EA025505B1 - Способ лечения мигрени у субъекта - Google Patents

Способ лечения мигрени у субъекта Download PDF

Info

Publication number
EA025505B1
EA025505B1 EA201100056A EA201100056A EA025505B1 EA 025505 B1 EA025505 B1 EA 025505B1 EA 201100056 A EA201100056 A EA 201100056A EA 201100056 A EA201100056 A EA 201100056A EA 025505 B1 EA025505 B1 EA 025505B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sumatriptan
period
subject
current
therapy
Prior art date
Application number
EA201100056A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100056A1 (ru
Inventor
Терри Б. Сибри
Марк Пирс
Кэрол О'Нейл
Original Assignee
Тева Фармасьютикалс Интернешнл Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Фармасьютикалс Интернешнл Гмбх filed Critical Тева Фармасьютикалс Интернешнл Гмбх
Publication of EA201100056A1 publication Critical patent/EA201100056A1/ru
Publication of EA025505B1 publication Critical patent/EA025505B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/02—Details
    • A61N1/04—Electrodes
    • A61N1/0404—Electrodes for external use
    • A61N1/0408—Use-related aspects
    • A61N1/0428—Specially adapted for iontophoresis, e.g. AC, DC or including drug reservoirs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
    • A61N1/325—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • A61N1/303—Constructional details

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Electrotherapy Devices (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении описаны улучшенные фармакокинетические профили для ионтофоретической доставки суматриптана.

Description

Метод ионтофореза был описан ЬеОис в 1908 году и с тех пор получил коммерческое использование в доставке электрически заряженных молекул терапевтического агента, такого как пилокарпин, лидокаин и дексаметазон. В этом способе доставки ионы перемещаются через кожу с помощью электрического тока, который поставляется положительным и отрицательным электродами. Положительные ионы перемещаются от положительного анода, в то время как отрицательные ионы перемещаются от отрицательного катода.
Более ранние и некоторые существующие в настоящее время устройства для ионтофореза обычно состоят из двух электродов, прикрепляемых к коже пациента адгезивными материалами, каждый из которых соединен кабелем с источником дистанционного питания. В недавней публикации указано, что суматриптан можно эффективно доставлять трансдермально с помощью ионтофореза (Ретеша-Ροηΐ с1 а1., 1. РЬагт §С1 94, 2183-2186, 2005). В этом исследовании ионтофоретическая доставка суматриптана происходила со скоростью в 385 раз выше, чем при пассивном транспорте.
Сущность изобретения
Изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана с использованием тока 3.5 мА или больше в течение по меньшей мере части периода лечения.
В другом варианте изобретение также относится к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана с использованием тока примерно 4 мА для периода лечения сильным током, составляющего примерно один час, и тока примерно 2 мА для последующего периода лечения слабым током.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана, обеспечивающего АиС0-шг в пределах 95% доверительного интервала от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл и Стах в пределах 95% доверительного интервала от примерно 20 до примерно 28 нг/мл.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту определенного количества суматриптана, обеспечивающего АиС0-шГ (суматриптана в плазме субъекта) в пределах 95% доверительного интервала от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту определенного количества суматриптана, обеспечивающего Стах (в плазме субъекта) от примерно 20 до примерно 28 нг/мл или от примерно 23 до примерно 25 нг/мл, при этом концентрация суматриптана в плазме поддерживается на терапевтических уровнях в течение по меньшей мере 3 ч.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана, обепечивающего АиС0-Ш£ от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл и Стах от примерно 20 до примерно 28 нг/мл.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту определенного количества суматриптана, обеспечивающего АИСтшт (суматриптана в плазме субъекта) от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл.
Изобретение также относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества суматриптана с помощью ионтофоретического пластыря в течение эффективного периода лечения. Пластырь может использовать ток плотностью, по меньшей мере, примерно 0.10 мА/см2 или выше (например, примерно 0.30 мА/см2 или выше или примерно 0.40 мА/см2) в течение по меньшей мере части периода лечения.
Изобретение также относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества суматриптана с помощью ионтофоретического пластыря в течение эффективного периода лечения, включающего период с высокой плотностью тока и период с низкой плотностью тока.
В другом варианте период с высокой плотностью тока включает ток плотностью примерно 0.13 мА/см2 или выше (например, примерно 0.4 мА/см2) и указанный период с низкой плотностью тока включает ток плотностью примерно 0.067 мА/см2 или выше (например, примерно 0.2 мА/см2).
В еще другом варианте период с высокой плотностью тока включает ток плотностью примерно 0.1 мА/см2 или выше (например, примерно 0.3 мА/см2) и указанный период с низкой плотностью тока включает ток плотностью примерно 0.05 мА/см2 или выше (например, примерно 0.15 мА/см2).
В другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного коли- 1 025505 чества суматриптана, при этом эффективное количество суматриптана вводится без значительных побочных эффектов.
В еще другом варианте изобретение также относится к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта с помощью трансдермального введения субъекту эффективного количества суматриптана, при этом введение суматриптана обеспечивает коэффициент вариации АиС0-шг менее чем примерно 25%.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает трансдермальное введение субъекту эффективного количества суматриптана, при этом введение суматриптана обеспечивает коэффициент вариации АиС0-тг в два раза меньше коэффициента вариации АиС0-шт для подкожного введения суматриптана для аналогичного размера образца.
Подробное описание изобретения
Одним преимуществом способов настоящего изобретения перед пероральным введением суматриптана является меньшая изменчивость фармакокинетических параметров по сравнению с пероральной или назальной доставкой. В отличие от пероральной доставки суматриптана значение дисперсии между субъектами после ионтофоретического введения суматриптана является долей значения дисперсии между субъектами после перорального введения суматриптана.
Другим преимуществом способов настоящего изобретения является то, что способы позволяют вводить суматриптан таким образом, что значение АиС0-|||Г является аналогичным значению АИС0-1П£ для других методов введения, таких как системное, пероральное или назальное введение, в то время как значение Стах является значительно пониженным. Таким образом, количество системно поставляемого суматриптана может быть аналогичным другим способам, но пиковая концентрация является предпочтительно пониженной. Другим преимуществом способов настоящего изобретения является то, что концентрация суматриптана у субъекта, в целом, достигает терапевтических уровней менее чем за один час после начала введения. Кроме того, терапевтические уровни суматриптана можно поддерживать в течение требуемого времени, например от 4 до 5 ч.
Способы изобретения можно описать, по меньшей мере, частично с помощью фармакокинетических параметров. Фармакокинетические параметры можно рассчитать известными в данной области методами. В описанных здесь примерах фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью некомпартментного метода при поддержке компьютерной программы ΑίηΝοηίίη™ (ΑίηΝοηίίη РгоГеккютк Уегкюп 5.2, РНагкщШ Согр, Ра1о Λ11ο. СА). Рассчитанные параметры включают
Α.υθι-ι38ί - площадь под кривой зависимости концентрация-время от нулевого момента времени до последнего момента времени поддающейся измерению концентрации (С1); рассчитана с помощью линейного метода трапеций.
АиС'0-||1г - площадь под кривой зависимости концентрация-время от нулевого момента времени до бесконечности; рассчитано как АиС0-1а51+С1/Хг2.
Стах - максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного препарата.
Ттах - время достижения максимальной концентрации лекарственного препарата.
С1/Р - кажущийся общий клиренс; рассчитан как доза/АиС|Мг, и где Р приняли равным 1.0 после 80 инъекции.
λζ - константа скорости конечной фазы элиминации; рассчитана с помощью нелинейного регрессионного анализа.
11/2 - конечный элиминационный период полувыведения; рассчитан как 0.693/λζ2.
В одном варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана с использованием тока 3.5 мА или больше в течение по меньшей мере части периода лечения.
Термин восприимчивые к суматриптану состояния включают мигрени, обычные гемиплегические мигрени (с аурой и без нее), хронические пароксимальные мигрени, кластерные головные боли, базилярные мигрени и атипичные мигрени, сопровождающиеся автономными симптомами, такими как синдром циклической рвоты.
Термин лечить включает снижение или ослабление одного или более симптомов восприимчивого к суматриптану состояния. Термин также может включать предупреждение возникновения или повторного возникновения восприимчивого к суматриптану состояния.
Термин эффективное количество включает количество суматриптана, которое является эффективным для лечения конкретного состояния, восприимчивого к суматриптану.
Термин субъект включает живые организмы, способные иметь состояния, восприимчивые к суматриатану (например, млекопитающие). Примеры субъектов включают человека, собак, кошек, лошадей, коров, коз, крыс и мышей. В одном варианте субъектом является человек. В другом варианте термин включает субъектов, страдающих от состояния, восприимчивого к суматриптану.
Термин ионтофоретически или ионтофоретический включает способы введения, которые ис- 2 025505 пользуют электрический ток для стимулирования абсорбции терапевтического соединения (например, суматриптана) из ионтофоретического устройства (например, пластыря) через кожу субъекта.
Термин ионтофоретический пластырь или ионтофоретический трансдермальный пластырь включает устройства, которые дают возможность ионтофоретического введения суматриптана через кожу субъекта. В одном варианте пластырь включает электрические компоненты, суматриптан и клейкую подкладку. В другом варианте ионтофоретический пластырь может быть интегрированным устройством, например для ношения, содержащим устройство, которое не требует отдельного контроллера или источника питания. В другом варианте ионтофоретический пластырь изобретения не является интегрированным, например требует отдельного контроллера, источника питания и др., и может быть не предназначенным для ношения.
В другом варианте способы изобретения используют ток примерно 3.6 мА или больше, примерно 3.7 мА или больше, примерно 3.8 мА или больше, примерно 3.9 мА или больше, примерно 4.0 мА или больше, примерно 4.1 мА или больше, примерно 4.2 мА или больше или больше 4.5 мА для введения суматриптана.
Предпочтительно, чтобы способы изобретения использовали ток примерно 4.0 мА в течение по меньшей мере части периода лечения (период лечения сильным током). В другом варианте период лечения сильным током составляет от примерно 30 мин до примерно 2 ч, от примерно 30 мин до примерно 90 мин или около 1 ч.
В другом варианте способы изобретения могут также включать период лечения слабым током (предпочтительно после периода лечения сильным током). Период лечения слабым током может использовать ток от примерно 1.5 до примерно 2.5 мА (например, примерно 2 мА). В другом варианте период лечения слабым током составляет от примерно 2 до примерно 6 ч, от примерно 2 до примерно 5 ч, от примерно 2 до примерно 4 ч или примерно 3 ч.
В другом варианте изобретение также относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта с помощью ионтофоретического введения субъекту определенного количества суматриптана с использованием тока примерно 4 мА для периода лечения сильным током в течение примерно 1 ч и током примерно 2 мА для последующего периода лечения слабым током. В другом варианте суматриптан вводится ионтофоретически с использованием ионтофоретического пластыря.
В другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту определенного количества суматриптана таким образом, чтобы лечить восприимчивое к суматриптану состояние. В этом варианте количество суматриптана обеспечивает АиС0-шт от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл (например, от примерно 107 до примерно 115 ч*нг/мл или от примерно 112 до примерно 114 ч*нг/мл), и Стах от примерно 20 до примерно 28 нг/мл (например, предпочтительно от примерно 22.5 до примерно 25 нг/мл).
В другом варианте изобретение также относится к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана, обеспечивающего АИС0-Ш£ (для суматриптана) с 95% доверительным интервалом от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл.
Термин доверительный интервал относится, в целом, к заданной пропорции (здесь 95%), которая отражает вероятность того, что произвольная выборка будет находиться в пределах этих значений.
В другом варианте изобретение также относится к другому способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана, которое обеспечивает Стах с 95% доверительным интервалом от примерно 20 до примерно 28 нг/мл.
В другом варианте изобретение также относится к еще другому способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъекту определенного количества суматриптана, которое обеспечивает Стах (в плазме указанного субъекта для суматриптана) от примерно 20 до примерно 28 нг/мл или от примерно 23 до примерно 25 нг/мл, при этом концентрация суматриптана в плазме поддерживается на терапевтических уровнях в течение по меньшей мере 3 ч.
В другом варианте термин устойчивый включает уровни (например, уровни суматриптана в плазме), которые отклоняются менее чем на примерно 20%, менее чем на примерно 10% или менее чем на примерно 5% за период (например, период слабого тока).
В другом варианте терапевтический уровень суматриптана в плазме возникает менее чем за час после начала лечения суматриптаном. Термин терапевтические уровни в плазме включают уровни суматриптана, которые способны лечить симптомы восприимчивого к суматриптану состояния у субъекта. Примеры терапевтических уровней включают концентрации примерно 10-28 нг/мл суматриптана в плазме субъекта. В другом варианте терапевтические уровни составляют примерно 20-28 нг/мл.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния у субъекта. Способ включает ионтофоретическое введение субъ- 3 025505 екту определенного количества суматриптана, которое обеспечивает АИС0-1пГ от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл и Стах от примерно 20 до примерно 28 нг/мл.
В еще другом варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния у субъекта. Способ включает введение субъекту определенного количества суматриптана, которое обеспечивает АИС0-1пГ (суматриптана в плазме пациента) от примерно 99 до примерно 128 ч*нг/мл.
В другом варианте ионтофоретический пластырь изобретения использует ток по меньшей мере примерно 3.5 мА (например, примерно 4 мА) в течение примерно от 30 до 90 мин (например, в течение 1 ч) для периода лечения сильным током. За периодом лечения сильным током может далее следовать период лечения слабым током. Период лечения слабым током может использовать ток от примерно 1.5 до примерно 2.5 мА (например, примерно 2 мА) в течение от примерно 2 до примерно 6 ч (например, примерно 3 ч).
В другом варианте изобретение также относится, по меньшей мере, частично к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества суматриптана, при этом эффективное количество суматриптана вводится без значительных побочных эффектов.
Термин значительные побочные эффекты включают такие, которые перечислены в инструкциях для существующих в настоящее время продуктов триптана. Примеры этих значительных побочных эффектов включают атипичные ощущения (например, ощущение тепла и холода, парестезию и т.д.), а также ощущения боли и давления. Примеры побочных эффектов включают, но не ограничиваются, ощущение жжения слизистых оболочек, дискомфорт в ушах, лицевая боль, чувство жара, румянец, дискомфорт головы, приливы, парестезия, чувство тяжести, ощущение давления, боль в области шеи и др.
В другом варианте термин значительные побочные эффекты не включает раздражение кожи или нарушения в месте применения, вызванные самим пластырем.
Термин трансдермальный включает способы введения суматриптана через кожу субъекта без значительных уколов кожи. Примеры способов трансдермальной доставки включают абсорбцию, электропорацию, радиочастотную порацию и ионтофорез.
В другом варианте способы изобретения включают способ лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта с помощью трансдермального введения субъекту эффективного количества суматриптана таким образом, чтобы введение суматриптана обеспечивало коэффициент вариации для АИС0-1пГ менее чем примерно 25%. В другом варианте коэффициент вариации составляет менее чем примерно 20% (для группы субъектов при введении такой же дозы суматриптана с помощью такого же способа и профиля лечения).
Коэффициент вариации (СУ) является мерой изменчивости набора базовых точек. Расчет производится путем деления стандартного отклонения на среднее.
В другом варианте изобретение относится к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта с помощью трансдермального введения субъекту эффективного количества суматриптана таким образом, чтобы лечить восприимчивое к суматриптану состояние. В этом способе введение суматриптана обеспечивает коэффициент вариации для АиС0-1пГ в два раза меньше, чем коэффицент вариации для АиСццг при подкожном введении суматриптана для аналогичного размера образца (например, АИС0-1пГ СУ для суматриптана, вводимого субъектам с использованием ионтофореза будет в два раза меньше АиС0-шГ СУ для аналогичной размерной группы субъектов, которым вводили суматриптан подкожно).
В одном варианте изобретение относится, по меньшей мере, частично к ионтофоретическому трансдермальному пластырю для доставки суматриптана или его соли. Пластырь содержит анодный резервуар, катодный резервуар и соответствующую электрическую схему для выполнения способов изобретения.
Изобретение относится, по меньшей мере, частично к способам лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества суматриптана с помощью ионтофоретического пластыря в течение эффективного периода лечения. Пластырь может использовать ток плотностью по меньшей мере примерно 0.10 мА/см2 или выше, примерно 0.2 мА/см2 или выше, примерно 0.30 мА/см2 или выше или примерно 0.4 мА/см2 или выше в течение по меньшей мере части периода лечения.
В одном варианте эффективное количество является эффективным для лечения мигрени. В этом случае эффективная концентрация суматриптана может составлять примерно 10 нг/мл или более, примерно 11 нг/мл или более, примерно 12 нг/мл или более, примерно 13 нг/мл или более, примерно 14 нг/мл или более, примерно 15 нг/мл или более, примерно 16 нг/мл или более, примерно 17 нг/мл или более, примерно 18 нг/мл или более, примерно 19 нг/мл или более, примерно 20 нг/мл или более, примерно 21 нг/мл или более, примерно 22 нг/мл или более, примерно 22.5 нг/мл или более в крови или плазме субъекта. В другом варианте эффективное количество суматриптана составляет больше чем примерно 5 мг, больше чем примерно 10 мг или больше чем примерно 15 мг. В еще другом варианте эффективное количество суматриптана составляет примерно от 10 до 25 нг/мл в плазме указанного субъекта.
- 4 025505
В определенных вариантах пластырь имеет ионтофоретически активную площадь поверхности, составляющую примерно 10 см2 или более, примерно 15 см2 или более, примерно 17.5 см2 или более, примерно 20 см2 или более, примерно 22.5 см2 или более, примерно 25 см2 или более, примерно 27.5 см2 или более или примерно 30 см2 или более.
Предпочтительно, чтобы период с током высокой плотности предшествовал периоду с током низкой плотности. Более того, предпочтительно, чтобы плотность тока этих периодов различалась и плотность тока периода с током высокой плотности была по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или по меньшей мере на 100% больше плотности тока периода с током низкой плотности.
В другом варианте период лечения включает две части, например период с током высокой плотности и период с током низкой плотности. Предпочтительно, чтобы период с током высокой плотности предшествовал периоду с током низкой плотности. Если даже не ограничиваться теорией, считается, что наличие периода с током высокой плотности вначале может обеспечивать ослабление у субъекта одного или более симптомов восприимчивого к суматриптану состояния, например мигрени. Период с током низкой плотности может затем предупреждать или задерживать повторное возникновение восприимчивого к суматриптану состояния.
В одном варианте период с током высокой плотности составляет примерно от 30 до 90 мин, например примерно час. Продолжительность и интенсивность периода с током высокой плотности может быть выбрана таким образом, чтобы субъект мог лечиться от острых симптомов восприимчивого к суматриптану состояния. Например, период с током высокой плотности может обеспечить субъекта эффективной дозой суматриптана таким образом, чтобы начальные симптомы восприимчивого к суматриптану состояния, например мигрени, были устранены или ослаблены.
В еще другом варианте, когда ионтрофоретическая подушечка составляет примерно 30 см2, плотность тока периода с током высокой плотности составляет примерно от 0.10 до 0.18 мА/см2 Более высокие плотности тока дают возможность быстрой доставки терапевтически эффективного количества суматриптана. Примеры токов, которые используют для периодов с током высокой плотности, включают токи примерно от 2.5 до 5 мА, например примерно от 3 до 4 мА. В еще другом варианте, в котором ионтофоретическая подушечка составляет 10 см2, плотности токов могут составлять от примерно 0.25 до примерно 0.5 мА/см или от примерно 0.3 до примерно 0.4 мА/см2.
В другом варианте период с током низкой плотности составляет примерно 2 ч или более, примерно 3 ч или более, примерно 4 ч или более или примерно 5 ч или более. Период с током низкой плотности может быть выбран таким образом, чтобы происходило эффективное лечение у субъекта восприимчивого к суматриптану состояния, например мигрени. Время тока с низкой плотностью может быть выбрано таким образом, чтобы эффективно облегчать симптомы восприимчивого к суматриптану состояния или предупреждать повторное возникновение восприимчивого к суматриптану состояния.
В другом варианте плотность тока в период с током низкой плотности для пластыря 30 см2 составляет от примерно 0.04 до примерно 0.09 мА/см2 или от примерно 0.05 до примерно 0.08 мА/см2. Предпочтительно, чтобы период с током низкой плотности был выбран таким образом, чтобы лечить субъекта от восприимчивого к суматриптану состояния. В одном варианте период с током низкой плотности составляет примерно 2 ч или более, примерно 2.5 ч или более, примерно 3 ч или более, примерно 3.5 ч или более, примерно 4 ч или более, примерно 4.5 ч или более, примерно 5 ч или более, примерно 5.5 ч или более или примерно 6 ч или более.
В еще другом варианте период с током низкой плотности составляет от примерно 2.5 до примерно 6 ч. В другом варианте плотность тока в период с током низкой плотности для пластыря в 10 см2 составляет от примерно 0.125 до примерно 0.25 мА/см2 или от примерно 0.15 до примерно 0.2 мА/см2.
В еще другом варианте плотность тока в период с током низкой плотности составляет от примерно 1.25 до примерно 2.5 мА или от примерно 1.5 до примерно 2 мА.
Предпочтительно, чтобы пластырь не раздражал значительно кожу субъекта при использовании согласно способам изобретения. Выражение значительно не раздражает кожу субъекта включает пластыри, которые обеспечивают показатель по шкале классификации эритемы кожи, равный 1.50 или менее или 1.00 или менее в течение примерно 2 ч после удаления пластыря. В еще другом варианте выражение значительно не раздражает кожу субъекта включает пластыри, которые обеспечивают показатель по шкале классификации эритемы кожи, равный 2.00 или менее или 1.00 или менее, сразу же после удаления пластыря.
В одном варианте изобретение также относится к способу лечения восприимчивого к суматриптану состояния субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества суматриптана с помощью ионтофоретического пластыря в течение эффективного периода лечения, включающего период с током высокой плотности и период с током низкой плотности.
В другом варианте период с током высокой плотности имеет плотность тока от примерно 0.1 до примерно 0.3 мА/см2 и период с током низкой плотности имеет ток плотностью от примерно 0.05 до примерно 0.15 мА/см2. В этом варианте период с током высокой плотности может составлять примерно 1 ч, и период с током низкой плотности может составлять около 5 ч.
- 5 025505
В еще другом варианте период с током высокой плотности имеет ток плотностью от примерно 0.13 до примерно 0.4 мА/см2, и период с током низкой плотности имеет ток плотностью от примерно 0.067 до примерно 0.2 мА/см2. В этом варианте период с током высокой плотности может составлять примерно 1 ч и период с током низкой плотности может составлять от примерно 3 до примерно 5 ч.
Примеры осуществления изобретния
Пример 1. Применение ионтофоретических пластырей для доставки суматриптана сукцината.
Одноцентровое открытое пятипериодное исследование с однократной дозировкой выполняли для сравнения фармакокинетики суматриптана в форме четырех опытных образцов ионтофоретических трансдермальных пластырей изобретения и суматриптана сукцината в дозе 100 мг у здоровых добровольцев. Субъекты как минимум участвовали в терапии А и терапии В.
Использующиеся ионтофоретические пластыри были автономными с внешним источником питания, разработанные для применения на коже и системной доставки лекарственного средства.
Подробное описание терапий пластырем и опытных образцов ионтофоретических пластырей, приготовленных для этого примера, представлено ниже в табл. 1.
Таблица 1
Режимы терапий ионтофоретическим пластырем
Период Терапия Положение Время ношения (ч) Форма сигнала Теоретически доставляемая доза мА минуты Размер анодного электрода
1 А Верхняя часть плеча 6 3 мА 1.0 ч затем и мА е теч 5.0 ч 3 мг/ч х 1 ч + и мг/ч х 5 ч = 10.5 мг 630 5 см2
3 с Верхняя часть плеча 6 3 мА 1.0 ч затем 1.5 мА е теч. 5.0 ч 3 мг/ч х 1 ч + 12 мг/ч х 5 ч = 10.5 мг 630 5 см2
4 ϋ Верхняя часть спинь 6 4 мА 1.0 ч затем 2.0 мА е теч. 5.0 ч 4 мг/ч х 1 ч + 2 мг/ч х 5 ч = 14.0 мг 840 10 см2
5 Е Верхняя часть спинь 4 4 мА 1.0 ч затем 2.0 мА втеч. 3.01 4 мг/ч х 1 ч + 2 мг/ч х 3 ч = 10.0 мг 600 10 см2
Девять субъектов принимали участие в терапии В 100 мг суматриптана сукцината перорально в виде таблетки. Исследование состояло в скрининговом визите с последующими терапиями А, В, С, Ό и Е. Каждый из периодов терапии был разделен 2 днями отмывочного периода. Во время скринингового периода каждый субъект проходил медицинский осмотр, включающий основные показатели состояния организма, анализ на гепатит, анализ на ВИЧ, анализ мочи с целью выявления запрещенных препаратов, электрокардиограмму, тест на наличие беременности (только для женщин), пробу на алкоголь и клинические лабораторные тесты. Дополнительно записывалась медицинская история и демографические данные, включающие возраст и национальность. Все анализы проводили не более чем за 28 дней до первого введения дозы. Субъекты, которые удовлетворяли всем критериям отбора и ни одному критерию исключения, были допущены на день -1. Во время периодов изоляции субъекты не занимались физической нагрузкой и воздерживались от алкоголя и курения. Во время каждого периода изоляции субъекты получали постоянную дозу утром натощак. Субъектам вводили дозы в 8-00 ч в день 1 каждого периода дозирования. Для периодов 1 и 2 субъектов изолировали в исследовательском центре утром за день до введения дозы терапии А (день -1) и на протяжении 24 ч для оценки дозы после введения для терапии В.
Для периодов 3-5 субъектов изолировали в исследовательском центре утром за день до введения дозы терапии С (день -1) и на протяжении 24 ч для оценки дозы после введения для терапии Е. Каждый период дозирования продолжался приблизительно в течение 2 дней по меньшей мере с 2 дневными отмывочными периодами между введением доз. Возраст исследуемых участников составлял от 19 до 50 лет.
Пластыри для терапий А и С применяли на чистую сухую относительно свободную от волос область верхней части руки. Терапии применяли с чередованием рук. Пластыри для терапий Ό и Е применяли на чистую сухую относительно свободную от волос область верхней части спины. Терапии применяли с чередованием правого и левого положений на верхней части спины. Образцы крови для ФК анализа забирались по графику у каждого субъекта в каждый из пяти периодов.
Для терапий А и В забирали по 4 мл образцов крови для определения концентрации суматриптана в плазме с помощью катетера или методом венепункции в пробирки с ΕΌΤΑ для сбора образцов в запланированное время сбора. Для терапий С, Ό и Е брали по 2.7 мл образцов крови для определения концентрации суматриптана в плазме с помощью катетера или методом венопункции в пробирки с ΕΌΤΑ для сбора образцов в запланированное время сбора. Образцы крови охлаждали в ледяной ванне и центрифугировали как можно скорее после сбора. Образцы плазмы хранили в маркированных пробирках при -20°С. Стандартные анализы на безопасность также проводили во время каждого периода терапии и в конце исследования, включающие мониторинг побочных эффектов, лабораторные тесты на клиническую безопасность и основные показатели состояния организма. Оценки ионтофоретической системы доставки, включающие адгезию и раздражение кожи, а также количество адгезивного остатка на коже проводили во время терапий А, С, Ό и Е.
- 6 025505
Субъекты были здоровыми взрослыми добровольцами (четыре мужчины и пять женщин), которые пожелали принять участие в клиническом исследовании в течение пяти периодов терапии. Субъекты не получали других медикаментов (рецептурных или безрецептурных) в течение двух недель до начала исследования, за исключением утвержденных назначенным терапевтом. Возраст исследуемых участников составлял от 19 до 50 лет. Средний возраст составил 28 лет.
Пять терапий, как описано в табл. 1, проводили в пять клинических периодов. Четыре из пяти дозированных терапий использовали пластыри, содержащие составы изобретения. Пластырь применяли на верхнюю часть руки и верхнюю часть спины в зависимости от периода терапии.
В терапии В субъекты получали перорально в виде таблетки Ншдгап РТаЬ (100 мг суматриптана сукцината) с 240 мл воды после ночи натощак. Объекты воздерживались от еды в течение 4 ч после приема дозы.
Состав препарата резервуара подушечки (анод) для терапий А, С, Ό и Е был следующим: 10%-ная полиаминовая композиция плюс 4%-ный суматриптана сукцинат (насыщенный до 120 мг суматриптана).
Состав подушечки солевого резервуара (катод) для терапий А, С, Ό и Е был следующим: 2%-ная гидроксипропилцеллюлоза (НРС) и ЫаС1.
Во время исследуемых периодов не сообщалось о серьезных побочных эффектах. Самым частым сообщаемым побочным эффектом была головная боль, относящаяся к терапии В (суматриптана сукцинат, 100 мг перорально в виде таблетки), а также покалывание и зуд со стороны пластыря для терапий пластырем А, С, Ό и Е.
Также подсчитывали средние показатели по шкале оценки эритемы для каждой терапии пластырем. Сразу же после удаления пластыря средние показатели составили 1.40 или ниже для каждой из четырех терапий пластырем. Через 72 ч средние показатели были ниже 1.00 каждый.
Девяти субъектам вводили дозу с помощью пластыря терапии А и терапии В, 100 мг перорально суматриптана в виде таблетки. Семь субъектов лечили пластырем терапий С, Ό и Е. Рассчитывали показатели описательной статистики для ФК параметров, АиС0-шт, АИС0-1ак1, Стах, Ттах, ЬатЬДа и 11/2. Средние арифметические величины АИС0-ГП£ находятся в интервале от 99 до 144 нг/мл для пластырей (терапия А 99 нг/мл; терапия С 99 мг/мл; терапия Ό 144 нг/мл и терапия Е 105 нг/мл) и примерно 225 нг/мл*ч для терапии В. Средние арифметические величины периода полураспада (Т1/2) находятся в интервале от 2.6 до 3 ч для пластырей (терапия А 3.0 ч; терапия С 2.7 ч; терапия Ό 2.6 ч и терапия Е 2.5 ч) и примерно 3.4 ч для терапии В.
Также анализировали результаты дисперсионного анализа значений АИС0-т£, АИС0-т£ и Стах в группах терапий. Терапия В (суматриптан, 100 мг перорально в виде таблетки) статистически отличается (р<0.001) от всех терапий пластырем (А, С, Ό и Е), изученная по всем ФК-параметрам. Терапии А и С являются отчасти аналогичными по их ФК-профилю; обе отличаются от терапии Ό по значениям АИС0т£, АиС’0-|,ы и Стах; обе не отличаются от терапии Е по АИСк. Более того, обе терапия А и терапия С имеют более низкую Стах по сравнению с терапией Е.
Пример 2. Исследование фармакокинетики суматриптана в форме пластырей в сравнении с пероральным, назальным и подкожным введением.
В этом примере ионтофоретические пластыри изобретения сравнивали с утвержденными в настоящее время составами 1тПгс.\® для перорального, подкожного введения (80) и назального введения у здоровых добровольцев. Биодоступность лекарственного препарата сравнивали с биодоступностью в отношении 6 мг 80 инъекции.
Проводили одноцентровое, открытое, рандомизированное, с однократной дозировкой, перекрестное клиническое исследование, во время которого субъекты получали семь исследовательских терапий в последовательности согласно схеме рандомизации, разделенные 3-10 дневным отмывочным периодом.
Тестируемым лекарственным препаратом являлся суматриптана сукцинат в ионтофоретическом пластыре изобретения. Пластырь сравнивали с тремя составами 1тПгс\® (100 мг перорально в виде таблетки суматриптана сукцината (терапия В), 6 мг подкожной инъекцией (терапия С) и 20 мг интраназального введение (терапия Ό)).
Субъектов допускали в день -1 по меньшей мере за 12 ч до введения дозы в день 1 каждого периода терапии, и оставляли в клиническом центре под наблюдением до получения последнего образца для ФКанализа. Во время каждого периода лечения забирали кровь в предписанное время для ФК-анализов.
Субъекты.
Всего 25 субъектов (12 женщин и 13 мужчин) были вовлечены в исследование, и все получали суматриптан. Всего 16 (64%) субъектов завершили исследование. Четыре субъекта отозвали согласие; 3 субъекта прервали исследование из-за побочных эффектов; 1 субъект выбыл из наблюдения; и 1 субъект прервал исследование из-за нарушения протокола. Возраст исследуемых участников составил от 21 до 57 лет.
Все 25 вовлеченных субъектов получали терапию суматриптаном: 23 субъекта получали контрольные терапии (терапии В (100 мг перорально суматриптана сукцината в виде таблетки), С (6 мг подкожной инъекцией) и Ό (20 мг интраназальным введением) и 17 субъектов получали по меньшей мере один
- 7 025505 пластырь изобретения (терапии А, Е, Р или О, как показано в табл. 2).
Таблица 2
Терапия Место Время носки (ч) Форма волны мА мин Анодный резервуар Катодный резервуар
А, Р Плечо 4 4 мА 1.0 ч затем 2.0 мА в теч. 3.0 ч 600 3.0 г раствора суматриптанового геля (10% полиамина и 4% су матриптана сукцината) содержащего 120 мг суматриптана сукцината 3.0 г 2% гидроксипропи лцеллюлозы (НРС) и ЫаС1
Е,С Плечо 4 4 мА 1.0 ч затем 2.0 мА б теч. 3.0 ч 600 2.6 г раствора суматриптанового геля (10% полиамина и 4% суматриптана сукцината) содержащего 104 мг суматриптана сукцината 2.6 г 2% гидроксипропи лцеллюлоза (НРС) и ИаС!
Фармакокинетический анализ.
Несколько образцов крови для ФК-анализа собирали с помощью катетера или методом венепункции с ΕΌΤΑ в пробирки для сбора образцов в заранее установленное время согласно терапии для определения концентрации суматриптана в плазме. Образцы плазмы анализировали с помощью утвержденной ИРЬС с Μδ/Μδ детектированием.
Определяли следующие ФК-параметры: Стах, Ттах, λζ, 11/2, АиС0-1а81, АиС0-тг и общий клиренс (С1/Р). Биодоступность (Р) непарентеральных составов оценивали относительно δθ инъекции.
ФК-параметры для суматриптана рассчитывали из фактических данных концентрация в плазмевремя с помощью некомпартментного метода при поддержке компьютерной программы νίηΝοηΙίη™. ФК-параметры для каждой терапии были представлены вместе с описательной статистикой.
Дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ) использовали для сравнения значений АиС0-шт и Стах между терапиями. АиС0-1аз, Ттах и 11/2 были обобщены описательно.
Средний клиренс для 17 субъектов, которые получали терапии Р и О, составил 54483 мл/ч. Табл. 3 ниже представляет обобщенные результаты средних арифметических значений фармакокинетических параметров для каждой группы терапии.
Таблица 3
Группа Терапии1 АиСо тР (ч*нг/мл) дисо (а51 (ч*нг/мл) Стах (нг/мл) Ттах (ч) ίΐ/22 (ч) λζ (/ч)
30 (п=23) 113.60 111.42 82.24 0.25 2 21 0.31
Назально (п=23) 50.25 48.72 12.49 1.45 2.24 0.31
Орально (п=23) 247.14 237.40 51.61 2.24 4.82 0.16
Терапия Р (п=17) 113.45 111.51 24.76 1.65 2.94 0.22
Терапия О(п=17) 112.92 111.01 23.05 2.53 2.86 0.23
'Группы Терапии В = Орально, С = Назально. Р = Терапия пластырем Р и О = Терапия пластырем О Τι/2 = 0693/Ζλζ
Фармакокинетические параметры, включающие АИС0-1П£, АИС0-1а81, Стах, λζ, 11/2 и Ттах для двух пластырей изобретения и трех положительных контрольных образцов (терапии В, С и Ό), выделены в табл. 4 (средние арифметические значения). Параметры, извлеченные непосредственно из данных по концентрации в плазме, представлены как наблюдаемые параметры, АИС и Стах получены непосредственно из данных по концентрации в плазме.
Таблица 4
Фармакокинетические параметры групп терапий
Параметр Группа3 η Арифметическое значение (95% С1> Мин Макс Среднее СУ (%) δυ
Среднее Нижн Верхи
АиСп„г 50 2: 113 60 106 57 120 64 7940 135 44 11381 14 3 16 261
(ч*нг/мл) Назально 50 25 40 80 59 71 5 27 9921 5103 43 5 21 873
Орально з: 247 14 215 19 279 09 155 66 457 51 230 44 29 9 73 890
Пластырь Р г 11345 99 04 127 86 67 10 157 57 106 83 24 7 28 028
Пластырь С 1' 11292 102 49 123 34 76 70 146 58 11713 180 20 276
Αϋ€„ |К1 50 2: 11142 104 37 11846 77 71 134 57 11219 14 6 16 292
(ч*нг/мл) Назально 2: 48 72 39 35 58 08 467 97 97 4996 44 4 21 652
Орально 2: 23740 205 71 269 08 148 74 451 62 22161 30 9 73 265
Пластырь Р 1' 111 51 97 29 125 74 65 79 155 76 105 50 24 8 27 665
Пластырь С 1- 111 01 100 70 121 31 74 77 143 39 115 73 18 1 20 045
с,,.. 50 2: 82 24 75 59 88 89 52 10 108 0 83 10 187 15 369
(нг/мл) Назально 2: 12 49 10 12 14 85 2 25 26 10 11 30 43 8 5 468
Орально 2'. 51 61 43 15 60 07 22 40 108 0 47 50 37 9 19 567
Пластырь Г 1' 24 76 21 4 28 115 13 6 38 241 26 368 6 528
Пластырь О 1' 23 05 20 49 25 609 14 3 33 3 23 8 21618 4 982
τ„β. 50 2: 0 25 021 0 28 017 0 33 0 17 33 1 0 082
(Ч) Назально 2: 145 108 1 82 017 4 00 1 50 58 3 0846
Орально 2: 2 24 1 79 2 69 050 4 00 200 46 1 1 032
Пластырь Р 1 165 102 2 28 100 4 00 100 74 2 1 222
Пластырь С Г 2 53 1 80 3 26 1 00 4 00 300 56 1 1 419
с 4 50 2’ 2 21 194 2 47 1 35 4 12 209 27 7 0611
- 8 025505
Параметр Группа1 II Арифметическое значение (95% С1) Мни Макс Среднее СУ(%) 5П
Среднее Нижи Верхи
(ч) Назально 2; 2 24 1 89 2 60 130 4 79 204 36 7 0 823
Орально 23 4 82 341 6 23 2 58 17 57 3 74 67 6 3 259
Пластырь Р 17 2 94 2 70 3 19 170 3 59 291 162 0 475
Пластырь о 17 2 86 260 3 11 1 96 3 79 284 17 5 0 499
50 23 0 31 0 28 0 34 0 16 047 031 24 2 0 075
(/ч 1 Назально 23 0 31 0 28 0 35 0 13 049 031 27 9 0 087
Орально 23 0 16 0 14 0 18 004 025 0 17 31 7 0 051
Пластырь Р 17 0 22 0 20 0 25 018 038 0 22 206 0 046
Пластырь о 17 0 23 021 0 25 0 17 0 33 0 22 18 5 0 043
Средние арифметические значения АИС0-1пГ для 6 мг δθ инъекции, 100 мг перорального состава и 20 мг назального состава составили 114, 247 и 50 ч*нг/мл соответственно. Обе терапии Р и О достигли значения АИС0-1пГ приблизительно 113 ч*нг/мл.
Средние арифметические значения Стах для групп с пероральным, назальным и подкожным введением составили 51 6, 12 5 и 82 2 нг/мл соответственно. Средние арифметические значения Стах для пластырей находились в интервале от 247 нг/мл (Терапия Р) до 231 нг/мл (Терапия О). Ттах составило 0 25 ч для инъекции, 1 45 ч для назального состава и 2 24 ч для перорального состава. Выявленное Ттах для терапии Р составило 1 65 ч и терапии О 2 53 ч.
Период полувыведения составил 2 21 ч для инъекции, 2 24 ч для назального состава и 4 84 ч для перорального состава. Период полувыведения после удаления пластыря составил 2 94 ч для терапии Р и 2 86 ч для терапии О. Конечный период полувыведения для перорального состава в этом исследовании может оказаться больше, чем сообщалось ранее (см., например, Эисщеыюу С. е! а1., Еиг. 1. Ркагт. δει., 6:99-104 (1998) и Лее δ.δ. е! а1., С1ш. РЬагтаеокте!., 40:189-205 (2001)) из-за высокой чувствительности ΡΡΌ ЬСМБ используемого метода (предел количественной оценки равен 0 200 нг/мл), обеспечивая количественную оценку клинически незначимых уровней, возможно отражая присутствие глубоких компартментов.
Оценка безопасности.
Сообщений о смертельных случаях или серьезных побочных эффектов не было в этом исследовании. Не было неожиданных побочных эффектов или значительного увеличения частоты обычно сообщаемых побочных эффектов у субъектов, получающих пластырь изобретения по сравнению с пероральным, назальным и подкожным введением суматриптана.
Сообщений об атипичных ощущениях, а также ощущений боли и давления, на которые жаловались главным образом при пероральном и подкожном введении суматриптана (как показано в табл. 5), не было при терапиях Р и О пластырем. Это может отражать частично более низкие уровни Стах, полученные при терапиях пластырем.
Побочные эффекты также были разбиты на две специальные группы: (1) атипичные ощущения и (2) ощущения боли и давления. Это было сделано для приведения в соответствие с текущей инструкцией по применению триптана, которая охватывает разные непродолжительные побочные эффекты, связанные с триптанами (т.е ощущение тепла/холода, парестезию), которые сгруппированы как атипичные ощущения и ощущения боли и давления. Большая часть этих побочных эффектов, атипичные ощущения и ощущения боли и давления (табл. 5), возникают в тесной близости к Ттах у субъектов, обработанных перорально и подкожно суматриптаном.
Таблица 5 Атипичные ощущения / Ощущения боли и давления
Побочный эффект —- η (%) Сообщенных событий у Субъектов -—
Группировка Предпочтительный термие- Терапия С (N=23) Терапия В Орально (N=23) Терапия ϋ Назально (N=23) Терапия Р Пластырь Р (N=17) Терапия О Пластырь О (N=17)
Атипичное ощущение Любая АЕ5 14(60 9%) 2(8 7%) -
Ощущение жжения слизистой оболочки 3 (13 0%) - - -
Дискомфорт в ушах 1 (4 3%) - - - -
Лицевая боль 1 14 3%) - - - -
Ощущение жара 2 (8 7%) - -
Приливы 6(26 1%) - -
Дискомфорт головы 1 (4 3%) 1 (4 3%) - - -
Прилив крови 3(13 0%) 1 (4 3%) - - -
Парестезия -
Ощущение тяжести 1 (4 3%) -
Ощущение давления 1 (4 3%) -
Боль и ощущение давления Любая АЕ$ 2 (8 7%) 4(174%) * * *
Боль в области шеи 2(8 7%) -
Ощущение тяжести 1 (4 3%) 1 (4 3%) -
Ощущение давления 1 (4 3%) 1 (4 3%)
- 9 025505
Побочные эффекты, связанные с пластырем изобретения, были в целом умеренными, и большинство устранялось без лечения.
Относительно терапий ионтофоретическим пластырем изобретения, в целом, ни один из субъектов в данном исследовании не имел показателей по шкале раздражения кожи, равных 3 или 4, ни в какой момент времени. Не было прерываний субъектом, непосредственно вызванных терапиями пластырем (нарушения в месте приложения). Показатели по шкале раздражения составили 0 или 1 в течение 72 ч. Показатели по шкале раздражения были статистически лучше (т.е. ниже среднего показателя) для терапии Р по сравнению с терапией О при 48 и 72 ч после удаления пластыря. При 72 ч или на 10 день наблюдения все показатели раздражения кожи были равны 0 (без эритемы).
Во время удаления пластыря более чем 75% субъектов имели минимальную эритему или ее отсутствие. Через 48 ч после удаления пластыря все субъекты имели минимальную эритему или ее отсутствие (ΝΒ: один анализ не был проведен для терапии Р). Через 72 ч все субъекты, обработанные терапией Р, не имели эритему (ΝΒ: один анализ не был проведен для терапии Р). У субъектов, которые имели минимальную эритему, через 72 ч (35.3% субъектов терапии О) эритема полностью проходила через 10 дней наблюдения. В целом, эти открытия (табл. 6) клинически не отличались от тех, которые наблюдали у субъектов, обработанных пластырями А и Е.
Таблица 6 Средние показатели по шкале раздражения кожинепосредственно под подушечкой с лекарственным препаратом
Субъектов, обработанных пластырями Г и С
Область Момент времен! Статистика Пластырь Р Пластырь С
Кожа непосредственно под подушечкой с лекарством Удаление пластыря Размер образца 17 17
Среднее 1.1 1.1
Стандартные отклонени 0.49 0.66
Минимум 0.0 0.0
Максимум 2.0 2.0
Средняя 1.0 1.0
24 часа Размер образца 17 17
Средний 0.9 0.7
Стандартные отклонени 0.66 0.69
Минимум 0.0 0.0
Максимум 2.0 2.0
Середина 1.0 1.0
48 часа Размер образца 16 17
Среднее 0.2 0.6
Стандартное отклонение 0,40 0,51
Минимум 0.0 0.0
Максимум 1.0 1.0
Середина 0.0 1.0
72 часа Размер образца 16 17
Среднее 0.0 0.4
Стандартное отклонение 0.00 0.49
Минимум 0.0 0.0
Максимум 0.0 1.0
Середина 0.0 0.0
В целом, наблюдаемый в этом исследовании профиль безопасности отражает известный профиль безопасности перорально, подкожно и назально вводимого суматриптана. Введение суматриптана через пластырь не вызывает никаких неожиданных побочных эффектов и хорошо переносится.
Результаты.
Результаты фармакокинетики для терапий В, С и Ό (подкожный, оральный и назальный способы введения) сравнивали с утвержденными марками продуктов. Кривые зависимости концентрации суматриптана в плазме от времени для обоих ионтофоретических пластырей изобретения значительно не отличались друг от друга, что свидетельствовало о том, что на трансдермальную доставку суматриптана не оказывает значительного влияния различие в загрузке состава в интервале 2.6-3.0 г. Терапии с использованием пластырей изобретения позволили получить фармакокинетики суматриптана в плазме в промежутке между терапией Ό (20 мг назальное введение суматриптана) и терапией В (100 мг пероральные таблетки суматриптана). Пластыри изобретения доставляли суматриптан с Стах 23-25 нг/мл и пролонгированной концентрацией в плазме суматриптана в этом диапазоне в течение полных 4 ч электрического тока. Эти результаты подтверждают и расширяют фармакокинетические данные, полученные в примере
1.
Эквиваленты.
Опытные в данной области специалисты обнаружат или смогут выявить с помощью не более чем простых экспериментов многочисленные эквиваленты описанным здесь конкретным способам. Предполагается, что такие эквиваленты находятся в рамках настоящего изобретения и предусмотрены следующей формулой.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения мигрени у субъекта, включающий ионтофоретическое введение суматриптана или его соли с помощью тока 3.5 мА или более в течение по меньшей мере части периода лечения.
  2. 2. Способ по п.1, при котором указанная часть периода лечения составляет от 30 до 90 мин.
  3. 3. Способ по любому из пп.1 или 2, дополнительно включающий период лечения слабым током с использованием тока от 1.5 до 2.5 мА, в частности 2.0 мА.
  4. 4. Способ по п.3, при котором продолжительность указанного периода лечения слабым током составляет от 2 до 4 ч.
  5. 5. Способ лечения мигрени у субъекта, включающий ионтофоретическое введение суматриптана или его соли с помощью тока 4 мА в течение периода лечения, составляющего 1 ч, и тока 2 мА в течение последующего периода лечения.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, при котором для введения используют пластырь и ток плотностью по меньшей мере 0.10 мА/см2 или выше в течение по меньшей мере части указанного периода лечения.
  7. 7. Способ по любому из пп.1-6, при котором лечение включает период с высокой плотностью тока и период с низкой плотностью тока, причем в период с высокой плотностью тока плотность тока составляет от 0.10 до 0.30 мА/см2, а в период с низкой плотностью тока плотность тока составляет от 0.05 до 0.15 мА/см2.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-6, при котором лечение включает период с высокой плотностью тока и период с низкой плотностью тока, причем в период с высокой плотностью тока плотность тока составляет от 0.13 до 0.4 мА/см2, а в период с низкой плотностью тока плотность тока составляет от 0.067 до 0.2 мА/см2.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, при котором указанная соль суматриптана представляет собой суматриптана сукцинат.
EA201100056A 2008-06-19 2008-10-30 Способ лечения мигрени у субъекта EA025505B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/142,604 US8155737B2 (en) 2008-06-19 2008-06-19 Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration
PCT/US2008/081841 WO2009154649A1 (en) 2008-06-19 2008-10-30 Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100056A1 EA201100056A1 (ru) 2011-08-30
EA025505B1 true EA025505B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=41431529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100056A EA025505B1 (ru) 2008-06-19 2008-10-30 Способ лечения мигрени у субъекта

Country Status (12)

Country Link
US (5) US8155737B2 (ru)
EP (1) EP2303392B1 (ru)
JP (2) JP5662312B2 (ru)
AU (2) AU2008358027B2 (ru)
CA (1) CA2727927A1 (ru)
EA (1) EA025505B1 (ru)
ES (1) ES2603274T3 (ru)
IL (2) IL209756A (ru)
MX (1) MX2010013644A (ru)
NZ (1) NZ590356A (ru)
WO (1) WO2009154649A1 (ru)
ZA (1) ZA201008860B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8155737B2 (en) 2008-06-19 2012-04-10 Nupathe, Inc. Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration
CN102573489A (zh) 2009-08-10 2012-07-11 纽帕特公司 用离子电渗疗法治疗恶心和偏头痛的方法
BR112020010146A2 (pt) 2017-12-20 2020-10-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag composição frigoestável para fornecimento transdérmico iontoforético de um composto de triptano
BR112020010195A2 (pt) * 2017-12-20 2020-11-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag composição frigoestável para distribuição transdermal iontoforética de um composto de triptano

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245347B1 (en) * 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
WO2007120747A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Nupathe Inc. Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4856188A (en) * 1984-10-12 1989-08-15 Drug Delivery Systems Inc. Method for making disposable and/or replenishable transdermal drug applicators
US5605536A (en) * 1983-08-18 1997-02-25 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US5651768A (en) * 1983-08-18 1997-07-29 Drug Delivery Systems, Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4927408A (en) * 1988-10-03 1990-05-22 Alza Corporation Electrotransport transdermal system
US5207752A (en) * 1990-03-30 1993-05-04 Alza Corporation Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile
DE4014913C2 (de) * 1990-05-10 1996-05-15 Lohmann Therapie Syst Lts Miniaturisiertes transdermales therapeutisches System für die Iontophorese
WO1995025562A1 (en) * 1992-06-02 1995-09-28 Alza Corporation Electrotransport drug delivery device
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
US5458569A (en) * 1993-06-08 1995-10-17 Becton Dickinson And Company Wearable iontophoresis system
US5533971A (en) * 1993-09-03 1996-07-09 Alza Corporation Reduction of skin irritation during electrotransport
US5697896A (en) * 1994-12-08 1997-12-16 Alza Corporation Electrotransport delivery device
IE960312A1 (en) * 1995-06-02 1996-12-11 Alza Corp An electrotransport delivery device with voltage boosting¹circuit
US6425892B2 (en) * 1995-06-05 2002-07-30 Alza Corporation Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
PT836511E (pt) * 1995-06-05 2004-08-31 Alza Corp Dispositivo para distribuicao de fentanilo e sufentanilo por electrotransporte percutaneo
US6216033B1 (en) * 1996-05-22 2001-04-10 Alza Corporation Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil
US5941843A (en) * 1996-07-12 1999-08-24 Empi, Inc. Iontophoresis electrode
SE9802864D0 (sv) * 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
US6421561B1 (en) * 1999-12-30 2002-07-16 Birch Point Medical, Inc. Rate adjustable drug delivery system
US6653014B2 (en) * 2001-05-30 2003-11-25 Birch Point Medical, Inc. Power sources for iontophoretic drug delivery systems
DK1435945T3 (da) * 2001-06-05 2008-12-01 Ronald Aung-Din Topisk migræne terapi
AU2003280136A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Alza Corporation A reservoir for use in an electrotransport drug delivery device
US6745071B1 (en) * 2003-02-21 2004-06-01 Birch Point Medical, Inc. Iontophoretic drug delivery system
US20040242770A1 (en) * 2003-04-16 2004-12-02 Feldstein Mikhail M. Covalent and non-covalent crosslinking of hydrophilic polymers and adhesive compositions prepared therewith
US8734421B2 (en) * 2003-06-30 2014-05-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods of treating pores on the skin with electricity
US20050228336A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-13 Preston Keusch Electrically assisted lidocaine and epinephrine delivery device having extended shelf-stability
US7856263B2 (en) * 2005-04-22 2010-12-21 Travanti Pharma Inc. Transdermal systems for the delivery of therapeutic agents including granisetron using iontophoresis
RU2008117167A (ru) * 2005-09-30 2009-11-10 ТиТиАй ЭЛЛЕБО, ИНК. (JP) Способ и устройство для ионтофореза для системной доставки активных компонентов
KR20080080087A (ko) * 2005-09-30 2008-09-02 티티아이 엘뷰 가부시키가이샤 신규 약학 담체를 이용한 경피 약물 전달시스템, 장치 및방법
US8155737B2 (en) 2008-06-19 2012-04-10 Nupathe, Inc. Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245347B1 (en) * 1995-07-28 2001-06-12 Zars, Inc. Methods and apparatus for improved administration of pharmaceutically active compounds
WO2007120747A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Nupathe Inc. Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Christensen M. et al. "Pharmacokmetics of Sumatnptan Nasal Spray in Adolescents " Journal of Clinical Pharmacology, vol 43, pp 721-726, 2003, Abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5662312B2 (ja) 2015-01-28
AU2008358027A1 (en) 2009-12-23
JP5951741B2 (ja) 2016-07-13
US9427578B2 (en) 2016-08-30
US20160317495A1 (en) 2016-11-03
CA2727927A1 (en) 2009-12-23
US20140236069A1 (en) 2014-08-21
US20140163452A1 (en) 2014-06-12
WO2009154649A1 (en) 2009-12-23
US8597272B2 (en) 2013-12-03
EP2303392A1 (en) 2011-04-06
US20120245507A1 (en) 2012-09-27
US20090317450A1 (en) 2009-12-24
IL209756A0 (en) 2011-02-28
JP2011524784A (ja) 2011-09-08
ZA201008860B (en) 2016-03-30
IL209756A (en) 2015-05-31
NZ590356A (en) 2012-11-30
ES2603274T3 (es) 2017-02-24
AU2008358027B2 (en) 2015-07-16
EP2303392B1 (en) 2016-09-07
IL238603A0 (en) 2015-06-30
JP2015091821A (ja) 2015-05-14
MX2010013644A (es) 2011-02-15
AU2015238858A1 (en) 2015-10-29
EP2303392A4 (en) 2013-02-27
US8155737B2 (en) 2012-04-10
EA201100056A1 (ru) 2011-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bakshi et al. Iontophoretic skin delivery systems: Success and failures
AU2021202956B2 (en) Method of treatment with tradipitant
US8470853B2 (en) Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds
JP2016014028A (ja) イオントフォレシスにより悪心および片頭痛を治療するための方法
US20160317495A1 (en) Pharmacokinetics of iontophoretic sumatriptan administration
Nast et al. Treatment of psoriasis
RU2286791C1 (ru) Способ лечения рубцов
AU2012261753B2 (en) Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds
AU2015203213A1 (en) Transdermal methods and systems for the delivery of anti-migraine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU