JP2018039776A - 過剰エネルギー摂取抑制用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
は、現代において、肥満者のQOLを低下させる原因となっている。また、疫学調査の結果
によると、肥満者は本人のみならず、他者による評価まで低下させるということが明らかとなっている。さらには、各種成人病や、精神疾患、癌などの疾患につながるといわれている。またこの問題はヒトに限ったものではなく、家畜、特に愛玩用のペットにおいても同様である。
肥満の第一の原因はエネルギーの過剰摂取であり、特に肥満者においては過剰なエネルギー摂取を適切にコントロールすることが難しいことが潜在的な原因として挙げられる。
肥満に伴う社会的、精神的な諸問題に対しては、肥満の改善が重要であり、これには食事由来のエネルギー摂取量を低下させる食事療法が第一に選択される。しかし、エネルギー摂取量を適切にコントロールすることは難しく、いわゆるリバウンドが起こるなど効果は十分とはいえない。この現状を解決するために、摂食を抑制するような薬剤が開発されている。食欲抑制効果を持つ薬剤としては、覚醒剤として使用されるアンフェタミン、メタンフェタミンの作用が知られている。しかし、興奮作用や依存性が発現するため臨床的な使用には適さない。
また、同様の効果を持つものとして、向精神薬フェニルアルキルアミン誘導体に食欲抑制作用があることを見出した発明(特許文献1)、N−ピペロニル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔b〕チエノ〔2,3−C〕ピリジン−3−カルボアミドを有効成分とする食欲抑制剤(特許文献2)などがある。しかしこれらの化学物質を投与することは当然副作用の発生などを考慮する必要がある。
また、副作用の心配のない食品由来成分としてヒラタケの子実体から分離される成分を活用した食欲抑制剤(特許文献3)、大豆由来のイソフラボンであるエクオールを有効成分とする摂食抑制剤(特許文献4)、ラクトバチルス・ガセリCP2305株(FERM P-21356)
の培養物(特許文献5)、コムギグルテン加水分解物(特許文献6)などが提案されているが、これらの効果はいまだ十分ではない。
1.ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を有効成分として含有する、過剰エネルギー摂取抑制用組成物。
2.ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を、3質量%以上含有することを特徴とする、過剰エネルギー摂取抑制用食品組成物。
3.ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を、3質量%以上含有することを特徴とする、過剰エネルギー摂取抑制用ペット用飼料組成物。
4.ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を有効成分として含有する、ペプチドYY(PYY)産生促進用組成物。
さらに本発明の組成物は、ペプチドYY(PYY)の産生を促進し、血中のペプチドYY(PYY)の濃度上昇を促進する作用を有する。
また本発明は、DFAIIIを有効成分として含有する、ペプチドYY(PYY)産生促進用組成物に係る発明である。
本発明でいうDFAIIIとは、2個のフルクトースが、互いに2点ずつで結合したアンヒドロ化環状二糖である。従来、カラメルなどに存在することが知られていたが、工業的には、イヌリンをイヌリン分解酵素、例えば、Arthrobacter sp.H65−7株が産生するイヌリンフラクトトランスフェラーゼ(EC4.2.2.18)と酵素反応させて、製造することができる。二分子のフルクトースの結合様式の差異により、DFAには、DFAIやDFAIII、DFAIV、DFAV などの異性体が知られている。本発明では、もっぱら、工業的生産の効率、精製してからの安定性などが優れているDFAIIIが好ましく使用される。とくにDFAIIIは、大量に摂取しても下痢や腹痛などの副作用が発生せず、長期間摂取しても虫歯の原因となるミュータンス菌に資化されないため、安全面からも好ましい。
本発明の組成物は、DFAIIIを有効成分として含有するものであって、医薬品タイプ、飲食品タイプ及びペット動物用飼料タイプの組成物として利用することができる。例えば、ヒト又はペット動物用の医薬品、飲食品、調製粉乳、経腸栄養剤、健康飲食品及びペット飼料添加物など、最終的に経口投与可能な形態であれば制限はない。また、有効成分の含有量は、特に限定されない。
飲食品、あるいは医薬品タイプの組成物は、予防や改善用として摂取することもできる。
<動物を用いたペアフィーディングによる試験(予備試験)>
1.被験物質
被験物質としてDFAIII(純度99%以上、日本甜菜製糖株式会社製)とラフィノース(純度99%以上、日本甜菜製糖株式会社製、以下「Raf」とする)を用いた。また、以下に記載する被験物質の含量はDFAIII、Rafともに実重量で示した。なお、特に断りのない場合%は質量%を意味する。
各被験物質はAIN93G組成のセルロース含量を6.5%とした飼料を普通食とし、その脂質と糖質をそれぞれ30質量%、40質量%に高めた高エネルギー食にそれぞれ3質量%添加し被験飼料を調製した。
調製はAIN93Gのシュークロースとセルロースそれぞれ1.5質量%ずつ計3質量%を各被験物質で置換した。なお、各飼料のカロリーは普通食で3.90kcal/g、高エネルギー食で5.05kcal/gであった。飼料組成の詳細は下記の表1に示す。
動物は日本エスエルシー株式会社から5週齢で購入し、入荷後7日間の馴化をした6週齢のSprague Dawley系雌雄ラット(SPF)36匹を用いた。群分けは以下の方法で実施した。 投与開始前日に体重を測定し、その後、一般状態が良好な動物の中から、体重層別法により1群8〜10匹の4群に割り付け、配置した。設定群は以下の通り。普通食群(cont群)、高エネルギー食群(HF/HS群)、高エネルギー食+DFAIII3%群(HF/HS+D群)及び高エネルギー食+Raf3%群(HF/HS+R群)。
ラットは温度21〜25℃、湿度45〜65%、照明8〜20時に設定した飼育条件下で、幅25cm、高さ20cm、奥行き35cmの金属製ケージに1匹/ケージ単位で収容し、馴化期間は製造後6ヶ月以内のAIN93Gと水道水をそれぞれ自由摂取させて飼育した。各個体はケージラベル、架台に貼付した動物No.を記載したカラーテープにより識別した。
投与は8週間の混餌とし投与開始2日までは全ての群で自由摂取、投与2日以降はcont群を自由摂取、その他の高エネルギー食をベースとするHF/HS群、HF/HS+D群及びHF/HS+R群をペアフィーディングとした。今回は試験初回の2日間の摂餌量の測定値から3群の中でエネルギー摂取量が一番低かった群の摂餌量に併せて以降の他の2群の給餌量を決定した。なお、摂取エネルギーが一番低かった群は次回の摂餌量の測定までは自由摂取とし、同様の方法で投与8週間まで実施した。投与量となる各被験物質の混餌量はDFAIII、Rafともにラットの安全性試験において摂餌量の低下などが観察されない3質量%とした。
1)一般観察
i) 一般状態観察
投与開始前日(群分け)から最終投与後1日までの毎日、1日1回、午前中に観察した。
ii) 体重測定
投与開始前日(群分け)、投与開始日から最終投与終了日まで2日おきに測定した。
iii) 摂餌量測定
投与開始日から最終投与終了日まで2日おきに測定した。摂餌量は給餌開始日から2日後の残餌量を引いて算出した。残餌量の測定後、残餌に追加の給餌は行わず、新しい容器に新しい飼料を給餌し給餌開始日の重量とした。また、摂餌量と飼料のカロリーから総エネルギー摂取量も算出した。
投与開始2週間目に実施した。投与は前日から16〜18時間絶食した後にブドウ糖を蒸留水で200mg/mLの濃度となるように調製し、2000mg/kgの投与量となるように10mL/kgの投与容量でフィーディングチュ−ブを用いて単回投与した。採血は絶食後のブドウ糖負荷前、投与後15、30、60及び120分に尾静脈よりヘパリン処理したガラスキャピラリーにより実施し、約150μLの全血をヘパリン、アプロチニンを含むチューブに採取した。全血は4℃、1500×g、15分の遠心条件で速やかに血漿を分離し、血糖値(酵素法)、インスリン(ELISA法)の測定まで−80℃で冷凍保存した。
全例とも最終投与後1日に実施した。採血は最終投与終了日の夕刻から16〜18時間絶食させた後に、ペントバルビタール麻酔下で門脈及び腹部大動脈から注射筒(ヘパリン、アプロチニン、DPP-IV阻害剤を含む)により採血した。採血量は全血として門脈血、後大動脈血ともに1mLとし、採取した全血は4℃、1500×g、15分の遠心条件で血漿を分離しGLP−1(メルクミリポア社 ELISAキット)の測定まで−80℃で冷凍保存した。
剖検は最終投与後1日の採血終了時に腹部大動脈および大静脈切断によって放血致死させてから、肝臓、膵臓、空腸、回腸、盲腸、結腸及び内臓脂肪(副睾丸脂肪、腸間膜脂肪及び後腹膜脂肪)を摘出した。空腸、回腸及び結腸は内側に生理食塩水を通して洗浄した後、盲腸、肝臓及び内臓脂肪は重量を測定し、その他の臓器はそのまま速やかに液体窒素にて凍結し−80℃で保存した。
各種検査の数量的項目は平均値と標準誤差を算出し、一元配置分散分析法によって解析後、有意な場合には、Tukeyの検定法により各群の比較を行った。なお、検定は危険率5%以下を統計学的に有意とし、試験結果において、異なるアルファベットを付した群間を有意差があるものとして表示した。
1)一般観察
i) 一般状態観察
投与期間を通じて、各群ともに軟便や下痢などの症状も観察されなかった。
図1に最終体重を示す。群間で有意な差は認められなかった。
投与開始30日目のHF/HS群、HF/HS+D群及びHF/HS+R群の給餌量と摂食量の平均値(n=8)を下記の表2に示す。また、総エネルギー摂取量を図2に示す。
投与2週間目の経口糖負荷試験における血糖値(図3)、インスリン(図4)の測定結果を示す。HF/HS群に耐糖能の異常が観察された。一方、HF/HS+D群 、HF/HS+R群に耐糖能の異常は観察されなかった。
i) 門脈血GLP-1量
図5に門脈血中のGLP−1の測定結果を示す。HF/HS群では他の3群と比較してGLP−1の低下傾向が認められた。
i) 盲腸全重量
図6に盲腸全重量を示す。HF/HS+D群、HF/HS+R群ではHF/HS群と比較して盲腸内の発酵を示唆する有意な増加が認められた。さらにHF/HS+D群はHF/HS+R群よりも増加傾向を示した。
図7に内臓脂肪量の測定結果を示す。
内臓脂肪量は、4群間で有意な差は認められなかった
試験結果から、高カロリー食にDFAIIIを添加すると、盲腸内での発酵が関与し摂食が自発的に抑制されることが予測された。しかしながら予備試験はペアフィーデイングであることからその検証には自由摂取においてその摂餌量や摂取エネルギー量を比較する必要がある。また、DFAIIIの添加は高エネルギー食による耐糖能の異常も改善することから、高エネルギー食摂取に伴う耐糖能異常及びそれに関連した有害作用の発生も抑制できるものと考えられる。
1.被験物質
被験物質としてDFAIII(純度99%以上、日本甜菜製糖株式会社製)を用いた。また比較対照例としてフラクトオリゴ糖(純度99%以上、株式会社明治フードマテリア製、以下「FOS」とする)を用いた。以下に記載する被験物質の含量はDFAIII、FOSともに実重量で示した。DFAIII及びFOSは、AIN93G組成のセルロース含量を6.5%とした飼料を普通食とし、その脂質と糖質をそれぞれ30%、40%に高めた高エネルギー食にそれぞれ3質量%添加し被験飼料を調製した。調製はAIN93Gのシュークロースとセルロースをそれぞれ1.5質量%ずつ置換して調製した。
なお、各飼料のカロリーは、普通食で3.90kcal/g、高エネルギー食で5.05kcal/gであった。調製した飼料は6種類でその組成の詳細は下記の表3に示す。
動物は日本エスエルシー株式会社から5週齢で購入し、入荷後7日間の馴化をした6週齢のSprague Dawley系雌雄ラット(SPF)を用いた。群分けは以下の方法で実施した。
投与開始前日に体重を測定し、その後、一般状態が良好な動物の中から、体重層別法により1群8匹の6群に割り付け、配置した。設定群は、普通食群(cont群)、普通食+DFAIII3%群(DFA群)、普通食+FOS3%群(FOS群)、高エネルギー食群(Hcont群)、高エネルギー食+DFAIII3%群(HDFA群)、及び高エネルギー食+FOS3%群(HFOS群)の計6群とした。
ラットは温度21〜25℃、湿度45〜65%、照明7〜19時に設定した飼育条件下で、幅25cm、高さ20cm、奥行き35cmの金属製ケージに1匹/ケージ単位で収容し、馴化期間は製造後6ヶ月以内のAIN93Gと水道水をそれぞれ自由摂取させて飼育した。各個体はケージラベル、架台に貼付した動物No.を記載したカラーテープにより識別した。
混餌量は、DFAIII、FOSともに予備試験と同様に、ラット、安全性試験において摂餌量の低下の観察されない3質量%とした。また予め、ラットにDFAIIIとFOSを投与し、嗜好性に差のないことを確認した。投与期間は、8日間とし混餌の自由摂取とした。
1)一般状態観察
投与開始前日(群分け)から最終投与後1日までの毎日、1日1回、午前中に観察した。
2)体重測定
投与開始前日(群分け)、投与開始日から最終投与終了日まで2日おきに測定した。
3)摂餌量測定
投与開始日から最終投与終了日まで2日おきに測定した。摂餌量は給餌開始日から2日後の残餌量を引いて算出した。残餌量の測定後、残餌に追加の給餌は行わず、新しい容器に新しい飼料を投与開始日の重量とした。算出した摂餌量はその全てを合計し、各飼料のエネルギーから群毎の総エネルギー摂取量を算出した。
各種検査の数量的項目は平均値と標準誤差を算出しBartlettの検定法によって分散を検定した。その結果、等分散を示した項目は一元配置分散分析法によって解析し、有意な場合には、Scheffeの検定法により各群の比較を行った。なお、検定は危険率5%以下を統計学的に有意とし試験結果において、異なるアルファベットを付した群間を有意差があるものとして表示した。
1)一般状態観察
全ての群で死亡例は認められなかった。DFA群では投与2、3日後に一過性の軟便が見られたが、翌日には回復した。また、HDFA群では2個体に同様の軟便が観察されたが、翌日には回復した。
体重測定の結果を図8に示す。各群間で有意な差は認められなかった。
試験期間中の摂餌量の推移を図9に示す。各群間で投与期間を通しての明らかな有意な差は認められなかった。しかしながら、HDFA群は、投与期間中、常に低値で推移していた。
投与8日間の総エネルギー摂取量を図10に示す。普通食をベースとした群では各群で有意な差は認められなかった。一方、高エネルギー食をベースとした群ではHDFA群にHcont群と比較して有意な減少が認められた。また、その総エネルギー摂取量は普通食ベースのcont群とほぼ同じであった。一方、HFOS群にはHcont群と比較して有意な減少は認められなかった。
高エネルギー食の自由摂取による過剰なエネルギー摂取は、DFAIIIを添加することにより普通食の自由摂取時のエネルギー量程度まで抑制される。一方、普通食へのDFAIII添加では、自由摂取時の摂取エネルギー量の抑制は起こさなかった。
2つの試験から、DFAIIIを高エネルギー食に添加すると、自発的に摂取エネルギーを抑制するような機構が働くことがわかる。すなわち、DFAIIIは、高カロリー食を摂取する際に併用すると、自発的にその摂取量を減らし摂取エネルギーを抑制することがわかった。また、DFAIIIは、高エネルギー食の摂取を抑制することから長期に併用するとジャンクフードなどの高カロリーの食事からの過剰なエネルギー摂取を選択的に抑制し肥満を予防できることが推察される。
1.被験物質
被験物質としてDFAIII(純度99%以上、日本甜菜製糖株式会社製)を用いた。また比較対照例としてフラクトオリゴ糖(純度99%以上、株式会社明治フードマテリア製、以下「FOS」とする)を用いた。
以下に記載する被験物質の含量はDFAIII、FOSともに実重量で示した。DFAIII及びFOSは、AIN93G組成のセルロース含量を6.5%とした飼料を普通食とし、その脂質と糖質をそれぞれ30%、40%に高めた高エネルギー食にそれぞれ3質量%添加し被験飼料を調製した。調製はAIN93Gのシュークロースとセルロースをそれぞれ1.5質量%ずつ置換して調製した。
なお、各飼料のカロリーは、普通食で3.90kcal/g、高エネルギー食で5.05kcal/gであった。調製した飼料は6種類でその組成の詳細は前記した表3と同様とした。
動物は日本エスエルシー株式会社から5週齢で購入し、入荷後7日間の馴化をした6週齢のSprague Dawley系雌雄ラット(SPF)を用いた。群分けは以下の方法で実施した。
投与開始前日に体重を測定し、その後、一般状態が良好な動物の中から、体重層別法により1群8匹の6群に割り付け、配置した。設定群は、普通食群(cont群)、普通食+DFAIII3%群(DFA群)、普通食+FOS3%群(FOS群)、高エネルギー食群(Hcont群)、高エネルギー食+DFAIII3%群(HDFA群)、及び高エネルギー食+FOS3%群(HFOS群)の計6群とした。
ラットは温度21〜25℃、湿度45〜65%、照明7〜19時に設定した飼育条件下で、幅25cm、高さ20cm、奥行き35cmの金属製ケージに1匹/ケージ単位で収容し、馴化期間は製造後6ヶ月以内のAIN93Gと水道水をそれぞれ自由摂取させて飼育した。各個体はケージラベル、架台に貼付した動物No.を記載したカラーテープにより識別した。
混餌量は、DFAIII、FOSともに予備試験と同様に、ラット、安全性試験において摂餌量の低下の観察されない3質量%とした。また予め、ラットにDFAIIIとFOSを投与し、嗜好性に差のないことを確認した。投与期間は、5週間とし混餌の自由摂取とした。
1)一般状態観察
投与開始前日(群分け)から最終投与後1日までの毎日、1日1回、午前中に観察した。
全例とも最終投与後1日に実施した。採血は最終投与終了日の夕刻から16〜18時間絶食させた後に、ペントバルビタール麻酔下で門脈からヘパリン加注射筒により採血した。採血量は全血として門脈血、後大動脈血ともに1mLとし、採取した全血は4℃、1500×g、15分の遠心条件で血漿を分離しPYY(株式会社矢内原研究所製)の測定まで−80℃で冷凍保存した。
各種検査の数量的項目は平均値と標準誤差を算出しBartlettの検定法によって分散を検定した。その結果、等分散を示した項目は一元配置分散分析法によって解析し、有意な場合には、Tukeyの検定法により各群の比較を行った。なお、検定は危険率5%以下を統計学的に有意とし試験結果において、異なるアルファベットを付した群間を有意差があるものとして表示した。
1)一般状態観察
全ての群で死亡例は認められなかった。DFA群では投与2、3日後に一過性の軟便が見られたが、翌日には回復した。また、HDFA群では2個体に同様の軟便が観察されたが、翌日には回復した。
普通食ではDFA群、FOS群ともにcont群と比較して血中PYYの有意な上昇が認められた。 一方、高エネルギー食ではHcont群と比較してHDFA群のみで血中PYYの有意な上昇が認められた。また、これらの上昇はDFA群、FOS群よりもHDFA群がより大きかった。
DFAIIIの飼料への添加により血中PYYの濃度が上昇することが明らかとなった。その効果は飼料が高エネルギーであるほど血中PPYを強く上昇させ、過剰エネルギーの摂取を普通飼料摂取時程度まで抑制すると考えられる。本試験の投与8日間で認められたHDFA群のcont群程度までの過剰エネルギー摂取抑制は、この血中PYYの濃度上昇に起因した現象と考えられる。一方、FOSにはこのような効果は認められなかった。
Claims (4)
- ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を有効成分として含有する、過剰エネルギー摂取抑制用組成物。
- ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を、3質量%以上含有することを特徴とする、過剰エネルギー摂取抑制用食品組成物。
- ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を、3質量%以上含有することを特徴とする、過剰エネルギー摂取抑制用ペット用飼料組成物。
- ダイフルクトースアンハイドライドIII(DFAIII)を有効成分として含有する、ペプチドYY(PYY)産生促進用組成物。
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