KR20230125813A - 만성 손 습진의 치료를 위한 투여 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중등도 내지 중증 만성 손 습진의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 야누스 키나제(Janus Kinase) (JAK)를 포함한 특정 키나제를 억제하는 화합물 및 유사체, 특히 JAK1의 억제제, 더욱 특히 화합물 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다.
손 피부염으로도 지칭되는 손 습진 (HE)은 홍반, 과다각화증, 소포형성, 낙설(scaling), 건조, 구진, 열구(fissures), 가려움 및 통증을 특징으로 하는 흔한 피부학적 이상이며, 가장 빈번하게는 손 및 손가락의 등에 영향을 준다. 손 피부는 종종 다양한 자극물과 접촉하게 되며 손상을 초래하는 알레르기원과 접촉하기 때문에, 그것은 가장 흔한 직업성 피부 질환이 된다. HE는 다양한 병인 (즉 내인성 인자 예컨대 아토피성 피부염 및 외인성 인자 예컨대 알레르기원 및 자극물에의 노출) 및 형태구조를 갖는 이질성 이상이어서, 매우 경증으로부터 증증까지, 그리고 급성으로부터 만성까지 광범위할 수 있다. 메딩(Meding) 등은 환자의 1차 검진에서의 습진 병발 정도, 어린이 습진의 이력 및 20세 이전의 HE 발병 모두가 저조한 장-기 예후와 연관된다는 것을 발견하였다 (문헌 [Meding, et al., J Invest Dermatol 2002;118(4):719-723]; [Meding, et al., J Invest Dermatol 2005;124(5):893-897]). 이러한 위함 인자 3종 모두를 가지고 있는 환자는 어떠한 위험 인자도 가지고 있지 않은 환자와 비교하였을 때, 15년 후 여전히 HE를 가지고 있을 가능성을 거의 2배 가지고 있다 (각각 72% 대 35%).
유럽 접촉 피부염 협회 (ESCD)에 의하면, 만성 손 습진 (CHE)은 3개월을 초과하여 지속되거나 적정한 치료법 및 환자의 충실성에도 불구하고 12-개월 기간 이내에 적어도 2회 재발하는 HE로 정의된다. 그러나, 그것은 때로는 6개월을 초과하여 지속되는 HE로 정의된 바도 있다. 급성 HE는 CHE의 발병을 방지하기 위하여 신속하게 치료되어야 한다. HE가 더 오래 지속될수록, 최초의 원인 물질이 배제된다 할지라도 그것이 만성 이상이 될 가능성은 크다. 손에서의 그의 가시성 및 일반 대중들 사이에서의 저조한 이해로 인하여, CHE는 불안, 사회 공포증 및 낮은 자존감을 초래할 수 있을 뿐만 아니라, 이환율 및 소득 상실에 기여하는 환자의 삶의 질 및 경제적 성과에도 그것이 상당한 영향을 줄 수 있다. 중증 CHE의 장-기 예후는 저조하다.
병인과 관계없이, CHE는 다수의 염증 경로 Th1, Th17, Th22, Th2와 연관된다. 전세계적인 문헌상 HE 고찰에서 (대부분 결과는 서구 국가로부터의 것임), HE의 시점 유병률(point prevalence) (가중 평균)은 3.0%이었으며, 1-년 유병률 (가중 평균)은 9.1% 내지 9.7%이었고, 생애 유병률 (가중 평균)은 14.0%이며, 남성에 비해 여성에게 더 자주 영향을 주는 것으로 밝혀졌다 (각각 10.5% 대 6.4%의 1-년 유병률 및 18.4% 대 10.0%의 생애 유병률). 19세령 미만 대상체에서의 CHE의 유병률은 낮다. 미용사, 청소부, 요리사 및 건강관리 작업자와 같이 습윤한 작업과 연관되거나 자극물 및/또는 알레르기원 물질에 노출되는 특정 직업 군에서는, 유병률이 HE의 30%까지에 달한다.
선행 치료 방법들은 최적 이하였다. 국소 치료제에는 무자극 완화제, 코르티코스테로이드 크림 및 연고, 국소 면역조절제, 국소 레티노이드, 그리고 콜타르 및 유도체가 포함되는 반면, 물리 치료법으로는 자외선 (UV) 광을 사용한 조사가 포함된다. 타크롤리무스 및 피메크롤리무스와 같은 칼시뉴린 억제제들은 코르티코스테로이드에 대한 필요성을 감소시킬 수 있기는 하지만 경감을 달성하는 데에는 유용하지 않을 수 있으므로, 칼시뉴린 억제제와 코르티코스테로이드는 조합될 수 있다. 전신성 치료제로는 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 알리트레티노인 및 기타 레티노이드들, 그리고 단기 과정에서의 경구용 코르티코스테로이드가 포함된다. 내인성 레티노이드인 알리트레티노인은 강력한 국소 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 중증 CHE를 치료하도록 유럽 연합에서 승인된 (미국에서는 아님) 최초의 전신성 치료제이다.
CHE는 불안, 낮은 자존감 및 사회 공포증을 초래할 수 있으며, 삶의 질 감소와 연관된다. 증상들이 그의 직무를 수행하는 환자의 능력을 제한할 수 있기 때문에, CHE는 소득 상실의 주요 원인이 될 수도 있다. 가용한 제약 치료법은 제한되어 있고, 항상 염증 과정을 완전히 완화하는 것은 아니며, 상당한 부정적인 효과를 가질 수 있다. 본원에서 개시되는 것은 JAK1과 같은 특정 키나제를 억제하는 화합물 및 유사체, 특히 화합물 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드가 치료에 유용하다는 발견이다. 이에 따라, 본원에서 기술되는 것은 더 빠른 작용 개시 및 더 낮은 부정적 효과 발생율을 나타내는, 인간 대상체에서의 CHE 증상들의 중증도 감소 방법이다.
[발명의 개요]
본 발명은 중등도 내지 중증 만성 손 습진의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 특정 JAK 억제제, 특히 JAK1 억제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 중등도 내지 중증 만성 손 습진의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료 유효량의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하기하는 것은 이와 같은 본 발명 제1 측면의 수많은 실시양태들 (E)이며, 여기서 편의상 E1은 상기와 동일하다.
E1. 중등도 내지 중증 만성 손 습진의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법.
E2. 상기 치료 유효량이 50, 100 또는 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는, E1의 방법.
E3. 치료 유효량이 50 mg인, E1의 방법.
E4. 치료 유효량이 100 mg인, E1의 방법.
E5. 치료 유효량이 200 mg인, E1의 방법.
E6. 치료 유효량이 QD 투여되는, E1 내지 E5 중 어느 것의 방법.
E7. N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 대상체에게 16주 이하 동안 투여되는, E1 내지 E6 중 어느 것의 방법.
E8. N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 대상체에게 52주 이하 동안 투여되는, E1 내지 E7 중 어느 것의 방법.
E9. 상기 대상체가 0-1의 조사자 종합 평가(Investigator Global Assessment) (IGA) 반응 점수 및 기준선으로부터 ≥2 점 점수 감소를 달성하는, E1 내지 E8 중 어느 것의 방법.
E10. 상기 대상체가 상기 IGA 반응을 유지하는, E9의 방법.
E11. 상기 대상체가 16주까지 0-1의 IGA 반응 점수 및 기준선으로부터 ≥2 점 점수 감소를 달성하는, E1 내지 E9 중 어느 것의 방법.
E12. 상기 대상체가 16주까지 기준선 총 병변 중증도 점수(Total Lesion Severity Score) (TLSS)로부터 적어도 약 50 내지 약 70% 감소의 TLSS에서의 개선을 달성하는, E1 내지 E11 중 어느 것의 방법.
E13. 상기 대상체가 16주까지 최악의 가려움 수치 등급 척도(Worst Itch Numerical Rating Scale) (최악의 가려움 NRS4)에서 적어도 4-점 개선의 반응을 달성하는, E1 내지 E12 중 어느 것의 방법.
E14. 상기 대상체가 최악의 가려움 ENRS4 점수에서의 상기 개선을 유지하는, E1 내지 E13 중 어느 것의 방법.
E15. 상기 대상체가 16주까지 작업 생산성 및 활동 장애 설문(Work Productivity 및 Activity Impairment Questionnaire) (WPAI-CHE) 척도에서 적어도 20% 개선을 달성하는, E1 내지 E14 중 어느 것의 방법.
E16. 상기 대상체가 WPAI-CHE 점수에서의 개선을 유지하는, 임의의 E15의 방법.
E17. IGA 점수에 의해 측정되는 플레어(flare)가 3 이하로 유지되는, E1 내지 E16 중 어느 것의 방법.
E18. 반응에서의 개선이 14일 이내에 이루어지는 것인, E1 내지 E17 중 어느 것의 방법.
E19. 크리사보롤, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 작용제를 공-투여하는 것을 추가적으로 포함하는, E1 내지 E18 중 어느 것의 방법.
E20. 국소 공-투여가 연고 또는 크림에 의한 것인, E19의 방법.
E21. N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의, E1 내지 E20 중 어느 것에 따른 만성 손 습진의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도.
이에 따라, 본 발명은 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 16주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 16주까지 0-1의 조사자 종합 평가 (IGA) 반응 점수 및 기준선으로부터 ≥2 점 점수 감소를 달성하는, 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 52주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 추가적으로 포함하며, 대상체가 상기 IGA 반응을 유지하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 52주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 16주까지 0-1의 IGA 반응 점수 및 기준선으로부터 ≥2 점 점수 감소를 달성하는, 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 16주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 16주까지 기준선 총 병변 중증도 점수 (TLSS)로부터 적어도 약 50 내지 약 70% 감소의 TLSS에서의 개선을 달성하는, 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 50 mg 또는 100 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 52주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 추가적으로 포함하며, 대상체가 총 병변 중증도 점수에서의 상기 개선을 유지하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 16주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 16주까지 최악의 가려움 수치 등급 척도 (최악의 가려움 NRS4)에서 적어도 4-점 개선의 반응을 달성하는, 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 52주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 추가적으로 포함하며, 대상체가 최악의 가려움 NRS4 점수에서의 상기 개선을 유지하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 16주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 16주까지 최악의 통증 수치 등급 척도(Worst Pain Numerical Rating Scale) (최악의 통증 NRS4)에 대한 4-점 개선을 달성하는, 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 52주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 추가적으로 포함하며, 대상체가 최악의 통증 NRS4 점수에서의 상기 개선을 유지하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 16주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이로써 대상체가 16주까지 작업 생산성 및 활동 장애 설문 (WPAI-CHE) 척도에서 20% 개선을 달성하는, 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 50, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 52주 이하 동안 대상체에게 경구 투여하는 것을 추가적으로 포함하며, 대상체가 WPAI-CHE 점수에서의 상기 개선을 유지하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 반응에서의 상기 개선이 14일 이내에 이루어지는 것인, 상기 방법들 중 어느 것을 제공한다.
본 발명은 또한 크리사보롤, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 작용제를 공-투여하는 것을 추가적으로 포함하는, 상기 방법들 중 어느 것을 제공한다.
본 발명은 또한 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량의 양이 100 mg인 상기 방법들을 제공한다.
본 발명은 또한 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량의 양이 200 mg인 상기 방법들을 제공한다.
본 발명은 또한 50 mg, 100 또는 200 mg QD의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 유리 염기 당량을 전달하는 데에 충분한 양으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 경구 투여하는 것을 추가적으로 포함하며, 이로써 IGA 점수에 의해 측정되는 플레어가 3 이하로 유지되는, 상기 방법들 중 어느 것을 제공한다.
본 발명은 오로지 예로서 제공되는 하기 상세한 설명에서 더 잘 이해된다. 하기 논의 및 예들을 통하여 본 발명의 다양한 측면들에 대한 평가가 제공되나, 본 발명이 그렇게 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때, "대상체"는 인간을 지칭한다.
"부정적인 효과" (AE)라는 용어는 JAK 억제제의 투여와 일시적으로 연관되는 대상체 또는 임상 연구 참여자에서의 임의의 불리한 의학적 현상이다.
"QD" 또는 "Q.D."라는 용어는 1일 1회 투여되는 용량을 의미한다.
"치료하는 것" 또는 "치료"라는 용어는 질환, 장애 또는 이상과 연관되어 있는 증상들의 경감 또는 해당 증상들의 추가적인 진행 또는 악화의 중단을 의미한다. 대상체의 질환 및 이상에 따라, 본원에서 사용될 때의 "치료"라는 용어는 치유적, 완화적 및 예방적 치료 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 치료는 다른 치료법과의 조합으로 본 발명의 제약 제제를 투여하는 것을 포함할 수도 있다.
"치료-유효"라는 용어는 대안적인 치료법과 통상적으로 연관되는 부정적인 부작용은 배제하면서 장애를 방지하거나 그의 중증도를 개선하는 작용제의 능력을 표시한다. "치료-유효"라는 구는 "치료, 방지 또는 개선에 효과적인"이라는 구와 등가인 것으로 이해되어야 하며, 모두 대안적인 치료법과 통상적으로 연관되는 부정적인 부작용은 배제하면서 각 작용제 자체의 치료 대비 질환, 통증 또는 이들의 기타 증상의 중증도, 그리고 발생 빈도의 개선이라는 목표를 달성하게 되는 조합 치료법에서 사용하기 위한 각 작용제의 양을 한정하고자 하는 것이다.
"중등도-내지-중증"이라는 용어는 조사자 종합 평가 (IGA) 툴을 사용하여 기준선에서 3 또는 4의 IGA 점수를 가지고 있는 것으로 평가되는 만성 손 습진으로 고통받는 대상체를 지칭하는 데에 사용된다.
"제약상 허용되는"은 "대상체"에서 사용하기에 적합함을 의미한다.
본 발명은 특히 특정 JAK 억제제, 특히 JAK1 억제제, 더욱 특히는 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 치료 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 방법들에 관한 것이다.
대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하기 위한 치료적 사용에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 직장, 점막경유 또는 장내로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 전신성 효과를 생성시키기 위한 간접 주사 또는 이환된 영역에의 직접 주사가 포함된다. 국소 투여에는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 피부 또는 기관, 예를 들면 눈 또는 귀의 치료가 포함된다. 거기에는 전신성 효과를 생성시키기 위한 경피 전달도 포함된다. 직장 투여에는 좌약 형태가 포함된다. 바람직한 투여 경로는 경구, 국소 및 비경구이다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해, 예를 들면 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 포획(entrapping), 동결건조 과정 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 제약용으로 사용될 수 있는 조제물로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 캐리어를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적정한 제제는 선택되는 투여 경로에 따라 달라진다. 제약상 허용되는 부형제 및 캐리어에 대해서는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 일반적으로 알려져 있으며, 그에 따라 본 발명에 포함된다. 그와 같은 부형제 및 캐리어에 대해서는 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기술되어 있다. 본 발명의 제제는 단기-작용, 속성-방출, 장기-작용 및 지속-방출이 되도록 설계될 수 있다. 예컨대, 제약 제제는 조절 방출 또는 저속 방출용으로 제제화될 수도 있다.
또한, 투여되는 최초 투약량은 원하는 혈장 농도를 신속하게 달성하기 위하여 상기 상위 농도를 초과하여 증가될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 반면, 최초 투약량은 최적 미만일 수 있으며, 1일 투약량은 구체적인 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 원할 경우, 1일 투여량은 예를 들면 일 당 2 내지 4회 투여를 위한 다수의 투여량으로 분할될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 알려져 있는 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 그것이 개시되어 있는 선행 기술 참고문헌을 참조하여 기술되는 절차에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드를 포함하여 JAK1을 억제하는 화합물들의 경우, 제조 방법은 그의 내용이 전체적으로 본원에 개재되는 US 특허 제9,035,074호에 개시되어 있다.
[
실시예
]
하기의 비-제한적인 실시예들은 단순히 본 발명을 예시하기 위하여 제시되는 것이다. 통상의 기술자라면, 예시되지는 않으나 여전히 본 발명 교시의 일부를 형성하는 수많은 등가물 및 변형들이 존재한다는 것을 이해하고 있을 것이다.
실시예
1
만성 손 습진을 치료하는 방법
대상체는 1일 1회 경구로 본원에서 제시되는 의약을 섭취하는데, 통상적으로 어떠한 조작 또는 저작(chewing)도 없이 대략 1 컵의 주변 온도 물과 함께 정제 전체를 삼킨다. 정제는 식품과 함께 또는 식품 없이 섭취될 수 있다.
실시예
2
조사자 종합 평가 (
IGA
)
손 및 발 피부 병변의 종합/전체 중증도를 측정하기 위한 조사자 종합 평가 척도에 따라, 의약을 투여받은 후의 예정된 간격으로 대상체가 조사된다.
만성 손 습진에 대한 조사자 종합 평가 척도
a. 생리학적 손바닥 홍반은 평가에 포함되지 않아야 함. 홍반은 예를 들면 더 밝은 피부 유형에서의 발적 및 더 어두운 피부 유형에서의 보라색 및/또는 거무스름안 색조로, 다양한 피츠패트릭 피부 유형에서 다르게 나타날 수 있음.
b. 주로 손의 등쪽 부분과 연관됨, 문지름 및 긁음으로 인한 피부 음영의 강조로 표시됨.
c. 주로 각질세포 과다증식으로 인해 손바닥과 연관됨.
d. 주로 손의 등쪽 부분과 연관됨.
e. 파열된 소포로부터 삼출 / 딱지가 초래될 수 있음.
f. 서명 문구의 열구 수는 만성 손 습진에 걸린 각 손에서의 발견을 지칭함.
이와 같은 척도는 등 및 바닥 측 모두를 포함하여 습진에 걸린 손(들) (양 손이 걸린 경우 양 손)에 적용될 수 있다. 각 특징 (홍반, 낙설, 태선화 / 과다각화증, 경화 / 구진형성 / 부종, 소포, 열구)에 대하여, 환자의 종합 손(들) 평가에 가장 부합하는 중증도 설명이 할당될 수 있다. 전체적인 IGA 등급은 개별 특징 중증도의 총계를 기준으로 할당된다. IGA 0 '깨끗함' 또는 1 '거의 깨끗함'을 할당하기 위해서는, 대상체가 a) 등급 3 또는 등급 4 중증도를 갖는 어떠한 개별 특징도 갖지 않고, b) 등급 2 이상의 중증도를 갖는 ≥3 개의 개별 특징을 갖지 않을 수 있다. 발도 연관되어 있을 경우, 이와 같은 척도는 발의 만성 습진을 평가하는 데에 사용될 수 있다. 손과 발은 별도로 평가된다.
실시예
3
신체 표면적 (BSA)
신체 영역이 만성 손 습진과 연관되는 정도 (%)를 측정하는 데에는, 신체 영역에서 만성 손 습진에 걸린 피부 손 단위의 수가 사용될 수 있다. 측정시, 손 단위는 폐쇄된 위치에서의 모든 가락의 각 개별 대상체의 손바닥 더하기 발바닥 표면의 크기를 지칭한다.
실시예
4
총 병변 중증도 점수
손 피부 병변의 중증도를 측정하는 척도인 총 병변 중증도 점수 (TLSS)에 따라, 의약을 투여받은 후의 예정된 간격으로 대상체가 조사된다.
실시예
5
손 습진 중증도 지수 (
HECSI
)
손 피부 병변의 중증도 및 정도를 측정하는 척도인 손 습진 중증도 지수(Hand Eczema Severity Index) (HECSI)에 따라, 의약을 투여받은 후의 예정된 간격으로 대상체가 조사된다.
손 습진 중증도 지수
실시예
6
최악의 통증 NR 수치 등급 척도 ( NRS )
24-시간 리콜 기간을 사용하는 손 통증의 수치 등급 척도인 최악의 통증 NRS에 따라, 의약을 투여받은 후의 예정된 간격으로 대상체가 조사된다.
실시예
7
최악의 가려움 수치 등급 척도 (
NRS
)
24-시간 리콜 기간을 사용하는 손 가려움의 수치 등급 척도인 최악의 가려움 NRS에 따라, 의약을 투여받은 후의 예정된 간격으로 대상체가 조사된다.
실시예
8
작업 생산성 및 활동 장애 설문 (
WPAI
-
CHE
)
CHE는 수동 및 사무실-기준 작업 모두를 포함한 작업 생산성에 영향을 주는 것을 나타나고 있다 (문헌 [Grant L, et al., Adv Ther, 2020, 37:692-706]). 이는 작업하는 동안 국소 치료제를 적용하기 위하여 더 많은 휴식을 취할 필요성을 포함할 수 있으며, 또한 작업 부재를 초래할 수 있다. 작업 생산성 및 활동 장애 설문: 만성 손 습진 (WPAI-CHE)이 작업 부하를 평가하는 데에 사용되었다. WPAI는 환산될 수도 있는 방식으로 무단결근, 장시간 근무 및 전체적인 생산성에 대한 질환의 영향을 측정하기 위한 타당하고, 신뢰성이 있으며, 충분한 예측 값인 것으로 입증되어 있다 (문헌 [Reilly MC, et al., PharmacoEconomics, 1993; 4(5):353-365]).
Claims (21)
- 중등도 내지 중증 만성 손 습진의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 중등도 내지 중증 만성 손 습진을 치료하는 방법.
- 제2항에 있어서, 치료 유효량이 50, 100 또는 200 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 치료 유효량이 50 mg인 방법.
- 제2항에 있어서, 치료 유효량이 100 mg인 방법.
- 제2항에 있어서, 치료 유효량이 200 mg인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 QD 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 대상체에게 16주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 대상체에게 52주 이하 동안 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이로써 상기 대상체가 0-1의 조사자 종합 평가 (IGA) 반응 점수 및 기준선으로부터 ≥2 점 점수 감소를 달성하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 대상체가 상기 IGA 반응을 유지하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 이로써 상기 대상체가 16주까지 0-1의 IGA 반응 점수 및 기준선으로부터 ≥2 점 점수 감소를 달성하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이로써 상기 대상체가 16주까지 기준선 총 병변 중증도 점수 (TLSS)로부터 적어도 약 50 내지 약 70% 감소의 TLSS에서의 개선을 달성하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이로써 상기 대상체가 16주까지 최악의 가려움 수치 등급 척도 (최악의 가려움 NRS4)에서 적어도 4-점 개선의 반응을 달성하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 최악의 가려움 NRS4 점수에서의 상기 개선을 유지하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이로써 상기 대상체가 16주까지 작업 생산성 및 활동 장애 설문 (WPAI-CHE) 척도에서 적어도 20% 개선을 달성하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 대상체가 WPAI-CHE 점수에서의 개선을 유지하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이로써 IGA 점수에 의해 측정되는 플레어가 3 이하로 유지되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반응에서의 개선이 14일 이내에 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 크리사보롤, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 작용제를 공-투여하는 것을 추가적으로 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 국소 공-투여가 연고 또는 크림에 의한 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 만성 손 습진의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, N-((1S,3S)-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)시클로부틸)프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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