JP2023554062A

JP2023554062A - 新規アリール－ピリド－ピリミジン－オン誘導体

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Publication number: JP2023554062A
Application number: JP2023536572A
Authority: JP
Inventors: コジモドレンテ，; デーヴィッドスティーブンヘウィングス，; ダニエルフンツィカー，; エリクユング，; ピエルジョルジョフランチェスコトンマゾペッタッツォーニ，; ファビエンヌリックリン，; クラウスリーメル，; ユルゲンヴィヒマン，
Original assignee: エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-16
Publication date: 2023-12-26
Also published as: US20230322776A1; WO2022129260A1; EP4263541A1; CN116710451A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：TIFF2023554062000092.tif52170（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書及び特許請求の範囲で記載されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用され得る【選択図】なし

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＢＲＡＦ活性を調節する化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、ジアルキルアミノ、シクロアルキル（アルキルアミノ）、ハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、シアノ及びハロゲンから選択され、
Ｒ^４は、アルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アミノアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノアルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル又はフェニルアルコキシアルキルであり、
ｎ＝０、１、２、３、４又は５、かつ
Ｒ^５は、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルフェニル、アルコキシカルボニルアルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルフェニル、アルキルカルボニル（ヒドロキシヘテロシクロアルキル）、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル、アミノアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、フェニルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、フェニル又は水素である）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）クラスのセリン－トレオニンキナーゼは、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の最初のノードを構成する３つのメンバー（ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１）を含む。ＭＥＫ１及び２のリン酸化によるシグナル伝達における３つのＲＡＦアイソフォームの明らかな冗長性にもかかわらず、頻繁な発がん性活性化変異は、ＢＲＡＦについてのみ一般に見出される。特に、Ｖ６００をグルタミン酸又はリジンで置換すると、キナーゼが高度に活性化され、その結果、外部刺激とは独立してＭＡＰＫ経路が過剰刺激される（Ｃｅｌｌ．２０１５Ｊｕｎ１８；１６１（７）：１６８１－１６９６）。

変異型ＢＲＡＦは標的化可能な発癌性ドライバーであり、３つのＢＲＡＦ阻害剤（ベムラフェニブ、ダブラフェニブ及びエンコラフェニブ）が現在まで市場に出回っており、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ陽性黒色腫において有効性を示している。しかしながら、薬物耐性の迅速な獲得がほぼ普遍的に観察されており、標的療法に関する治療上の利益の持続期間は依然として限られている。

更に、開発されたＢＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ駆動性腫瘍においてＭＡＰＫシグナル伝達を抑制する予想外の「逆説的」能力を明らかにしたが、同じ阻害剤がＢＲＡＦ野生型（ＷＴ）モデルにおいてＭＡＰＫ刺激活性を示した（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２；３６６：２７１－２７３；及びＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒｖｏｌｕｍｅ１１１，ｐａｇｅｓ６４０－６４５（２０１４））。

次いで、ＲＡＦパラドックスに関する機構的研究により、発癌性ＢＲＡＦＶ６００Ｅがその単量体サイトゾル形態でＭＥＫ１／２をリン酸化する一方で、ＷＴＢＲＡＦ及びＲＡＦ１の活性化は、細胞膜移行、並びに活性化ＲＡＳによって促進されるホモ及び／又はヘテロ二量体化を含む事象の複雑な工程を必要とすることが明らかになった（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ）（ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒｖｏｌｕｍｅ１４，ｐａｇｅｓ４５５－４６７（２０１４））。

ベムラフェニブ、ダブラフェニブ又はエンコラフェニブのような阻害剤のＷＴＢＲＡＦ又はＲＡＦ１プロトマーへの結合は、ＲＡＦホモ及び／又はヘテロ二量体化、並びに新たに形成されたＲＡＦ二量体の膜会合を迅速に誘導する。二量体型の立体配座では、１つのＲＡＦプロトマーが第２のＲＡＦプロトマーの立体配座変化をアロステリックに誘導してキナーゼ活性状態をもたらし、重要なことに、阻害剤の結合にとって好ましくない立体配座をもたらす。薬物治療によって誘導された二量体は、結果として、経路の過活性化による未結合プロトマーによって動作される触媒作用によりＭＥＫリン酸化を促進する。

ＲＡＦパラドックスは、２つの臨床的に関連する結果をもたらす：１）ＢＲＡＦｉ単剤療法時の二次腫瘍（主に角化細胞腫及び扁平上皮がん）の増殖の促進（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ２０１２；３６６：２７１－２７３）、及び２）ＢＲＡＦｉ単剤療法の状況と並んでＢＲＡＦｉ＋ＭＥＫｉの組合せにおける薬物耐性の獲得は、ＲＡＳ変異、ＢＲＡＦ増幅、二量体作用性ＢＲＡＦスプライスバリアントの発現を含む遺伝的に駆動される事象による二量体媒介性ＲＡＦシグナル伝達の活性化を示す（ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒｖｏｌｕｍｅ１４，ｐａｇｅｓ４５５－４６７（２０１４））。

本発明は、式（Ｉ）のＢＲＡＦ阻害剤が、高い効力を保持しつつも、かなり少ないＭＡＰＫシグナル伝達経路のパラドックス活性化を示すという驚くべき知見に関する。また、この化合物は、ＲＡＦパラドックスを誘導する化合物（パラドックス誘導剤又はＲＡＦパラドックス誘導剤と呼ぶことができる）とは対照的に、パラドックス遮断剤又はＲＡＦパラドックス遮断剤と呼ぶことができる。

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルである。メチル、エチル、プロピル及びペンチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定の例である。

「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクタニルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。

「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独又は組合せで、式アルキル－Ｏ－の基を意味し、「アルキル」という用語は、前に付与した意味、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。「アルコキシ」の具体的な例は、メトキシ及びエトキシである。

「オキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。

用語「オキソ」は、単独で又は組み合わせて、＝Ｏ基を意味する。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、特に、フッ素、塩素、又は臭素、より具体的にはフッ素を意味する。別の基と組み合わせた「ハロ」という用語は、特に１～５個のハロゲン、特に１～４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンで置換された少なくとも１個のハロゲンによる当該基の置換を示す。

「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＮＨ－基に結合したアルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｎ－原子に結合した２つのアルキル基を意味する。

「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。

「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。

「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ_２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、又は第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。

「スルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＳＯ_２－基を意味する。

用語「シアノ」は、単独又は組合せで、－ＣＮ基を意味する。

「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子の一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を示す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共通に有する２個の環からなるものを意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，３－ジヒドロイソインドリル、１Ｈ－イソキノリニル、アゼチジニル及びピペラジニルである。「ヘテロシクロアルキル」の特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルである。

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸、並びに、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及びメタンスルホン酸の塩である。

出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか、又は反応性である１つ又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３^版、１９９９、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋに記載されているもの）を、当技術分野で周知の方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物として存在することができる。

用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。

したがって、本発明は、
Ｒ^１が、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロピロリジニル、ピロリジニル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロピロリジニル又はピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、フルオロピロリジニル、ピロリジニル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、（エチル）（メチル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、フルオロピロリジニル、ピロリジニル又はシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、（エチル）（メチル）アミノ、シクロプロピル（メチルアミノ）、フルオロピロリジニル又はピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、シクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、ジアルキルアミノ又はハロヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^１が、（エチル）（メチル）アミノ又はフルオロピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、シアノ及びフッ素から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^２及びＲ^３が、両方とも同時にフッ素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^４が、メチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピロリジニル、アミノエトキシエトキシエチル、ピロリジニル、メチルカルボニルアミノエトキシエトキシエチル、メチルカルボニルピロリジニル、メチルカルボニルアミノシクロブチル又はフェニルメトキシエチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^４が、アルキルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^４が、メチルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
ｎ＝０、１、２、３又は５である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
ｎ＝１、２、３又は５である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^５が、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルフェニル、アルコキシカルボニルアルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルフェニル、アルキルカルボニル（ヒドロキシヘテロシクロアルキル）、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル、アミノアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、フェニルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、フェニル又は水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^５が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルメチルフェニル、メトキシカルボニルメチルフェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル、メチルアミノ、メチルカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノエトキシエトキシ、メチルカルボニルピペリジニルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチルフェニル、メチルカルボニル（ヒドロキシピペリジニル）、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニルピペラジニル、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニル－１，３－ジヒドロイソインドリル、メチルカルボニル－１Ｈ－イソキノリニル、アミノエトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペリジニルアミノカルボニル、フェニルオキシ、ヒドロキシエトキシエトキシ、フェニル又は水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；
Ｒ^５が、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルキルカルボニルピペリジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニルアミノアルキルフェニル又はアルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る；及び
Ｒ^５が、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、シクロプロピル、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニルピペラジニル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニルアミノメチルフェニル又はメチルカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニルである、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る
に関する。

本発明は更に、
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－フェニルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（３－フェニルプロピルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－フェノキシエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロペンチルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－ピペリジン－４－イルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－２－［３－（メチルアミノ）プロピルアミノ］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－２－［３－（メチルアミノ）プロピルアミノ］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（３－ピペリジン－４－イルプロピルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－Ｎ－ピペリジン－４－イルブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）アミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド；
Ｎ－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド；
Ｎ－［５－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ペンチル］アセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）プロピルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［２－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エトキシ］エチル］アセトアミド；
Ｎ－［３－［［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］アセトアミド；
Ｎ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタンアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ）－３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［８－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソ－８－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］アセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［８－（（３ＲＳ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）－２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］シクロブチル］アセトアミド；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－７－オキソ－８－（２－フェニルメトキシエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセテート；
メチル２－［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピリミジン－２－イル］アセテート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アセチル－１，３－ジヒドロイソインドール－５－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；及び
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アセチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明は更に、
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－フェニルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［５－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ペンチル］アセトアミド；
Ｎ－［３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）プロピルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルアセトアミド；及び
２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られた生成物の反応及び精製を実施するために必要な技能は、当業者に知られている。反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載の方法又は当業者に公知の方法、例えば（キラル）クロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。方法の以下の記載で使用する置換基及び指数は、本明細書に記載される意味を有する。

本発明の一般的な説明は、以下のセクションで与えられる。一般的なアプローチのいくつかは、文献［Ｒｅｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２０１２），３３８７］に記載されている。式（Ｉ）の化合物を得るために、ＸａがＣｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである式Ａの適切に置換されたピリミジン誘導体を、スキーム１に示すように、ＤＭＦ、ＣＨ_３ＣＮなどの適切な溶媒中、ＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下でＨ_２Ｎ－Ｌ－Ｒ^５で処理して、アミノピリミジンＢを得ることができる。式Ｄのアルデヒド中間体を得るために、いくつかの方法が可能である。スキーム１で以下に概説するように、エステルＢは、ＴＨＦ、エーテル、ＤＣＭなどの溶媒又は同様の溶媒中、－７８～溶媒の沸点の範囲の温度で、ＬｉＡｌＨ_４、ＤＩＢＡＬ、ＳＭＥＡＨ（Ｒｅｄ－Ａｌ）などの様々な還元剤でアルコールＣに還元することができる。次いで、アルデヒドＤへの酸化は、様々な温度で、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、エーテルなどの適切な溶媒中で、ＭｎＯ_２、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）などの様々な酸化剤での処理によって達成することができる。あるいは、アルデヒドＤは、－７８℃～０℃の範囲の低温で、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＤＩＢＡＬなどの適切な還元剤でエステルＢを直接還元することによって入手可能であり得る。

アリール部分がアミノ基を有し、反応物が異なる置換基Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４を有するアリール－ピリド－ピリミジノンコアＦを有する化合物を得るために、式ＥのアルデヒドＤ及びアリール－酢酸エステルは、室温～溶媒の沸点に及ぶ温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ_３ＣＮなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基で処理することができる。式Ｇのスルホニル誘導体を得るために、中間体Ｆを、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ_３ＤＭＦ、ＣＨ_３ＣＮなどの溶媒中又は任意にＤＭＡＰを含む又は含まないピリジン中の塩基、例えばＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの存在下で、Ｒ^１が（分枝）低級アルキル又は低級アルキル／シクロアルキルで置換された第２級アミンのいずれかである式Ｌのスルホニルクロリド又はスルファモイルクロリドで処理することができる。

あるいは、アリール部分がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆなどのＰｄ触媒反応に適した置換基Ｘｂを有する式Ｉの中間体を得るために、式Ｈのエステルを出発物質として使用することができ、ＥからＦへの変換について記載したのと同様の反応条件を適用することができる。
スキーム１

スキーム１：アリール－ピリド－ピリミジン－オンコアの合成。Ｘａ、ＸｂＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、上に定義されるとおりである。

アミン側鎖Ｒ_５－Ｌ－ＮＨ_２の導入は、中間体Ｇ及びＩの両方について同じ方法で達成することができる（スキーム２参照）。第１の工程では、中間体Ｇ又はＩを、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３、水、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、種々の温度で、ｍＣＰＢＡ、Ｈ_２Ｏ_２、オキソンなどの酸化剤で処理して、式Ｌ又はＮのメチルスルホニル誘導体を得る。第２の工程において、メチルスルホニル基は、－２０℃～溶媒の沸点の範囲の様々な温度で、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦＣＨ_３ＣＮなどの溶媒中、Ｌ又はＮのいずれかを適切なアミンＲ^５－Ｌ－ＮＨ_２での処理によって置換することができる。任意に、ＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの塩基が、この反応に存在してもよく、これにより式Ｍ又はＯの化合物が得られる。

中間体Ｏの場合、式Ｑの中間体又は例を提供するための所望のスルホニルアミノ－又はスルファモイルアミノ基の導入は、例えば、マイクロ波照射の有無にかかわらず室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、ジオキサン、ＤＭＦ、トルエンなどの適切な溶媒中、任意にＮａＯ^ｔｅｒｔＢｕ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、スルホンアミド又はスルファモイルアミドＰ及び適切な触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３及び配位子、例えば２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニルの存在下で、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型プロトコルを適用することによって達成することができる。他の変換について文献に報告されている類似の手順に基づいて、触媒、配位子、塩基及び溶媒の他の多くの組み合わせが可能である。
スキーム２

スキーム２：アミン側鎖の導入。Ｘｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、上に定義されるとおりである。Ｌは、（ＣＨ_２）ｎであり、ｎ＝０、１、２、３、４又は５である。

中間体のＲ^４及びＲ^５の両方並びに式Ｍ又はＱの例に存在する置換基の性質に応じて、本出願で報告される後続の中間体又は例を得るために更なる官能基交換が必要とされる。

例えば、中間体又は例が、保護された第一級アミンを有するスキーム３に示される構造タイプＲの側鎖Ｒ^４又はＲ^５を有する場合、水、ジオキサン、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３などの溶媒中のＨＣｌ、ＨＢｒ、ＴＦＡなどの酸ＨＸｃでの処理は、遊離アミン側鎖を有する式Ｓの中間体又は例を提供する。反応の後処理及び物質の単離に応じて、側鎖は、スキーム３、構造Ｓに示されるような塩の形態であってもよく、あるいは遊離アミン（図示せず）としてであってもよい。任意に、構造Ｓによって表される側鎖Ｒ^４又はＲ^５を有する中間体又は例を、活性化カルボン酸Ｔ（式中、Ｒａは、例えば低級アルキルであり、ＬＧは脱離基であり、カルボン酸ハロゲン化物、無水物、イミダゾリドなどの活性化カルボン酸、又は例えばＨＡＴＵなどのペプチドカップリング試薬によるカルボン酸の活性化から生じる中間体を表し、任意にＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、使用される試薬に応じて水、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中）で処理して、アシルアミノ基を有するＲ^４又はＲ^５を有する式Ｕの例を提供することができる。

あるいは、中間体又は例が、例えば環の一部として保護された第二級アミンを有するスキーム３に示される構造タイプＶの側鎖Ｒ^４又はＲ^５を有する場合、Ｒ、Ｓ及びＵについて上述した類似の配列を適用して、それぞれ式Ｗ及びＸの中間体及び例を提供することができる。
スキーム３

スキーム３：構造Ｒ及びＶに示される置換基Ｒ^４及び／又はＲ^５の可能な官能化；Ｒａは上で定義したとおりであり、スペーサーは、例えば上で定義した結合、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルコキシアルキル又はＬであり得る。

例えば、中間体又は例がエステル基ＣＯＯＲｃを有するスキーム４に示される構造タイプＹの側鎖Ｒ^５を有する場合、例えばＲｂが^ｔｅｒｔＢｕである場合、ジオキサン、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ_３などの溶媒中のＨＣｌ、ＨＢｒ、ＴＦＡなどの酸ＨＸｄでの処理は、遊離カルボン酸側鎖を有する式Ｚの中間体又は例を提供するだろう。あるいは、Ｒｂが例えばメチル又はエチル又は同様のものである場合、０℃～溶媒の沸点の範囲の温度で水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ又はそれらの混合物などの溶媒中でＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ又は同様のものを使用するけん化プロトコルを適用して、式Ｚの遊離カルボン酸中間体を得ることができる。中間体Ｚを、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、任意にＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、式ＡＡの第一級（Ｒｃ＝Ｈ）又は第二級（Ｒｃ＝例えばアルキル）アミンで更に修飾して、式ＡＢのアミド中間体を得ることができる。ＡＢが、例えば環の一部としてＢＯＣ保護アミンを有する場合、Ｒ、Ｓ及びＵについてスキーム３で上述したのと類似の脱保護－アシル化シーケンスを適用して、中間体及び式ＡＣ及びＡＤの例を提供することができる。
スキーム４

スキーム４：構造Ｙに示される置換基Ｒ^５の可能な官能化；Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは上に定義されるとおりである。

場合によっては、Ｒ^５がスキーム５に示すようにシアノで置換されたフェニル基を組み込んでいる場合、構造ＡＥを還元して式ＡＦのアミノメチル誘導体を提供することができる。この工程の条件は、例えば、ＮａＢＨ_４又はＬｉＢＨ_４などの還元剤、任意にＣｏＣｌ_２などの存在下、又はＤＩＢＡＨなどの他の還元剤による処理である。ＬｉＡｌＨ_４、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓなど、又は水素化によって、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、エーテルなどの適切な溶媒（使用される還元剤に応じて）中、－２０℃～溶媒の沸点の範囲の温度で。例えばＳをＵに変換するためのスキーム３で前述したように、アミン中間体ＡＦを任意に式Ｔの試薬でアシル化して式ＡＧのアシル誘導体を得ることができる。
スキーム５

スキーム５：構造ＡＥに示される置換基Ｒ^５の可能な官能化；Ｌ及びＲａは、上に定義したとおりである。

場合によっては、アミンＲ^５－Ｌ－ＮＨ_２の形態の所望の側鎖Ｒ^５を導入するための出発物質を合成する必要があった。そのような出発物質の合成は、以下のスキーム６に概説される。式ＡＫのアリールエチルアミン（式中、アリール部分は、Ｒｄが例えば低級アルキルを表すアルキルカルボキシメチル基で置換されている）にアクセスするために、適切に置換されたフェニル酢酸エステルＡＨを、適切に保護されたアミノエチルトリフルオロボレート試薬ＡＩ（式中、ＰＧは、例えば、適合性ベンジルオキシカルボニル基などを表す）で処理して、中間体ＡＪを得ることができる。マイクロ波照射の有無にかかわらず、室温～溶媒の沸点の範囲の温度で、水／トルエン、水／ジオキサン、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫＯ^ｔｅｒｔＢｕなどの塩基の存在下、１．１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体などの適切なＰｄ触媒の存在下で、変換を行う。ＡＪを脱保護してアミンＡＫを得ることは、ＰＧがベンジルオキシカルボニル保護基である場合、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒中、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）_２などの適切な触媒を用いた接触水素化によって達成され得る。

同様に、ＰＧ＊がＰＧと比較して直交保護基であり、ｎが例えば１又は２である適切に保護された環状アミン前駆体ＡＮも、同様の方法で作製することができる。例えばメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１－１’ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）などの他の触媒の使用が、この変換により適切であり得る。ＡＭからＡＮへの変換は、ＡＪからＡＫについて上述したように実行することができる。
スキーム６

スキーム６：Ｒａ－ＮＨ_２側鎖の合成。ＰＧは保護基であり、ＰＧ＊は直交保護基であり、Ｒｄは上で定義したとおりである。

場合によっては、Ｒ^３がＣＮなどの電子吸引基である、適切なアリール酢酸エステル中間体Ｈを調製する必要があった。可能なアプローチは、スキーム７に概説されている。市販の適切に置換されたオルト－Ｆ－ベンゾニトリルＡＯは、例えば、ＴＨＦ、エーテル又はジオキサンなどの溶媒中のＮａＨ、ＫＯ^ｔｅｒｔＢｕ、ＬＤＡなどの塩基の存在下で、又は同様のもので、－２０℃～溶媒の沸点の温度で処理して、中間体ＡＰを得ることができる。ＡＰは、例えば、４０－１９０℃からの高温でＤＭＳＯ中のＬｉＣｌでの処理によって脱カルボキシル化して、アリール酢酸エステルＡＱを得ることができる。
スキーム７

スキーム７：アリール酢酸エステル中間体ＡＱの調製。Ｘｂは、上で定義したとおりである。

したがって、本発明はまた、以下の工程：
（ａ）式（Ａ１）

の化合物の、式（Ａ２）

の化合物との、塩基の存在下での反応、又は
（ｂ）式（Ｂ１）

の化合物の、式（Ｂ２）

の化合物との、塩基の存在下での反応
（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は本明細書に定義されるとおりである）
の１つを含む、本発明による化合物の製造方法にも関する。

工程（ａ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はそれらの混合物であり得る。

工程（ａ）の反応において、塩基は、例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウムであり得る。好都合には、塩基は、トリエチルアミンである。

工程（ａ）の反応のための好都合な条件は、約０℃～約５０℃、特に約５℃～約３０℃、より具体的には約１０℃～約３０℃であり得る。

工程（ａ）の反応のための好ましい条件は、約１～２４時間、特に約５～１５時間、室温付近でのＤＭＦ中でのトリエチルアミンの使用である。

工程（ｂ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ又はそれらの混合物であり得る。

工程（ｂ）の反応において、塩基は、例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウムであり得る。好都合には、塩基は、炭酸セシウムである。

工程（ｂ）の反応のための好都合な条件は、約５０℃～約１００℃、特に約６０℃～約１００℃、より具体的には約７０℃～約８０℃であり得る。

工程（ｂ）の反応のための好ましい条件は、約１０～２４時間、特に約１５～１８時間、約８０℃のジオキサン中の炭酸セシウムの使用である。

本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。

本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬品を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。

組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。

本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所治療のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。

本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与されることができる。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及び更なる活性剤を含有することができる。

典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓに詳細に記載されている。Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ。Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、２００５。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

本発明はまた、特に、
治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩；
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体と、を含む医薬組成物；
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の、治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用；
がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの、治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用；
がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの、治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩；及び
がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの治療のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法
に関する。

本発明の特定の実施形態は、Ｖ６００Ｅ及びＶ６００Ｋから選択されるＢＲＡＦ変異を特徴とする、がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの、治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。

本発明の一定の実施形態は、がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの、治療又は予防のための方法であって、Ｖ６００Ｅ及びＶ６００Ｋから選択されるＢＲＡＦ変異ががんに存在し、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。

更に、本発明は、適用可能な場合は、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。

更に、本発明は、適用可能な場合はどこでも、式（Ｉ）の化合物のエステル形態の対応するカルボン酸を含む。

更に、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオ異性体混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を含む。

これより、本発明を、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって説明する。

略称
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＣＡＳ＝化学情報検索サービス機関；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＡ：＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡ＝酢酸エチル；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；例；ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；Ｉｎｔ＝中間体；ＬＣ－ＭＳ＝質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー；ＬＧ＝脱離基；ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＧ＝保護基；ｒｔ＝室温；ＳＭ＝出発物質；ＳＭＥＡＨ＝水素化ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウム；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＵＶ＝紫外線。

中間体ＩＡ１
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－メチルスルホニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

工程１：（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－メチルスルファニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

ＤＣＭ（１９．１ｍｌ）を、６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ；Ｒｅｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２０１２），３３８７に従って作製されたＣＡＳ登録番号１３７７４５５－１４－５）に添加した。室温で、ピリジン（１５．５ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６．１ｍｇ、２０９μｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（ＣＡＳ登録番号番号１４１１７７４－２７－０；１．５７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を、添加した。次いで、反応混合物を６０℃で一晩還流した。混合物を４０ｍｌのメチル－ＴＨＦで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水層を、３×４０ｍｌのメチル－ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、２．９６ｇの褐色油を得た。粗物質を、最小量のＤＣＭに溶解し_、それを８０ｇカラムに適用し、引き続いてヘプタン中０～５５％酢酸エチルの勾配での溶離によって、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮して、１．３３ｇ（６６％）の所望の物質を淡黄色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．０［ＭＨ^＋］。

工程２：（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－メチルスルホニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

（３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－（メチルチオ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（１．３３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１．７ｍｌ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（１．１８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。分析は、いくらかの一酸化生成物が依然として存在することを示したため、より多くのｍ－ＣＰＢＡ（４７３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を、４０ｍｌのＤＣＭ及び４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、層を分離した。水層を３×４０ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機抽出物を４０ｍｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して１．５２ｇの粗生成物を得た。この物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させた。乾燥したシリカゲルを、８０ｇのシリカゲルカラムの前に取り付けたプレカラムに適用した。カラムをヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を、合わせ、濃縮して、１．１５ｇ（８１％）の所望の物質を淡黄色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．２［ＭＨ^＋］。

中間体ＩＡ２～ＩＡ５
以下の中間体を、反応工程１の適切な試薬を使用することによって、中間体ＩＡ１、工程１及び２と同様に作製した。

中間体ＩＡ６
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］アゼチジン－１－カルボキシレート

（３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（中間体ＩＡ１、３０ｍｇ、５８μｍｏｌ）を、ジオキサン（３８６μｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（４９．９ｍｇ、４５．５μｌ、２９０μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を、真空中で濃縮し、次いで、最小量のＤＣＭに溶解し、１２ｇのシリカゲルカラムに適用した。カラムをヘプタン中０～７５％酢酸エチルの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、２８．２ｍｇ（８０％）の所望の物質が淡黄色結晶性固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６１０．３［ＭＨ^＋］。

中間体ＩＡ７～ＩＡ１７
以下の中間体を、反応において適切な出発物質及び試薬を使用することによって、中間体ＩＡ６と同様に作製した。

中間体ＩＡ１８
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（アゼチジン－３－イルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体ＩＡ６、２６．２ｍｇ、４３μｍｏｌ）を、ジオキサン（１７２μｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（１６１μｌ、６４５μｍｏｌ）に添加し、室温で１．５時間撹拌し、その後、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（１６１μｌ、６４５μｍｏｌ）を更に添加し、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮して、２３．４ｍｇのオフホワイト色固体を得た。ＬＣＭＳは、この物質が約６０～７０％の純度を有することを示した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．３［（Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ）^＋］。

中間体ＩＡ１９～ＩＡ２５、ＩＡ３８、ＩＡ４１
以下の中間体を、反応において適切な出発物質及び試薬を使用することによって、中間体ＩＡ１８と同様に作製した。

中間体ＩＡ２６
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート

工程１：４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタン酸

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタノエート（実施例３、１２．３ｍｇ、２０．６μｍｏｌ、当量：１）をＤＣＭ（６６５μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４７．６μｌ、６１８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって判断したところ、その後反応は不完全であった。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、更なるＤＣＭ（５００μＬ）及びトリフルオロ酢酸（４７．６μｌ、６１８μｍｏｌ）を添加した。７時間後、反応はまだ完了していなかったので、更なるトリフルオロ酢酸（４７．６μｌ、６１８μｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。ＬＣＭＳは、反応が今や完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮すると、表題化合物が橙色固体（量及び純度に基づいて１４．６ｍｇ、収率９８％）として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１．２［ＭＨ^＋］。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタノイルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート

前の反応工程からの（Ｒ）－４－（（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ブタン酸（１４．６ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１．６ｍｇ、３０．４μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０１μｌ）に溶解し、２０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１０．６μｌ、６０．８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（４．４６ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、１９．６ｍｇの粗生成物を得た。粗物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、それを４ｇのシリカゲルカラムに適用し、引き続いてＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配での溶離によって、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、濃縮すると、９．９ｍｇ（６８％）の表題化合物がワックス状固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２３．３［ＭＨ＋］。

中間体ＩＡ２７
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（３－シアノフェニル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

（３Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（中間体ＩＡ１、５０ｍｇ、９６．６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６２３μｌ）に溶解した。混合物に３－（２－アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（８８．２ｍｇ、４８３μｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（６７．３μｌ、４８３μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが確認された。混合物を酢酸エチル２０ｍｌ及び水２０ｍｌで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル２×２０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を２０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して１０５．８ｍｇの粗生成物を得た。この物質をシリカゲルに吸着させ、１２ｇのカラムに適用し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、４６．１ｍｇ（８２％）の表題化合物が淡黄色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８４．４［ＭＨ^＋］。

適切な出発物質及び試薬を使用することによって、以下の中間体を中間体ＩＡ２７と同様に作製した。

中間体ＩＡ２９
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］メチル］カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモベンジル）（メチル）カルバメート（３１６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、カリウム（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（３０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トルエン（４．９３ｍｌ）及び水（１．６４ｍｌ）を、バイアルに添加し、アルゴンを懸濁液に５分間吹き込んだ。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４３ｍｇ、５２．６μｍｏｌ）を添加し、アルゴンを懸濁液に１分間吹き込んだ。バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。出発物質及び生成物は、同じ保持時間を有するので、４時間後に約５０％の変換のみを観察することができた。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配０～５０％）を使用して精製して、表題化合物を無色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）；７．３－７．４（ｍ，５Ｈ），７．１－７．３（ｍ，１Ｈ），７．０－７．１（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８１（ｂｒｔ，５Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート

アルゴン下、酢酸エチル（１０ｍｌ）中の、前の反応工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２２．７ｍｇ、２１．３μｍｏｌ）を添加した。バルーンを用いて雰囲気を水素に交換し、撹拌を続けた。出発物質は、すべて１８時間後に消費された。反応混合物を、セライトパッドでフィルタにかけ、ろ過ケークをＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、生成物を無色油として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）；７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．０－７．１（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．９－３．０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸

この材料は、中間体ＩＡ１（１２４ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［３－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチルカルバメート（１１０ｍｇ、４１６μｍｏｌ）を出発物質として使用することによって、中間体ＩＡ６と同様に作製された。表題化合物が褐色固体として得られた：４２．４ｍｇ（３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０２．７［ＭＨ^＋］。

中間体ＩＡ３０
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

工程１：エチル２－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）アセテート

水素化ナトリウム（６６０ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）（鉱油を除去するためにヘプタンで予備洗浄した）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）懸濁液に、マロン酸ジエチル（２．５ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）溶液を、０℃で滴下した。次いで、２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を撹拌しながら室温に加温した。１．５時間後、実質的な変換の兆候はなかった。次いで、反応物を加熱還流し、約１．５時間後、ＳＭとジエステル生成物の２：１の比が観察され、反応物を更に２０時間加熱還流した。その際、反応混合物中にいくらかの固体物質が存在していた。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦの大部分を真空中で除去した。残渣を１ＭＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）水溶液で希釈し、ＴＢＭＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、ジエステル中間体を含有する５．１２ｇの黄色油を得た。

この粗中間体のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）及び水（３５１μｌ）中溶液に、塩化リチウム（６６８ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。その時点で、ＬＣ－ＭＳは、ジエステルが少量のみ残っていることを示唆した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、４．３ｇの黄色油を得た。この物質を、１０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配での溶離によってシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）によって精製し、所望の物質を含む画分を合わせ、蒸発させると、１．７１ｇ（３２％）の表題化合物が７５％純度（ＵＶ）の無色結晶として得られた。ＬＣ－ＭＳは、ジエステルが存在することを示唆した（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６８．０［ＭＨ^＋］。

工程２：２－ブロモ－６－（８－メチル－２－メチルスルファニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンゾニトリル

この物質は、Ｒｅｎｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２（２０１２），３３８７に記載されている。エチル２－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）アセテート（前の工程で得られたもの、１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び４－（メチルアミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（５１３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１４ｍｌ）に溶解した。フッ化カリウム（アルミナ上に４０％）（２．８４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、ＬＣ－ＭＳは主に生成物を示唆し、ＳＭの痕跡のみを示唆した。２時間後、反応物をフィルタにかけ、固体をＤＭＡで洗浄した。次いで、ろ液を真空中で濃縮した。暗赤色残渣を沸騰ＥｔＯＨで粉末にし、フィルタにかけ、更なるＥｔＯＨ及びヘプタンで洗浄した。これにより、５３７ｍｇ（５０％）の表題化合物が、純度１００％の淡桃色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．０［ＭＨ^＋］。

工程３：２－ブロモ－６－（８－メチル－２－メチルスルホニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンゾニトリル

この物質を、中間体ＩＡ１、工程２と同様に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の合計８９４ｍｇ（３．９４ｍｍｏｌ）のｍ－ＣＰＢＡを用いて、前の工程で得られた２－ブロモ－６－（８－メチル－２－メチルスルファニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンゾニトリル（５３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の処理によって、作製した。表題化合物を淡黄色固体として得た（５２１ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１［ＭＨ^＋］。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

前の工程で得られた２－ブロモ－６－（８－メチル－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンゾニトリル（５１５ｍｇ、９２１μｍｏｌ）を、ジオキサン（４．６１ｍｌ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（３２２μｌ、１．８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、ＬＣ－ＭＳは出発物質の完全な消費を示唆する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で約１０ｍＬの体積まで濃縮すると、沈殿物が形成された。この固体をろ過によって回収し、水、トルエン及びヘプタンで洗浄した。物質を真空中で乾燥させると、５０４ｍｇ（９６％）の表題化合物が、淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．１［（Ｍ＋Ｈ－^ｔｅｒｔＢｕ）^＋］。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

前の工程で得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（６－（３－ブロモ－２－シアノフェニル）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、［エチル（メチル）アミノ］スルファミド（２４．４ｍｇ、１７６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７４．６ｍｇ、２２９μｍｏｌ）を、乾燥０．５～２ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。乾燥ジオキサン（８８１μｌ）を添加し、反応物にアルゴンを流した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８．０７ｍｇ、８．８１μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（１０．４ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）を、添加し、反応物を再びアルゴンでパージした。バイアルを密封し、反応物を８０℃で一晩加熱した。１６時間後、ＬＣ－ＭＳは、出発物質、脱ハロゲン化出発物質及び所望の生成物の存在を示唆した。したがって、次いで、反応物を１００℃に加熱した。６時間後、出発物質は依然として見えた。更なる［エチル（メチル）アミノ］スルファミド（２４．４ｍｇ、１７６μｍｏｌ、当量：１）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８．０７ｍｇ、８．８１μｍｏｌ、当量：０．０５）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（１０．４ｍｇ、２６．４μｍｏｌ、当量：０．１５）を、添加し、反応物を１００℃まで加熱した。更に１６時間後、生成物及び脱ハロゲン化出発物質のみが見えた。反応混合物を、室温に冷却し、数滴のＡｃＯＨを含有するＥｔＯＡｃで溶離しながら、脱脂綿でフィルタにかけた。ろ液をＩｓｏｌｕｔｅ上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、蒸発させると、表題化合物が褐色固体（３６ｍｇ、純度９２％（ＵＶ）、収率３０％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：［（Ｍ＋Ｈ－^ｔｅｒｔＢｕ）^＋］。

中間体ＩＡ３１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［ｒａｃ－（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

工程１：エチル４－［２－［２－［２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－メチルスルファニルピリミジン－５－カルボキシレート

エチル４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０．４ｍｌ）に溶解した。次いで、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（９９５μｌ、４．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で溶液に添加し、反応物を５０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出し、有機層を３０ｍｌのブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、１．３３ｇの粗黄色油を得た。この物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、これを８０ｇカラムに適用し、引き続いてヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配での溶離によって、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させると、８００．６ｍｇ（６５％表題化合物）が透明油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．３［ＭＨ^＋］。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［［５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルスルファニルピリミジン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

エチル４－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）アミノ）－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボキシレート（７９８．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０Ｃに冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ_４１Ｍ溶液（１．９８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を４５分間にわたってゆっくり添加し、反応混合物を０℃で更に２．５時間撹拌した。次いで、混合物を８０μＬの水でゆっくりクエンチし、続いて８０μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液を添加した。懸濁液をフィルタにかけ、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を濃縮して、６３２．６ｍｇの濁った黄色油を得た。この物質を、４０ｇカラムに適用し、引き続いてＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配での溶離によって、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させると、４６８．５ｍｇ（６５％）の表題化合物が淡黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３．３［ＭＨ^＋］。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［（５－ホルミル－２－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（５－（ヒドロキシメチル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４６８．５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍｌ）に溶解した。二酸化マンガン（１．０１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、ろ過ケークをＤＣＭですすいだ。ろ液を真空中で濃縮して、４６５．４ｍｇの濁った油を得た。この粗物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、２５ｇカラムに適用し、続いてヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶離した。純粋な生成物画分を含む画分を合わせ、蒸発させると、表題化合物（４２６．２ｍｇ、９１％）が淡黄色の濁った油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０１．２［ＭＨ^＋］。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－２－メチルスルファニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（５－ホルミル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４２４．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びメチル２－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（３２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（７３２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応はゆっくり進行していたが、エステルはほとんど残っていなかったので、更にメチル２－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（２１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、温度を９０℃に上昇させた。撹拌を一晩続けたが、反応はまだ完了していなかったので、更なるメチル２－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（１０７ｍｇ、５３０μｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、別の量のメチル２－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）アセテート（１０７ｍｇ、５３０μｍｏｌ）を添加し、温度を１００℃に上昇させ、反応物を再び一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮してＤＭＦの大部分を除去し、次いで、４０ｍｌの酢酸エチル及び４０ｍｌの２ＭＮａ_２ＣＯ_３で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル２×３０ｍｌで抽出し、合わせた有機層を３０ｍｌのブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、ＤＭＦの残りを２×５０ｍｌのトルエンとの共蒸発によって除去した。これにより、１．１６ｇの褐色油を得た。この物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、４０ｇのシリカゲルカラムに適用し、続いてヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、３３５ｍｇ（５７％）の表題化合物が淡褐色泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．３［ＭＨ^＋］。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－２－メチルスルファニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

ＤＣＭ（２．９ｍｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（３３２ｍｇ、６０２μｍｏｌ）に添加した。室温で、ピリジン（２．２３ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．７５ｍｇ、３０．１μｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（２２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、添加した。次いで、反応混合物を６０℃で一晩還流した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌのメチル－ＴＨＦ及び少量の氷で希釈した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し（３０ｍｌ）、層を分離した。水層を２×３０ｍｌのメチル－ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を３０ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、５７８．２ｍｇの褐色油を得た。この物質を、残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、それを４０ｇカラムに適用し、引き続いてヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配での溶離によってフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、２１０．３ｍｇ（５０％）の表題化合物が淡褐色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：７０１．４［（Ｍ－Ｈ）^－］。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－２－メチルスルホニル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（２－（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－２－（メチルチオ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２１０．３ｍｇ、２９９μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．２ｍｌ）に溶解し、ｍ－ＣＰＢＡ（１０３ｍｇ、５９８μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、室温で１．５時間撹拌した。約５０％の一酸化生成物が依然として存在したので、より多くのｍ－ＣＰＢＡ（５１．６ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した。ここで、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を、２０ｍｌのＤＣＭ及び２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、層を分離した。水層を２×２０ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水２０ｍｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、２０４．６ｍｇの粗黄色油を得た。この物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、２５ｇカラムに適用した。カラムをＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、１２５．７ｍｇ（５７％）の表題化合物が淡黄色泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：７３３．４［（Ｍ－Ｈ）^－］。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（２－（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－２－（メチルスルホニル）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（６０ｍｇ、８１．７μｍｏｌ）を、ジオキサン（７００μｌ）に溶解し、アミノメチルシクロプロパン（３５．４μｌ、４０８μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で２０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、１０２．５ｍｇの粗黄色油を得た。この物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、１２ｇカラムに適用し、続いてヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、５８ｍｇ（９８％）の表題化合物が黄色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：７２４．５［（Ｍ－Ｈ）^－］。

以下の中間体を、適切な出発物質及び対応する試薬を使用することによって、実施例３８と同様に作製した。

中間体ＩＡ３３
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［８－（ｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブチル）－２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩

表題化合物を、中間体ＩＡ３２からの中間体ＩＡ１８と同様に、オフホワイト色固体としてジオキサン中ＨＣｌでの処理によって作製した：ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．５［（Ｍ－ＨＣｌ－Ｈ）^－］。

中間体ＩＡ３４
ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－アミノエチル）－１，３－ジヒドロイソインドール－２－カルボキシレート

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］－１，３－ジヒドロイソインドール－２－カルボキシレート

トルエン（６．２９ｍｌ）及び水（２．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、カリウム（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（４０２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴンを１０分間流した。次いで、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－ｉ－プロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５６．１ｍｇ、６７．１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物にアルゴンを更に３分間流した。バイアルを密封し、一晩かけて８０℃まで加熱した。ＬＣ－ＭＳは１６時間後に完全な変換を示す。反応混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、単離物上に適用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配０～５０％）を使用して精製すると、生成物が黄色油（３３２ｍｇ、６３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．２［（Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ）^＋］。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－アミノエチル）－１，３－ジヒドロイソインドール－２－カルボキシレート

ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（３３４．２ｍｇ、８４３μｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２８．１ｍｌ）の溶液をアルゴン下に置いた。次に、活性炭上パラジウム（１０％負荷、４４．９ｍｇ）を添加し、フラスコを短時間排気し、アルゴンで再充填した。次いで、雰囲気を水素に交換し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドでフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、生成物を無色油として得た（２２１ｍｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．４［ＭＨ^＋］。

以下の中間体を、適切な出発物質及び対応する試薬を使用することによって、中間体ＩＡ３４、工程１及び２と同様に作製した。

中間体ＩＡ３５
メチル２－［３－（２－アミノエチル）フェニル］アセテート
工程１：メチル２－［３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］アセテート

バイアルに、メチル２－（３－ブロモフェニル）アセテート（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、カリウム（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（３７７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、添加した。トルエン（６．１４ｍｌ）及び水（２．０５ｍｌ）を添加した後、アルゴンを懸濁液に５分間吹き込んだ。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体５３．５ｍｇ、６５．５μｍｏｌ）を添加し、アルゴンを懸濁液に１分間吹き込んだ。バイアルを密封し、反応物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）とＤＣＭ（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水層を更なるＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配０～５０％）を使用して精製すると、表題化合物が無色油（２７５ｍｇ、６４％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．２［ＭＨ^＋］。

工程２：メチル２－［３－（２－アミノエチル）フェニル］アセテート

この物質を、中間体ＩＡ３４の工程２と同様に、メチル２－［３－［２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）エチル］フェニル］アセテート（２６５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）から、活性炭上でのＰｄによる水素化（１０％ロードする）によって作製した。表題化合物を無色油として得た（１５９ｍｇ、９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４．１［ＭＨ^＋］。

以下の中間体を、適切な出発物質及び対応する試薬を使用することによって、中間体ＩＡ３４、工程１及び２と同様に、作製した。

実施例１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート

（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－２－（メチルスルホニル）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（中間体ＩＡ１、４５０ｍｇ、８７０μｍｏｌ）を、ジオキサン（５．８ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９９３ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を最小量のＤＣＭに溶解した。溶液を４０ｇのシリカゲルカラム及びカラムに適用し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、５０８ｍｇ（８８％）の所望の物質が淡黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ^－）：６６４．３［（Ｍ－Ｈ）^－］。

実施例２～１３、４５～４８
適切な中間体及び試薬を使用することによって、実施例１と同様に以下の実施例を行った。

実施例１４
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－ピペリジン－４－イルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１、１５５ｍｇ、２３３μｍｏｌ）を、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（２．５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、室温で４時間撹拌した。この時間の後、ＬＣ－ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、高真空中で更に乾燥させた。（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－７－オキソ－２－（（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩（１６０ｍｇ、２２６μｍｏｌ、収率９７％）を、黄色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ^－）：５６４．４［（Ｍ－ＨＣｌ－Ｈ）^－］。

実施例１５～１９
適切な中間体及び試薬を使用することによって、実施例１３と同様に以下の実施例を行った。

実施例２０
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（８－メチル－７－オキソ－２－（（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）アミノ）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩（実施例２、１０ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）（８３μｌ）に溶解し、ＤＣＭ（５９μｌ）を添加した。無水酢酸（２．３５μｌ、２４．９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、無水酢酸の添加後に反応の完了が競合することが確認された。反応混合物を、１５ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの水で希釈した。層を分離し、水層を２×１５ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１５ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、９．２ｍｇの粗物質を得た。この物質を微量のＤＣＭに溶解し、溶液を４ｇカラムに適用し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固すると、６．８ｍｇ（６７％）の所望の物質が白色ワックス状固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ－）：６０６．４［（Ｍ－Ｈ）^－］。

実施例２１～３３
適切な中間体及び試薬を使用することによって、実施例１３と同様に以下の実施例を行った。

実施例３４
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド

工程１：（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－［３－（アミノメチル）フェニル］エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－［－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（３－シアノフェネチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（中間体ＩＡ２７、４４ｍｇ、７５．４μｍｏｌ）を、メタノール（４４０μｌ）に溶解し、溶液を０Ｃに冷却した。塩化コバルト（５３．８ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を５分間にわたって分割して添加した。次いで、ＮａＢＨ_４（２８．５ｍｇ、７５４μｍｏｌ）を、５分間にわたって添加し、反応混合物を室温に加温した。２時間後、反応がそれ以上に進行しなかったので、更なるＮａＢＨ_４（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ_４の２つの更なる収穫物（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、４時間にわたって添加し、次いで、反応物を週末にわたって放置した。この時間後に完全な変換はまだ見られないので、より多くのＮａＢＨ_４（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。しかし、ここで副生成物が現れ始めたため、反応を後処理した。反応混合物を、１５ｍｌの１ＭＨＣｌに注ぎ入れ、１５ｍｌのＤＣＭで洗浄した。水層のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によってｐＨ８に調整し、次いで、水溶液を４×１５ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を１５ｍｌのブラインで洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、純度約６０％の５．５ｍｇの不純物が含まれる生成物を得て、これを更なる精製なしで次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ^－）：５８６．５［（Ｍ－Ｈ）^－］。

工程２：Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド

前の反応工程で得られた（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（３－（アミノメチル）フェネチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（５．５ｍｇ、９．３６μｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、４６．８μｌ、４６．８μｍｏｌ）及びＤＣＭ（３３．４μｌ）に溶解した。無水酢酸（２．６５μｌ、２８．１μｍｏｌ）を添加し、ＬＣ－ＭＳによって１５分後に反応が完了したことが示された。反応混合物を１０ｍｌのＤＣＭ及び１０ｍｌの水で希釈した。層を分離し、水層を更に２×１０ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１０ｍｌのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、４．９ｍｇの粗生成物が得られた。この物質を最小量のＤＣＭに溶解し、４ｇカラムに適用し、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、濃縮すると、２．４ｍｇ（４１％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３０．４［ＭＨ^＋］。

実施例３５
以下の実施例は、適切な中間体を出発物質として使用し、反応工程のための対応する試薬を使用することによって、実施例３４、工程１及び２と同様にして行われた。

実施例３６
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルアセトアミド

ジオキサン（３００μＬ）中の（Ｒ）－（３－（２－（（６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＡ２９、１３．５ｍｇ、１９．２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭＨＣｌ（３００μｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で撹拌した。２０時間後に完全な変換が観察された。反応混合物を真空中で濃縮した。

粗物質をＤＣＭ（３００μｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５．４μｌ、３８．５μｍｏｌ）及び無水酢酸（２μｌ、２１．２μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示す。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。これにより、表題化合物を淡褐色固体として得た（１５．７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４４．４［ＭＨ^＋］。

実施例３７
以下の実施例は、適切な中間体を出発物質として使用し、反応工程に対応する試薬を使用することによって、実施例３６と同様にして行われた。

実施例３８
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ）－３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート

この化合物を、反応工程１において適切なアミンｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボキシレートを出発物質として使用することによって、中間体ＩＡ３１の合成、工程１～７と同様にして製造した。この反応順序にしたがって、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６４．３［ＭＨ^＋］。

実施例３９
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［８－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；塩酸塩

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（２－（２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－６－（２，６－ジフルオロ－３－（（３－フルオロピロリジン）－１－スルホンアミド）フェニル）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（中間体ＩＡ３１、５６ｍｇ、７７．２μｍｏｌ）を、ジオキサン（３４０μｌ）に溶解し、ジオキサン中４ＭＨＣｌ（２８９μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると、４８．４ｍｇ（９５％）の表題化合物が淡黄色泡として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６２４．４［（Ｍ－ＨＣｌ－Ｈ）^－］。

実施例４０
適切な出発物質及び試薬を使用することによって、実施例３８と同様に以下の実施例が行われた。

実施例４１
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］アセトアミド

（Ｒ）－Ｎ－（３－（８－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩（実施例３９、１５ｍｇ、２２．７μｍｏｌ）を、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（１１３μｌ、１１３μｍｏｌ）及びＤＣＭ（８１μｌ）に溶解した。無水酢酸（６．４１μｌ、６８μｍｏｌ）を添加し、添加直後に反応が完了したことが示された。反応混合物を、１５ｍｌのＤＣＭ及び１５ｍｌの水で希釈した。層を分離し、水層を２×１５ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１５ｍｌのブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させて、１３ｍｇの粗生成物を得た。この物質を、最小量のＤＣＭに溶解し、４ｇカラムに適用し、続いてＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮すると、１０．２ｍｇ（６７％）の表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：６６８．４［ＭＨ^＋］。

実施例４２及び４３
適切な出発物質及び対応する試薬を使用することによって、実施例３８と同様に以下の実施例を行った。

実施例４４
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－７－オキソ－８－（２－フェニルメトキシエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン

この物質を、中間体ＩＡ３１、工程１－７と同様に、適切な反応工程において対応する試薬及び構成要素を使用することによって作製した：２－ベンジルオキシエチル側鎖を導入するための工程１の２－フェニルメトキシエタンアミン；エチル（メチル）スルファモイル部分を導入するための工程５のＮ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイルクロリド。この反応順序により、表題化合物が無色固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）：５９９．２［ＭＨ^＋］。

実施例４９
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アセチル－１，３－ジヒドロイソインドール－５－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド

（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－（２－（（２－（イソインドリン－５－イル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩（中間体ＩＡ３８、１０ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００μＬ）の溶液に、ＮＥｔ_３（４．４μＬ、３１．４μｍｏｌ）及び無水酢酸（２μＬ、２１．２μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）とＮＨ_４Ｃｌ溶液（飽和水溶液、５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を更なるＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液（１０％水溶液、１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（飽和水溶液、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た（６．８ｍｇ、６０％、純度約８９％（ＵＶ））。ＭＳ（ＥＳＩ）：６４２．４［ＭＨ^＋］。

実施例５０
適切な出発物質及び試薬を使用することによって、実施例４９と同様に以下の実施例が行われた。

実施例５１
物質
細胞株
Ａ３７５は、Ｖ６００Ｅ変異ＢＲＡＦを発現する細胞がんモデルであり、ＨＣＴ１１６は、ＷＴＢＲＡＦを発現する細胞がんモデルである。第１世代のＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブは、Ｖ６００Ｅ変異ＢＲＡＦ細胞（例えばＡ３７５等）の増殖を阻害する一方、ＷＴＢＲＡＦ細胞（例えば、ＨＣＴ１１６等）の増殖を活性化するという点で、腫瘍細胞に対する逆説的効果を誘導する。ＥＲＫ１、２リン酸化（ＭＡＰＫ経路のリン酸化カスケードの末端メンバー）は、ＭＡＰＫ経路の活性化状態の主な読み出しとして以後報告されている。Ｌ－グルタミンを補充したＤＭＥＭフェノールレッド不含培地を（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）をＶＷＲから購入した。高機能ＥＲＫホスホ－Ｔ２０２／Ｙ２０４キット－１０，０００試験を、Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６４ＡＥＲＰＥＨから購入した。Ａ３７５（カタログ番号ＣＲＬ－１６１９）及びＨＣＴ１１６（カタログ番号ＣＣＬ－２４７）細胞は、ＡｍｅｒｉｃａｎｔｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から最初に入手し、Ｒｏｃｈｅリポジトリによって寄託された。３８４ウェルマイクロプレートを、ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ－Ｏｎｅ（蓋付き、ＨｉＢａｓｅ、小容量カタログ７８４－０８０）３８４から購入した。

Ａ３７５又はＨＣＴ１１６細胞におけるＰ－ＥＲＫ決定のためのＨＴＲＦアッセイ
アッセイの前に、Ａ３７５及びＨＣＴ１１６細胞株を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭフェノールレッド無しの培地中で維持する。化合物処理の後、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４位でリン酸化された場合、ＥＲＫタンパク質に対して、言及されたキット（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６４ＡＥＲＰＥＨ）において提供される２つの抗体の選択的結合によって誘導されるＦＲＥＴ蛍光シグナルを測定することによって、Ｐ－ＥＲＫレベルを決定する。簡潔に言えば、１２μｌ培地／ウェル中の８０００細胞／ウェルを３８４ウェルプレートに播種し、インキュベータ内に一晩放置し（５％ＣＯ_２加湿雰囲気下、３７℃で）、翌日、プレートを以下の最終薬物濃度：１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０、０１μＭ、０．００３μＭ及び０．００１μＭで試験化合物、ダブラフェニブ及びＰＬＸ８３９４（後者の２つは対照として）を用いて二連で処置する：すべてのウェルをＤＭＳＯ正規化に供し、薬物インキュベーションを１時間行う。次いで、キットと共に供給された４×溶解緩衝液４μｌをウェルに添加し、次いで、プレートを３０秒間（３０００ｒｐｍ）遠心分離し、プレートシェーカー上で室温で１時間インキュベートする。

インキュベーションの最後に、４μｌ／ウェルの高機能Ｐ－ＥＲＫ抗体溶液（製造業者の指示に従って調製）、続いて４μｌ／ウェルのクリプテートＰ－ＥＲＫ抗体溶液（製造業者の指示に従って調製）（Ｃｉｓｂｉｏカタログ番号６４ＡＥＲＰＥＨ）を試験ウェルに添加する。

適切なデータを可能にするために、正規化対照ウェルでは、以下の表に報告されている非薬物処置ウェルが、（製造業者の指示に従って）各プレートに常に含まれる。

次いで、プレートを３０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、蒸発を防ぐために密封し、室温の暗所で一晩インキュベートする。次いで、プレートを分析し、蛍光発光値をＰｈｅｒａｓｔａｓｔＦＳＸ（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）装置によって６６５及び６２０ｎＭで収集する。得られた蛍光値を式比＝シグナル（６２０ｎｍ）／シグナル（６２５ｎｍ）＊１００００に従って処理し、次いでブランクの比の平均をすべての値に対して差し引く。

Ａ３７５細胞（ＢＲＡＦ阻害）の場合、ＤＭＳＯのみで処置した細胞によって誘導された比（ブランクを差し引いたもの）の平均を１００％とみなし、１０μＭダブラフェニブで処置した細胞によって誘導された比（ブランクを差し引いたもの）の平均を０％とみなして、データを正規化する。正規化された点の平均をシグモイド曲線でフィッティングし、ＩＣ_５０値を決定する。

ＨＣＴ１１６細胞（ＢＲＡＦ活性化）の場合、ＤＭＳＯのみで処置した細胞によって誘導された比（ブランクを差し引いたもの）の平均を０％とみなし、最も高いシグナルを提供する濃度でダブラフェニブ処置した細胞によって誘導された比（ブランクを差し引いたもの）の平均を１００％とみなして、データを正規化する。個々の点にシグモイド曲線又はベル形状曲線を当てはめ、ダブラフェニブ媒介性の最大活性化と比較した活性化のパーセンテージを決定する。アッセイの結果を以下の表１に示す。

実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠剤を従来の様式で製造することができる。

活性成分をふるい分けし、微結晶性セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。次いで、顆粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０ｍｇの粒を得る。粒は、上記フィルムコートの水性の溶液／懸濁液でラッカー処理される。

実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは、従来の方法で製造することができる。

成分をふるい分けし、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射溶液は、以下の組成を有することができる。

ポリエチレングリコール４００と注射用水との混合物（部）に有効成分を溶解させる。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。残量の水を添加し、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、水素、シアノ及びハロゲンから選択され、
Ｒ^４は、アルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アミノアルコキシアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノアルコキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル又はフェニルアルコキシアルキルであり、
ｎ＝０、１、２、３、４又は５、かつ
Ｒ^５は、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルフェニル、アルコキシカルボニルアルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシアルコキシ、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルフェニル、アルキルカルボニル（ヒドロキシヘテロシクロアルキル）、アルキルカルボニルヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニルアミノシクロアルキル、アミノアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、フェニルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルコキシ、フェニル又は水素である）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｒ^１が、ジアルキルアミノ、（シクロアルキル）（アルキル）アミノ、ハロピロリジニル、ピロリジニル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、（エチル）（メチル）アミノ、（シクロプロピル）（メチル）アミノ、フルオロピロリジニル、ピロリジニル又はシクロペンチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１が、ジアルキルアミノ又はハロヘテロシクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１が、（エチル）（メチル）アミノ又はフルオロピロリジニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、水素、シアノ及びフッ素から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、メチル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピロリジニル、アミノエトキシエトキシエチル、ピロリジニル、メチルカルボニルアミノエトキシエトキシエチル、メチルカルボニルピロリジニル、メチルカルボニルアミノシクロブチル又はフェニルメトキシエチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^４が、メチルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
ｎ＝０、１、２、３又は５である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルメチルフェニル、メトキシカルボニルメチルフェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペリジニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジニル、メチルアミノ、メチルカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニルアミノエトキシエトキシ、メチルカルボニルピペリジニルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチルフェニル、メチルカルボニル（ヒドロキシピペリジニル）、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニルピペラジニル、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニル－１，３－ジヒドロイソインドリル、メチルカルボニル－１Ｈ－イソキノリニル、アミノエトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、ピペリジニル、ピペリジニルアミノカルボニル、フェニルオキシ、ヒドロキシエトキシエトキシ、フェニル又は水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、フェニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルキルカルボニルピペリジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルカルボニルアミノアルキルフェニル又はアルキルカルボニル（アルキルアミノ）アルキルフェニルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５が、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、シクロプロピル、メチルカルボニルピペリジニル、メチルカルボニルピペラジニル、メチルカルボニルアミノ、メチルカルボニル（メチルアミノ）、メチルカルボニルアミノメチルフェニル又はメチルカルボニル（メチルアミノ）メチルフェニルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－フェニルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（３－フェニルプロピルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－フェノキシエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロペンチルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－ピペリジン－４－イルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－２－［３－（メチルアミノ）プロピルアミノ］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－２－［３－（メチルアミノ）プロピルアミノ］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（３－ピペリジン－４－イルプロピルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－Ｎ－ピペリジン－４－イルブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）メチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）アミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド；
Ｎ－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロペンチル］アセトアミド；
Ｎ－［５－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ペンチル］アセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）プロピルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［２－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エトキシ］エチル］アセトアミド；
Ｎ－［３－［［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［２－［２－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］アセトアミド；
Ｎ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタンアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＲＳ）－３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［８－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］－２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソ－８－［（３ＲＳ）－ピロリジン－３－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩；
Ｎ－［２－［２－［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］エトキシ］エトキシ］エチル］アセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［８－（（３ＲＳ）－１－アセチルピロリジン－３－イル）－２－（シクロプロピルメチルアミノ）－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－８－イル］シクロブチル］アセトアミド；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－７－オキソ－８－（２－フェニルメトキシエチル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセテート；
メチル２－［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセテート；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］ピリミジン－２－イル］アセテート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アセチル－１，３－ジヒドロイソインドール－５－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；及び
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（２－アセチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
から選択される請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
（３Ｒ）－Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［８－メチル－７－オキソ－２－（２－フェニルエチルアミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ブタノエート；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
２－（シクロプロピルメチルアミノ）－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［５－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ペンチル］アセトアミド；
Ｎ－［３－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］プロピル］－Ｎ－メチルアセトアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［３－（１－アセチルピペリジン－４－イル）プロピルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
（３Ｒ）－Ｎ－［３－［２－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）エチルアミノ］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２，４－ジフルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［４－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］アセトアミド；
Ｎ－［［３－［２－［［６－［２，６－ジフルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチルアセトアミド；及び
２－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチルアミノ］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェニル］－８－メチル－７－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン
から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ａ１）

の化合物の、式（Ａ２）

の化合物との、塩基の存在下での反応、又は
（ｂ）式（Ｂ１）

の化合物の、式（Ｂ２）

の化合物との、塩基の存在下での反応
（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１～１３のいずれか一項に記載されるとおりである）
の１つを含む、方法。
請求項１６に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
治療活性物質としての使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
がん、特に黒色腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の、治療又は予防のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの、治療又は予防のための医薬を調製するための請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの、治療又は予防に使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
がん、特に黒色腫又はＮＳＣＬＣの治療のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
ここに先に記載されるとおりの発明。