JP2017519030A - 糖尿病、肥満症及び炎症性腸疾患の治療又は予防に有用な１，３−置換２−アミノインドール誘導体及び類似体 - Google Patents

糖尿病、肥満症及び炎症性腸疾患の治療又は予防に有用な１，３−置換２−アミノインドール誘導体及び類似体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｑ、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８は、明細書に定義された通りである。）の化合物及びその医薬上許容される塩、上記化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物及び治療における上記化合物の使用を提供する。【選択図】 なし

Description

本発明は、１，３−置換２−アミノ−インドール誘導体及び類似体、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用、特に、糖尿病、肥満症及び炎症性腸疾患のようなＧＰＲ４３受容体との関連を有する状態の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
食欲抑制及び抗糖尿病性消化管ペプチドの放出を標的とすることは、腸内のＬ細胞からのペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及びグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分泌の増大が糖尿病及び肥満症を患う対象において有益な効果をもたらし得るという証拠が蓄積されるにつれて、多くの進行中の医薬品開発計画の焦点となっている。
遠位腸に達するマイクロ繊維状物質の細菌発酵に由来する短鎖脂肪酸類（ＳＣＦＡ）は、健康な対象の結腸における生理学的条件下で高濃度に到達することが知られている。非消化性及び発酵性食物繊維並びにＳＣＦＡそのものが、ヒトにおいてＧＬＰ−１及びＰＹＹの分泌を増大させることが示されている（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ２００８， ｖｏｌ． ２９５（５）， ｐｐ． Ｅ１１６０−Ｅ１１６６）。そして、ＰＹＹ放出の増加が、管腔内のＳＣＦＡと腸運動の変化との間の関連を提案している（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９８， ｖｏｌ． １３９（９）， ｐｐ． ３７８０−３７８６）。
ＳＣＦＡは、局所栄養源として作用するが、Ｇタンパク質結合遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４１（ＦＦＡＲ３）及びＧＰＲ４３（ＦＦＡＲ２）の活性化により細胞特異的シグナル伝達カスケードを引き起こすこともできる（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ｖｏｌ． ２７８（１３）， ｐｐ． １１３１２−１１３１９）。免疫染色による両方の受容体が結腸Ｌ細胞に局在するという知見（Ｔａｚｏｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ．， ２００９， ｖｏｌ． ３０（３）， ｐｐ． １４９−１５６）は、短鎖脂肪酸類が、この経路を利用して、Ｌ細胞の機能を調節することができることを示唆する。また、Ｌ細胞に加えて、ＧＰＲ４３は、ランゲルハンス島、白色脂肪組織、骨髄及び脾臓において発現する。
ＧＰＲ４３ノックアウトマウスは、インスリン分泌の減少及びＧＬＰ−１分泌の減少を伴う耐糖能障害を患う（Ｔｏｌｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２０１２， ｖｏｌ． ６１， ｐｐ． ３６４−３７１）。それらは、脂肪質量の増加及び食物摂取量のわずかな増加を伴う。このことから、ＧＰＲ４３受容体の活性化により、糖尿病及び肥満症の治療における有益な効果がもたらされ得るということが推測され得る。
また、ＧＰＲ４３は、さまざまな免疫細胞で発現するため、特定の炎症性疾患及び状態の治療可能性を示し得る（Ｂｉｎｄｅｌｓ ＬＢ， Ｄｅｗｕｌｆ ＥＭ， Ｄｅｌｚｅｎｎｅ ＮＭ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．， ２０１３， ３４（４）， ｐｐ． ２２６−３２； Ｍａｃｉａ Ｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１５， ６， ａｒｔｉｃｌｅ ６７３４； ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ， ＰＭ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３， ３４１ （６１４５）， ｐｐ． ５６９−５７３）。
したがって、ＧＰＲ４３受容体を活性化する化合物が必要とされる。
特定の３−置換２−アミノ−インドール類似体は、当技術分野で周知である。ＷＯ２００４／０６０８９３は、カリウムチャネルにより調節されるさまざまな疾患を治療するために有用な幅広いクラスのこのような化合物を説明する。その他の置換インドール類似体は、ＷＯ２０１２／０６４８９７、ＷＯ２００５／０２３８１８、ＷＯ２０１１／１４０１６４、ＷＯ２０１１／１５３５５３及びＵＳ２０１４／００１８３６１により既知である。
本発明によれば、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−を示し；
Ｒは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
ｍは、１又は２であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ４を示し；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ５を示し；
Ｘ６は、Ｎ又はＣＲ６を示し；
Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７を示し；
ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち１又は２つが窒素原子を示し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（それぞれ、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員環系（ここで、３〜１０員環系は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、フェニル、（ハロ）フェニルカルボニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
且つＱが−ＳＯ２ＮＲ−を示す場合には、Ｒ３は、さらに、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基を示し；
Ｒ７は、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜１１員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ８が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環系（ここで、３〜８員環系は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いはＲ８が、独立して、フェニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基（それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい）を示し；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基を示し；
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
本明細書の文脈で特に明記しない限り、「アルキル」置換基又は置換基におけるアルキル部分は、直鎖又は分枝鎖であり得る。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」置換基又は置換基におけるハロアルキル部分とは、１個以上（例えば、１、２、３、４又は５個）の水素原子が、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により独立して置き換えられているアルキル基又は部分をいう。ハロアルキル基／部分の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」置換基又は置換基におけるヒドロキシアルキル部分とは、１個以上、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられたアルキル基又は部分をいい、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２が挙げられる。
用語「（ハロ）フェニルカルボニル」は、１ないし５個の独立して選択されたハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルカルボニル基を示し、例えば、フルオロフェニルカルボニルである。
「シクロアルキル」置換基又は置換基におけるシクロアルキル部分とは、例えば、３ないし８個の炭素原子を含む飽和ヒドロカルビル環をいう。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル置換基又は部分としては、単環式、二環式（例えば、縮合したもの又はスピロ）及び多環式ヒドロカルビル環が挙げられ得る。
「アルケニル」置換基又は置換基におけるアルケニル部分とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基又は部分をいう。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１，４−ヘキサジエニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」置換基又は置換基におけるシクロアルケニル部分とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し且つ例えば３ないし８個の炭素原子を含む不飽和ヒドロカルビル環をいう。その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル及びシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルケニル置換基又は部分としては、単環式、二環式（例えば、縮合したもの又はスピロ）及び多環式ヒドロカルビル環が挙げられ得る。
「Ｃ６−Ｃ１０アリール」基とは、６ないし１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素に由来する基をいう。アリール基は、単環式又は多環式（例えば、二環式）（２個以上の環が縮合したもの）であり得る。その例としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられる。また、本明細書で用いられる用語「アリール」の範囲内には、芳香環が、インダニル及びテトラヒドロナフチルで例示されるような１個以上の非芳香環と縮合した基も含まれる。アリール基は、任意の適切な環原子で結合することができる。
「ヘテロアリール」基は、１ないし４個の環炭素原子が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子で置き換えられた５〜１０員アリール基である。ヘテロアリール基は、任意の適切な環原子（即ち、ヘテロアリール環系の任意の炭素又はヘテロ原子）で結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、以下のものが挙げられる：
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
基又は部分が「不飽和」であるとして説明される場合、基又は部分が部分不飽和又は完全不飽和であり得、それにより、脂肪族又は芳香族の性質を有し得ると理解すべきである。
本発明の目的のために、部分の組み合わせが、1個の基、例えば、アリールアルキル又はアルコキシカルボニルとして言及される場合、最後に言及した部分には、基が分子の残りに結合する原子が含まれる。アリールアルキル基の例は、ベンジルであり、アルコキシカルボニル基の例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
本発明には任意の不安定な構造又は任意の二価の−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分が含まれないと理解されるであろう。任意の化学部分又は基が置換されていてもよいと表現される場合は、部分又は基が無置換であってもよく或いは１個以上の特定の置換基で置換されていてもよいと理解されるであろう。置換基の数及び性質が立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されると理解されるであろう。
本発明の実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち１つがＮであり、例えば、Ｘ４がＮであるか或いはＸ７がＮである。
他の本発明の実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち２つがＮであり、例えば、
Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり且つＸ６がＣＲ６であるか、或いは
Ｘ５及びＸ７がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であり且つＸ６がＣＲ６であるか、或いは
Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり且つＸ７がＣＲ７であるか、或いは
Ｘ６及びＸ７がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であり且つＸ５がＣＲ５である。
特定の実施形態では、Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり且つＸ６がＣＲ６である。
以上のように、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−を示す。ＱがＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−基を示す場合、その基は、硫黄原子を介して中心環系に結合するだろう。
本発明のある実施形態では、Ｑは、−ＳＯ２−又は−ＳＯ２ＮＲ−を示す。
Ｒは、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。ある実施形態では、Ｒは、水素原子又はメチル基を示す。
さらなる実施形態では、Ｑは、−ＳＯ２−を示す。
以上のように、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−若しくはＣ６−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基（それぞれ、独立してフッ素及び塩素原子から選ばれる少なくとも１個のハロゲン原子（例えば、１、２、３又は４個のハロゲン原子）で置換されていてもよい。）を示す。
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基（それぞれ、独立してフッ素及び塩素原子から選ばれる１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示す。
他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を示す。
さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうち一方が、水素原子を示し且つＲ１及びＲ２のうち他方が、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）又はＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）基（それぞれ、１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよい。）を示す。
Ｒ１及びＲ２の置換基の例としては、水素原子並びにメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及びメトキシカルボニル基が挙げられる。
以上のように、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員（例えば、３、４、５又は６ないし７、８、９又は１０員）環系（ここで、３〜１０員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、シクロプロピルＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、具体的には、シクロプロピルメトキシ）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシメチル、具体的には、メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、フェニル、（ハロ）フェニルカルボニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示し、
且つＱが−ＳＯ２ＮＲ−を示す場合には、Ｒ３は、さらに、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基を示してもよい。
このＲ３の飽和又は不飽和３〜１０員環系は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の環ヘテロ原子を含んでいてもよい。環系は、単環式であってもよく、多環式（例えば、二環式）（ここで、２以上の環は、縮合したもの、架橋したもの又はスピロである。）であってもよい。環系が不飽和である場合、部分不飽和又は完全不飽和であり得る。環系は、任意の適切な環原子（即ち、環系の任意の炭素又はヘテロ原子）でＱに結合可能である。
Ｒ３の飽和又は不飽和３〜１０員環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、２，３−ジヒドロインデニル、１，４−オキサゼパニル、アゼパニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが挙げられる。
１つの形態において、Ｒ３の飽和又は不飽和３〜１０員環系は、フェニル、チエニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、１，４−オキサゼパニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選ばれる。
Ｒ３において存在する場合、飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル置換基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含み、その例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル及びフラニルが挙げられる。
本発明のある実施形態では、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい飽和又は３、４、５又は６員環系（ここで、３、４、５又は６員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、フェニル、（ハロ）フェニルカルボニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示し、
且つＱが−ＳＯ２ＮＲ−を示す場合、Ｒ３は、さらに、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を示してもよい。
他の実施形態では、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜６員環系（例えば、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はモルホリニル）（ここで、飽和４〜６員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、フェニル、フルオロフェニルカルボニル、フェノキシ、ベンジル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい不飽和（例えば、芳香族）６〜１０員環系（ここで、不飽和６〜１０員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和5〜6員ヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル）（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基を示す。
なおさらなる実施形態では、Ｒ３は、独立して、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを示す。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、無置換フェニル基を示す。
さらに他の実施形態では、Ｑが−ＳＯ２ＮＲ−を示す場合、Ｒ３は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はチアゾリル）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基を示す。
特定の本発明の実施形態では、Ｒ３は、以下の部分の何れか１個を示すか、或いはこのような部分のうち何れか２個以上を含む基から選ばれる：
（ｉ） １−Ｎ−ベンジルカルボキシラート−ピペリジン−４−イル、
（ｉｉ） ２，３−ジフルオロフェニル、
（ｉｉｉ） ２−フルオロ−４−メトキシフェニル、
（ｉｖ） ２−フルオロ−４−メチルフェニル、
（ｖ） ２−フルオロフェニル、
（ｖｉ） ２−メトキシフェニル、
（ｖｉｉ） ２−メチルフェニル、
（ｖｉｉｉ） ３，４−ジフルオロフェニル、
（ｉｘ） ３，５−ジフルオロフェニル、
（ｘ） ３−クロロ−４−メトキシフェニル、
（ｘｉ） ３−フルオロ−４−メトキシフェニル、
（ｘｉｉ） ３−フルオロフェニル、
（ｘｉｉｉ） ３−メトキシフェニル、
（ｘｉｖ） ３−メチルフェニル、
（ｘｖ） ４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、
（ｘｖｉ） ４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、
（ｘｖｉｉ） ４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、
（ｘｖｉｉｉ） ４−（トリフルオロメチル）フェニル、
（ｘｉｘ） ４−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−フェニル、
（ｘｘ） ４−ブロモ−２−フルオロフェニル、
（ｘｘｉ） ４−クロロ−２−フルオロフェニル、
（ｘｘｉｉ） ４−クロロ−３−フルオロフェニル、
（ｘｘｉｉｉ） ４−クロロフェニル、
（ｘｘｉｖ） ４−フルオロ−２−メトキシフェニル、
（ｘｘｖ） ４−フルオロ−２−メチルフェニル、
（ｘｘｖｉ） ４−フルオロフェニル、
（ｘｘｖｉｉ） ４−メトキシフェニル、
（ｘｘｖｉｉｉ） ４−メチルフェニル、
（ｘｘｉｘ） ４−シアノフェニル、
（ｘｘｘ） ６−メトキシピリジン−３−イル、
（ｘｘｘｉ） テトラヒドロフラニルメチル、
（ｘｘｘｉｉ） ２−メトキシエチル、
（ｘｘｘｉｉｉ） （１，３−チアゾール−２−イル）エチル、
（ｘｘｘｉｖ） プロピル、
（ｘｘｘｖ） ３，３，３−トリフルオロプロピル、
（ｘｘｘｖｉ） ブチル、
（ｘｘｘｖｉｉ） シクロプロピル、
（ｘｘｘｖｉｉｉ） シクロプロピルメチル、
（ｘｘｘｉｘ） シクロブチルメチル、
（ｘｌ） シクロヘキシル、
（ｘｌｉ） オキサン−４−イル、
（ｘｌｉｉ） オキソラン−３−イル、
（ｘｌｉｉｉ） フェニル、
（ｘｌｉｖ） ２−フェニルエチル、
（ｘｌｖ） ピリジン−２−イル、
（ｘｌｖｉ） ピリジン−３−イル、
（ｘｌｖｉｉ） ベンジル、
（ｘｌｖｉｉｉ） チエニル、
（ｘｌｉｘ） アゼチジニル、
（ｌ） ３−メトキシアゼチジン−１−イル、
（ｌｉ） ３−フェノキシアゼチジン−１−イル、
（ｌｉｉ） ３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル、
（ｌｉｉｉ） ３−（ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル、
（ｌｉｖ） ピロリジニル、
（ｌｖ） ２−メチルピロリジン−１−イル、
（ｌｖｉ） ３−メチルピロリジン−１−イル、
（ｌｖｉｉ） ３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、
（ｌｖｉｉｉ） ３−メトキシピロリジン−１−イル、
（ｌｉｘ） ３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、
（ｌｘ） ３−フェニルピロリジン−１−イル、
（ｌｘｉ） ピペリジニル、
（ｌｘｉｉ） ４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
（ｌｘｉｉｉ） ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｉｖ） ３−メチルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｖ） ４−メチルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｖｉ） ３，３−ジメチルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｖｉｉ） ４，４−ジメチルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｖｉｉｉ） ４−メトキシピペリジン−１−イル、
（ｌｘｉｘ） ４−エトキシピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘ） ４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｉ） ４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｉｉ） ４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｉｉｉ） ４−フェニルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｉｖ） ４−フェノキシピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｖ） ４−ベンジルピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｖｉ） ピペラジニル、
（ｌｘｘｖｉｉ） ４−メチルピペラジン−１−イル、
（ｌｘｘｖｉｉｉ） （４−フルオロフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル、
（ｌｘｘｉｘ） ２，２，２−トリフルオロエチルピペラジニル、
（ｌｘｘｘ） モルホリニル、
（ｌｘｘｘｉ） ２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、
（ｌｘｘｘｉｉ） チオモルホリニル、
（ｌｘｘｘｉｉｉ） １，４−オキサゼパニル、
（ｌｘｘｘｉｖ） アゼパニル、
（ｌｘｘｘｖ） ４−（メチルアセトアミド）ピペリジン−１−イル、
（ｌｘｘｘｖｉ） オキセタニル、
（ｌｘｘｘｖｉｉ） オキセタン−３−イルメチル、
（ｌｘｘｘｖｉｉｉ） テトラヒドロイソキノリニル、
（ｌｘｘｘｉｘ） ２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、
（ｘｃ） アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、
（ｘｃｉ） （ヒドロキシ）アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、及び
（ｘｃｉｉ） ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル。
存在する場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＮＲ１２Ｒ１３（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロヘキシル）又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ４は、水素原子を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ５は、水素若しくはハロゲン（例えば、塩素）原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ６は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）基を示す。
さらなる実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素若しくは塩素原子又はメチル基を示す。
以上のように、Ｒ７は、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−、Ｃ４−若しくはＣ５−ないしＣ６−、Ｃ７−若しくはＣ８−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ８若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−、Ｃ４−若しくはＣ５−ないしＣ６−、Ｃ７−若しくはＣ８−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜１１員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、又はＣ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６、又はＣ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
Ｒ７の３〜１１員飽和ヘテロシクリル基又は部分は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含む。さらに、基又は部分は、単環式又は多環式（例えば、二環式）（ここで、２以上の環は、縮合したもの、架橋したもの又はスピロである。）であってもよい。Ｒ７の飽和ヘテロシクリル基は、任意の適切な環原子を通じて（即ち、ヘテロシクリル基の任意の炭素又はヘテロ原子を通じて）中心環系に結合することができる。このような３〜１１員飽和ヘテロシクリル基又は部分の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、６−アザスピロ［２．５］オクタニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタニル、５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及びオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリニルが挙げられる。
Ｒ７のヘテロアリール基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含む。基は、単環式であってもよく、或いは環が一緒になって縮合した二環式のものであってもよい。具体的なＲ７のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラジニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インドリル、７−アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
存在する場合、Ｒ７の飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含む。その例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル及びフラニルが挙げられる。
本発明の実施形態では、Ｒ７は、水素又はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜６員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜６員ヘテロアリール基（それぞれが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
第二の実施形態では、Ｒ７は、水素又はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、３〜６員飽和ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル）、５〜６員飽和ヘテロシクリルオキシ（例えば、テトラヒドロフラニルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ）、フェニル、ピラゾリル又はピリジニル基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリル）（ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０基を示す場合、上記で示したように、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基（それぞれ、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）及びＣ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
以上のように、ｐが０又は１であり且つＲ１１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基を示す。当該Ｒ１１の飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基は、Ｒ７についての上記定義の通りである。
１つの形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル又はＲ１１基（それぞれ、前記定義のように置換されていてもよい。）を示す。
他の形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ４アルキル、又はシクロプロピル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれるＲ１１基（それぞれ、独立してフッ素及びメチルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
さらなる他の形態では、Ｒ９及びＲ１０の一方が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）基を示し且つＲ９及びＲ１０の他方が、−（ＣＨ２）−Ｒ１１基を示す（それぞれ、前記定義のように置換されていてもよい。）。
さらに他の形態では、Ｒ９及びＲ１０の一方が、水素原子又はメチル基を示し且つＲ９及びＲ１０の他方が、前記定義のように置換されていてもよい−（ＣＨ２）−Ｒ１１基を示す（ここで、Ｒ１１は、オキサゾリル、ピリジニル、ジオキソラニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、フラニル、シクロプロピル及びピラゾリルから選ばれる。）。
第三の実施形態では、Ｒ７は、式：
［式中、
ＸＡは、Ｎ又はＣＨを示し；
各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが、−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
各Ｒ１４は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はフェニル基を示し；
ＸＣは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１５）２−又は−ＮＲ１５−を示し；
各Ｒ１５は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキル基を示すか、或いは２個のＲ１５基が一緒になって、−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｎ−基（ここで、各Ｒ１８は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｎは、２、３、４又は５である。）を示してもよく；
各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１６が一緒になって、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｑ−基（ここで、各Ｒ１９は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｑは２、３、４又は５である。）を示してもよく；
各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル又はフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１７が一緒になって、−（Ｃ（Ｒ２０）２）ｔ−基（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｔは、２、３、４又は５である。）を示してもよい。］
の基により示される。
ある実施形態では、式（Ａ）におけるＸＡが、Ｎを示す。
他の実施形態では、式（Ａ）における両方のＸＢ部分が、ＣＨ２を示す。
さらなる実施形態では、式（Ａ）において、一方のＸＢがＣＨ２を示し且つ他方のＸＢがＣＨ（ＣＨ３）を示すか、或いは一方のＸＢがＣＨ２を示し且つ他方のＸＢが単結合を示す。
ある実施形態では、式（Ａ）におけるＸＣが、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。
ある実施形態では、式（Ａ）において、両方のＲ１６が水素原子を示し且つ少なくとも１個のＲ１７が水素原子以外を示すか、或いは両方のＲ１７が水素原子を示し且つ少なくとも１個のＲ１６が水素原子以外である。
他の実施形態では、式（Ａ）において、少なくとも１個のＲ１６が水素原子以外であり且つ少なくとも１個のＲ１７が水素原子以外である。
ある実施形態では、存在する場合、式（Ａ）において、各Ｒ１８が水素原子を示し、ｎが２である。
ある実施形態では、存在する場合、式（Ａ）において、各Ｒ１９が水素原子を示し、ｑが２、３又は４である。
ある実施形態では、存在する場合、式（Ａ）において、各Ｒ２０が水素原子を示し、ｔが２、３又は４である。
第四の実施形態では、Ｒ７は、式（Ａ）（式中、
ＸＡは、Ｎを示し；
各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
各Ｒ１４は、独立して、水素原子又はメチル基を示し；
ＸＣは、−Ｏ−を示し；
各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素）原子又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基（ここで、ｑは２、３又は４である。）を示してもよく；
各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素）原子又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１７が一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−基（ここで、ｔは２、３又は４である。）を示してもよい。）
の基により示される。
第五の実施形態では、Ｒ７は、式（Ａ）（式中、
ＸＡは、Ｎを示し；
各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
各Ｒ１４は、独立して、水素原子又はメチル基を示し；
ＸＣは、−Ｏ−を示し；
各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはフッ素原子又はメチル、トリフルオロメチル若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基（ここで、ｑは２、３又は４である。）を示してもよく；
各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはフッ素原子又はメチル、トリフルオロメチル若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１７が一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−基（ここで、ｔは２、３又は４である。）を示してもよい。）
の基により示される。
第六の実施形態では、Ｒ７は、水素又はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０（例えば、メチルアミノ又はジメチルアミノ）、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ又はベンジルオキシ基を示す。
特定の本発明の実施形態では、Ｒ７は、以下の部分の何れか１個を示すか、或いはこのような部分のうち何れか２個以上を含む基から選ばれる：
水素、臭素及び塩素原子及び（１−メチルシクロプロピル）メトキシ、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ、（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ、（２−メチルシクロプロピル）メトキシ、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル、（２Ｒ）−２−フェニルモルホリン−４−イル、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル、（２Ｓ）−２−フェニルモルホリン−４−イル、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ、（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ、（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ、（ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ、（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル、１−（ピリジン−２−イル）エトキシ、１，４−オキサゼパン−４−イル、１−シクロペンチルエトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−フェニルエトキシ、２−（２−メチルプロピル）モルホリン−４−イル、２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル、２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル、２，２−ジエチルモルホリン−４−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルチオモルホリン−４−イル、２−シアノ−モルホリン−４−イル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルモルホリン−４−イル、２−エチル−２−メチルモルホリン−４−イル、２−エチルモルホリン−４−イル、２−エチルチオモルホリン−４−イル、２−メトキシエトキシ、２−メチルモルホリン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルチオモルホリン−４−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−エトキシピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルフェニル、３−メチルピペリジン−１−イル、４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル、４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−メチルフェニル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル、５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ベンジルオキシ、シクロブトキシ、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロペンチル、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、エチルアミノ、モルホリン−４−イル、Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−アミノ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−アミノ、Ｎ−エチル−４−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−メチル−４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキサン−２−イルメチル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリン−４−イル、オキサン−２−イルメトキシ、オキサン−３−イルメトキシ、オキサン−４−イルメトキシ、オキサン−４−イルオキシ、オキソラン−３−イルメトキシ、ペンタン−３−イルオキシ、フェニル、ピペリジン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、Ｎ−メチルアミノ及びＮ−ジメチルアミノ。
以上のように、Ｒ８は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい飽和３〜８員環系（ここで、３〜８員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示すか、又は
Ｒ８は、独立して、フェニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。
このＲ８の飽和３〜８員環系は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の環ヘテロ原子を含んでいてもよい。環系は、単環式であっても、二環式（２個以上の環が、縮合したもの、架橋したもの又はスピロである。）であってもよく、環炭素原子を介して中心環系の窒素原子に結合する。環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本発明の実施形態では、Ｒ８は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい飽和４〜７員環系（ここで、４〜７員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ２アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示すか、又は
Ｒ８は、独立して、フェニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキル基は、それ自体、少なくとも１個の（例えば、１又は２個の独立して選択された）Ｃ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。
１つの形態では、Ｒ８は、独立して、フッ素、ヒドロキシル及びメチルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル基を示す。
他の形態では、Ｒ８は、独立して、フェニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキル基は、それ自体、１又は２個の独立して選択されたＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。
特定の本発明の実施形態では、Ｒ８は、以下の部分の何れか１個を示すか、或いはこのような部分のうち何れか２個以上を含む基から選ばれる：
（ｉ） シクロヘキシル、
（ｉｉ） シクロヘプチル、
（ｉｉｉ） シクロペンチル、
（ｉｖ） 4,4-(ジフルオロ)シクロヘキシル、
（ｖ） 4-テトラヒドロピラニル、
（ｖｉ） シクロブチル、
（ｖｉｉ） (2-メチル)シクロヘキシル、
（ｖｉｉｉ） n-ブチル、
（ｉｘ） フェネチル、
（ｘ） 2-(ヒドロキシル)シクロヘキシル、
（ｘｉ） (シクロプロピル)エチル、
（ｘｉｉ） (シクロブチル)エチル、
（ｘｉｉｉ） 3-テトラヒドロピラニル、
（ｘｉｖ） 3,3-(ジメチル)ブチル、
（ｘｖ） ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、
（ｘｖｉ） （シクロペンチル）メチル、
（ｘｖｉｉ） （エチル）シクロプロピルメチル、及び
（ｘｖｉｉｉ） ２，２−（ジメチル）シクロプロピルメチル。
以上のように、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３が共にメチル基を示す。
以上のように、Ｒ１４は、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ１４がメチル基を示す。
本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
Ｑが、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−又は−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−を示し；
Ｘ４が、Ｎを示し；
Ｘ５が、ＣＲ５を示し；
Ｘ６が、ＣＲ６を示し；
Ｘ７が、Ｎを示し；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子を示し；
Ｒ５が、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ６が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
Ｒ８が、独立して、フッ素、ヒドロキシル及びメチルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル基を示し；
Ｒ３及びＲ９ないしＲ１３が、上記定義の通りである化合物である。
本発明の化合物の例としては：
７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘプチル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘプチル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロペンチル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
７−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（チオフェン−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−シクロペンチル−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−シクロヘキシル−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
７−（シクロヘキサンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン、
メチル Ｎ−［７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］カルバメート、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５−（ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−アミン、
５−（ベンゼンスルホニル）−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−アミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−エトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
６−アミノ−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール、
７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４−Ｎ，４−Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロペンチル−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−アミン、
６−アミノ−７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル、
５−シクロヘキシル−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
７−（ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−５−（オキサン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロブチル−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（２−メチルシクロヘキシル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−ブチル−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−フェネチル−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
２−（６−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロヘキサノール、
５−（２−シクロプロピルエチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（２−シクロブチルエチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
７−（フェニルスルホニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（３，３−ジメチルブチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（シクロペンチルメチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（（１−エチルシクロプロピル）−メチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（モルホリノスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（４−エトキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（３−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
６−アミノ−Ｎ，５−ジシクロヘキシル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（１，４−オキサゼパン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（４−メトキシピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（３，３−ジメチルピロリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
７−（アゼパン−１−スルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（チオモルホリン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
Ｎ−（１−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
７−（４−ベンジルピペリジン−１−スルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（４−フェニルピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（３−フェニルピロリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（３−メトキシピロリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（３，３−ジメチルピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
１−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ピペリジン−４−オール、
５−シクロヘキシル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
５−シクロヘキシル−７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（３−フェノキシアゼチジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（３−メチルピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
８−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
５−シクロヘキシル−７−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
（１−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、
５−シクロヘキシル−７−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［（４−メトキシベンゼン）−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（シクロプロパンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−［（３−メトキシベンゼン）−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
４−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ベンゾニトリル、
７−［（３−クロロ−４−メトキシベンゼン）−スルホニル］−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
５−シクロヘキシル−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
及びそれらの何れか１つの医薬上許容される塩
が挙げられる。
上記化学化合物それぞれが、本発明の特定の独立した形態を示すということに注意すべきである。
本発明は、さらに、
（ａ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式
（式中、Ｌ１は、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｑ及びＲ３は式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物、Ｈ２ＮＲ８又はその塩（例えば、塩酸塩）（ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。）と反応させること；又は
（ｂ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式
（式中、Ｌ２は、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＲ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、式
（式中、Ｑ及びＲ３は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物と反応させることを含み（ただし、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の何れも保護されていてもよい。）；
その後、任意で、以下の手順の１以上を行うことを含む上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法を提供する：
● 任意の保護基を除去すること、
● 式（Ｉ）の化合物をその他の式（Ｉ）の化合物に変換すること、
● 医薬上許容される塩を形成すること。
方法（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物は、好都合なことに、溶媒（例えば、無水Ｎ−メチルピロリドン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はエチルビス（プロパン−２−イル）アミン）の存在下で、式（ＩＩＩ）のアミン又はその塩と混ぜ合わせて、式（Ｉ）の化合物に到達することができる。通常、反応混合物を、例えば、マイクロウェーブ照射下で約１７０℃に加熱する。
方法（ｂ）は、好都合なことに、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン又は２−メチルオキサレーン）（ただし、通常、溶媒は無水である。）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はソジオビス（トリメチルシリル）アミン）、及び金属触媒（例えば、Ｐｄ（０））（ただし、通常、金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び／又はジ−ｔｅｒｔ−ブチル［ジクロロ（｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスファニウミル｝）パラジオ］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスファニウムのような遷移金属錯体の形態である。）の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の置換アセトニトリルと混ぜ合わせて行われ、式（Ｉ）の化合物に到達することができる。通常、反応混合物を、例えば、従来の加熱下又はマイクロウェーブ照射下で約７０〜１５０℃に加熱する。任意で、Ｐｄ（０）触媒は、例えば、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）及び２，８，９−トリス（２−メチルプロピル）−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンからその場で形成させてもよい。
式（ＩＩ）の化合物は、式
（式中、各Ｌ３は、独立して、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、上記定義の通りである。）の化合物を、上記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応を、好都合なことに、溶媒（例えば、無水１，２−ジメトキシエタン）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び金属触媒（例えば、Ｐｄ（０））（ただし、通常、金属触媒は、遷移金属錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の形態である。）の存在下で行い、式（ＩＩ）の化合物に到達させる。これは、単離されていても、単離されていなくてもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約７０〜１４０℃に加熱する。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体を、その他の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体に変換させてもよい。
例えば、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体（Ｒ１及びＲ２が両方水素のもの）を、通常、式Ｒ１−Ｌ及び／又はＲ２−Ｌ（ここで、Ｒ１及びＲ２は、前記定義の通りであるが水素ではなく、Ｌは、Ｌ１についての前記定義の通りである。）の化合物で処理することにより、その他の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体（Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が水素ではないもの）に変換してもよい。
１つの簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物又はその塩（Ｒ１及びＲ２が両方水素であるもの）を、塩基（例えば、ブチルリチウム）及び溶媒（例えば、無水ＴＨＦ）の存在下で、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｌ’（ここで、Ｌ’は、脱離基（例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子））の化合物と混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物を、例えば、約０℃に冷却する。
その他の簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物又はその塩（Ｒ１及びＲ２が共に水素であるもの）を、塩基（例えば、エチルビス（プロパン−２−イル）アミン）及び溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）の存在下で、式Ｌ’’−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここで、Ｌ’’は、脱離基（例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子）である。）の化合物を混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物を、例えば、約３０〜５０℃に加熱する。
置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）の化合物の形成後に修飾しても及び／又は置き換えてもよい。
例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれるハロゲン原子を示す場合、ハロゲン原子を、置換して、別の式（Ｉ）の化合物に到達させてもよい。
新しい置換基が、炭素−炭素結合の形成を必要とする場合、簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）及び金属触媒（例えば、Ｐｄ（０））（ただし、通常、金属触媒は、遷移金属錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はジ−ｔｅｒｔ−ブチル［ジクロロ（｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスファニウムイル｝）パラジオ］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスファニウム）の形態である。）の存在下で、ホウ酸誘導体（例えば、Ｒ７ａ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ７ａ−Ｂ（ピナコールエステル）又はＲ７ａ−ＢＦ３ −Ｋ＋（ここで、Ｒ７ａは、炭素−ボロン結合を介してボロン原子に結合した置き換えＲ７を示す。））と混ぜ合わせてもよい。
溶媒（例えば、ジオキサン／水の混合液）を用いてもよく、通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約１００〜１６０℃に加熱する。
新しい置換基が、炭素−窒素結合の形成を必要とする場合、簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、式Ｒ７ａＨ（ここで、Ｒ７ａは、置き換えＲ７を示し、窒素原子を含み、それを介して、Ｒ７ａ基が式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合する。）の第一級又は第二級アミンと混ぜ合わせてもよい。Ｒ７ａＨの例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン及びその置換誘導体が挙げられる。任意で、反応は、追加の塩基（例えば、トリエチルアミン又はエチルビス（プロパン−２−イル）アミン）の存在下で行われる。溶媒（例えば、エタノール、無水テトラヒドロフラン、無水Ｎ−メチルピロリドン又は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を用いてもよく、通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約６０〜２００℃に加熱する。
同様の手順において、複素環式アミンの適切な環窒素に結合する炭素−窒素結合の形成を望む場合、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が、塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び溶媒（例えば、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、複素環式アミンと混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約２００℃に加熱する。
新しい置換基が、炭素−酸素結合の形成を必要とする場合、簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が、塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン）の存在下で、所望のアルコールと混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約６０〜１２０℃に加熱する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、はじめ、脱離基（例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子）を示す場合に、式（ＩＶ）又は（ＶＩ）の適切に置換された化合物の合成のために、式（Ｖ）の化合物とのそれらの反応の前に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７を置換する上記の手順を適用してもよい。同様に、式（ＩＩＩ）又はその塩のアミンとの反応の前に置換基を置き換えるために、それらを式（ＩＩ）の中間体に適用してもよい。
式（Ｖ）の化合物（Ｑが−ＳＯ２−であるもの）は、好都合なことに、溶媒（例えば、水／プロパン−２−オール又は水／テトラヒドロフランの混合液）中、還元剤（例えば、亜硫酸二ナトリウム）及び塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌの化合物を式ＣｌＣＨ２ＣＮの化合物と反応させることにより合成してもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約１００〜１２０℃に加熱する。
別の手順では、式（Ｖ）の化合物（Ｑが−ＳＯ２−であり、Ｒ３が、アミノ基の窒素原子を介して化合物の残りの部分に結合するアミノ基であるもの）は、塩基（例えば、トリエチルアミン）及び溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）の存在下で、対応するアミンＲ３Ｈをシアノメタンスルホニルクロリドと反応させることにより合成してもよい。反応は、通常、２０〜３０℃の温度で行われる。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、市販のものであるか、文献公知のものであるか或いは既知の技術を用いて調製してもよい。
すでに示したように、上記方法において、試薬における特定の官能基（例えば、フェノール、ヒドロキシル又はアミノ基）は、必要により保護基で保護してもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製には、適切な段階での１個以上の保護基の導入及び／又は除去が含まれ得る。
官能基の保護及び脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｗ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）で説明される。
上記式（Ｉ）の化合物は、その医薬上許容される塩、好ましくは、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン塩（例えば、モノサッカリン塩）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してもよい。
本発明のある形態では、式（Ｉ）の化合物は、１以上の放射性標識を有していてもよい。このような放射性標識は、化合物の合成において放射性標識含有試薬を用いることにより導入することができ、或いは化合物を放射性金属原子に結合可能なキレート化部分にカップリングさせることにより導入することができる。このような化合物の放射性標識バージョンは、例えば、診断イメージング試験において用いてもよい。
特に明記しない限り、本明細書で特定される任意の原子は、上記原子の同位体であってもよい。例えば、用語「水素」は１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを包含する。同様に、炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むと理解され、窒素原子は、１４Ｎ及び１５Ｎを含むと理解され、酸素原子は、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含むと理解される。
本発明のさらなる形態では、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていてもよい。本明細書で用いられる「同位体標識された」化合物は、分子における特定の原子の位置での特定の核種の存在量が、天然に存在する量よりも増加しているものである。
なおさらなる形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを提供する。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」とは、活性型化合物の誘導体をいう。誘導体は、対象に投与された場合に、活性型に徐々に変換され、より良好な治療反応及び／又は減少した毒性レベルを生み出す。一般的に、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで理論上由来する化合物に容易に変換可能な本明細書で開示された化合物の官能的誘導体であり得る。プロドラッグとしては、アシルエステル、カーボネート、フォスフェート、及びウレタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの基は代表的なものであり、包括的なものではない。当業者は、その他の既知のさまざまなプロドラッグを調製することができる。プロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ、チオール、アミノ又はカルボキシル基と形成させることができる。例えば、本発明の化合物における利用可能なＮＨ２基は、任意で不活性溶媒中、塩基の存在下で、活性化された酸（例えば、ピリジン中で酸クロリド）を用いてアシル化することができる。適切なプロドラッグの選択及び調製の従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５で説明される。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の形態を形成する水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒と形成することができる。一般的な有機溶媒としては、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物が立体異性体の形態で存在することができる場合、本発明は、化合物及びその混合物（ラセミ化合物を含む）の全ての幾何異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）の使用を包含すると理解されるであろう。また、互変異性体及びその混合物の使用は、本発明の形態を形成する。鏡像異性的に純粋な形態が特に望まれる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、非晶質又は多形体の形態又はそれらの任意の混合物であってもよく、それらのそれぞれが、本発明の形態を形成する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬上許容される塩は、薬剤として活性を有し、特に、ＧＰＲ４３受容体作動薬及び／又はＧＰＲ４３受容体の陽性アロステリックモジュレーターとして活性を有する。したがって、それらは、肥満症；糖尿病、特に、真性糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病）；メタボリックシンドローム；アテローム性動脈硬化症；過敏性大腸症候群；及び自己免疫疾患（炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、関節リウマチ及び全身性狼瘡を含む）の治療に用いることができる。化合物は、喘息、肝繊維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、神経炎症、多発性硬化症及び大腸癌の治療に用いることもできる。
本明細書で用いられる用語「肥満症」とは、３０ｋｇ／ｍ２と等しいか或いはそれよりも大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人をいう。ＢＭＩは、患者の体重（キログラム）をその身長（メートル）の２乗で割ることにより計算することができる（ｋｇ／ｍ２）。
したがって、本発明は、治療において使用するため、特に、発症又は症状がＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
また、本発明は、発症又は症状がＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療のための医薬の調製のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、反対に具体的な症状がない限り「予防」を含む。用語「治療の」、「治療上」及び「治療すること」は、それに応じて解釈されるべきである。
予防は、特に、問題になっている障害又は状態の発作をこれまでに罹患している人、又はそうでなければ、その増大するリスクがあると考えられる人の治療に関連すると予想される。特定の障害又は状態を発症するリスクがある人には、一般的に、障害又は状態の家族歴を有する人、又は特に障害又は状態を発症しやすいと遺伝子検査又はスクリーニングにより確認された人、又は障害の前駆期にある人が含まれる。
特に、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、肥満症及び／又は糖尿病（真性糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病）を含む）の治療に用いることができる。
ある実施形態では、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、１型糖尿病、２型糖尿病又は妊娠糖尿病に罹患している状態を含む肥満糖尿病の治療に用いることができる。
他の実施形態では、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、炎症性腸疾患の治療に用いることができる。
また、本発明は、上記で定義した治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満症、糖尿病（真性糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病）を含む）又は炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
上記の治療用途では、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療法及び示された障害によって異なるだろう。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入する場合、１キログラム体重あたり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）ないし１キログラム体重あたり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。あるいは、化合物を経口投与する場合、本発明の化合物の１日投与量は、１キログラム体重あたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）ないし１キログラム体重あたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内、好ましくは、０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩は、それ自体で用いることができるが、一般的に、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与され得る。
したがって、本発明は、さらに、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と一緒になった上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、なおさらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
適切な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ」， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， １９８８で説明される。
本発明の医薬組成物で用いることができる医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体は、医薬製剤の分野で通常用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン，イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸類の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的に又は移植されたリザーバーにより投与することができる。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んでいてもよい。本明細書で用いられる用語非経口には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
医薬組成物は、例えば、滅菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液のような滅菌注射用製剤の形態であり得る。懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）及び懸濁化剤を用いて当技術分野で周知の技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。許容されるものの中で、用いることができる希釈剤及び溶媒は、マンニトール、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁媒として用いられる。このために、合成したモノ又はジグリセリドを含む任意のブランド不揮発性油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸類が、注射可能なものの調製に有用である。例えば、オリーブ油又はひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンのような天然の医薬上許容される油状物である。また、これらの油剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。剤形としては、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、及び水性懸濁剤及び液剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製される。経口用途のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料及び／又は香料及び／又は着色料を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、活性成分を、室温で固体であるが直腸の温度で液体であるために直腸内で溶けて活性成分を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の適切な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／又は当技術分野で周知のその他の可溶化剤又は分散剤を用いて、食塩水溶液として調製することができる。
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは、０．０５ないし９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは、０．１０ないし７０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０ないし５０％ｗの活性成分を含み得る（全ての重量パーセントは、全組成に基づく。）。
本発明の化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩）は、上記状態の治療に用いられるその他の化合物、例えば、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン）、インスリン（合成インスリン類似体）、経口抗高血糖薬（これらは食事グルコース調節剤及びアルファグルコシダーゼ阻害剤に分類される）及びスルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシルアミド及びトラザミド）と共に投与することもできる。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。
あるいは、本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤（例えば、アログリプチン）；又はホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤（例えば、ロリプラム、ロフルミラスト又はアプレミラスト）；又はブプロピオン／ナルトレキソン（「Ｃｏｎｔｒａｖｅ」）；又は塩酸ロルカセリン（「Ｌｏｒｑｅｓｓ」）；又はフェンテルミン／トピラメート（「Ｑｓｙｍｉａ」）と組み合わせて投与することができる。
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。実施例において、合成された化合物は、命名され構造的に図示される。化学名及び化学構造が一致するようにあらゆる努力が払われているが、もし何らかの不一致が生じた場合、図示された化学構造が、化学的に不可能でない限り正しいものであるととるべきである。
本発明の化合物の合成に用いられる方法は、以下の一般スキーム及び以下の調製例により説明される。これらの化合物の調製に用いられる出発原料及び試薬は、商業的供給業者より利用可能である。これらの一般スキームは、本発明の化合物を合成できる方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な改変が行われ、本開示を参照した当業者に示唆するだろう。
実験
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、記載のように４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録し、３００．３Ｋで記録した；化学シフト（δ）は、百万分率で報告した。スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ２．１ソフトウエアにより制御される機器を備え、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブが取り付けられたＢｒｕｋｅｒ ４００ ＡＶＡＮＣＥ機器、又はＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ３．０ソフトウエアにより制御される機器を備え、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブが取り付けられたＢｒｕｋｅｒ ４００ ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩＩ機器、又はＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ １．３ソフトウエアにより制御される機器を備え、５ｍｍ ＤＵＬプローブが取り付けられたＢｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ機器を用いて記録した。
純度を以下のうち１以上を用いて評価した：
● ５０又は６０℃で作動するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ又はＨＳＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ ｉｄ ｘ ５０ｍｍ ｌｏｎｇ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いる広範囲の波長（通常、２２０〜４５０ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＵＰＬＣ。通常、０．１％ギ酸又は０．０２５％アンモニアの何れかを含む水と混合したアセトニトリル又はメタノールからなる移動相。質量スペクトルを、大気圧イオン化を利用するＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ単一四重極質量分析計で記録した。
● Ｅｍｐｏｗｅｒ−２ソフトウエアにより制御されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステムを用いる広範囲の波長（通常、２００〜５００ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＵＰＬＣ。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化を利用するＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ単一四重極質量分析計で記録した。Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ又はＨＳＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ ｉｄ ｘ ５０ｍｍ ｌｏｎｇ）を用いる水及びアセトニトリル中０．１％ギ酸を含む５ｍｍ酢酸アンモニウムからなる移動相。
● 広範囲の波長（通常、２００〜５００ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＬＣＭＳ。検出は、Ｌａｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウエアにより制御されたＳｈｉｍａｎｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣＭＳ−２０２０システムを用いて、波長２６０ｎｍ及び８０のバンド幅でも進めた。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化を用いて単一四重極質量分析計で記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ ｉｄ Ｘ １５０ｍｍ）を用いる水及びメタノールと混合した２０ｍｍ酢酸アンモニウムからなる移動相。
● Ｅｍｐｏｗｅｒ−１ ソフトウエアにより制御されたＷａｔｅｒｓ ＺＱ−２０００システムを用いる広範囲の波長（通常、２００〜５００ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＬＣＭＳ。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ ＺＱ単一四重極質量分析計で記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ ｉｄ Ｘ １５０ｍｍ）を用いる水及びアセトニトリルと混合した０．１％アンモニアからなる移動相。
化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ又はＫｉｎｅｓｉｓ Ｔｅｌｏｓ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いるシリカ、又はＢｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰ−ＮＨカートリッジを用いる塩基性シリカの順相クロマトグラフィーを用いて精製し、或いはＢｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジに用いる逆相クロマトグラフ法により又はＳＣＸ−２キャッチリリースカートリッジにより、又は分取ＨＰＬＣにより精製した。
分取ＨＰＬＣは、以下のうち１以上を用いて行われる：
● 通常、室温でＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ５μｍマテリアルのようなＷａｔｅｒｓの１９ｍｍ ｉｄ ｘ ２５０ｍｍ ｌｏｎｇのＣ１８カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００シリーズシステム又はＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステム：
● 通常、室温で１９ｍｍ ｉｄ ｘ １５０ｍｍ ｌｏｎｇのＣ１８カラム５μｍ、又は２０ｍｍ ｉｄ ｘ ２５０ｍｍ ｌｏｎｇのＣ８カラム５μｍマテリアルを用いるＳｈｉｍａｎｄｚｕ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステム。ＬＣ−Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウエアにより制御されるＳｈｉｍａｎｄｚｕ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステム。
特に明記しない限り、通常、０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアの何れかを含む水と混合したアセトニトリル又はメタノールからなる移動相。
以下の実施例において室温は、２０℃〜２５℃の範囲の温度を意味する。
具体例に用いられる略記は、以下の意味である：
Ａｃ アセチル
ａｑ 水溶液
Ｂｎ、Ｂｚｌ ベンジル
ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ 沸点
ｂｒ ブロード（スペクトル）
Ｂｕ、ｎ−Ｂｕ ノルマル（第一級）ブチル
ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚ ベンゾイル
ＣＢＺ、Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤ２Ｃｌ２ 重水素化ジクロロメタン
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ｍ−ＣＰＢＡ メタクロロペルオキシ安息香酸
Ｃｙ シクロヘキシル
δ テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドの化学シフト
ｄ 日；ダブレット（スペクトル）；
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 過重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン
ＥＳ エレクトロスプレイ
Ｅｔ エチル
Ｈ−フリット バイオタージ分相器（Ｐａｒｔ ＃ １２０−１９０８−Ｆ）
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
Ｌ リットル
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
μ マイクロ
ｍ マルチプレット（スペクトル）；メートル；ミリ
Ｍ モーラー（モルパーリットル）；メガ
Ｍｅ メチル
ｍｇ ミリグラム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分；最小
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｍｏｌａｒ ミリモーラー（ミリモルパーリッター）
ｍｏｌ モル； 分子（例えばモル量）
ｍｐ 融点
Ｍｓ、メシル メチルスルホニル
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＷ 分子量
ｍ／ｚ 電荷比に対する質量
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム；
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２ ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ フェニル
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
ｐｐｍ 百万分率
Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ プロパン−１−イル
ｉＰｒ イソプロピル
ｑ カルテット（スペクトル）
ｒｔ 室温
ｓ シングレット（スペクトル）；秒
Ｓａｔ． 飽和
ｔ トリプレット（スペクトル）
ｔ 時間；セ氏温度単位の温度（℃）
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ、トリフル トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン−２−イル
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン
Ｔｓ、トシル パラトルエンスルホニル
ＵＶ 紫外線
１．中間体
スキーム1
中間体1 2-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル
2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 1.4 mL, 13 mmol)及び2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 2.4 g, 13 mmol)のDMSO(8 mL)の攪拌溶液に、DBU(4.1 mL, 27 mmol)を加えた。反応を100℃で45分間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を水及び食塩水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。水相をさらにDCMで抽出した。まとめた有機物を、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカプラグ(10 g)に担持し、0-100%EtOAc/石油エーテルを用いて溶出した。生成物フラクションを、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 6.01 (s, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 2 H) 7.83 - 7.91 (m, 3 H) 8.51 - 8.59 (m, 2 H)
MS ES+: 294
スキーム2
中間体2 2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 360 μL, 3.4 mmol)及び2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 5697-44-9; 736 mg, 3.8 mmol)のアセトニトリル(7 mL)の攪拌溶液に、DBU(620 μL, 4.1 mmol)を加えた。反応をマイクロウェーブ中80℃で30分間加熱した。反応混合物を留去し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ 0-30%アセトニトリル+0.05%NH3/水+0.1%NH3)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 7.00 (s, 1H) 7.50 (d, J=1 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=1 Hz, 2 H) 8.64 - 8.75 (m, 2 H)
MS ES+: 308
スキーム3
中間体3 2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル
2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 156 μL, 1.50 mmol)及び2-(4-クロロフェニルスルホニル)アセトニトリル(CAS 1851-09-8; 323 mg, 1.50 mmol)のDMF(1 mL)の攪拌溶液に、DBU(452 μL, 3.00 mmol)を加えた。反応をマイクロウェーブ中100℃で30分間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、EtOAc/テトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、まとめた有機物を、乾燥(Hフリット)し、留去して乾燥した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 328
スキーム4
中間体4 2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体3)で説明したようにして調製した。2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 156 μL, 1.50 mmol)及び2-(4-フルオロフェニルスルホニル)アセトニトリル(CAS 32083-66-2; 299 mg, 1.50 mmol)のDMF(1 mL)の攪拌溶液に、DBU(452 μL, 3.00 mmol)を加えた。反応をマイクロウェーブ中100℃で30分間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 312
スキーム5
中間体5 2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル
2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体3)で説明したようにして調製した。2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 156 μL, 1.50 mmol)及び2-(4-イソプロポキシフェニルスルホニル)アセトニトリル(CAS 886499-39-4; 359 mg, 1.50 mmol)のDMF(1 mL)の攪拌溶液に、DBU(452 μL, 3.00 mmol)を加えた。次いで、反応を、マイクロウェーブ中100℃で30分間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 352
スキーム6
中間体6 2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(チオフェン-2-スルホニル)アセトニトリル
2-(4-クロロベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体3)で説明したようにして調製した。2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 156 μL, 1.50 mmol)及び2-(チオフェン-2-イルスルホニル)アセトニトリル(CAS 175137-62-9; 281 mg, 1.50 mmol)のDMF(1 mL)の攪拌溶液に、DBU(452 μL, 3.00 mmol)を加えた。反応をマイクロウェーブ中100℃で30分間加熱し、次いで125℃で30分間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 0-30 %アセトニトリル+0.05%NH3/水+0.1%NH3)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 300.
スキーム7
中間体7 2-ブロモ-N-シクロヘキシルピリジン-3-アミン
シクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 851 mg, 8.67 mmol)及び2-ブロモピリジン-3-アミン(CAS 39856-58-1; 500 mg, 2.89 mmol)のDCM(8 mL)の攪拌溶液に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 3.18 mL, 3.18 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.8 g, 8.67 mmol)を少しずつ加え、次いで反応を室温に昇温し、週末にかけて攪拌した。反応混合物を水でゆっくりクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 255
スキーム8
中間体8 2-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセトニトリル
カリウムtert-ブトキシド(3.5g, 32 mmol)のプロパン-2-オール(25 mL)の攪拌溶液に、0℃で、2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 5697-44-9; 3.69 g, 18 mmol)を加え、得られた混合物を30分間攪拌した。2-クロロ-3-ニトロピリジン(CAS 5470-18-8; 2.5 g 15.8 mmol)を加え、反応混合物を65℃で6時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 25-30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 8.05 - 8.15 (m, 1 H), 8.50 - 8.60 (m, 1 H)
MS ES+: 318
中間体9 2-アミノ-3-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-オール
2-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2-(3-ニトロピリジン-2-イル)アセトニトリル(中間体8; 1.2 g, 11 mmol)及びパラジウム炭素(10 %w/w)(60 mg, 0.55 mmol)の酢酸(0.5 mL)及び酢酸エチル(50 mL)の攪拌懸濁液を、水素雰囲気下に置いた。反応を、室温で10時間攪拌した。反応をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水に吸収させ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 2-5%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 6.90 - 7.00 (m, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.85 - 7.95 (m, 2 H), 8.05 - 8.15 (m, 1 H), 11.50 (s, 1 H)
MS ES+: 304
中間体10 3-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
2-アミノ-3-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-オール(中間体9; 400 mg)及びパラジウム炭素(10 %w/w)(50 mg)の酢酸(2 mL)及び酢酸エチル(10 mL)の攪拌懸濁液を、水素雰囲気下で100psiに置いた。8時間後に、反応を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 6.82 - 6.97 (m, 3 H) 7.27 - 7.40 (m, 3 H) 7.86 - 7.96 (m, 2 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H)
MS ES+: 288
スキーム9
中間体11 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-クロロ-3-ヨードピリジン(CAS 78607-36-0; 4.9 g, 20.5 mmol)のトルエン(15 mL)の攪拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(2.81 g, 25.0 mmol)、Pd2dba3(1.53 g, 1.70 mmol)及び2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 5697-44-9; 2.64 g, 14.6 mmol)を加えた。反応を125℃で4時間加熱した。反応を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-22%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 7.90 - 8.00 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H)
MS ES+: 307
スキーム10
中間体12 2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 0.100 mL, 0.958 mmol)、2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(CAS 132276-87-0; 220 mg, 0.958 mmol)及びDBU(0.289 mL, 1.916 mmol)の純混合物を85℃に1.5時間加熱した。反応混合物を希クエン酸及びEtOAcで処理した。相を分離し、EtOAc水で抽出した。次いで、まとめた有機抽出物を、希クエン酸、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去した。粗物質をMgSO4にDCM/MeOHから吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DCM-d2) δ ppm 3.96 (s, 3 H) 5.99 (s, 1 H) 7.10 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.49 - 8.60 (m, 2 H)
MS ES+: 324
スキーム11
中間体13 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
Pd(Ph3P)4(0.058 g, 0.050 mmol)の無水DME(1.5 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(CAS 132276-87-0; 0.232 g, 1.10 mmol)及びNaH(0.084 g, 2.10 mmol)の無水DME(4 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて2-クロロ-3-ヨードピリジン(CAS 78607-36-0; 0.239 g, 1 mmol)を加えた。反応をマイクロウェーブ中90℃で110℃に2.5時間加熱した。さらにPd(Ph3P)4(0.029 g, 0.025 mmol)を加え、反応をマイクロウェーブ中115℃で120℃に1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.90 (s, 3 H) 5.72 (s, 1 H) 7.03 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.33 - 7.45 (m, 1 H) 7.74 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 1 H)
MS ES+: 323
スキーム12
中間体14 2-(ベンゼンスルホニル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル
Pd(Ph3P)4(0.116 g, 0.100 mmol)の無水DME(1.5 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(フェニルスルホニル)アセトニトリル(0.399 g, 2.20 mmol)及びNaH(0.168 g, 4.20 mmol)の無水DME(4 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて2-クロロ-3-ヨードピリジン(0.479 g, 2.00 mmol)を添加した。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.73 (s, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.45 - 8.60 (m, 1 H)
MS ES+: 293
スキーム13
中間体15 N-シクロヘキシル-5-ヨードピリミジン-4-アミン
シクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 0.114 mL, 0.998 mmol)、4-クロロ-5-ヨードピリミジン(CAS 63558-65-6; 200 mg, 0.832 mmol)及びCs2CO3(407 mg, 1.248 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)の攪拌懸濁液を、マイクロウェーブ中100℃で1時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(x 2)。まとめた抽出物を、水、希クエン酸、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 3 H) 1.39 - 1.54 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.73 - 1.85 (m, 2 H) 1.99 - 2.12 (m, 2 H) 3.96 - 4.10 (m, 1 H) 5.19 (br. s., 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
MS ES+: 304
スキーム14
中間体16 4-クロロ-N-シクロヘキシルピリミジン-5-アミン
4-クロロピリミジン-5-アミン(CAS 54660-78-5; 150 mg, 1.16 mmol)及びシクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 360 μL, 3.47 mmol)のDCM(5 mL)の攪拌溶液に、0℃で、TiCl4溶液(DCM中1.0M, 1.27 mL, 1.27 mmol)を加えた。反応を、室温で2時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(736 mg, 3.47 mmol)を少しずつ加えた。室温での攪拌を2時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した(x 2)。まとめた有機抽出物を、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.52 (m, 5 H) 1.62 - 1.96 (m, 3 H) 1.99 - 2.17 (m, 2 H) 3.29 - 3.47 (m, 1 H) 4.11 - 4.27 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H)
MS ES+: 212
スキーム15
中間体17 N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン
シクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 1.34 g, 13.6 mmol)及び4-ヨードピリジン-3-アミン(CAS 105752-11-2; 1 g, 4.55 mmol)のDCM(15 mL)の攪拌溶液に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1.0M, 5.00 mL, 5.00 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(2.89 g, 13.6 mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でゆっくりクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機物を、分離し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.49 (m, 4 H) 1.56 - 1.76 (m, 4 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 4.28 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=5 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=5 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H)
MS ES+: 303
スキーム16
中間体18 2-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピリジン-3-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(CAS 22515-18-0; 2.33 g, 17.3 mmol)及び2-ブロモピリジン-3-アミン(CAS 39856-58-1; 1 g, 5.78 mmol)のDCM(15 mL)の撹拌溶液に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 6.36 mL, 6.36 mmol)を滴下した。反応を室温で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(3.68 g, 17.3 mmol)を少しずつ加え、次いで反応を室温で72時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 291
スキーム17
中間体19 3-ブロモ-N-シクロヘキシルピリジン-4-アミン
3-ブロモ-4-フルオロピリジン(200 mg, 1.14 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 650 μL, 5.68 mmol)の純混合物を、マイクロウェーブ中120℃で45分間加熱した。反応混合物をEtOAcに溶解し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 - 1.49 (m, 4 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.74 - 1.88 (m, 2 H) 1.95 - 2.16 (m, 2 H) 3.18 - 3.46 (m, 1 H) 4.71 (br. s, 1 H) 6.48 (d, J=6 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=6 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H)
MS ES+: 255
スキーム18
中間体20 メチル N-[7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル]-N-(メトキシカルボニル)カルバメート
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン(実施例1; 0.135 g, 0.38 mmol)の無水THF(5 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下-78℃で、ブチルリチウム(0.152 mL, 0.380 mmol)のヘキサン(2.5 M)溶液を滴下した。得られた混合物を-78℃で10分間攪拌し、次いで-78℃でカルボノクロリジン酸メチル(0.294 ml, 3.80 mmol)を加えることによりクエンチし、室温に昇温した。反応をジエチルエーテル及び水で分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。まとめた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。精製をクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で行い、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 - 1.48 (m, 3 H) 1.65 - 1.99 (m, 5 H) 2.40 - 2.67 (m, 2 H) 3.76 (s, 6 H) 4.04 - 4.29 (m, 1 H) 7.39 - 7.65 (m, 3 H) 8.07 - 8.25 (m, 2 H) 8.38 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=2 Hz, 1 H)
MS ES+: 473
スキーム19
中間体21 3-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-6-メチルピリジン 1-オキシド
3-ブロモ-2-クロロ-6-メチルピリジン1-オキシド(CAS 185017-76-9; 0.309 g, 1.39 mmol)及びジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(CAS 675112-70-6; 0.309 g, 1.80 mmol)のNMP(3 mL)の攪拌溶液に、Cs2CO3(1.22 g, 3.74 mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロウェーブリアクターを用いて110℃で140℃に6時間加熱した。混合物を酢酸エチル及び水で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(x 2)。まとめた有機物を、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 321
中間体22 2-アミノ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-メチル-3-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン 7-オキシド
Pd(Ph3P)4(18 mg, 0.016 mmol)の無水DME(1 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 62 mg, 0.343 mmol)及びNaHの油中60%分散(26 mg, 0.654 mmol)の無水DME(1 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて3-ブロモ-2-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ)-6-メチルピリジン1-オキシド(中間体21; 100 mg, 0.311 mmol)の無水DME(1 mL)溶液を加えた。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 422
スキーム20
中間体23 4-クロロ-N-シクロヘキシル-6-メトキシピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4-クロロ-6-メトキシピリミジン-5-アミン(CAS 15846-19-2; 0.15 g, 0.940 mmol)及びシクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 0.294 ml, 2.82 mmol)の無水DCM(5 mL)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 3.66 mL, 3.66 mmol)を加えた。反応を、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.94 g, 9.15 mmol)を少しずつ加え、反応を室温で16時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 242
スキーム21
中間体24 4-ブロモ-6-クロロ-N-シクロヘキシルピリダジン-3-アミン
シクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 1060 mg, 10.8 mmol)及び4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(CAS 446273-59-2; 750 mg, 3.60 mmol)のTHF(10 mL)の撹拌溶液に、N2下0℃で、チタンイソプロポキシド(IV)(1.16 mL, 3.96 mmol)を滴下した。反応を室温で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(4580 mg, 21.6 mmol)を少しずつ加え、次いで反応を室温で攪拌した。反応を水に注ぎ、DCMで抽出した。有機物を、分離し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 292
スキーム22
中間体25 4-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-エトキシピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(CAS 22515-18-0; 1480 mg, 11.1 mmol)及び4-クロロ-6-エトキシピリミジン-5-アミン(CAS 63291-59-8; 960 mg, 5.53 mmol)のDCM(15 mL)の撹拌溶液に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 6.08 mL, 6.08 mmol)を滴下した。反応を室温で2時間攪拌し、次いで、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(2340 mg, 11.06 mmol)を少しずつ加え、次いで、反応を室温で終夜撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.41 (m, 3 H) 1.51 - 1.64 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 4 H) 2.00 - 2.09 (m, 2 H) 3.66 - 3.81 (m, 1 H) 4.39 - 4.47 (m, 3 H) 8.08 (s, 1 H)
MS ES+: 292
スキーム23
中間体26 4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリミジン-5-アミン
フェニルメタノール(CAS 100-51-6; 791 mg, 7.32 mmol)のTHF(10 mL)の攪拌溶液に、0℃で、NaHの油中60%分散(0.305 g, 7.62 mmol)少しずつ加えた。得られた懸濁液を15分間攪拌した。次いで、4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(CAS 5413-85-4; 1 g, 6.10 mmol)をゆっくり加え、反応を室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.45 (s, 2 H) 5.49 (s, 2 H) 7.31 - 7.36 (m, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H)
MS ES+: 236
中間体27 4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(CAS 22515-18-0; 1.59 g, 11.9 mmol)及び4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリミジン-5-アミン(中間体26; 1.4 g, 5.94 mmol)のDCM(15 mL)の攪拌溶液に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 6.53 mL, 6.53 mmol)を滴下した。反応を室温で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(2.52 g, 11.9 mmol)を少しずつ加え、次いで反応を室温で終夜撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 2.26 - 2.39 (m, 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 5.47 (s, 2 H) 7.30 - 7.46 (m, 3 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H)
MS ES+: 354
スキーム24
中間体28 6-クロロ-5-N-シクロヘキシル-4-N,4-N-ジメチルピリミジン-4,5-ジアミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。6-クロロ-N4,N4-ジメチルピリミジン-4,5-ジアミン(CAS 130623-81-3; 560mg, 3.24 mmol)及びシクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 1.016 mL, 9.73 mmol)の無水DCM(18 mL)の攪拌溶液に、N2雰囲気下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 3.66 mL, 3.66 mmol)を滴下した。反応を、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.94 g, 9.15 mmol)を少しずつ加え、反応を室温で16時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 255
スキーム25
中間体29 4-クロロ-N-シクロペンチル-6-メトキシピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4-クロロ-6-メトキシピリミジン-5-アミン(CAS 15846-19-2; 200 mg, 1.25 mmol)及びシクロペンタノン(CAS 120-92-3; 0.33 mL, 3.76 mmol)の無水DCM(6 mL)の攪拌溶液に、N2雰囲気下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 1.4 mL, 1.38 mmol)を滴下した。反応を、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(797 mg, 3.76 mmol)を少しずつ加え、反応を室温で16時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 - 1.53 (m, 2 H) 1.55 - 1.82 (m, 4 H) 1.83 - 2.00 (m, 2 H) 3.73 (d, J=9 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.18 - 4.42 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H)
MS ES+: 228
スキーム26
中間体30 4-クロロ-N-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4-クロロ-2-メトキシピリジン-3-アミン(CAS 934180-49-1; 250 mg, 1.58 mmol)及びシクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 309 mg, 3.15 mmol)の無水DCM(10 mL)の攪拌溶液に、N2雰囲気下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 1.73 mL, 1.73 mmol)を滴下した。反応を、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(668 mg, 3.15 mmol)を少しずつ加え、反応を室温で終夜攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.71 (m, 6 H) 1.75 - 2.01 (m, 4 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 6.97 (d, J= 6 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=6 Hz, 1 H)
MS ES+: 241
スキーム27
中間体31 4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-N-シクロヘキシルピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。シクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 2.68 g, 27.3 mmol)及び4-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリミジン-5-アミン(中間体26; 3.22 g, 13.66 mmol)のDCM(50 mL)の混合物に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 15 mL, 15 mmol)を滴下した。反応を室温で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(5.79 g, 27.3 mmol)を少しずつ加え、次いで反応を室温で終夜撹拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 318
中間体32 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 1.96 g, 10.8 mmol)のDME(3 mL)の攪拌溶液に、0℃で、NaHの油中60%分散(866 mg, 21.7 mmol)を加えた。10分後、得られた懸濁液をPd(Ph3P)4(313 mg, 0.27 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(192 mg, 0.271 mmol)のDME(2 mL)の脱気溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で20分間攪拌した。次いで、4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-N-シクロヘキシルピリミジン-5-アミン(中間体31; 3.44 g, 10.8 mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 346
中間体33 6-アミノ-5-シクロヘキシル-7-(フェニルスルホニル)-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体32; 2.6 g, 5.62 mmol)及びPd/C(598 mg, 0.562 mmol)のMeOH(20 mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、セライトパッドでろ過し、得られたろ液を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.96 (m, 9 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 7.47 - 7.62 (m, 4 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H)
MS ES+: 373
中間体34 7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
6-アミノ-5-シクロヘキシル-7-(フェニルスルホニル)-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(中間体33; 2.1g, 5.64 mmol)のPOCl3(8 mL, 86 mmol)溶液を80℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をDCMに吸収させ、水で洗浄した。有機物を分離し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.44 (m, 3 H) 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.76 - 1.91 (m, 4 H) 2.25 - 2.38 (m, 2 H) 4.83 - 4.99 (m, 1 H) 7.51 - 7.68 (m, 5 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H) 8.42 (s, 1 H)
MS ES+: 391
スキーム28
中間体35 4-クロロ-N-シクロヘキシル-6-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。シクロヘキサノン(CAS 108-94-1; 565 mg, 5.76 mmol)及び4-クロロ-6-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 88474-31-1; 500 mg, 2.88 mmol)のDCM(10 mL)の攪拌溶液に、N2下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 3.17 ml, 3.17 mmol)を滴下した。反応を室温で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.22 g, 5.76 mmol)を少しずつ加え、次いで、反応を室温で終夜攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.30 (m, 4 H) 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 4 H)
MS ES+: 256
スキーム29
中間体36 4-クロロ-6-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-5-アミン
N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17)で説明したようにして調製した。4-クロロ-6-メトキシピリミジン-5-アミン(CAS 15846-19-2; 0.572 mL, 6.19 mmol)及びオキサン-4-オン(CAS 29943-42-8; 0.33 mL, 3.76 mmol)の無水DCM(6 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で、TiCl4溶液(DCM中1M, 3.41 mL, 3.41 mmol)を滴下した。反応を、室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.31 g, 6.19 mmol)を少しずつ加え、反応を室温で週末にかけて攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 50-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.53 (m, 2 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 3.26 - 3.35 (m, >2 H 水ピークと重複するため) 3.68 - 3.79 (m, 1 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 4.38 (d, J=10 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H)
MS ES+: 244
スキーム30
中間体37 6-アミノ-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 10 g, 67.1 mmol)、炭酸セシウム(24 g, 73.8 mmol)及びマロノニトリル(CAS 109-77-3; 4.88 g, 73.8 mmol)のDMSO(150 mL)の混合物を、125℃で90分間攪拌し、次いで室温に冷却した。シクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 150 mL, 1.31 mol)を加え、反応混合物を130℃で4日間攪拌した。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム溶液(200 mL, 0.4 mol)を加え、混合物を115℃で24時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(x 3)。まとめた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 1 H) 1.35 - 1.47 (m, 2 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 2.37 - 2.49 (m, 2 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 7.08 (br. s., 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.77 - 7.89 (m, 3 H) 8.04 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 260.
中間体38 5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン ホルマート
6-アミノ-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(中間体37; 13.9 g, 53.6 mmol)の50%硫酸(100 mL)水溶液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水に注ぎ、次いでpH10に2M NaOHで塩基性化した。得られた混合物をDCMで抽出し(x 3)、有機抽出物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ 5-95 %メタノール/水 + 0.1 %ギ酸)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.46 (m, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 3 H) 1.80 - 1.89 (m, 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 5.34 (s, 1 H) 6.48 (br. s., 2 H) 7.61 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H)
MS ES+: 217
中間体39 2-{5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン
5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミンホルマート(中間体38; 5 g, 19.1 mmol)のDCM(100 mL)溶液を、トリエチルアミン(12.9 mL, 92 mmol)で処理し、続いてフタロイルジクロリド(CAS 88-95-9; 4.93 g, 24.3 mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで水に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を分離し、濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.09 (m, 2 H) 1.16 - 1.41 (m, 3 H) 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 4 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H) 8.04 - 8.10 (m, 2 H) 8.37 - 8.41 (m, 1 H) 8.48 - 8.54 (m, 1 H)
中間体40 5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホン酸
2-{5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(中間体39; 8.63 g, 24.9 mmol)及び無水酢酸(23.5 mL, 249 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液を、0℃に冷却し、次いで硫酸(6.64 mL, 125 mmol)を滴下した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を濃縮し、次いでトルエンで共沸し、標題化合物を得た。
MS ES+: 427.
中間体41 5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホニル クロリド
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホン酸(中間体40; 10.63 g, 24.9 mmol)のオキシ塩化リン(50 mL, 536 mmol)溶液を、五塩化リン(5.42 g, 26.0 mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応混合物を温水でゆっくりクエンチした。水性混合物を室温に冷却し、DCMで抽出した。有機相を濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.49 (m, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.75 - 1.93 (m, 4 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 4.81 (s, 1 H) 8.04 - 8.09 (m, 2 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 8.78 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=2.53 Hz, 1 H)
MS ES+: 445
中間体42 5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-N-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホンアミド
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホニルクロリド(中間体41; 100 mg, 0.225 mmol)のTHF(1 mL)の攪拌溶液に、DMAP(28 mg, 0.225 mmol)及びアニリン(CAS 62-53-3; 42 mg, 0.450 mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機物を分離し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.28 (m, 1 H) 1.30 - 1.47 (m, 2 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 3 H) 4.52 - 4.65 (m, 1 H) 6.84 - 6.93 (m, 1 H) 6.96 - 6.70 (m, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 8.01 - 8.10 (m, 2 H) 8.11 - 8.17 (m, 2 H) 8.57 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=3 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H)
MS ES+: 502
中間体43 5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホンアミド
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホニルクロリド(中間体41; 100 mg, 0.225 mmol)のTHF(1 mL)の攪拌溶液に、DMAP(28 mg, 0.225 mmol)及びピリジン-3-アミン(CAS 462-08-8; 42 mg, 0.450 mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 503
スキーム31
中間体44 2-(5-シクロヘキシル-7-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
銀トリフルオロメタンスルホナート(45 mg, 0.173 mmol)、4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(36 mg, 0.173 mmol)及び2-{5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(中間体39; 30 mg, 0.087 mmol)のニトロベンゼン(0.5 mL)混合物を、マイクロウェーブに付して120℃に40分間加熱した。反応混合物を水及びDCMで分配し、次いで、有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(シリカ, 5-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.32 (m, 2 H) 1.32 - 1.46 (m, 2 H) 1.60 - 1.67 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 5 H) 3.81 (s, 3 H) 4.63 - 4.74 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 1 H) 8.04 - 8.10 (m, 1 H) 8.14 - 8.21 (m, 2 H) 8.60 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2 Hz, 1 H)
MS ES+: 517.
中間体４５〜５４を類似の方法で調製する。データを表１に記載する。反応を完了させるのに失敗した場合、さらに、スルホニルクロリドを加え、必要に応じて温度を上げた（１５０℃まで）。従来の封管中での加熱も用いることができた。
２．最終化合物
実施例1 7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体1; 50 g, 170 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 97 mL, 850 mmol)のDMSO(100 mL)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(26 mL, 190 mmol)を加えた。反応を170℃で48時間加熱した。さらなるシクロヘキサンアミン(97 mL, 850 mmol)及びトリエチルアミン(26 mL, 190 mmol)を加え、反応を185℃で24時間加熱した。反応を冷却し、食塩水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を水で洗浄し、次いで水/食塩水(1:1)で洗浄した。有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカプラグ(10 g)に担持し、0-50%EtOAc/石油エーテルを用いて溶出した。生成物フラクションを濃縮し、この精製プロセスを別途3回繰り返した。生成物フラクションを濃縮した。得られた残渣を熱エタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 1 H) 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.77 - 1.88 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 4.33 - 4.47 (m, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 5 H) 7.86 - 7.91 (m, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 2 H) 8.07 - 8.12 (m, 1 H)
MS ES+: 357
実施例2 5-シクロヘプチル-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体2; 109 mg, 0.35 mmol)及びシクロヘプタンアミン(CAS 5452-35-7; 1.13 mL, 8.85 mmol)の純混合物をマイクロウェーブ中170℃で1時間45分加熱した。反応混合物を留去し、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.75 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 2.95 - 3.07 (m, 2 H) 4.45 - 4.60 (br. m., 1 H) 7.33 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.54 (br. s., 2 H) 7.82 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8 Hz, 2 H) 8. (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 385
実施例3 5-シクロヘプチル-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
5-シクロヘプチル-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして調製した。2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体2; 109 mg, 0.35 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 1.01 mL,8.85 mmol)の純混合物を、マイクロウェーブ中170℃で1時間45分加熱した。反応混合物を留去し、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.31 (m, 1 H) 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 1.60 - 1.76 (m, 3 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.57 (s, 2 H) 7.88 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 371
実施例4 5-シクロペンチル-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
5-シクロヘプチル-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして調製した。2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体2; 109 mg, 0.35 mmol)及びシクロペンタンアミン(CAS 1003-03-8; 0.873 mL, 8.85 mmol)の純混合物を、マイクロウェーブ中170℃で1時間45分加熱した。反応混合物を留去し、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 1.96 - 2.16 (m, 4 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 4.80 - 4.92 (m, 1 H) 6.08 (br. s., 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.92 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 357
実施例5 7-[(4-クロロベンゼン)スルホニル]-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(4-クロロフェニルスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体3; 218 mg, 0.664 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 228 μL, 1.99 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(l.3 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ中170℃で2時間加熱した。次いで、さらなるシクロヘキサンアミン(228 μL, 1.99 mmol)を加え、反応をマイクロウェーブ中170℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、食塩水及び水で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、留去して乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 - 1.54 (m, 3 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.84 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 2.01 (m, 2 H) 2.29 - 2.46 (m, 2 H) 4.17 - 4.33 (m, 1 H) 6.14 (br. s., 2 H) 7.46 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 391
実施例6 5-シクロヘキシル-7-[(4-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-フルオロフェニルスルホニル)アセトニトリル(中間体4; 101 mg, 0.324 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 111 μL, 0.972 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(650 μL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ中170℃で2時間加熱した。さらなるシクロヘキサンアミン(200 μL, 1.75 mmol)を加え、反応をマイクロウェーブ中170℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、食塩水及び水で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、留去して乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26 - 1.57 (m, 3 H) 1.69 - 1.83 (m, 3 H) 1.86 - 1.98 (m, 2 H) 2.48 - 2.64 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 2 H) 7.90 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 2 H)
MS ES+: 375
実施例7 5-シクロヘキシル-7-{[4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼン]スルホニル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(4-イソプロポキシフェニルスルホニル)アセトニトリル(中間体5; 204 mg, 0.580 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 199 μL, 1.74 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(1.1 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ中170℃で2時間加熱した。さらなるシクロヘキサンアミン(200 μL, 1.75 mmol)を加え、反応をマイクロウェーブ中170℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、食塩水及び水で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、留去して乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (d, J=6 Hz, 6 H) 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 3 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 4.62 - 4.73 (m, 1 H) 7.03 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.54 (br. s, 2 H) 7.88 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 415
実施例8 5-シクロヘキシル-7-(チオフェン-2-スルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イルスルホニル)アセトニトリル(中間体6; 74 mg, 0.247 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 282 μl, 2.47 mmol)のDMSO(120 μL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ中170℃で2.5時間加熱した。反応混合物をDMSOで希釈し、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29 - 1.59 (m, 3 H) 1.71 - 1.86 (m, 3 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 2.52 - 2.67 (m, 2 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 7.68 - 7.73 (m, 1 H) 7.81 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 363
実施例9 3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 555 mg, 3.07 mmol)のDME(3 mL)の攪拌溶液に、N2フロー下0℃で、水素化ナトリウム(油中60%分散, 223 mg, 5.57 mmol)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。別のフラスコ中のDME(3 mL)中のPd(Ph3P)4(CAS 014221-01-3; 161 mg, 0.139 mmol)をN2で脱気した。2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリルの予め形成したナトリウム塩の懸濁液を、第二の容器に加えた。さらに10分間攪拌した後、2-ブロモ-N-シクロヘキシルピリジン-3-アミン(中間体7; 711 mg, 2.79 mmol)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで、有機物を食塩水で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/DCM)で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を熱IPAで粉砕し、次いで、ろ過し、乾燥し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 2 H) 1.73 - 1.85 (m, 1 H) 1.86 - 2.16 (m, 6 H) 3.91 - 4.04 (m, 1 H) 5.88 (br. s., 2 H) 6.89 - 6.98 (m, 1 H) 7.40 - 7.59 (m, 4 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 8.22 - 8.30 (m, 1 H)
MS ES+: 356
実施例10 1-シクロペンチル-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
3-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン(中間体10; 250 mg, 0.7 mmol)のDMF(10 mL)の攪拌溶液に、DBU(264 mg, 1.4 mmol)及びシクロペンチルブロミド(194 mg, 1.0 mmol)を加えた。反応を封管中80℃で加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-95%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.71 (m, 2 H) 1.90 - 2.02 (m, 6 H) 2.32 (s, 3 H) 4.84 - 4.92 (m, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 1 H) 7.13 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8Hz, 2 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.95 (d, J=8Hz, 2 H) 8.11 - 8.18 (m, 1 H)
MS ES+: 356
実施例11 1-シクロヘキシル-3-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体11; 600 mg, 2.0 mmol)、トリエチルアミン(500 mg, 4.9 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 2.43 g, 24.5 mmol)のDMSO(5 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ中160℃に3時間加熱した。反応を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.34 - 1.48 (m, 3 H) 1.60 - 1.71 (m, 3 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 4.29 - 4.40 (m, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 3 H) 7.32 - 7.36 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H)
MS ES+: 370
実施例12 7-(シクロヘキサンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2,3-ジクロロピラジン(CAS 4858-85-9; 1.8 g, 12.1 mmol)及び2-(シクロヘキサンスルホニル)アセトニトリル(CAS 797036-54-5; 2.7 g, 14.4 mmol)のDMSO(2 mL)の攪拌溶液に、DBU(1.85 g, 12.1 mmol)を加え、反応をマイクロウェーブ中130℃に3時間加熱した。得られた溶液に、トリエチルアミン(600 mg, 5.9 mmol)及びシクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 6 g, 60.5 mmol)を加え、反応をマイクロウェーブ中170℃に3時間加熱した。反応を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-95%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.30 (m, 4 H) 1.33 - 1.49 (m, 4 H) 1.55 - 1.63 (m, 1 H) 1.66 - 1.80 (m, 5 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.91 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 363
実施例13 5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-アミン
2-(3-クロロピラジン-2-イル)-2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体12; 136 mg, 0.420 mmol)及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(CAS 675112-70-6; 433 mg, 2.52 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.410 mL, 2.94 mmol)を加えた。次いで、反応をマイクロウェーブ中180℃に2時間加熱した。反応混合物を、水及びEtOAcで分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。次いでまとめた有機抽出物を、水、希クエン酸、水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.87 - 2.11 (m, 4 H) 2.24 - 2.40 (m, 2 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.29 - 4.44 (m, 1 H) 6.20 (br. s., 2 H) 6.99 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=3 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.22 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 423
実施例14 1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体13; 210 mg, 0.651 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)の攪拌溶液に、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(CAS 675112-70-6; 670 mg, 3.90 mmol)及びトリエチルアミン(0.635 mL, 4.55 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(2 mL)溶液を加え、得られた混合物を165-175℃で20時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、希クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81 - 2.16 (m, 4 H) 2.21 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.89 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.56 - 4.92 (m, 1 H) 5.68 (br. s., 2 H) 6.86 - 7.14 (m, 3 H) 7.77 - 7.99 (m, 3 H) 8.00 - 8.15 (m, 1 H)
MS ES+: 422
実施例15 3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-(フェニルスルホニル)アセトニトリル(中間体14;100 mg, 0.342 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)の攪拌溶液に、シクロヘキサンアミン(CAS 108-91-8; 0.234 mL, 2.05 mmol)及びトリエチルアミン(0.048 mL, 0.342 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)溶液を加え、得られた混合物を、マイクロウェーブリアクターを用いて170℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、希クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらにカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 - 1.56 (m, 3 H) 1.72 - 2.00 (m, 5 H) 2.14 - 2.51 (m, 2 H) 4.49 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 2 H) 6.89 - 7.16 (m, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 3 H) 7.82 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 2 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H)
MS ES+: 356
実施例16 3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
N-シクロヘキシル-5-ヨードピリミジン-4-アミン(中間体15; 139 mg, 0.459 mmol)及びPd(Ph3P)4(26.5 mg, 0.023 mmol)の乾燥DME(2 mL)の攪拌溶液をN2で脱気した。別のバイアルで2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 91 mg, 0.504 mmol)を乾燥DME(2 mL)に溶解し、脱気し、0℃に冷却した。NaHの油中60%分散(36.7 mg, 0.917 mmol)を加え、5分間攪拌した。次いで、ヨードピリミジン及びPd触媒の溶液をカニューレを介して加え、さらに乾燥DMEですすいだ。次いで、反応混合物をマイクロウェーブ中110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。水相を、EtOAcで抽出した。まとめた有機抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.53 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 4 H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 4.30 - 4.47 (m, 1 H) 7.50 - 7.65 (m, 5 H) 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H)
MS ES+: 357
実施例17 3-(ベンゼンスルホニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン(実施例15)で説明したようにして調製した。2-(2-クロロピリジン-3-イル)-2-(フェニルスルホニル)アセトニトリル(中間体14; 239 mg, 0.816 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(CAS 675112-70-6; 662 mg, 4.90 mmol)及びトリエチルアミン(0.8 mL, 5.71 mmol)のN-メチル-2-ピロリジノン(2. mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブリアクターを用いて170℃で5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.82 - 2.14 (m, 4 H) 2.17 - 2.46 (m, 2 H) 2.58 - 2.87 (m, 2 H) 4.49 - 4.90 (m, 1 H) 5.76 (s, 2 H) 6.97 - 7.14 (m, 1 H) 7.39 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 - 7.93 (m, 1 H) 7.97 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H)
MS ES+: 392
実施例19 7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-N-シクロヘキシルピリミジン-5-アミン(中間体16; 209 mg, 0.987 mmol)の乾燥DME(2 mL)の攪拌脱気溶液に、Pd(Ph3P)4(29 mg, 0.025 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(18 mg, 0.025 mmol)を加えた。別のバイアルで、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 197 mg, 1.09 mmol)を、乾燥DME(2 mL)に溶解し、脱気し、氷冷し、NaHの油中60%分散(79 mg, 1.98 mmol)で処理した。第二のバイアルを、穏やかなN2の流れの下、氷中で5分間攪拌し、次いで室温で5分間攪拌した。ピリミジン及びPd触媒の溶液を、カニューレを介して加え、さらに乾燥DMEですすいだ。反応をマイクロウェーブ中110℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。水相を、EtOAcで抽出した。まとめた有機抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 50-90%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.53 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.70 - 1.90 (m, 4 H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 4.30 - 4.47 (m, 1 H) 7.50 - 7.65 (m, 5 H) 8.01 - 8.13 (m, 2 H) 8.60 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H)
MS ES+: 357
実施例20 3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 330 mg, 1.82 mmol)のDME(3 mL)の攪拌溶液に、N2フロー下0℃で、NaHの油中60%分散(132 mg, 3.31 mmol)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。別のフラスコで、DME(3 mL)中Pd(Ph3P)4(96 mg, 0.083 mmol)を脱気した。第一のフラスコにおける溶液をPd(Ph3P)4のDME溶液に加えた。さらに10分間攪拌した後、N-シクロヘキシル-4-ヨードピリジン-3-アミン(中間体17; 500 mg, 1.66 mmol)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次いで有機物を食塩水で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-20%EtOAc/石油エーテル)で精製した。得られた固体を、熱IPA/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 - 1.59 (m, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 1.92 - 2.12 (m, 4 H), 2.12 - 2.30 (m, 2 H), 3.94 - 4.10 (m, 1 H), 5.89 (br. s., 2 H), 7.45 - 7.62 (m, 4 H), 7.89 - 8.07 (m, 2 H), 8.17 - 8.22 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H)
MS ES+: 356
実施例21 3-(ベンゼンスルホニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン(実施例20)で説明したようにして調製した。2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 548 mg, 3.02 mmol)のDME(3 mL)の攪拌溶液に、N2フロー下0℃で、NaHの油中60%分散(220 mg, 5.50 mmol)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。別のフラスコで、DME(3 mL)中Pd(Ph3P)4(159 mg, 0.137 mmol)を脱気した。第一のフラスコにおける溶液をPd(Ph3P)4のDME溶液に加えた。さらに10分間攪拌した後、2-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピリジン-3-アミン(中間体18; 800 mg, 2.75 mmol)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間マイクロウェーブ照射に付した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-50%DCM/EtOAc)で精製した。得られた固体を熱エタノールで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 1.93 (m, 2 H) 1.95 - 2.38 (m, 6 H) 4.50 - 4.66 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 1 H) 7.17 (s, 2 H) 7.47 - 7.60 (m, 4 H) 8.04 - 8.09 (m, 2 H) 8.11 - 8.15 (m, 1 H)
MS ES+: 392
実施例22 1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン(実施例20)で説明したようにして調製した。2-((4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(CAS 132276-87-0; 638 mg, 3.02 mmol)のDME(4 mL)の攪拌溶液に、N2フロー下0℃で、NaHの油中60%分散(220 mg, 5.50 mmol)を加え、得られた懸濁液を10分間攪拌した。異なるフラスコで、DME(4 mL)中Pd(Ph3P)4(159 mg, 0.137 mmol)を脱気した。第一のフラスコにおける溶液をPd(Ph3P)4のDME溶液に加えた。さらに10分間攪拌した後、2-ブロモ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピリジン-3-アミン(中間体18; 800 mg, 2.75 mmol)を加え、反応混合物を、120℃で1.5時間マイクロウェーブ照射に付した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-100%DCM/EtOAc)で精製した。得られた固体を熱エタノールで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.09 - 4.28 (m, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 6.89 - 7.05 (m, 3 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 2 H), 8.30 - 8.34 (m, 1 H)
MS ES+: 422
実施例23 3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン(実施例20)で説明したようにして調製した。Pd(Ph3P)4(73 mg, 0.063 mmol)の無水DME(3 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 252 mg, 1.39 mmol)及びNaHの油中60%分散(106 mg, 2.65 mmol)の無水DME(4 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて3-ブロモ-N-シクロヘキシルピリジン-4-アミン(中間体19; 322 mg, 1.262 mmol)の無水DME(1 mL)溶液を加えた。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製を行った。さらにカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.55 (m, 3 H) 1.76 - 2.29 (m, 7 H) 3.82 - 4.19 (m, 1 H) 5.75 (br. s, 2 H) 7.20 (d, J=6 Hz, 1 H) 7.38 - 7.62 (m, 3 H) 7.88 - 8.09 (m, 2 H) 8.23 (d, J=6 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H)
MS ES+: 356
実施例24 メチル N-[7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル]カルバメート
メチルN-[7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル]-N-(メトキシカルボニル)カルバメート(中間体20; 0.214 g, 0.453 mmol)のMeOH(7 mL)の攪拌溶液に、ナトリウムメタノラート(16 mg, 0.3 mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。ナトリウムメトキシド(10 mg, 0.19 mmol)のさらなる部分を加え、反応を、室温でさらに2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM及び水で分配し、分相器を通し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 - 1.46 (m, 3 H) 1.66 - 2.05 (m, 5 H) 2.47 - 2.73 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.09 - 4.28 (m, 1 H) 7.37 - 7.64 (m, 3 H) 8.05 - 8.21 (m, 2 H) 8.27 (d, J=3 Hz, 2 H) 8.52 (d, J=3 Hz, 1 H)
MS ES+: 415
実施例25 3-(ベンゼンスルホニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
2-アミノ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-メチル-3-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7-オキシド(中間体22; 65 mg, 0.154 mmol)のクロロホルム(2 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、トリクロロホスフィン(0.1 mL, 1.15 mmol)を加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。混合物をDCM及び飽和NaHCO3で分配した。相を分離し、水相をDCMで抽出した。まとめた有機相を、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.76 - 2.19 (m, 4 H) 2.22 - 2.41 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 2.58 - 2.81 (m, 2 H) 4.58 - 4.87 (m, 1 H) 5.57 (br. s, 2 H) 6.91 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.36 - 7.60 (m, 3 H) 7.76 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.86 - 8.07 (m, 2 H)
MS ES+: 406
実施例26 7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したようにして調製した。Pd(Ph3P)4(14 mg, 0.013 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(9 mg, 0.013 mmol)の無水DME(1 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 100 mg, 0.550 mmol)及びNaHの油中60%分散(44.0 mg, 1.100 mmol)の無水DME(1 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて4-クロロ-N-シクロヘキシル-6-メトキシピリミジン-5-アミン(中間体23; 121 mg, 0.5 mmol)の無水DME(1 mL)溶液を加えた。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.13 - 1.53 (m, 4 H) 1.65 - 2.51 (m, 7 H) 4.09 (s, 3 H) 5.86 (br. s., 2 H) 7.42 - 7.60 (m, 3 H) 8.14 - 8.30 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H)
MS ES+: 387
実施例27 5-(ベンゼンスルホニル)-3-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-アミン
3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン(実施例20)で説明したようにして調製した。2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 34 mg, 0.189 mmol)のDME(3 mL)溶液に、0℃で、NaHの油中60%分散(14 mg, 0.344 mmol)を加えた。10分後、得られた懸濁液をPd(Ph3P)4(10 mg, 8.60 μmol)のDME(2 mL)の脱気溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で20分間攪拌した。次いで4-ブロモ-6-クロロ-N-シクロヘキシルピリダジン-3-アミン(中間体24; 50 mg, 0.172 mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.49 (m, 3 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 4.43 (br. s., 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.55 - 7.70 (m, 3 H), 7.96 (br. s., 2 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H)
MS ES+: 391
実施例28 5-(ベンゼンスルホニル)-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-アミン
5-(ベンゼンスルホニル)-3-クロロ-7-シクロヘキシル-7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン-6-アミン(実施例27; 31 mg, 0.079 mmol)のTHF(2 mL)溶液を、40℃「full H2」で10%パラジウム炭素キャットカートを用いてH-Cubeに通した。反応物質をH-Cubeを通して1mL/分で2時間循環させた。次いで、生成物溶液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製を行い、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、最後にジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.25 - 1.44 (m, 3 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.75 - 1.98 (m, 4 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 6.13 (br. s, 2 H), 7.31 - 7.55 (m, 4 H), 7.78 - 7.89 (m, 2 H), 8.57 - 8.67(m, 1 H)
MS ES+: 357
実施例29 7-(ベンゼンスルホニル)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-エトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したように、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 373 mg, 2.06 mmol)のDME(3 mL)溶液に、0℃で、NaHの油中60%分散(165 mg, 4.11 mmol)を加えた。10分後、得られた懸濁液を、Pd(Ph3P)4(59 mg, 0.051 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(36 mg, 0.051 mmol)のDME(2 mL)の脱気溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で20分間攪拌した。次いで4-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-6-エトキシピリミジン-5-アミン(中間体25; 600 mg, 2.06 mmol)を加え、反応混合物を、120℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.41 (m, 3 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 - 2.21 (m, 4 H), 2.44 - 2.61 (m, 2 H), 4.43 - 4.45(m, 3 H), 7.34 (br. s, 2 H), 7.52 - 7.64 (m, 3 H), 8.00 - 8.10 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H)
MS ES+: 437
実施例30 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したように、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 512 mg, 2.83 mmol)のDME(3 mL)溶液に、0℃で、NaHの油中60%分散(226 mg, 5.65 mmol)を加えた。10分後、得られた懸濁液を、Pd(Ph3P)4(0.082 g, 0.071 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(0.050 g, 0.071 mmol)のDME(2 mL)の脱気溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で20分間攪拌した。次いで4-(ベンジルオキシ)-6-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ピリミジン-5-アミン(中間体27; 1 g, 2.83 mmol)を加え、反応混合物を、120℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 - 1.78 (m, 2 H), 1.83 - 2.11 (m, 4 H), 2.40 - 2.58 (m, 2 H), 4.44 - 4.57 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 7.26 - 7.39 (m, 5 H), 7.42 - 7.48 (m, 2 H), 7.51 - 7.66 (m, 3 H), 8.02 - 8.10 (m, 2 H), 8.32 (s, 1 H)
MS ES+: 499
実施例31 6-アミノ-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オール
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例30; 420 mg, 0.842 mmol)のメタノール(17 mL)溶液を、1mL/分で、室温、「full H2」にてパラジウム炭素(10 %)キャットカートを用いてH-Cubeに通した。生成物溶液を濃縮し、酢酸エチルで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.71 (m, 2 H), 1.85 - 2.18 (m, 4 H), 2.68 - 2.83 (m, 2 H), 4.32 - 4.52 (m, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 7.86 (s, 1 H), 7.94 - 8.12 (m, 2 H), 12.04 (br. s., 1 H)
MS ES+: 409
実施例32 7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
6-アミノ-7-(ベンゼンスルホニル)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(実施例31; 75 mg, 0.184 mmol)のPOCl3(1 mL, 10.7 mmol)の攪拌懸濁液を、80℃で終夜加熱した。反応を温水でゆっくりクエンチした。得られた溶液をpH12に2M NaOHで塩基性化した。得られた水性混合物をDCMで抽出した。有機物を分離し、濃縮した。ジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.86 - 2.23 (m, 4 H), 2.27 - 2.68 (m, 4 H), 5.41 - 5.73 (m, 1 H), 6.28 (br. s., 2 H), 7.35 - 7.73 (m, 3 H), 8.05 - 8.32 (m, 2 H), 8.56 (br. s., 1 H)
MS ES+: 427
実施例33 7-(ベンゼンスルホニル)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例32; 40 mg, 0.094 mmol)及びメタンアミン(THF中2M) (0.234 mL, 0.469 mmol)のTHF(1 mL)溶液を、120〜160℃で合計7時間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物にメタンアミン(THF中2M)(2 ml)を加えた。溶液を、160℃でさらに2時間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、DCMで抽出した。有機物を分離し、濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 2.06 - 2.30 (m, 4 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H), 2.95 (d, J=5 Hz, 3 H), 4.45 - 4.58 (m, 1 H), 5.84 - 5.91 (m, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 7.51 - 7.73 (m, 3 H), 8.04 - 8.15 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H)
MS ES+: 422
実施例34 7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-4-N,4-N-ジメチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したようにして、Pd(Ph3P)4(28 mg, 0.024 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(17 mg, 0.024 mmol)の無水DME(3 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 261 mg, 1.44 mmol)及びNaHの油中60%分散(115 mg, 2.89 mmol)の無水DME(3 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて6-クロロ-5-N-シクロヘキシル-4-N,4-N-ジメチルピリミジン-4,5-ジアミン(中間体28; 245 mg, 0.962 mmol)の無水DME(3 mL)溶液を加えた。反応混合物を125℃で20時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 40-80%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.03 - 2.10 (m, 10 H) 2.89 (s, 6 H) 4.67 - 4.92 (m, 1 H) 6.01 (br. s., 2 H) 7.39 - 7.63 (m, 3 H) 8.11 - 8.32 (m, 2 H) 8.53 (s, 1 H)
MS ES+: 400
実施例35 7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロペンチル-4-メトキシ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したようにして、Pd(Ph3P)4(32 mg, 0.027 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(19 mg, 0.027 mmol)の無水DME(2 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 298 mg, 1.65 mmol)及びNaHの油中60%分散(132 mg, 3.29 mmol)の無水DME(2 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて4-クロロ-N-シクロペンチル-6-メトキシピリミジン-5-アミン(中間体29; 250 mg, 1.10 mmol)の無水DME(2 mL)溶液を加えた。反応混合物を120℃で16時間加熱した。粗生成物をDMSO/MeOH(1:1)から再結晶により精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.73 (m, 2 H) 1.80 - 2.05 (m, 6 H) 3.98 (s, 3 H) 4.70 - 5.01 (m, 1 H) 7.25 (br. s, 2 H) 7.42 - 7.72 (m, 3 H) 7.94 - 8.13 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H)
MS ES+: 373
実施例36 3-(ベンゼンスルホニル)-1-シクロヘキシル-7-メトキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したように、Pd(Ph3P)4(23.64 mg, 0.020 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(19 mg, 0.027 mmol)の無水DME(2 mL)の攪拌脱気溶液に、窒素雰囲気下、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 148 mg, 0.818 mmol)及びNaHの油中60%分散(65.5 mg, 1.637 mmol)の無水DME(3 mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて4-クロロ-N-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-アミン(中間体30; 197 mg, 0.818 mmol)の無水DME(1 mL)溶液を加えた。反応混合物を、120℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ 5-95 %メタノール/水 + 0.1 %アンモニア)で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.06 - 1.44 (m, 4 H), 1.59 - 2.10 (m, 6 H), 2.14 - 2.58 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 5.58 (br. s., 2 H), 7.10 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.63 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H)
MS ES+: 386
実施例37 6-アミノ-7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-カルボニトリル
ジシアノ亜鉛(CAS 557-21-1; 18 mg, 0.153 mmol)、Pd(Ph3P)4(30 mg, 0.026 mmol)及び7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体34; 100 mg, 0.256 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)の攪拌懸濁液を、150℃で30分間マイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 3 H) 1.55 - 1.72 (m, 1 H) 1.80 - 2.00 (m, 4 H) 2.24 - 2.41 (m, 2 H) 4.55 - 4.82 (m, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 3 H) 7.97 (br.s., 2 H) 8.05 - 8.11 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H).
MS ES+: 382
実施例38 5-シクロヘキシル-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-メトキシ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したように、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 59849-52-4; 195 mg, 0.978 mmol)のDME(1 mL)溶液に、NaHの油中60%分散(86 mg, 2.15 mmol)を加えた。別のフラスコで、Pd(Ph3P)4(28 mg, 0.024 mmol)、Pd(amphos)2Cl2(17 mg, 0.024 mmol)及び4-クロロ-N-シクロヘキシル-6-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-アミン(中間体35; 250 mg, 0.978 mmol)をDME(2 mL)中で撹拌し、脱気した。触媒/基質混合物に、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリルの予め形成されたナトリウム塩を加え、反応を、130℃で2時間マイクロウェーブ照射に付した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製を行い、続いて酢酸エチルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 1.36 - 1.49 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 3 H) 1.79 - 1.88 (m, 2 H) 2.12 - 2.24 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.28 - 4.48 (m, 1 H) 7.17 (br. s., 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 8.01 - 8.07 (m, 1 H)
MS ES+: 419
実施例39 5-シクロヘキシル-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-4-メトキシ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19)で説明したようにして、2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 61081-29-6; 300 mg, 1.51 mmol)のジオキサン(3 mL)溶液に、NaHの油中60%分散(133 mg, 3.31 mmol)を加えた。別のフラスコで、Pd(Ph3P)4(70 mg, 0.060 mmol)、Pd(amphos)2Cl2(43 mg, 0.060 mmol)及び4-クロロ-N-シクロヘキシル-6-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-アミン(中間体35; 385 mg, 0.978 mmol)を、ジオキサン(2 mL)中で攪拌し、脱気した。触媒/基質混合物に、2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリルの予め形成されたナトリウム塩を加え、反応を3時間加熱還流した。カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ 5-95 %メタノール/水 + 0.1 %アンモニア)で精製を行った。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 1 H) 1.33 - 1.47 (m, 2 H) 1.58 - 1.70 (m, 3 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.25 - 4.46 (m, 1 H) 7.19 (br. s., 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.83 - 8.00 (m, 2 H)
MS ES+: 419
実施例40 7-(ベンゼンスルホニル)-4-メトキシ-5-(オキサン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-メトキシ-N-(オキサン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(249 mg, 1.02 mmol)、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-28-9; 204 mg, 1.12 mmol)、Pd(Ph3P)4(59 mg, 0.051 mmol)及びPd(amphos)2Cl2(36 mg, 0.051 mmol)のジオキサン(5 mL)の攪拌溶液を5分間脱気した。NaHMDS溶液(THF中2M, 1.53 mL, 3.07 mmol)を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液で分配し、次いで有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc / Petrol 次いで 0-10%MeOH/DCM)で精製を行った。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.66 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (m, 2 H) 3.45 (t, J=11 Hz, 2 H) 3.94 - 4.03 (m, 5 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 7.32 (br. s, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H)
MS ES+: 389
実施例41 6-アミノ-5-シクロヘキシル-N-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホンアミド
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-N-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホンアミド(中間体43; 46 mg, 0.092 mmol)のEtOH(1 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(13 μL, 0.275 mmol)を加え、反応混合物を還流下で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄した。まとめたろ液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.21 - 1.49 (m, 4 H) 1.67 - 1.82 (m, 2 H) 1.84 - 1.97 (m, 2 H) 2.23 - 2.39 (m, 2 H) 4.04 - 4.18 (m, 1 H) 5.77 (br. s., 2 H) 6.97 - 7.07 (m, 3 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.32 (br. s., 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 8.14 - 8.22 (m, 1 H)
MS ES+: 372
実施例42 6-アミノ-5-シクロヘキシル-N-(ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホンアミド
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホンアミド(中間体43; 20 mg, 0.040 mmol)のEtOH(1 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(6 μL, 0.119 mmol)を加え、反応混合物を還流下で終夜攪拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体を、メタノールで洗浄した。まとめたろ液を、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 1 H) 1.33 - 1.50 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 3 H) 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 3 H) 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 8.02 - 8.13 (m, 2 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H) 10.42 (s, 1 H)
MS ES+: 373
実施例４３〜５６（下記表２を参照）を下記手順１、２又は３のうち１つに従って調製した。
手順1
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体1; 100 mg, 0.34 mmol)のNMP(0.5 mL)溶液を、第１級アミン(0.68 mmol)で処理し、マイクロウェーブ中170℃で1時間加熱した。アミンを塩酸塩として用いる場合、トリエチルアミン(0.095 mL, 0.68 mmol, 2 eq.)を反応に含めた。各アミン(1.14 mmol, 3 eq)のさらなる部分を加え、加熱を前記と同様に繰り返した。反応混合物を以下に挙げられる方法のうち1つを用いて分取HPLCで直接精製した。
手順2
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体1; 110 mg, 0.326 mmol)のDMSO(1 mL)溶液を、第１級アミン(1.96 mmol, 6 eq.)及びトリエチルアミン(0.045 mL, 0.326 mmol)で処理し、180℃に3時間加熱した。反応混合物をDMSO(2 mL)で希釈し、ろ過し、以下に挙げられる方法のうち1つを用いて分取HPLCで精製した。
手順3
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-クロロピラジン-2-イル)アセトニトリル(中間体1; 70 mg, 0.238 mmol)のNMP(1.0 mL)溶液を、第１級アミン(1.43 mmol)及びトリエチルアミン(0.033 mL, 0.238 mmol)で処理し、マイクロウェーブ中180℃で2.5時間加熱した。使用したアミンが塩酸塩である場合、トリエチルアミン(0.196 mmol, 1.43 mmol)を反応に含めた。通常、試料をDMSOで希釈し、ろ過し、以下に挙げられる方法のうち１つを用いて分取HPLCで精製した。水での後処理が必要な場合、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。まとめた抽出物を、クエン酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥(H-フリット)し、留去し、次いで粗生成物を、以下に挙げられる方法のうち１つを用いて分取HPLCで精製した。
Note 1 その後にフラッシュクロマトグラフィー(12g シリカ, 25-60%EtOAc/石油)
Note 2 水での後処理
実施例５７〜１０７（下記表３を参照）を以下に記載した手順４又は５のうち１つに従って調製した。
手順4
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホニルクロリド(中間体41; 50 mg, 0.112 mmol)のTHF(1 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.089 mL, 0.635 mmol)及び第１級又は第２級アミン(0.175 mmol)を加えた。反応を、室温で3時間攪拌し、次いでエタノール(1 mL)及びヒドラジン一水和物(0.635 mmol)を加えた。反応混合物を80℃に昇温し、この温度で終夜維持した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をDCMに吸収させ、水で洗浄し、次いで有機相を分離し、濃縮し、得られた粗生成物を、以下に挙げられる方法のうち1つを用いて分取HPLC又はシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。
手順5
5-シクロヘキシル-6-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-スルホニルクロリド(中間体41; 55 mg, 0.124 mmol)のTHF(1 mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.052 mL, 0.371 mmol)及び第１級又は第２級アミン(0.247 mmol)を加えた。2時間後に、室温にて混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を濃縮し、次いでエタノール(1 mL)及びヒドラジン一水和物(0.018 mL, 0.371 mmol)を加え、反応混合物を70℃に3時間昇温した。反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。
実施例１０８〜１１８（下記表４参照）を一般的な下記手順６を用いて調製した。
手順6
2-(5-シクロヘキシル-7-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体44; 56 mg, 0.108 mmol)及びヒドラジン一水和物(11 μL, 0.22 mmol)のエタノール(1 mL)溶液を、封管中70℃で1時間攪拌した。混合物を冷却し、次いで(別段の記載がある場合を除き)DCMで希釈し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、示された溶離液を用いてシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、或いは表に示されたように分取逆相HPLCで精製し、標題化合物を得た。
表：逆相分取ＨＰＬＣ法
Note 1 代替の後処理:混合物をろ過し、析出物をエタノールで洗浄した。ろ液をエーテルで希釈し、次いで減圧下で濃縮し、粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10-55%EtOAc/石油エーテルグラジエント)で精製し、標題化合物を得た。
Note 2代替の後処理:反応混合物を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで希NaOH(水)、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(H-フリット)し、濃縮し、標題化合物を得た。
３．本発明の化合物の生物学的有効性
スクリーニングプロトコル：
Ｃａ−フラックス機能アッセイ：作動薬／陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）活性の測定
ＧＰＲ４３作動薬／ＰＡＭ活性を、Ｃａ２＋感受性蛍光色素を用いた細胞内カルシウム量の変化を測定することにより決定した。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）でモニターした。ＧＰＲ４３媒介の細胞内Ｃａ２＋濃度の増加を、酢酸ナトリウムによる活性化により容易に検出した。アッセイ（２４時間）前に、ヒトＧＰＲ４３を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１ Ｇα１６細胞を、黒色透明底の３８４ウェルプレートの細胞培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜増殖させた。アッセイ当日、細胞培地を除去し、細胞を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳで希釈したカルシウム５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で３７℃、５％ＣＯ２で１時間負荷した。１０ｍＭからの酢酸ナトリウムの１０点半対数濃度反応曲線を、化合物の試験前に行い、最大反応の２０％を生み出す酢酸ナトリウム濃度（ＥＣ２０）を計算した。試験化合物（１０μＭからの１０点半対数濃度反応曲線で）を、酢酸ナトリウムの存在下で加え、前の実験で計算した最大反応のおよそ２０％を生み出す最終濃度を達成した。化合物／ＥＣ２０酢酸ナトリウム混合液の添加時に、蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲでモニターした。ＥＣ５０値を１０点濃度反応曲線より決定した。曲線を各データポイントでの２ウェルの平均を用いて作成した。
上記のアッセイは、ＧＰＲ４３受容体作動薬及びＧＰＲ４３受容体の陽性アロステリックモジュレーター両方を、両者を区別することなく検出する。どちらの活性も、ＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療に有用である。
結果:
上記では本発明を例としてのみ説明したものと理解されるだろう。例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、様々な変更及び実施形態を作ることができる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−を示し；
    Ｒは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
    ｍは、１又は２であり；
    Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ４を示し；
    Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ５を示し；
    Ｘ６は、Ｎ又はＣＲ６を示し；
    Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７を示し；
    ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち１又は２つが、窒素原子を示し；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（それぞれ、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示し；
    Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員環系（ここで、３〜１０員環系は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、フェニル、（ハロ）フェニルカルボニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
    且つ、Ｑが−ＳＯ２ＮＲ−を示す場合、Ｒ３は、さらに、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示してもよく；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基を示し；
    Ｒ７は、水素若しくはハロゲン原子、ヒドロキシル、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜１１員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和４〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
    Ｒ８が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和３〜８員環系（ここで、３〜８員環系は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いはＲ８が、独立して、フェニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基（それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
    ｐは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基を示し；
    Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
    の化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｘ４及びＸ７がＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり且つＸ６がＣＲ６である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ４及びＸ６が共にＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり且つＸ７がＣＲ７である請求項１に記載の化合物。
  4. Ｑが−ＳＯ２−を示す前記請求項の何れかに記載の化合物。
  5. Ｒ１及びＲ２が共に水素である前記請求項の何れかに記載の化合物。
  6. Ｒ３が、請求項１に定義されたように置換されていてもよく、且つ独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員環系を示し、環系が、フェニル、チエニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、１，４−オキサゼパニル、アゼパニル、チオモルホリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルから選ばれる前記請求項の何れかに記載の化合物。
  7. Ｒ３が、独立して、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを示す前記請求項の何れかに記載の化合物。
  8. Ｒ８が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和４〜７員環系（ここで、４〜７員環系は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ２アルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示すか、或いは
    Ｒ８が、独立して、フェニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（シクロアルキル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ２アルキル基を示す前記請求項の何れかに記載の化合物。
  9. Ｒ８が、独立して、フッ素、ヒドロキシル及びメチルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ６シクロアルキル基を示す前記請求項の何れかに記載の化合物。
  10. ７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘプチル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘプチル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロペンチル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ７−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（チオフェン−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    １−シクロペンチル−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    １−シクロヘキシル−３−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ７−（シクロヘキサンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    １−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    １−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン、
    メチル Ｎ−［７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］カルバメート、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ５−（ベンゼンスルホニル）−３−クロロ−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−アミン、
    ５−（ベンゼンスルホニル）−７−シクロヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−６−アミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−エトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−５−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−４−Ｎ，４−Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロペンチル−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ３−（ベンゼンスルホニル）−１−シクロヘキシル−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−アミン、
    ６−アミノ−７−（ベンゼンスルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボニトリル、
    ５−シクロヘキシル−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−５−（オキサン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロブチル−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（２−メチルシクロヘキシル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−ブチル−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−フェネチル−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ２−（６−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）シクロヘキサノール、
    ５−（２−シクロプロピルエチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（２−シクロブチルエチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ７−（フェニルスルホニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（３，３−ジメチルブチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（シクロペンチルメチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（（１−エチルシクロプロピル）−メチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）メチル）−７−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（モルホリノスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（４−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（４−エトキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（３−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（２−メチルピロリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ６−アミノ−Ｎ，５−ジシクロヘキシル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（１，４−オキサゼパン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（４−メトキシピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−Ｎ−（シクロブチルメチル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（３，３−ジメチルピロリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（２，６−ジメチルモルホリン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ７−（アゼパン−１−スルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（チオモルホリン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    Ｎ−（１−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ７−（４−ベンジルピペリジン−１−スルホニル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（４−フェニルピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（３−フェニルピロリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（３−メトキシピロリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（３，３−ジメチルピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    １−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ピペリジン−４−オール、
    ５−シクロヘキシル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−Ｎ−（ブタン−２−イル）−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ５−シクロヘキシル−７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−｛４−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（３−フェノキシアゼチジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（３−メチルピペリジン−１−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ６−アミノ−５−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホンアミド、
    ８−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール、
    ５−シクロヘキシル−７−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    （１−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール、
    ５−シクロヘキシル−７−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［（４−メトキシベンゼン）−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（シクロプロパンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−［（３−メトキシベンゼン）−スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ４−｛６−アミノ−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−スルホニル｝ベンゾニトリル、
    ７−［（３−クロロ−４−メトキシベンゼン）−スルホニル］−５−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−｛［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    ５−シクロヘキシル−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミン、
    及びそれらの何れか１つの医薬上許容される塩からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  11. （ａ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式

    （式中、Ｌ１は、脱離基を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｑ及びＲ３は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物、Ｈ２ＮＲ８、又はその塩（ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。）と反応させること；又は
    （ｂ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式

    （式中、Ｌ２は、脱離基を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＲ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、式

    （式中、Ｑ及びＲ３は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物と反応させることを含み（ただし、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の何れも保護されていてもよい。）；
    その後、任意で、以下の手順のうち１以上を行うことを含む前記請求項の何れか１項に定義の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法：
    ● 任意の保護基を除去すること、
    ● 式（Ｉ）の化合物をその他の式（Ｉ）の化合物に変換すること、
    ● 医薬上許容される塩を形成すること。
  12. 医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体、及び任意で１以上のその他の治療剤と共に、請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  13. 治療に用いるための請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. 発症又は症状がＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療に用いるための請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. 肥満症及び／又は糖尿病の治療に用いるための請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. 炎症性腸疾患の治療に用いるための請求項１〜１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
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