JP2024505910A - 慢性手湿疹の処置のための投与レジメン - Google Patents
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Abstract
それを必要とする対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の化合物N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法。
Description
本発明は、ヤヌスキナーゼ(JAK)を含むある特定のキナーゼを阻害する化合物および類似体、特にJAK1の阻害剤、より特には、化合物N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を使用して、中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための方法を提供する。
手湿疹(HE)は、手の皮膚炎とも呼ばれ、紅斑、角化症、小胞形成、鱗屑、乾燥、丘疹、ひび割れ、そう痒、および疼痛によって特徴付けられる一般的な皮膚科学的状態であり、手の甲および指に最も頻繁に影響を及ぼす。手の皮膚は、損傷をもたらす様々な刺激物質および接触アレルゲンと接触することが多いので、手湿疹は、最も一般的な職業性皮膚疾患である。HEは、様々な病因(すなわち、内因性因子、例えばアトピー性皮膚炎、ならびに外因性因子、例えばアレルゲンおよび刺激物質への曝露)および形態を伴う異種起源の状態であり、非常に軽度から重症まで、および急性から慢性まで多岐にわたり得る。Medingらは、患者の初回検査における湿疹の関与程度、小児期湿疹の病歴、および20歳未満のHEの発症が、すべて長期予後不良と関連していることを見出した。Medingら、J Invest Dermatol 2002、118(4):719~723、Medingら、J Invest Dermatol 2005、124(5):893~897。これらの3つの危険因子のすべてを有している患者は、これらの危険因子をいずれも有していない患者と比較して、15年後にまだHEを有している確率がほぼ2倍であった(それぞれ72%対35%)。
慢性手湿疹(CHE)は、European Society of Contact Dermatitis(ESCD)によって、3カ月超にわたって持続するか、または適切な治療および患者アドヒアランスにもかかわらず12カ月以内に少なくとも2回再発するHEとして定義されている。しかし慢性手湿疹は、時として、6カ月よりも長く継続するHEとして定義された。急性HEは、CHEの発症を防止するために速やかに処置されるべきである。HEは、長く持続するほど、初期原因物質が回避されたとしても慢性状態になる可能性がより高くなる。CHEは、手に対するその視認性および一般集団内での理解の低さに起因して、不安、社会恐怖症、および自尊心の低下をもたらすおそれがあるだけでなく、患者の生活の質および経済的成果に著しく影響を及ぼし、病的状態および逸失利益に寄与するおそれがある。重症のCHEの長期予後は低い。
病因にかかわらず、CHEは、複数の炎症経路Th1、Th17、Th22、Th2を伴う。HEの世界的な文献レビュー(ほとんどの結果は西洋諸国から得られたものである)では、HEの点有病率(加重平均)は3.0%であり、1年有病率(加重平均)は9.1%~9.7%であり、生涯有病率(加重平均)は14.0%であり、男性よりも女性に影響を及ぼすことが多いことが見出された(それぞれ1年有病率は、6.4%に対して10.5%であり、生涯有病率は、10.0%に対して18.4%であった)。19歳未満の対象におけるCHEの有病率は低い。水仕事に携わっている、または刺激物質および/またはアレルギー物質に曝露される、ある特定の職業群、例えば美容師、掃除人、料理人、および医療従事者では、有病率はHEの30%までを占める。
過去の処置方法は、最適以下のものであった。局所処置には、刺激が強くないエモリエント、コルチコステロイドクリーム剤および軟膏剤、局所免疫調節薬、局所レチノイド、ならびにコールタールおよび誘導体が含まれ、一方、理学療法には、紫外(UV)光への照射が含まれる。カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスおよびピメクロリムスは、コルチコステロイドの必要性を低減し得るが、寛解を達成するには有用でないことがあるため、カルシニューリン阻害剤とコルチコステロイドが組み合わされることもあり得る。全身処置には、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロスポリン、アリトレチノインおよび他のレチノイド、ならびに短期での経口コルチコステロイドが含まれる。内因性レチノイドであるアリトレチノインは、強力な局所コルチコステロイドに応答しない重症のCHEを処置するための、欧州連合において承認されている(米国では承認されていない)一次全身処置である。
CHEは、不安、自尊心の低下、および社会恐怖症をもたらすおそれがあり、生活の質の低下と関連している。CHEはまた、その症状により患者が仕事をする能力が制限されることがあるため、逸失利益の主な原因となるおそれがある。入手可能な薬物療法は、限られており、炎症過程を常に完全に排除するわけではなく、著しい有害効果を有することがある。本明細書では、ある特定のキナーゼ、例えばJAK1を阻害する化合物および類似体、特に化合物N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミドが、処置に有用であるという発見が開示されている。したがって、本明細書では、ヒト対象におけるCHE症状の重症度を低減する、作用がより急速に発現し、有害効果の発生率がより低い方法が記載される。
本発明は、それを必要とする対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量のある特定のJAK阻害剤、特に、JAK1阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明の第1の態様に従って、それを必要とする対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量のN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法が提供される。以下に、本発明のこの第1の態様のいくつかの実施形態(E)が記載され、便宜上、E1は、この第1の態様と同一である。
E1.それを必要とする対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量のN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法。
E2.治療有効量が、50mg、100mgまたは200mgからなる群から選択される、E1の方法。
E3.治療有効量が、50mgである、E1の方法。
E4.治療有効量が、100mgである、E1の方法。
E5.治療有効量が、200mgである、E1の方法。
E6.治療有効量が、QDで投与される、E1からE5のいずれかの方法。
E7.N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩が、前記対象に16週間まで投与される、E1から6のいずれかの方法。
E8.N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩が、前記対象に52週間まで投与される、E1からE7のいずれかの方法。
E9.前記対象が、治験担当者による包括的評価(Investigator Global Assessment)(IGA)応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、E1からE8のいずれかの方法。
E10.前記対象が、前記IGA応答を維持する、E9の方法。
E11.前記対象が、16週目までに、IGA応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、E1からE9のいずれかの方法。
E12.前記対象が、16週目までに、全病変重症度スコア(Total Lesion Severity Score)(TLSS)のベースラインTLSSからの少なくとも約50~約70%低下の改善を達成する、E1からE11のいずれかの方法。
E13.前記対象が、16週目までに、最悪のそう痒数値評定尺度(Worst Itch Numerical Rating Scale)(最悪のそう痒NRS4)で少なくとも4ポイントの改善の応答を達成する、E1からE12のいずれかの方法。
E14.前記対象が、最悪のそう痒NRS4スコアの前記改善を維持する、E1からE13のいずれかの方法。
E15.前記対象が、16週目までに、仕事の生産性および活動障害に関する質問票(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire)(WPAI-CHE)尺度の少なくとも20パーセントの改善を達成する、E1からE14のいずれかの方法。
E16.前記対象が、WPAI-CHEスコアの改善を維持する、E15の方法。
E17.IGAスコアによって測定される発赤が、3以下で維持される、E1からE16のいずれかの方法。
E18.応答の改善が、14日以内に生じる、E1からE17のいずれかの方法。
E19.クリサボロール、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ピメクロリムスおよびタクロリムスからなる群から選択される局所薬剤を併用投与するステップをさらに含む、E1からE18のいずれかの方法。
E20.局所併用投与が、軟膏またはクリームを用いることによって行われる、E19の方法。
E21.E1からE20のいずれかに従う慢性手湿疹の処置のための医薬を調製するための、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩の使用。
したがって、本発明は、対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置する方法であって、
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、治験担当者による包括的評価(IGA)応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、前記IGA応答を維持する、方法を提供する。
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、治験担当者による包括的評価(IGA)応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、前記IGA応答を維持する、方法を提供する。
本発明はさらに、対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置する方法であって、
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、IGA応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、方法を提供する。
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、IGA応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、方法を提供する。
本発明はまた、対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置する方法であって、
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、全病変重症度スコア(TLSS)のベースラインTLSSからの少なくとも約50~約70%低下の改善を達成する、方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mgまたは100mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、全病変重症度スコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、全病変重症度スコア(TLSS)のベースラインTLSSからの少なくとも約50~約70%低下の改善を達成する、方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mgまたは100mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、全病変重症度スコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
本発明は加えて、対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置する方法であって、
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、最悪のそう痒数値評定尺度(最悪のそう痒NRS4)で少なくとも4ポイントの改善の応答を達成する、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、最悪のそう痒NRS4スコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、最悪のそう痒数値評定尺度(最悪のそう痒NRS4)で少なくとも4ポイントの改善の応答を達成する、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、最悪のそう痒NRS4スコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
本発明はまた、対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置する方法であって、
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、最悪の疼痛数値評定尺度(Worst Pain Numerical Rating Scale)(最悪の疼痛NRS4)の4ポイントの改善を達成する、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、最悪の疼痛NRS4スコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、最悪の疼痛数値評定尺度(Worst Pain Numerical Rating Scale)(最悪の疼痛NRS4)の4ポイントの改善を達成する、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、最悪の疼痛NRS4スコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
本発明はさらに、対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置する方法であって、
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、仕事の生産性および活動障害に関する質問票(WPAI-CHE)尺度の20パーセントの改善を達成する、方法を提供する。
N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、16週間まで対象に経口投与するステップを含み、
対象が、16週目までに、仕事の生産性および活動障害に関する質問票(WPAI-CHE)尺度の20パーセントの改善を達成する、方法を提供する。
本発明は加えて、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、52週間まで対象に経口投与するステップをさらに含み、対象が、WPAI-CHEスコアの前記改善を維持する、方法を提供する。
本発明はさらに、応答の前記改善が、14日以内に生じる、前述の方法のいずれかを提供する。
本発明はまた、クリサボロール、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ピメクロリムスおよびタクロリムスからなる群から選択される局所薬剤を併用投与するステップをさらに含む、前述の方法のいずれかを提供する。
本発明は加えて、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量の量が、100mgである、前述の方法を提供する。
本発明はさらに、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量の量が、200mgである、前述の方法を提供する。
本発明はまた、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を、50mg、100mgまたは200mgのQDのN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド遊離塩基当量を送達するのに十分な量で、対象に経口投与するステップをさらに含み、IGAスコアによって測定される発赤が、3以下で維持される、前述の方法のいずれかを提供する。
本発明は、単に例として与えられる以下の説明から、さらに理解される。本発明は、その説明に限定されず、本発明の様々な態様は、以下の議論および実施例により十分に理解される。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトを指す。
「有害効果」(AE)という用語は、JAK阻害剤の投与と一時的に関連している、対象または臨床試験参加者における任意の有害な医学的事象である。
「QD」または「Q.D.」という用語は、1日1回投与される用量を意味する。
「処置する」または「処置」という用語は、疾患、障害もしくは状態と関連する症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。対象の疾患および状態に応じて、「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、根治的、対症的および予防的処置の1つまたは複数を含み得る。処置はまた、本発明の医薬製剤を他の治療と組み合わせて投与することを含むことができる。
「治療的に有効な」という用語は、障害を防止するまたは障害の重症度を改善すると同時に、代替治療と典型的に関連する有害な副作用を回避する、薬剤の能力を示す。「治療的に有効な」という句は、「処置、防止、または改善に有効な」という句と等価であると理解されるべきであり、それらの句は共に、併用療法において使用するための各薬剤の量を特定し、それによって、疾患、またはその疼痛もしくは他の症状の重症度、および各薬剤自体の処置中の発生頻度を改善すると同時に、代替治療と典型的に関連する有害な副作用を回避するという目標を達成することを意図されている。
「中等度から重症の」という用語は、治験担当者による包括的評価(IGA)ツールを使用して、ベースラインにおいて3または4のIGAスコアを有していると評価される慢性手湿疹に罹患している対象に関して使用される。
「薬学的に許容できる」は、「対象」において使用するのに適していることを意味する。
本発明は、とりわけ、ある特定のJAK阻害剤、特にJAK1阻害剤、より特には、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を含んでいる治療有効量の医薬組成物を、前記対象に投与するステップを含む、前述の方法に関する。
対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための治療上の使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口、非経口、局所、直腸内、経粘膜、または腸管投与することができる。非経口投与には、全身効果を生じさせるための間接注射、または罹患領域への直接注射が含まれる。局所投与には、局所適用によって容易に到達可能な皮膚または臓器、例えば、目または耳の処置が含まれる。局所投与には、全身効果を生じさせるための経皮送達も含まれる。直腸内投与は、坐剤の形態を含む。好ましい投与経路は、経口、局所および非経口である。
本発明の医薬組成物は、当技術分野で周知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、研和(levigating)、乳化、被包、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥を用いることによって製造され得る。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の処理を促進する、賦形剤および助剤を含む1種または複数種の薬学的に許容できる担体を使用して、従来の方式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存して決まる。薬学的に許容できる賦形剤および担体は、当業者に一般に公知であり、したがって本発明に含まれる。このような賦形剤および担体は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)に記載されている。本発明の製剤は、短時間作用型、急速放出型、長時間作用型、および持続放出型に設計することができる。したがって、医薬製剤は、制御放出または持続放出のために製剤化することもできる。
また、投与される初期投与量は、所望の血漿濃度を急速に達成するために、前述の上限レベルを超えて増大され得ることが理解されるべきである。他方では、初期投与量は、最適量よりも少なくてもよく、1日投与量は、特定の状況に応じて処置過程中に徐々に増大され得る。所望に応じて、1日用量は、投与のために複数用量に、例えば1日2~4回に分けることもできる。
本発明の化合物は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。特に、本発明の化合物は、手順が開示されている従来技術の参考文献を参照することにより、記載されている手順によって調製することができる。
JAK1を特異的に阻害する、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミドを含む化合物のための調製方法は、その内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9,035,074号に開示されている。
以下の非限定的な例は、本発明を単に例示するために提示される。当業者は、例証されていないが、やはり本発明の教示の一部を形成している数々の均等物および変形形態が存在することを理解されよう。
(実施例1)
慢性手湿疹の処置方法
対象は、本明細書に記載されている治療薬を1日1回経口摂取し、典型的に、いかなる操作も咀嚼もなしに、ほぼ1杯の周囲温度の水で錠剤全体を嚥下する。錠剤は、食品を伴ってまたは伴わずに摂取され得る。
慢性手湿疹の処置方法
対象は、本明細書に記載されている治療薬を1日1回経口摂取し、典型的に、いかなる操作も咀嚼もなしに、ほぼ1杯の周囲温度の水で錠剤全体を嚥下する。錠剤は、食品を伴ってまたは伴わずに摂取され得る。
(実施例2)
治験担当者による包括的評価(IGA)
対象は、治療薬を受けた後、手および足の皮膚病変の包括的/全体的重症度を測定するために、治験担当者による包括的評価尺度に従って、所定の間隔で調べられる。
治験担当者による包括的評価(IGA)
対象は、治療薬を受けた後、手および足の皮膚病変の包括的/全体的重症度を測定するために、治験担当者による包括的評価尺度に従って、所定の間隔で調べられる。
慢性手湿疹についての治験担当者による包括的評価基準
この尺度は、背側面側および手掌側の両方を含む、湿疹によって影響を受けた手(両手が影響を受けている場合は両手)に適用され得る。特色(紅斑、鱗屑、苔癬化/角化症、硬結/丘疹形成/浮腫、小胞、ひび割れ)ごとに、患者の手(複数可)の包括的評価に最も適合する重症度の記述語が割り当てられ得る。全体的IGAグレードは、個々の特色の重症度の全体に基づいて割り当てられる。IGAが0の「きれい」または1「大体きれい」に割り当てられるには、対象は、a)グレード3またはグレード4の重症度を有するいずれの個々の特色も有していてはならず、b)グレード2またはそれよりも高い重症度を有する≧3個の個々の特色を有していてはならない。この尺度は、足にも及ぶ場合には、足の慢性湿疹を判断するために使用され得る。手および足は、別個に判断される。
(実施例3)
体表面積(BSA)
身体領域における慢性手湿疹に罹患している皮膚の手の単位数を使用して、慢性手湿疹が及んでいる身体領域の程度(%)を決定することができる。測定する場合、手の単位とは、それぞれ個々の対象の手掌のサイズに、すべての指を閉じた位置での指の手のひら側表面を加えたものを指す。
体表面積(BSA)
身体領域における慢性手湿疹に罹患している皮膚の手の単位数を使用して、慢性手湿疹が及んでいる身体領域の程度(%)を決定することができる。測定する場合、手の単位とは、それぞれ個々の対象の手掌のサイズに、すべての指を閉じた位置での指の手のひら側表面を加えたものを指す。
(実施例4)
全病変重症度スコア
対象は、治療薬を受けた後、手の皮膚病変の重症度を測定するための尺度である全病変重症度スコア(TLSS)に従って、所定の間隔で調べられる。
全病変重症度スコア
対象は、治療薬を受けた後、手の皮膚病変の重症度を測定するための尺度である全病変重症度スコア(TLSS)に従って、所定の間隔で調べられる。
(実施例5)
手湿疹重症度指数(HECSI)
対象は、治療薬を受けた後、手の皮膚病変の重症度および程度を測定するための尺度である手湿疹重症度指数(HECSI)に従って、所定の間隔で調べられる。
手湿疹重症度指数(HECSI)
対象は、治療薬を受けた後、手の皮膚病変の重症度および程度を測定するための尺度である手湿疹重症度指数(HECSI)に従って、所定の間隔で調べられる。
手湿疹重症度指数
(実施例6)
最悪の疼痛数値評定尺度(NRS)
対象は、治療薬を受けた後、手の疼痛のための数値評定尺度である最悪の疼痛NRSに従って24時間の思い出し期間により、所定の間隔で調べられる。
最悪の疼痛数値評定尺度(NRS)
対象は、治療薬を受けた後、手の疼痛のための数値評定尺度である最悪の疼痛NRSに従って24時間の思い出し期間により、所定の間隔で調べられる。
(実施例7)
最悪のそう痒数値評定尺度(NRS)
対象は、治療薬を受けた後、手のそう痒のための数値評定尺度である最悪のそう痒NRSに従って24時間の思い出し期間により、所定の間隔で調べられる。
最悪のそう痒数値評定尺度(NRS)
対象は、治療薬を受けた後、手のそう痒のための数値評定尺度である最悪のそう痒NRSに従って24時間の思い出し期間により、所定の間隔で調べられる。
(実施例8)
仕事の生産性および活動障害に関する質問票(WPAI-CHE)
CHEは、肉体労働およびオフィスベース業務の両方を含む仕事の生産性に影響を及ぼすことが示されている(Grant Lら、Adv Ther、2020、37:692~706)。これにより、仕事中に局所処置を適用するためにより多くの休憩を取る必要が生じ得、また結果として、休業せざるを得ない。仕事の生産性および活動障害に関する質問票:慢性手湿疹(WPAI-CHE)を使用して、仕事の負荷を評価した。WPAIは、収益化することもできる方式で長期欠勤、疾病就業、および全体的生産性に対する疾患の影響を測定するための、妥当性、信頼性および十分な予測値が実証されている(Reilly MCら、PharmacoEconomics、1993、4(5):353~365)。
仕事の生産性および活動障害に関する質問票(WPAI-CHE)
CHEは、肉体労働およびオフィスベース業務の両方を含む仕事の生産性に影響を及ぼすことが示されている(Grant Lら、Adv Ther、2020、37:692~706)。これにより、仕事中に局所処置を適用するためにより多くの休憩を取る必要が生じ得、また結果として、休業せざるを得ない。仕事の生産性および活動障害に関する質問票:慢性手湿疹(WPAI-CHE)を使用して、仕事の負荷を評価した。WPAIは、収益化することもできる方式で長期欠勤、疾病就業、および全体的生産性に対する疾患の影響を測定するための、妥当性、信頼性および十分な予測値が実証されている(Reilly MCら、PharmacoEconomics、1993、4(5):353~365)。
Claims (21)
- それを必要とする対象における中等度から重症の慢性手湿疹を処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量のN-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 治療有効量が、50mg、100mgまたは200mgからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が、50mgである、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が、100mgである、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が、200mgである、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が、QDで投与される、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩が、前記対象に16週間まで投与される、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩が、前記対象に52週間まで投与される、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、治験担当者による包括的評価(IGA)応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、前記IGA応答を維持する、請求項9に記載の方法。
- 前記対象が、16週目までに、IGA応答スコアのベースラインからの0~1ポイントおよび≧2ポイントのスコア低下を達成する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、16週目までに、全病変重症度スコア(TLSS)のベースラインTLSSからの少なくとも約50~約70%低下の改善を達成する、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、16週目までに、最悪のそう痒数値評定尺度(最悪のそう痒NRS4)で少なくとも4ポイントの改善の応答を達成する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、最悪のそう痒NRS4スコアの前記改善を維持する、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、16週目までに、仕事の生産性および活動障害に関する質問票(WPAI-CHE)尺度の少なくとも20パーセントの改善を達成する、請求項1から14のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、WPAI-CHEスコアの改善を維持する、請求項15に記載の方法。
- IGAスコアによって測定される発赤が、3以下で維持される、請求項1から16のいずれかに記載の方法。
- 応答の改善が、14日以内に生じる、請求項1から17のいずれかに記載の方法。
- クリサボロール、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、ピメクロリムスおよびタクロリムスからなる群から選択される局所薬剤を併用投与するステップをさらに含む、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- 局所併用投与が、軟膏またはクリームを用いることによって行われる、請求項19に記載の方法。
- 請求項1から20のいずれかに記載の慢性手湿疹の処置のための医薬を調製するための、N-((1S,3S)-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロブチル)プロパン-1-スルホンアミド、または薬学的に許容できるその塩の使用。
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