서 주요 피크를 갖는 XRPD 가 있는 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+) 수소 타트레이트의 결정질 형태를 제공한다. 특별한 구현예에서, 본 발명은 도 1 에서 나타낸 바와 같은 XRPD 가 있는 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+) 수소 타트레이트의 결정질 형태를 제공한다.

본 발명의 화합물의 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제 활성으로 인해, 상기 화합물은 뇌에서의 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 수준의 증가로부터 이점을 얻을 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히, 이들이 환자의 수면 질을 추가로 감소시키지 않기 때문에 특히 유용하고, 심지어 상기 수면 질의 향상을 초래할 수 있고, 이는 상기 화합물이 혈압 증가와 같은 심혈관 부작용을 초래하지 않거나 또는 단지 감소해서 초래하기 때문이다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 뇌에서 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 수준을 증가시키는 것으로부터 이점을 얻을 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하다. 한 구현예에서, 상기 치료는 환자의 수면 질에 대해 부작용이 거의 없거나 또는 아예 없거나, 또는 수면 질을 향상시키는 것과 연관있고/거나, 또는 증가된 혈압과 같은 심혈관 부작용이 감소되거나 또는 아예 없는 것과 연관있다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 개체의 뇌에서 세로토닌 및/또는 노르아드레날린의 수준을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.

한 구현예에서, 본 발명은 우울증 장애 또는 불안 장애와 같은 정동 장애의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다. 추가의 구현예에서, 상기 우울증 장애에는 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 울병, 기분부전증, 및 양극성 장애 관련우울증, 알츠하이머병, 정신이상, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 파킨슨병이 포함된다. 추가의 구현예에서, 불안 장애에는 범불안 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증 또는 광장 공포증이 포함된다.

독특한 약물학적 프로파일은 또한, 본 발명의 화합물을 탈진/스트레스 ; 통증 ; 만성 통증, 예를 들어, 섬유근통, 긴장형 두통, 신경병증 두통, 종합 통증 (overall pain), 하요통, 어깨 통증, 각성 시 통증, 일상 활동 동안의 통증, 골관절염 및 암 통증 ; 및 급성스트레스 장애의 치료에 유용하게 한다.

본 발명은 또한, ADHD, 일과성 열감 및 스트레스 요실금의 치료 방법을 제공하고, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함한다.

한 구현예에서, 치료받을 환자는 상기 질환을 진단받은 적이 있다.

한 구현예에서, 치료받을 환자는 부적절한 수면 질을 겪고 있거나 그러한 경험이 있다.

한 구현예에서, 치료받을 환자는 고혈압을 앓고 있거나 또는 이를 앓을 위험이 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 매일 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 의 양으로 투여된다.

전형적인 경구 투여량은 매일 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg 의 범위이고, 바람직하게는 매일 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg 의 범위이다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료받는 개체의 성별, 연령, 체중 및 일반 건강상태, 치료되는 상태의 성질 및 중증도 및 치료될 임의의 수반되는 질환 및 당업자에게 알려진 다른 요소에 따라 다를 것이다.

성인에 있어 전형적인 경구 투여량은 매일 본 발명의 화합물 0.1 ~ 50 mg, 예컨대 매일 0.5 ~ 30 mg, 또는 매일 0.5 ~ 25 mg 의 범위이다. 이는 전형적으로는 본 발명의 화합물을 0.1 ~ 50 mg, 예컨대, 0.5 ~ 30 mg, 예컨대 0.5, 1, 5, 10, 20 또는 30 mg 투여함으로써 달성될 수 있다.

본원에서 사용된 화합물의 "치료적 유효량" 은 해당 질환 및 그의 합병증의 임상적 징후를 치료, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하는데 적절한 양을 "치료적 유효량" 이라고 정의한다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환 또는 손상의 중증도, 뿐만 아니라 개체의 체중 및 일반적인 건강 상태에 따라 다를 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것은 통상의 실험을 사용하고, 값의 매트릭스를 구축하고, 상기 매트릭스 내 상이한 점을 테스트함으로써 달성될 수 있으며, 이 모두는 훈련된 의사의 기술 내에 있는 것으로 이해한다.

본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하기" 는 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애와 같은 상태와 싸울 목적으로 환자를 관리하고 치료하는 것을 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 완화시키고, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키고, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/거나, 또는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 제거하는 것뿐만 아니라, 상태를 예방하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것과 같이, 환자가 겪고 있는 해당 상태에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하고자 하며, 여기서, 예방은 질환, 상태, 또는 장애와 싸울 목적으로 환자를 관리하고 치료하는 것으로 이해되며, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방 (방지) 및 치료 (치유) 처리는 본 발명의 2 가지 개별 측면이다. 치료받을 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.

전형적으로, 본 발명의 치료는 본 발명의 화합물을 매일 투여하는 것을 포함할 것이다. 이는 매일 1 회 투여, 또는 매일 2 회 투여, 또는 심지어 그 보다 더 빈번히 투여하는 것을 포함할 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 뇌에서 세로토닌 및/또는 노르아드레날린 수준을 증가시키는 것으로부터 이점을 얻을 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 정동 장애, 우울 장애, 불안 장애, 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 울병, 기분부전증, 양극성 장애 관련 우울증, 알츠하이머병, 정신이상, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 파킨슨병, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증, 광장 공포증, ADHD, 일과성 열감, 스트레스 요실금, 탈진/스트레스, 통증, 만성 통증, 섬유근통, 긴장형 두통, 신경병증 두통, 종합 통증, 하요통, 어깨 통증, 각성 시 통증, 일상 활동 동안의 통증, 골관절염 및 암 통증 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 정동 장애, 우울 장애, 불안 장애, 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 울병, 기분부전증, 양극성 장애 관련 우울증, 알츠하이머병, 정신이상, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 파킨슨병, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증, 광장 공포증, ADHD, 일과성 열감, 스트레스 요실금, 탈진/스트레스 ; 통증, 만성 통증, 섬유근통, 긴장형 두통, 신경병증 두통, 종합 통증, 하요통, 어깨 통증, 각성 시 통증, 일상 활동 동안의 통증, 골관절염 및 암 통증의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 순수한 화합물 단독으로서, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 뿐만 아니라 임의의 다른 공지된 보조제 및 부형제와 함께, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에서 개시된 것과 같은 통상의 기술에 따라 제형될 수 있다.

약학적 조성물은 구체적으로는 경구, 직장, 비내, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복강내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 수막강내, 정맥내 및 피내 포함) 경로와 같은 적합한 경로에 의해 투여되도록 제형될 수 있고, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료되는 개체의 일반적인 건강 상태 및 연령, 치료되는 상태의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 다를 것이다.

경구 투여용 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 환약, 론제지, 분말 및 과립과 같은 고체 투여량 형태를 포함한다. 적절하다면, 이들은 코팅제와 함께 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여량 형태는 용액, 에멀젼, 점적액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔를 포함한다.

비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 전 멸균 주사액 또는 분산액에서 재구성될 멸균 분말을 포함한다.

다른 적합한 투여 형태는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등을 포함한다.

편리하다면, 본 발명의 화합물은 이를 약 0.1 내지 50 mg, 예컨대 0.5 mg, 1 mg, 5 mg 또는 10 mg 의 양으로 함유하는 단위 투여량으로서 투여된다.

정맥내, 수막강내, 근육내 및 유사 투여경로와 같은 비경구 경로를 위해서,전형적으로 투여량은 경구 투여량에서 사용되는 투여량의 약 절반 정도이다.

비경구 투여를 위해서는, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E, 수성 시클로덱스트린, 또는 세사미 (sesame) 또는 땅콩 오일 내 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 그러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 할 것이고, 우선 액체 희석제가 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용해 등장성이게 되어야 할 것이다. 수용액은 특히, 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 알려진 표준 기술에 의해 사용된다.

적합한 약학적 담체에는 불활성 고체 희석제 또는 충진제 (filler), 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예에는 미세결정질 셀룰로스, 전분, 검, 락토스, 테라 알바 (terra alba), 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 포함된다. 액체 담체의 예에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌, 시클로덱스트린 및 물이 포함된다. 다음, 본 발명의 화합물 및 약학적 허용가능한 담체를 조합하여 형성된 약학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여량 형태로 쉽게 투여된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐 또는 정제와 같은 분리된 단위로서 나타내어질 수 있고, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 함유하고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구 이용가능한 제제는 분말 또는 과립, 점적액, 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액, 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.

고체 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제제는 분말 또는 펠렛 형태의 정제, 또는 트로키 또는 론제지의 형태일 수 있다. 대안적으로, 정제, 분말 및 펠렛은 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있으나 통상 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다.

액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 또는 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사액의 형태로 있을 수 있다.

정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 통상의 타정 기계 내에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 착색, 풍미, 보존 등과 같은 목적을 위해 통상 사용되는 보조제 또는 첨가제가 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 캡슐은 상기 화합물을 포함하는 분말을 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트와 힘께 혼합하고, 상기 분말을 경질 젤라틴 캡슐에 넣어서 제조할 수 있다. 임의로, 상기 캡슐은 적합한 안료를 사용해 착색될 수 있다. 전형적으로, 캡슐은 본 발명의 화합물을 0.1 ~ 10%, 예컨대, 본 발명의 화합물을 0.15 ~ 0.25%, 0.3 ~ 0.4%, 1.6 ~ 1.8%, 및 3.3 ~ 3.5% 포함할 것이며, 이는 자유 염기로서 계산된다. 이들 농도 (strength) 는 단위 투여량 형태에 본 발명의 화합물 0.5, 1, 5 및 10 mg 을 통상적으로 전달하는데 사용될 수 있다.

주사액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매의 일부에, 바람직하게는 멸균수에 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조정하고, 용액을 멸균하고, 이를 적합한 앰플이나 바이알에 충진시킴으로써 제조될 수 있다. 등장성제, 방부제, 항산화제 등과 같이, 당업계에서 통상 사용되는 임의의 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 자유 염기는 WO 2005/061455 에서 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 염은 자유 염기를 적절한 용매에서 용해시키고, 관련 산을 첨가하고, 이어서 침전시켜서 제조될 수 있다. 침전은 제 2 용매의 첨가 및/또는 증발 및/또는 냉각에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로는, 화합물은 하기에서 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.

단계 1

단계 1 에서, 1 당량의 2,2-디티오벤조산을 메탄올에서 1.5 ~ 2.5 당량의, 예컨대 2 당량의 H₂SO₄ 와 혼합한다. 환류 온도에서 반응을 수행한다.

단계 2

단계 2 에서, 1 당량의 디벤조산 에스테르를 N₂ 와 같은 보호 분위기 하에서 DME 에서 현탁시키고, 10 ~ 15℃ 로 냉각시키고, 이 때, 25℃ 미만의 온도를 유지하면서 약간의 초과량 (1 ~ 1.3 당량) 의 DME 내 술푸릴클로라이드를 첨가한다. 그 후, 10 ~ 15℃ 로 냉각시킨 DME 내 6-플루오로-인돌 (약 2 당량) 을 여전히 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 첨가한다. 반응을 완료하기 위해, 혼합물을 약 50℃ 에서 1 ~ 3 시간 동안 가열한다. 단계 2 의 생성물은 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 이어서 NaHCO₃ 및 NaCl 을 사용한 세정 단계를 수행함으로써 회수할 수 있다. 유기상을 농축시키고, 톨루엔을 사용해 공-증발시킨다. 결정을 주입하고 냉각시킨 후, 단계 2 의 생성물을 침전물로서 수득한다.

단계 3

단계 3 에서, THF 에서 용해시킨 에스테르 (1 당량) 를 약 2.5 당량의 LiBH₄ 에 서서히 첨가한다. 첨가 후, 온도를 약 40℃ 로 증가시킨다. 다음, 약 2.5 당량의 메탄올을 온도를 55℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가한다. 반응 완료 후 (~ 2 시간) 에, 시트르산 (약 2.5 당량) 을 첨가하여, 잉여 LiBH₄ 를 제거한다. 유기상을 수합하고, 농축시키고, 이소프로판올을 사용해 공증발시킨다. 수득된 혼합물을 물에 서서히 첨가하여, 침전이 생기게 하고, 이 침전물을 수합한다.

단계 4

단계 4 에서, THF 에서 용해된 1 당량의 벤질 알콜을 약 1.2 당량의 LiBr 및 약 1.5 당량의 N,N-디이소프필 에틸아민 (DIPEA) 에 첨가한다. 상기 혼합물에, 온도를 50℃ 미만에서 유지하면서 THF 에서 용해된 약 1.4 당량의 SO₂ClCH₃ 를 첨가한다. 상기 혼합물을 15 ~ 20 시간 동안 교반하여, 반응을 완료한다. 수득된 혼합물에, 약 40 당량의 NH₂CH₃ 를 서서히 첨가하고, 반응이 대략 5 시간 동안 약 40 ~ 45℃ 에서 완료되게 놔둔다. 이 단계에서, 적절한 산을 첨가하여, 상응하는 산 부가염을 수득할 수 있다. 특히, 약 1.4 당량의 L-(+) 타르타르산을 첨가하면, [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+)-수소 타트레이트 염이 침전될 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 화합물을 제공 한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화합물 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤조산 메틸 에스테르, 즉,

를 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화합물 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-메탄올, 즉,

을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 화합물 메탄술폰산 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질 에스테르, 3-(2-클로로메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-1H-인돌, 및 3-(2- 브로모메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-1H-인돌, 즉,

및

을 제공한다.

공개문헌, 특허 출원, 및 특허를 포함하여 모든 참조문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 삽입되고, 각 참조문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로서 삽입되어 있는 범위로 삽입되고, 그의 전체는 본원에 나타나 있으며 (법에 의해 허용되는 최대 범위로), 이는 본원에서 언급된 특정 문헌의 개별적으로 제공되는 삽입과는 상관이 없다.

본 발명을 기술하는 문맥에서 단수 표현 및 지시 대명사의 사용은 본원에서 달리 언급되거나 또는 분명하게 문맥에서 추론되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 구 "화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 은 달리 언급되지 않는 한, 본 발명 또는 특정 기술된 측면의 다양한 화합물을 말하는 것으로 생각된다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 제공된 모든 정확한 값은 상응하는 대략의 값의 대표값이다 (예를 들어, 특정 요소 또는 측정에 관해 제공된 모든 정확한 실례의 값은 또한, 적절한 경우, "약" 으로 변형되는, 상응하는 어림 측정값을 제공하는 것으로 여겨질 수 있음).

원소 또는 원소들에 관해서 "포함하는", "갖는", 또는 "함유하는" 과 같은 용어를 사용하는 본 발명의 임의의 측면 또는 측면들의 본원 기술은 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 분명하게 추론되지 않는 한, 특정 원소 또는 원소들로 "이루어지는", "본질적으로 이루어지는", 또는 이들을 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 측면 또는 측면들에 대한 지지를 제공하고자 한다 (예를 들어, 특정 원소를 포함하는 것으로 본원에서 기술된 조성물은 달리 언급되거나 또는 문맥에 의해 분명하게 추론되지 않는 한, 상기 원소로 이루어진 조성물을 기술하는 것으로도 이해되어야 할 것임).

분석 방법

¹ H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance DRX500 장비 상에서 500.13 MHz 에서 기록하였다. 디메틸 술폭사이드 (99.8%D) 를 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란 (TMS) 을 내부 표준 물질로서 사용하였다.

용융점을 시차 주사 열량계 (DSC) 를 사용하여 측정하였다. 상기 장비는5°/분에서 보정된 TA-Instruments DSC-Q1000 였고, 개시 값으로서 용융점을 제공하였다. 약 2 mg 의 샘플을 질소 흐름 하에 느슨하게 닫힌 팬 안에서 5°/분에서 가열하였다.

열 무게 분석 ( TGA ) 을 TA-장비 TGA-Q500 을 사용하여 수행하였는데, 이 장비는 건조된 물질의 용매/물 함량의 평가에 사용된다. 1 ~ 10 mg 의 샘플을 질 소 흐름 하에 열린 팬 안에서 10°/분에서 가열하였다.

X-선 분말 회절패턴을 CuK_α1 조사를 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절계 상에서 측정하였다. 샘플을 X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5 ~ 40°에서 굴절 방식으로 측정하였다.

CHN 함량 분석 ( CHN ) 을 Elementar 사의 Elementar Vario EL 장비 상에서 측정하였다. 약 4 mg 의 샘플을 실험에 사용하였다.

실시예 1 세로토닌 및 노르아드레날린 수송 억제

테스트 화합물 및 래트 피질 시냅토좀 제제의 분취물을 10 분/37℃ 에서 예비인큐베이션시킨 다음, [³H]NE 또는 [³H]5-HT (최종 농도 10 nM) 를 첨가하였다. 10 μM 탈수프람 또는 시탈로프람의 존재 하에 비-특이적 흡수를 측정하였고, 총 흡수를 완충제의 존재 하에 측정하였다. 분취물을 37℃ 에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 시냅토좀에 의해 취해진 [³H]NE 또는 [³H]5-HT 를 Unifilter GF/C 를 통한 여과에 의해 분리하고, Tomtec CellHarvester 프로그램을 사용하여, 0.1% PEI 에 30 분 동안 미리 담갔다. 필터를 세정하고, Wallac MicroBeta 계수기에서 계수하였다.

본 발명의 화합물은 10 개가 1 벌로 된 3 벌 (3 decades) 을 포함하는 화합물 농도를 사용하여 측정하였을 때, IC₅₀ 값이 각각 0.4 nM 및 4.4 nM 로, 세로토닌 재흡수 및 노르아드레날린 재흡수 둘 다의 강력한 억제제인 것으로 드러났다.

실시예 2 5- HT _2A 안타고니즘

본 발명의 화합물을 세로토닌 수용체에 대한 친화성에 대해 테스트하고, 상기 화합물이 5-HT_2A 수용체에서 높은 친화성 (K_i 14 nM) 을 가진 안타고니스트성 프로파일을 나타냄을 발견하였다. 친화성 (K_i 14 nM) 은 Y = 100/(1+ 10^{(X- logIC} ₅₀ ⁾) (여기서, Y 는 결합% 를 나타내고, X 는 화합물의 농도를 나타냄) 으로부터 계산하였다. 화합물의 5 가지의 농도 (1, 10, 30, 100, 1000 nM) 를 사용하여, IC₅₀ 값을 계산하였다. K_i 를 Cheng Prusoff 방정식 K_i = (IC₅₀/(1+ ([L]/Kd)) 으로부터 계산하였다. 친화성을 MDL Pharmaservices 카탈로그 넘버 271650 에서 측정하였다.

기능성 어세이에서, 본 발명의 화합물은 세포내 저장고로부터의 Ca^{2 +} 의 5-HT_2A 유발 방출을 길항하고, 쉴드 (schild) 분석은 130 nM 의 Kb 에 상응하는 6.88 의 pA2 값을 가진 경쟁적 안타고니즘을 드러내었다. 상기 실험은 하기와 같이 수행하였다. 실험 2 또는 3 일 전에 대략 250 fmol/mg 의 5-HT_2A 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험 당일 단일층의 풍부한 층이 되게 하기에 충분한 밀도로 심었다. 95% 습도의 5% CO₂ 인큐베이터 내, 37℃ 에서 60 분 동안 세포에 염료를 로딩하였다 (Molecular Devices 사의 Ca^{2 +}-키트). 형광 영상 판독기 (fluorometric imaging plate reader) 또는 Molecular Devices (Sunnyvale, CA) 사의 FLIPR³⁸⁴ 에서, 488 nm 의 여기 파장 및 500 내지 560 nm 의 방출 범위에서, 기초 형광을 모니터링하였다. 대략 8000 ~ 10000 개의 형광 단위의 기초 값을 수득하도록 레이저 강도를 적합한 수준으로 세팅하였다. 기초 형광의 변화는 10% 미만이 되어야 할 것이다. EC₅₀ 값은 3 벌 (1 벌에 10 개) 이상을 포함하는 증가하는 농도의 테스트 화합물을 사용하여 평가하였다. pA2 값은 4 개의 상이한 농도의 화합물 (150, 400, 1500 및 4000 nM) 을 사용한 5-HT 의 전체 투여량 반응 곡선 (full dose response curve) 을 시험하여 평가하였다. Kb 값을 또한, 5-HT 의 EC₈₅ 가 있는 테스트 성분 2 벌의 농도를 시험하여 평가하였다. 5-HT 하기 5 분 전에 테스트 성분을 세포에 첨가하였다. Cheng-Prusoff 방정식을 사용해 K_i 값을 계산하였다. 두 경우 모두에서, 130 nM 의 Kb 가 수득되었다.

실시예 3 α _1A 수용체 안타고니즘

본 발명의 화합물을 α_1A 수용체에 대한 친화성에 대해 테스트하였고, 본 화합물이 높은 친화성, K_i 14 nM 을 가진 안타고니스트성 프로파일을 나타내는 것을 발견하였다.

실험 당일, 막 (막 제조의 상세한 설명에 대해서는 하기를 참조) 을 해동시키고, 울트라 투락스 (ultra turrax) 를 사용해 완충액 내에서 균질화시키고, 원하는 농도로 희석시켰다 (5 ㎍/웰 ~ 5 ㎍/900 ㎕, 사용 전까지 얼음 상에서 보관).

50 ㎕ 테스트 화합물, 50 ㎕ [³H]-Prazosin 및 900 ㎕ 막을 혼합하여 실험을 시작하고, 상기 혼합물을 25℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션시켰다. 비-특이적 결합을 10 μM WB-4101 의 존재 하에 측정하고, 총 결합을 완충액의 존재 하에 측정하였다. 인큐베이션 후, Cell Harvester 프로그램 (D4.2..4) 96 웰을 사용하여, 30 분 동안 0.1% PEI 에 미리 담가둔 Unifilter GF/B 를 통한 여과에 의해 결합된 리간드를 비결합 리간드로부터 분리하였다. 필터를 1 ml 얼음 냉각 완충액으로 3 회 세정하고, 50℃ 에서 건조하고, 35 ㎕ 섬광액/웰을 필터에 첨가하였다. 결합된 방사성을 Wallac OY 1450 MicroBeta 에서 계수하였다. 친화성 (K_i 10 nM) 을 Y = 100/(1+ 10^{(X- logIC} ₅₀ ⁾) (여기서, Y 는 결합% 를 나타내고, X 는 화합물의 농도를 나타냄) 으로부터 계산하였다. 2 벌을 포함하는 화합물의 농도를 사용하여, IC50 값을 계산하였다. K_i 를 Cheng Prusoff 방정식 K_i = (IC₅₀/(1+ ([L]/Kd)) 로부터 계산하였다.

기능성 어세이에서, 본 발명의 화합물은 세포내 저장고에서 Ca^{2 +} 의 아드레날린 유발 방출을 길항하고, 기능성 어세이는 상기 화합물이 Kb 가 64 nM 인 안타고니스트임을 드러내었다.

이들 실험을 본질적으로 하기 기술된 바와 같이 수행하였다.

5% CO₂ 내, 37℃ 에서 10% BCS, 4 mM L-글루타민 (또는 COS-7 의 경우 2 mM), 및 100 유닛/ml 페니실린 + 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지에 서 모든 세포를 배양하였다.

어세이하기 24 시간 전에, 인간 알파1A-7 수용체를 발현하는 CHO 세포를 폴리-D-리신으로 코팅된 384-웰 블랙 월 마이크로타이터 플레이트에 심었다. 배양 배지를 흡인하고, Hank's 밸런스드 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution) (138 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.3 mM CaCl₂, 0.5 mM MgCl₂, 0.4 mM MgSO₄, 0.3 mM KH₂PO₄, 0.3 mM Na₂HPO₄, 5.6 mM 글루코스) + 20 mM HEPES pH 7.4, 0.05% BSA 및 2.5 mM 프로벤니시드 (probenicid) (50 ㎕/웰) 로 구성된 어세이 완충액 내 1.5 μM Fluo-4 를 사용하여 5% CO₂, 37℃ 에서 1 시간 동안 세포에 염료를 로딩하였다. 과량의 염료를 버린 후, 세포를 어세이 완충액 내에서 세정하고, 최종 부피가 45 ㎕/웰 (또는 안타고니스트 어세이를 위해서는 30 ㎕/웰) 이 되게 층을 만들었다. 안타고니스트 평가의 경우, 4 x 의 최종 농도 (최종 DMSO = 1%) 에서 4% DMSO-함유 완충액 내 15 ㎕ 분취물로서 안타고니스트 또는 비히클을 이 시점에서 첨가하고, 이어서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 형광 영상 판독기 또는 Molecular Devices (Sunnyvale, CA) 사의 FLIPR^TM 에서 488 nm 의 여기 파장 및 500 내지 560 nm 의 방출 범위에서 기초 형광을 모니터링하였다. 레이저 여기 에너지를 조정하여, 기초 형광 판독이 대략 8,000 개의 상대 형광 유닛 (RFU) 이 되게 하였다. 다음, 어세이 완충액 (15 ㎕) 에서 희석시킨 아고니스트를 사용해 세포를 실온에서 자극시키고, RFU 를 2.5 분에 걸쳐 1.5 초 간격에서 측정하였다. 최대 형광 변화를 각 웰에서 계산하였다. 최대 형광 변화로부터 유도되는 농도-반응 곡선 을 비선형 회귀분석에 의해 분석하였다 (Hill 방정식). 안타고니스트 측정을 위해, 화합물을 인큐베이션 (상기와 같이) 한 지 20 분 후에, 고정된 농도의 표준 아고니스트 세로토닌을 첨가하였다.

막 제조

세포를 95% 정도 풍부해질 때까지 배양하고, 완충액 (50 mM Tris pH 7.7, 125 mM NaCl) 으로 2 회 세정하고, 10 ml 완충액/160 cm² 의 부피에서 긁어서 떼어 내었다. 떼어낸 세포를 원심분리 (7 분, 120 x g) 하고, 펠렛을 8 ml 완충액에 재현탁시키고, 균질화시켰다 (Ultra Torax). 단백질 농도를 BCA^TM (Pierce #23223+23224) 를 사용해 측정하였다.

실시예 4 본 발명의 화합물을 포함하는 캡슐

[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+) 수소 타트레이트를 제 1 단계에서 미세결정질 셀룰로스와 혼합하였다. 제 2 단계에서, 마그네슘 스테아레이트를 안에 넣어서 혼합하였다. 4 가지 농도의 캡슐을 제조하고 - 활성 성분을 자유 염기로서 나타내었다.

10,000 개의 캡슐을 각 묶음으로부터 제조하였다.

실시예 5 수면 구조에 대한 영향

각각 뇌 전기 활동 및 근 전기 활동을 모니터링하기 위해 EEG 및 EMG 전극을 래트에 꽂았다. 전극을 라디오 송신기에 연결하여, 자유롭게 움직이고, 방해받지 않고 우리에 가두어진 동물로부터 계속해서 활동 데이타를 수합하였다. EEG 및 EMG 데이타를 시각적으로 점수를 매겨서, 각성 상태 깨어있음 (arousal states wake), SWS 및 REM 수면을 측정하였다. 10 마리의 래트로 구성된 1 군에 0.4 mg/kg 및 4 mg/kg 의 자유 염기에 상응하는 비히클 또는 본 발명의 화합물을 투여하였다. William's 스퀘어 크로스 오버 디자인 (square cross over design) 을 적용하여, 각 동물에게 각각의 처리를 1 회만 받게 하였다.

하기 표는 기록의 두번째 시간 동안, 즉, 주입 후 1 내지 2 시간 동안의 각 각의 각성 상태에서 보낸 시간% 를 보여준다.

하기 표는 수면 잠복기를 분으로 나타낸 것으로서, 즉, 화합물의 주입부터 첫번째 통합된 수면 에피소드때까지의 시간을 나타낸 것이다.

상기 표의 데이타는 본 발명의 화합물이 REM 수면 억제를 발휘하고, SWS 수면의 투여량 의존성 증가가 있는 것으로 나타났고, 깨어 있는 상태가 본 발명의 화합물에 의해 크게 영향을 받지 않는 것을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 REM 수면을 억제시키고, 이는 NAT 및 SERT 활성을 갖는 화합물에 대해 기대될 것이나, 종종 SERT 및 NAT 활성이 있는 화합물을 동반하는 수면 방해 효과 없이 그렇게 작용한다. 더욱이, 수면 잠복기의 투여량 의존성 감소가 있는데, 즉, 수면은 본 발명의 화합물의 투여 후 더 빠르게 개시된다.

이들 데이타는 본 발명의 화합물이 SERT 및/또는 NAT 활성을 갖는 화합물을 사용해 경험한 수면 부작용을 동반하지 않으면서, 예를 들어, 정동 장애의 치료에 사용될 수 있음을 제시한다. 본원에서 나타낸 데이타는 모두 본 발명의 화합물이 인간 5-HT_2A 수용체보다 래트 5-HT_2A 수용체에 대해 더 높은 (~40 배) K_i 값을 가 지고 있기 때문에 더욱 인상적이고 ; 따라서, 임의의 5-HT_2A 매개 효과는 래트에서보다 인간에서 더욱 명백한 (pronounced) 것으로 예상될 것이다.

실시예 6 혈압에 대한 효과

본 발명의 화합물의 심혈관 효과를 0.25, 0.50 및 1.0 mg/kg 의 투여량으로 위관영양에 의해 투여한 텔레메터라이징한 (telemeterised) Beagle 개에서 조사하였다. 화합물의 양을 자유 염기로서 계산하였다. 6 마리의 개를 실험에 사용하였고, 이 중 3 마리는 수컷, 나머지 3 마리는 암컷이었다.

군 평균 수축 동맥 혈압 (ABP) 은 모든 약물-투여 군에서 감소하였고 - 이는 하기 표를 참조한다.

군 평균 수축 좌심실압은 모든 약물 처리군에서 유사하게 감소하였고 - 이는 하기 표를 참조한다. 본 파라미터에 대해 성효과가 나타났다.

이들 데이타는 본 발명의 화합물이 보통 노르아드레날린 재흡수에 대해 억제 효과를 갖는 화합물과 관련 있는 혈압 증가와 연관되어 있지 않음을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 혈압 증가와 같은 심혈관 부작용이 없거나 또는 단지 감소되어 있어서, 우울증과 같은 정동 장애의 치료에 유용하다.

실시예 7 L(+) 수소 타르트레이트 염의 알파 형태의 제조

[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 L-(+)-수소 타르트레이트 (75 g) 를 메탄올 (225 mL) 및 테트라히드로푸란 (375 mL) 의 혼합물 내에서 현탁하고, 50℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 테트라히드로푸란 (60 mL) 으로 세정하고, 일정 중량이 될 때까지 50℃ 에서 건조시켰다. NMR 은 구조에 상응한다.

실시예 8 L(+) 수소 타르트레이트 염의 알파 형태의 제조

[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민, L-(+)-수소 타르트레이트 (4 g) 를 환류에서 물에서 용해시키고, 활성탄으로 처리하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 결정화시키고, 결정화된 생성물을 여과하였다. 축축한 생성물을 에탄올 (100 mL) 에서 현탁시키고, 50℃ 로 가열하고, α-형태의 결정 일부와 함께 심었다. 현탁액을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 얼음 조에서 1 시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 40℃, 진공 오븐에서 건조시켰다. NMR 은 구조에 상응한다.

원소 분석 : 54.85% C, 6.35% N, 4.92% H (1:1 염에 대한 이론값 : 55.04% C, 6.42% N, 4.85% H).

실시예 9 L(+) 수소 타르트레이트 염의 알파 형태의 특징화

실시예 7 또는 8 에서 제조된 L(+) 수소 타르트레이트 염의 알파 형태는 결정질 (XRPD) 이고 - 도 1 을 참조한다. 알파 형태는 ~193℃ 의 용융점을 갖는다. 이는 높은 상대 습도에 노출된 경우 0.1% 미만의 물을 흡수하고, 물에서 약 1.5 mg/ml 의 용해도를 가지고, pH 는 포화 용액에서 3.7 이다.

실시예 10 L(+) 수소 타르트레이트 염의 베타 형태의 제조

[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질]-메틸-아민 (108.5 g) 을 열수조에서 데움으로써 메탄올 (1.7 L) 에서 용해시켰다. L-(+)-타르타르산 (56.9 g) 을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 얼음 조에서 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수합하고, 냉각 메탄올로 세정하였다. 생성물을 60℃ 에서 진공 내에서 건조시켰다. NMR 은 구조에 상응한다. 원소 분석 : 54.99% C, 6.25% N, 4.91% H (1:1 염에 대한 이론값 : 55.04% C, 6.42% N, 4.85% H).

실시예 11 L(+) 수소 타르트레이트 염의 베타 형태의 특징화

실시예 10 에서 제조된 L(+) 수소 타르트레이트 염의 베타 형태는 결정질 (XRPD) 이고 - 도 2 를 참조한다. 베타 형태의 용융점은 ~ 189℃ 이다. 이는 높은 상대 습도에 노출되었을 때 물의 약 0.6% 를 흡수하고, 물에서 약 2.0 mg/ml 의 용해도를 가지며, pH 는 포화 용액에서 3.7 이다.

실시예 12 조병 억제 효과 - 마우스에서 민감화된 암페타민 반응

모든 실험에서, 동물을 06:00 시에 빛을 쪼이는 12:12 명-암 주기로 유지시켰다. 음식과 물은 임의로 공급하였다. 실험을 수행하기 전날 오후에 동물을 실험실에 데려갔다. 모든 약물 투여량을 kg 당 mg 염으로서 열거하였다. 테스트를 마친 후 30 분 내에 혈액 샘플을 수합하였다.

암페타민의 반복된 간헐적인 투여는 후속한 암페타민 투여에 대한, 민감화된 반응의 발달을 야기한다. 이러한 현상은 양극성 장애의 만성적이고 진행적인 성질을 모형으로 하는데 제안된다.

동물 : 체중이 19 ~ 21 g 인 수컷 NMRI 마우스를 Harlan, Nederland's 로부터 공급받았다. 동물을 2 개의 플라스틱 하우스와 강화 (enrichment) 용 둥지 물질이 있는 마크롤론 (makrolon) 케이지 (20 x 35 cm) 에 케이지 당 4 마리씩 넣어두었다. 실험 개시 전에 5 일 동안 동물이 동물-시설에 익숙해지도록 하였다.

장비 : 4 cm 간격으로 놓인 광전지와 5 x 8 적외선 공급원이 있는 정방형의 마크롤론 케이지 (20 x 35 cm) 를 사용하여 동물의 이동 (locomotor) 활동을 기록하였다. 케이지의 바닥에서 상부로 1.8 cm 되는 케이지에서 광선이 가로지르게 하였다. 이동성 수 (mobility count) 의 기록은 인접한 광선의 방해를 필요로 하였고, 따라서, 마우스의 정지 움직임에 의해 유도된 수를 피하였다.

실험 셋-업 (set-up) : 5 일 연속 동안 동물에 암페타민 술페이트 2.50 mg/kg (10 ml/kg 피하) 또는 비히클을 전처리하였다. 11 +/- 1 일간의 배제 (withdrawal) 기간 후, 동물에 테스트-약물 또는 비히클을 주사하였다. 염화리튬을 증류수에 용해시키고, 테스트하기 30 분 전에, 40 mg/kg (0.94 mEq/kg) 의 투여량으로 피내 (6 ml/kg) 주사하였다. 테스트 화합물 ([2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+)-수소 타트레이트) 을 10% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린에서 용해시키고, 테스트하기 60 분 전에 0.08 및 0.4 mg/kg 의 투여량으로 피내 주사하였다. 인간 수용체와 비교해 쥣과 5HT_2A 수용체에 대해 더 낮은 테스트 화합물의 친화성으로 인해, 테스트 화합물의 테스트되는 투여량을 상기 수용체의 전체 차지 (full occupancy) 를 달성하는 MDL 100907 ([R-(+)-a-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리디넴 에탄올]) 의 투여량과 조합하였다. 테스트하기 30 분 전에, 동물을 습성화용 활동 상자 안에 두었다. 습성화 기간 후, 마우스에 낮은 투여량의 암페타민 (1.25 mg/kg 또는 식염수, 10 ml/kg) 을 주사하고, 이동 활동을 60 분 동안 측정하였다. 16 마리의 평균 체중을 잰 후 마우스에 투여하였다.

암페타민을 사용한 전처리 (2.50 mg/kg, 피내 5 일) 결과, 급성 저 투여량 암페타민 투여 (1.25 mg/kg, 피내) 에 대한 민감화된 반응 (증가된 이동 활동) 이 초래하였다 (***P < 0.001). 리튬 (0.94 mEq/kg) 및 MDL 100907 (0.3 mg/kg) 은 유도성 이동 활동을 유의하게 감소시켰다 (* P > 0.05). 테스트 화합물 0.08 mg/kg 및 0.4 mg/kg 단독은 유도성 이동 활동에 아무런 영향을 주지 못하였 다. 테스트 화합물, MDL 100907 및 리튬의 테스트된 용량은 기준선 활동에 대해 유의한 효과를 가지지 못하였다. 그러나, 테스트 화합물 (0.08 mg/kg 및 0.4 mg/kg) 과 MDL 100907 (0.3 mg/kg) 의 조합은 식염수 전처리 동물에서 유의하게 저하된 기준선 활동을 초래하였다 (***P < 0.001) - 도 3 참조.

실시예 13 조병 억제 효과 - 래트에서 암페타민 및 클로르디아자폭사이드 유도성 이동 활동

암페타민 및 클로르디아제폭사이드의 적절한 병용에 의해 유도되는 증가된 이동 활동은 조증의 제안된 동물 모델이다. 유도성 이동 활동은 리튬에 의해 전환될 수 있다.

모든 실험에서, 동물을 06:00 시에 빛을 쪼이는 12:12 명-암 주기로 유지시켰다. 음식과 물은 임의로 공급하였다. 실험을 수행하기 전날 오후에 동물을 실험실에 데려갔다. 모든 약물 투여량을 kg 당 mg 염으로서 열거하였다. 테스트를 마친 후 30 분 내에 혈액 샘플을 수합하였다.

동물 : 체중이 160 ~ 175 g 인 수컷 Wistar 래트를 Harlan, Netherlands 로부터 공급받았다. 동물을 강화용 1 개의 플라스틱 하우스가 있는 마크롤론 (makrolon) 케이지 (20 x 35 cm) 에 케이지 당 4 마리씩 넣어두었다. 실험 개시 전에 5 일 동안 래트가 동물-시설에 익숙해지도록 하였다.

장비 : 4 개의 적외선 공급원과 광전지가 세로로 갖추어진 U-골격으로 놓인 마크롤론 케이지 (20 x 35 cm) 를 사용하여 동물의 이동 (locomotor) 활동을 기록하였다. 케이지의 바닥에서 상부로 4 cm 되는 케이지에서 광선이 가로지르게 하였다. 이동성 수의 기록은 인접한 광선의 방해를 필요로 하였고, 따라서, 회피된 수는 래트의 정지 움직임에 의해 유도되었다. 얇은 층의 표준 깔집 (bedding) 물질이 케이지의 바닥을 덮었다.

실험 셋-업 : 염화리튬을 증류수에서 용해시키고, 테스트하기 210 분 전에 0.94 mEg/kg (40 mg/kg) 의 투여량으로 피내 (6 ml/kg) 주사하였다. 테스트 화합물 (실시예 12 참조) 을 10% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린에서 용해시키고, 테스트하기 60 분 전에 0.4 mg/kg 단독으로 또는 0.3 mg/kg MDL 100907 과 병용한 투여량으로 피내 주사하였다. 암페타민 술페이트 (1.2 mg/kg) 를 0.9% NaCl 에 용해시키고, 테스트하기 35 분 전에 피내 (1 ml/kg) 주사하였다. 클로르디아제폭사이드 (10.0 mg/kg) 를 10% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린에서 용해시키고, 암페타민 주사 후 즉시 피내 (5 ml/kg) 주사하였다. 암페타민 및 클로르디아제폭사이드 주사를 한 지 35 분 후에, 동물을 테스트-상자에 개별적으로 놔두고, 120 분 동안 활동을 측정하였다.

암페타민 (1.2 mg/kg) 및 클로르디아제폭사이드 (10.0 mg/kg) 를 사용한 처리는 비히클 처리 동물보다 유의하게 더 큰 증가된 이동 활동성을 초래하였다 (***P < 0.001). 리튬 (0.94 mEq/kg) 및 MDL 100907 (0.3 mg/kg) 은 유도성 이동 활동성을 유의하게 전환시켰다 (***P < 0.001). 테스트 화합물 0.4 mg/kg 은 이동 활동성 유도 활동성을 증가시키는 경향이 있으나, 유의하게는 아니었다. 그러나, 테스트 화합물 (0.4 mg/kg) 과 MDL 100907 (0.3 mg/kg) 을 병용하면, 유도성 이동 활동성의 유의한 조장이 초래되었다. 리튬, MDL 100907 및 테스트 화합물의 테스트된 투여량은 기준선 활동에 아무런 영향을 미치지 못하였다 - 도 4 를 참조한다.

실시예 14 불안 완화 효과

모든 실험에서, 동물을 06:00 시에 빛을 쪼이는 12:12 명-암 주기로 유지시켰다. 음식과 물은 임의로 공급하였다.

마우스 구슬 묻기

쥣과에 있어서, 파묻기 (burying) 는 방어 행동으로서 작용하고, 위협의 강도 또는 위협에 대한 동물의 취약성을 감소시키는데 사용된다. 연구자들은 대전시킨 침 (electrified prod) 및 불쾌한 맛이 나는 먹이 및 액체와 같이 위협을 주는 다양한 물체를 사용하여 방어적인 파묻기 행동을 조사하였다. 구슬 및 먹이 덩어리와 같은 양호한 물체 또한, 파묻기 행동을 유발한다. 마우스는 아마도 해롭지 않은 물체를 파묻는데, 그 이유는 그것이 새로운 것이고 따라서 위협을 주는 것으로 인지되었기 때문이다. 불안 완화 약물 및 항우울 약물 둘 다를 급하게 투여하면, 이러한 패러다임에서 파묻어지는 구슬의 수를 감소시킨다.

수컷 BALB/cByJ 마우스 (22 ~ 28 g) 를 케이지 당 5 마리씩 넣었다. 2 가지 실험을 수행하였다. 마우스에 비히클, 또는 0.625, 1.25, 또는 5 mg/kg (피내) 테스트 화합물을 투여하였다 (실시예 12 참조). 주사 후 30 분째에, Aspen 깔집의 1.5 인치의 상부 상에 20 개의 구슬 (10 개씩 2 줄) 이 든 케이지에 동물을 개별적으로 놔두었다. 30-분의 테스트 기간 후, 마우스를 다시 그의 본래 케이지에 되돌려 놓고, 보이는 구슬 (깔집으로 덮힌 부분이 2/3 미만인 구슬) 의 수를 계수하고, 20 에서 빼서, 파묻어진 구슬의 수를 수득하였다.

파묻어진 구슬의 수는 테스트 화합물의 모든 3 가지 투여량으로 전처리됨으로써 유의하게 그리고 상응하게 감소되었고 (N = 9 ~ 11/군) - 도 5 를 참조한다.

스트레스-유도 고열

스트레스-유도 고열 (SIH) 테스트는 다른 포유류와 마찬가지로 마우스가 스트레스에 대해 타고난 고열 반응을 갖는다는 원리를 바탕으로 한 것이다. 이 패러다임에서, 스트레스 요인은 취해진 (taken) 직장 온도를 갖는다. 이러한 생리학적 반응은 동물의 불안 수준을 반영하는 것으로 간주되고, 벤조디아제핀과 같은 불안 완화 약물을 사용한 전처리에 의해 감소된다.

실험하기 1 일 전까지 수컷 C57Bl/6 마우스 (18 ~ 21 g) 를 케이지 당 5 마리씩 놔두고, 실험하기 1 일 전에 상기 마우스들을 테스트하는 방에 가져오고, 1 마리씩 놔두었다. 2-일에 걸쳐 오전 9 ~ 12 시에 테스트를 수행하였다. 마우스에게 비히클, 클로르디아제폭사이드 (10 mg/kg), 또는 0.02, 0.08, 또는 0.32 mg/kg 테스트 화합물 (피내) 을 투여하였다. 1 시간 후, 중심 온도 (core temperature) 를 직장 프로브 (T1) 를 사용해 측정하고, 각 동물을 그의 케이지에 다시 되돌려 놓았다. 10 분 후, 두번째 판독을 수득하였다 (T2). 2 개의 판독 (T2 - T1) 사이의 차이를 스트레스-유도 고열의 측정값으로서 계산하였다.

제 1 측정 및 제 2 측정 사이의 중심 온도의 증가, 즉, 스트레스-유도 고열 (SIH) 은, CDP 로 전처리하고 테스트 화합물을 사용해 투여량-의존성 방식으로 후 처리함으로써 유의하게 감소하였다 (p < 0.01) - 도 6 을 참조한다.

실시예 15 - [2-(6- 플루오로 -1 H -인돌-3- 일술파닐 )벤질] 메틸 아민의 결정질 염

[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 5 g 을 100 ml EtOH 에서 용해시켜, EtOH 에서 0.175 M 스탁-용액을 제조하였고, 이 중, 2.0 ml (100 mg 의 염기) 의 분취물을 사용하였다.

125 ml THF 에 [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 5 g 을 용해시켜, THF 에서 0.140 M 스탁-용액을 제조하였고, 이 중, 2.5 ml (100 mg 의 염기) 의 분취물을 사용하였다.

해당 분취물을 테스트 튜브에 넣고, 교반하면서, 1.00 당량의 산을 첨가하였다. 산이 액체라면, 이를 순수한 상태로 첨가하고, 그렇지 않다면, 첨가 전에 해당 용매 내에서 용해시켰다. 혼합 및 침전 후에, 교반을 밤새 계속하고, 침전물을 여과에 의해 수합하였다. 침전물을 진공이 아닌 상태로 실온에서 밤새 건조시켰다.

하기 표는 개별 염의 특징을 요약한 것이다.

다양한 염에 대한 X-선 분말 회절패턴 (XRPD) 은 도 7 ~ 45 에서 나타나 있다. 하기 표는 개별 회절패턴에서의 주요 피크를 요약한 것이다.

CuK_{α 1} 를 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절계 상에서 XRPD 를 측정하였다. X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5 ~ 40°에서 굴절 방식으로 샘플을 측정하였다.

선택된 x-선 피크 위치 (°2θ), 2:1 은 2 개의 염기 대 1 개의 산을 의미함. 모든 값 ± 0.1°.

Claims (18)

1. [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 (단, 비-결정질 형태의 자유 염기는 아님).
2. 제 1 항에 있어서, 결정질인 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)벤질]메틸 아민 L-(+)-수소 타트레이트 염인 화합물.
4. 제 3 항에 있어서, 도 1 에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
5. 제 3 항에 있어서, 도 2 에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 치료요법 (therapy) 에서의 용도.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능 한 담체 또는 부형제를 함께 포함하는 약학적 조성물.
8. 유효량의, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체의 뇌에서 세로토닌 및/또는 노르아드레날린의 수준을 증가시키는 방법.
9. 유효량의, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 정동 장애, 우울 장애, 불안 장애, 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 울병, 기분부전증, 양극성 장애 관련 우울증, 알츠하이머병, 정신이상, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 파킨슨병, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증, 광장 공포증, ADHD, 스트레스 요실금, 탈진/스트레스 ; 통증 ; 만성 통증, 섬유근통, 긴장형 두통, 신경병증 두통, 종합 통증, 하요통, 어깨 통증, 각성 시 통증, 일상 활동 동안의 통증, 골관절염 및 암 통증으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
10. 제 10 항에 있어서, 상기 환자가 부적절한 수면 질을 경험하거나 또는 이를 앓고 있는 방법.
11. 제 10 항에 있어서, 상기 환자가 고혈압을 앓고 있거나, 또는 앓을 위험이 있는 방법.
12. 정동 장애, 우울 장애, 불안 장애, 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 울병, 기분부전증, 양극성 장애 관련 우울증, 알츠하이머병, 정신이상, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 파킨슨병, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증, 광장 공포증, ADHD, 스트레스 요실금, 탈진/스트레스 ; 통증 ; 만성 통증, 섬유근통, 긴장형 두통, 신경병증 두통, 종합 통증, 하요통, 어깨 통증, 각성 시 통증, 일상 활동 동안의 통증, 골관절염 및 암 통증으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 약제가 부적절한 수면 질을 경험하거나 또는 이를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 것인 용도.
14. 제 12 항에 있어서, 상기 약제가 고혈압을 앓고 있거나 또는 이를 앓을 위험이 있는 환자의 치료를 위한 것인 용도.
15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 정동 장애, 우울 장애, 불안 장애, 주요 우울증 장애, 산후 우울증, 울병, 기분부전증, 양극성 장애 관련 우울증, 알츠하이머병, 정신이상, 헌팅턴병, 다발성 경화증 또는 파킨슨병, 범불안 장 애, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 공황 발작, 특정 공포증, 사회 공포증, 광장 공포증, ADHD, 스트레스 요실금, 탈진/스트레스 ; 통증 ; 만성 통증, 섬유근통, 긴장형 두통, 신경병증 두통, 종합 통증, 하요통, 어깨 통증, 각성 시 통증, 일상 활동 동안의 통증, 골관절염 및 암 통증으로부터 선택되는 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용하기 위한 화합물.
16. 제 15 항에 있어서, 상기 환자가 부적절한 수면 질을 경험하거나 또는 이를 앓고 있는 화합물.
17. 제 15 항에 있어서, 상기 환자가 고혈압을 앓고 있거나 또는 이를 앓을 위험이 있는 화합물.
18. 하기로부터 선택되는 화합물 :

    2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤조산 메틸 에스테르 ;

    [2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-페닐]-메탄올 ;

    메탄술폰산 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일술파닐)-벤질 에스테르 ;

    3-(2-클로로메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-1H-인돌 ; 및

    3-(2-브로모메틸-페닐술파닐)-6-플루오로-1H-인돌.

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