JP2013166741A - 消化管ホルモン分泌調節剤 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする消化管ホルモン分泌調節剤。
【選択図】なし
Description
他のGLP−1の作用としては、膵β細胞の増殖促進、胃排泄や胃酸分泌の抑制、食欲と摂食の抑制等が知られている(非特許文献2)。また、中枢神経系を介した記憶学習能力向上作用や、神経突起伸長促進作用、神経傷害によるアポトーシスからの保護作用があることが知られており(非特許文献3〜4)、認知症等の神経変性疾患や糖尿病に伴う神経障害の改善に有用であると考えられている。
従って、GLP−1の効果を高めることは、肥満、糖尿病等の生活習慣病の改善に有用である。近年では、GLP−1補充療法やGLP−1受容体(GLP−1R)アゴニストを利用した糖尿病治療法の開発も進められている。しかし、通常GLP−1は非常に分解され易く、生体内での半減期は非常に短いため、体外からGLP−1を投与しても、その血中濃度を一定に保つのは非常に難しい。従って、生体内でのGLP−1濃度を長時間にわたって高めるためには、外からの投与よりも内因性GLP−1の分泌を促進することが望ましい。
また、GIPの機能を阻害する物質として、3−ブロモ−5−メチル−2−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンー7−オール(BMPP)が知られ、食後GIPの分泌を抑制するものとして、グアガム等が知られている。
また、PYYの分泌を促進するものとして、レジスタントスターチ、ラクチトール及びβ−グルカンが知られている。
しかし、これらのアルギン酸又はその塩は、いずれも平均分子量20万以下、特に10万以下という比較的低分子量のものであった。さらに、特許出願2〜4では、平均分子量が20万超アルギン酸又はその塩は、粘度が高いため、喉ごし、嚥下のしやすさ等の観点から好ましくないものとされていた。
(1)重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする消化管ホルモン分泌調節剤。
(2)消化管ホルモン分泌調節が食後GLP−1分泌促進である、(1)の調節剤。
(3)消化管ホルモン分泌調節が食後GIP分泌抑制である、(1)の調節剤。
(4)消化管ホルモン分泌調節が食後ペプチドYY分泌促進である、(1)の調節剤。
(5)重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする肥満予防及び/又は改善剤。
(6)重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする内臓脂肪蓄積抑制剤。
(7)重量平均分子量が25万以上50万以下である(1)〜(6)のいずれか1に記載の剤。
(8)アルギン酸の塩がアルギン酸カリウムである(1)〜(7)のいずれか1項に記載の剤。
また本発明のアルギン酸又はその塩は、食後におけるGLP−1分泌促進剤、GIP分泌抑制剤、PYY分泌促進剤等の消化管ホルモン分泌調節剤を製造するため、ならびに内臓脂肪蓄積抑制剤や肥満予防及び/又は改善剤を製造するために使用することができる。
上記本発明の剤は、本質的に重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩から構成されていてもよい。
アルギン酸(ダックアシッドA Lot.X−2702):株式会社フードケミファ)を2%溶液に調整し、水酸化カリウムを加えてpH7になるように中和した。次いで、80%エタノール溶液になるようにエタノールを加えて、アルギン酸塩を沈殿させた。その後、遠心分離(3000rpm,10min)により沈殿物を回収後、乾燥して、アルギン酸カリウムを調製した。得られたアルギン酸カリウムの重量平均分子量を後述の方法にて計測をしたところ、約21万(207,605)であった。
アルギン酸(ダックアシッドA、Lot.X−2702:株式会社紀文フードケミファ)を5%溶液に調整し、100℃、120分間加熱分解した。次いで、水酸化カリウムを加えてpH7になるように中和し、その後、80%エタノール溶液になるようにエタノールを加えて、アルギン酸塩を沈殿させた。その後、遠心分離(3000rpm,10min)により沈殿物を回収後、乾燥して、アルギン酸カリウムを調製した。得られたアルギン酸カリウムの重量平均分子量を後述の方法にて計測をしたところ、約2.5万(25,801)であった。
アルギン酸(ダックアシッドA、Lot.X−2702:株式会社紀文フードケミファ)を5%溶液に調整し、100℃、45分間加熱分解した。次いで、水酸化カリウムを加えてpH7になるように中和し、その後、80%エタノール溶液になるようにエタノールを加えて、アルギン酸塩を沈殿させた。その後、遠心分離(3000rpm,10min)により沈殿物を回収後、乾燥して、アルギン酸カリウムを調製した。得られたアルギン酸カリウムの重量平均分子量を後述の方法にて計測をしたところ、約5.2万(52,163)であった。
アルギン酸の重量平均分子量は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。アルギン酸(塩)を0.1g取り、蒸留水で0.1%溶液になるように定容して得られたものをHPLC用分析試料とした。
HPLC操作条件は以下の通りであった。分子量算出用の検量線には、標準プルラン(昭和電工(株)製 Shodex STANDARD P−82)を用いた。HPLC用分析試料をHPLCに100μL注入し、得られたクロマトチャートより、試料中のアルギン酸の重量平均分子量を算出した。
<HPLC操作条件>
カラム:
(1)Super AW-L(ガードカラム):東ソー(株)製
(2)TSK-GEL Super AW4000(GPC用カラム):排除限界分子量4×105 PEO/DMF、
長さ15cm,内径6mm、東ソー(株)製
(3)TSK-GEL Super AW2500(GPC用カラム):排除限界分子量2×103 PEO/DMF、
長さ15cm,内径6mm、東ソー(株)製
上記カラムはAW-L,AW4000,AW2500の順で連結する。
カラム温度:40℃
検出器:示差屈折計
移動相:0.2 mol/L硝酸ナトリウム水溶液
流速:0.6 mL/min
注入量:100 μL
(1−1 試験試料)
試験試料として、重量平均分子量約21万のアルギン酸カリウム(製造例1)(以下、「アルギン酸K(平均分子量21万)」と記載する)、又は重量平均分子量約2.5万のアルギン酸カリウム(製造例2)(以下、「アルギン酸K(平均分子量2.5万)」と記載する)を用いた。
(1−2 試験動物)
10〜11週齢の雄性マウスC57BL/6J Jcl(日本クレア)を用いた。各群N=6とした。
(1−3 経口投与サンプルの調製と投与量)
トリオレイン(Glyceryl trioleate:Sigma−Aldrich製)をレシチン(卵製)(和光純薬)とアルブミン(ウシ血清由来)(Sigma−Aldrich製)を用いて乳化し、乳液を調製した。この乳液に、上述の試験試料を添加し、最終濃度が試験試料5(w/w)%、トリオレイン5(w/w)%、乳化剤(レシチン0.2(w/w)%、アルブミン1.0(w/w)%)となるよう、経口投与試験サンプルを調製した。なお、コントロールは、試験試料を添加しない乳液のみとした。動物に対する経口投与量は下表1のとおりである。
一晩絶食させたマウスをジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈よりヘパリン処理ヘマトクリット毛細管(VITREX製)を用い、初期採血を行った。その後、経口投与サンプルを経口ゾンデ針にて胃内投与し、10分、30分、1、2時間後にジエチルエーテル麻酔下、眼窩静脈より採血を行った。
ヘパリン処理ヘマトクリット毛細管で採取した血液は血漿分離まで氷冷下で保存後、11000rpmにて5分間遠心し、血漿を得た。得られた血漿からRat/Mouse GIP(total)ELISA Kit(Millipore co.製)を用いて血中GIP濃度を測定した。
(1−5 データ解析および統計学的検定法)
サンプル投与後2時間後までの血中GIPについて、個体ごとの最大値(個体によって10分または30分)を求め、平均±標準誤差(S.E.)を算出した。群間の統計学的有意差については、分散分析によって有意性(P<0.05)が認められた場合、多重比較検定(Fisher’s PLSD法)を実施した。
サンプル投与後の最大血中GIP値を図1に示す。アルギン酸K(平均分子量2.5万)及びアルギン酸K(平均分子量21万)は、いずれもコントロール群に比べて食後の最大血中GIP値が有意に低く、血中GIP分泌抑制効果が認められた。さらにアルギン酸K(平均分子量21万)とアルギン酸K(平均分子量2.5万)とを比較すると、アルギン酸K(平均分子量21万)の方が最大血中GIP値が低かった。この結果から、アルギン酸K(平均分子量21万)はアルギン酸K(平均分子量2.5万)に比べ、食後血中GIP分泌抑制効果に優れることが明らかとなった。
(2−1 試験試料)
試験試料として、重量平均分子量約41万(410,000)のアルギン酸カリウム(キミカアルギンKL−1((株)キミカ製、Lot.0L08002)(以下、「アルギン酸K(平均分子量41万)」と記載する))、又は重量平均分子量約5万のアルギン酸カリウム(キミカアルギンK試作品((株)キミカ製、Lot.7E28041)(本実施例において、以下「アルギン酸K(平均分子量5万)」と記載する))を用いた。
(2−2 対象)
健常成人男性10名(平均年齢36.8歳)
(2−3 試験飲料)
(1)対照飲料(試験試料未含有の市販麦茶100g)
(2)アルギン酸K(平均分子量41万)含有飲料(市販麦茶97g中に試験試料3g含有)
(3)アルギン酸K(平均分子量5万)含有飲料(市販麦茶97g中に試験試料3g含有)
(2−4 方法)
1人の試験参加者に対し、対照飲料、アルギン酸K(平均分子量41万)含有飲料、およびアルギン酸K(平均分子量5万)含有飲料の単回摂取試験を実施する3群のクロスオーバー試験を行った。試験参加者の試験順序はランダムに割り付け、それぞれの単回摂取試験は5日間以上の間隔をあけて実施した。
試験参加者は、試験前日、夕食として指定した食事(約900kcal/食、脂質約25g)を試験13時間前に摂取した。試験当日、試験参加者は試験飲料を飲んだ直後にカレーライスおよびサラダ(800kcal/食、エネルギー比率P:F:C=14:26:60%)を摂取し、経時的に6時間後まで採血を行った。血液採取用採血管にはBD安定化剤入り採血管P700(DPP−IV阻害剤、EDTA2K入り、日本ベクトン・ディッキンソン(株)製)を用い、採血後すみやかにプロテアーゼ阻害剤(Sigma−Aldrich製)、セリンプロテアーゼ阻害剤(ロシュ・ダイアグノスティックス(株)製)を添加した。定法により得られた血漿についてGIP(total)、PYY(total)、GLP−1(active)をそれぞれHuman GIP(total)ELISA Kit(Millipore製)、MILLIPLEX MAP Human Metabolic Hormone Pane(Millipore製、測定機器:BioPlex200システム(Bio Rad製))、Glucagon−Like Peptide−1(active)ELISA Kit(Millipore製)を用いて測定した。
(2−5 データ解析および統計学的検定法)
各測定について、平均±標準誤差(S.E.)を算出した。群間の統計学的有意差については、対応のあるt検定を行い、有意水準5%未満の場合にはP値を表記した。
血中GIP、GLP−1、PYYの経時変化を図2〜4に示した。
アルギン酸K(平均分子量5万)を食事(800kcal)の直前に摂取した場合、対照飲料に比べ、食後30分後の血中GIPが有意に低く、食後血中GIP分泌の抑制が確認された。一方、アルギン酸K(平均分子量41万)を食事(800kcal)の直前に摂取した場合、対照飲料に比べ、食後1時間および2時間後の血中GIPが有意に低く、食後血中GIP分泌の抑制が確認された。さらに、アルギン酸K(平均分子量5万)とアルギン酸K(平均分子量41万)を比較すると、アルギン酸K(平均分子量41万)の方が食後1時間後の食後血中GIPが有意に低く、食後GIP上昇抑制に優れることが確認された(図2)。
さらに、摂取後の血中GLP−1は、摂取6時間までの経時変化および最大血中濃度(以下、Cmax)のいずれもアルギン酸K(平均分子量5万)は対照飲料と差がないのに対し、アルギン酸K(平均分子量41万)を摂取した場合、食後30分後およびCmaxが有意高く、食後のGLP−1分泌亢進が認められた(図3)。
また、摂取後の血中PYYは、摂取6時間までの経時変化は食後30分後でアルギン酸K(平均分子量41万)のみ対照飲料より有意に高かった。血中PYYのCmaxのいずは対照飲料に比べアルギン酸K(平均分子量5万)が高かったが、さらにアルギン酸K(平均分子量41万)の方が有意に高かった(図4)。
(3−1 試験試料)
試験試料として、製造例1のアルギン酸K(平均分子量21万)、又は重量平均分子量約5.2万のアルギン酸カリウム(製造例3)(本実施例において、以下「アルギン酸K(平均分子量5.2万)」と記載する)を用いた。
(3−2 試験群)
試験群1〜4(各群N=12)は、以下の表2に記載の4つの試験食で実施した。試験食中のコーン油、ラード、カゼイン、セルロース、AIN76ミネラル混合、AIN76ビタミン混合、α化ポテト澱粉は、オリエンタル酵母工業(株)製、蔗糖は和光純薬(株)製スクロース細粒(特級)を使用した。
7週齢雄性マウスC57BL/6J Jcl(日本クレア)を1週間通常食(CE−2:moisture 9.3%、crude protein 25.1%、crude fat 4.8%、crude fiber 4.2%、crude ash 6.7%、NFE 50.0%:日本クレア製)で飼育後、8週齢時に初期体重がほぼ一定になるように4つの試験群に群分けした。群分け後、表2に示した試験食を用いて試験を開始し、8週後まで試験を実施した。給餌はローデンカフェを用いた自由摂食、給水は自由飲水とした。
(3−4 体重および内臓脂肪重量の測定)
体重測定は試験開始後、週1回測定した。試験最終日は解剖直前まで自由摂食、自由飲水とした。マウスをイソフルラン吸入麻酔下で開腹し、腹部大静脈より採血を行い安楽死させた。その後、内臓脂肪(副睾丸周囲脂肪、腎周囲脂肪、後腹膜脂肪、腸間膜脂肪)を採取し、重量を測定し、その合計値を内臓脂肪量とした。
(3−5 データ解析および統計学的検定法)
各測定について、平均±標準誤差(S.E.)を算出した。群間の統計学的有意差については、分散分析によって有意性(P<0.05)が認められた場合、多重比較検定(Fisher’s PLSD法)を実施した。
(1)体重
試験前、試験開始4週後及び8週後の体重を下表3に示した。試験開始4週後と8週後の体重は、いずれも分散分析のP値が5%未満であった(いずれもP<0.001)。Fisher’s PLSD検定は、高脂肪食群(試験群2)と比較し、有意水準5%未満の場合にはP値、5%以上の場合にはN.S.(not significant)を表記した。高脂肪食群(試験群2)は、低脂肪食群(試験群1)に比べて試験開始4週及び8週後の体重が有意に高く、高脂肪食摂取による肥満が認められた。アルギン酸K(平均分子量5.2万)摂取群(試験群3)では、4週及び8週後の体重はいずれも高脂肪食群(試験群2)と有意な差がなく、8週後までに明確な肥満抑制効果は認められなかった。一方、アルギン酸K(平均分子量21万)摂取群(試験群4)では、8週後の体重が高脂肪食群(試験群2)に比べて有意に低く、肥満抑制効果が認められた。
各群の試験開始8週後の内臓脂肪量を下表4に示した。内臓脂肪量の分散分析のP値は5%未満(P<0.01)であった。Fisher’s PLSD検定は、高脂肪食群(試験群2)と比較し有意水準5%未満の場合にはP値、5%以上の場合にはN.S.(not significant)を表記した。
高脂肪食群(試験群2)は、低脂肪食群(試験群1)に比べて内臓脂肪量が有意に多く、高脂肪食摂取による内臓脂肪蓄積が確認された。アルギン酸K(平均分子量5.2万)摂取群(試験群3)では、内臓脂肪量は高脂肪食群(試験群2)と差がなく、8週後の時点ではアルギン酸K摂取による内臓脂肪蓄積抑制作用は明確には認められなかった。一方、アルギン酸K(平均分子量21万)摂取群(試験群4)では、内臓脂肪重は高脂肪食群(試験群2)に比べて有意に低く、8週間摂取での内臓脂肪蓄積抑制効果が認められた。
(4−1 試験試料)
試験試料として、実施例2で用いたものと同じアルギン酸K(平均分子量41万)又はアルギン酸K(平均分子量5万)を用いた。
(4−2 試験群)
試験群1〜4(各群N=12)は、以下の表5に記載の4つの試験食で実施した。試験食中のコーン油、ラード、カゼイン、セルロース、AIN76ミネラル混合、AIN76ビタミン混合、α化ポテト澱粉は、オリエンタル酵母工業(株)製、蔗糖は和光純薬(株)製スクロース細粒(特級)を使用した。
7週齢雄性マウスC57BL/6J Jcl(日本クレア)を1週間通常食(CE−2:moisture 9.3%、crude protein 25.1%、crude fat 4.8%、crude fiber 4.2%、crude ash 6.7%、NFE 50.0%:日本クレア製)で飼育後、8週齢時に初期体重がほぼ一定になるように4つの試験群に群分けした。群分け後、表5に示した試験食を用いて試験を開始し、2週後まで試験を実施した。給餌はローデンカフェを用いた自由摂食、給水は自由飲水とした。
(4−4 体重および内臓脂肪重量の測定)
体重測定は試験開始後、週1回測定した。試験最終日は解剖直前まで自由摂食、自由飲水とした。マウスをイソフルラン吸入麻酔下で開腹し、腹部大静脈より採血を行い安楽死させた。その後、内臓脂肪(副睾丸周囲脂肪、腎周囲脂肪、後腹膜脂肪、腸間膜脂肪)を採取し、重量を測定し、その合計値を内臓脂肪量とした。
(4−5 データ解析および統計学的検定法)
各測定について、平均±標準誤差(S.E.)を算出した。群間の統計学的有意差については、分散分析によって有意性(P<0.05)が認められた場合、多重比較検定(Fisher’s PLSD法)を実施した。
(1)体重
試験前、試験開始2週後の体重を下表6に示した。試験開始2週後の体重の分散分析のP値は5%未満であった(P<0.05)。Fisher’s PLSD検定は、高脂肪食群(試験群2)と比較し、有意水準5%未満の場合にはP値、5%以上の場合にはN.S.(not significant)を表記した。
高脂肪食群(試験群2)は、低脂肪食群(試験群1)に比べて試験開始2週後の体重が有意に高く、高脂肪食摂取による肥満が認められた。アルギン酸K(平均分子量5万)摂取群(試験群3)の2週後の体重は高脂肪食群(試験群2)と有意な差がなく明確な肥満抑制効果は認められなかった。一方、アルギン酸K(平均分子量41万)摂取群(試験群4)では、2週後の体重が高脂肪食群(試験群2)に比べて有意に低く、肥満抑制効果が認められた。
各群の試験開始2週後の内臓脂肪量を上表7に示した。内臓脂肪量の分散分析のP値は5%未満(P<0.0001)であった。Fisher’s PLSD検定は、高脂肪食群(試験群2)またはアルギン酸K(平均分子量5万)(試験群3)と比較し有意水準5%未満の場合にはP値、5%以上の場合にはN.S.(not significant)を表記した。
高脂肪食群(試験群2)は、低脂肪食群(試験群1)に比べて内臓脂肪量が有意に多く、高脂肪食摂取による内臓脂肪蓄積が確認された。アルギン酸K(平均分子量5万)摂取群(試験群3)の内臓脂肪量は高脂肪食群(試験群2)より少なく、内臓脂肪蓄積抑制作用が認められた。一方、アルギン酸K(平均分子量41万)摂取群(試験群4)の内臓脂肪重は高脂肪食群(試験群2)に比べて有意に少なく、さらに、アルギン酸K(平均分子量5万)に比べ有意に少なかった。
本明細書に引用されている文献及び特許出願は、あたかもそれが本明細書に完全に記載されているかのように参考として援用される。
Claims (8)
- 重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする消化管ホルモン分泌調節剤。
- 消化管ホルモン分泌調節が食後GLP−1分泌促進である請求項1記載の調節剤。
- 消化管ホルモン分泌調節が食後GIP分泌抑制である請求項1記載の調節剤。
- 消化管ホルモン分泌調節が食後ペプチドYY分泌促進である請求項1記載の調節剤。
- 重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする肥満予防及び/又は改善剤。
- 重量平均分子量20万超〜90万以下のアルギン酸又はその塩を有効成分とする内臓脂肪蓄積抑制剤。
- 重量平均分子量が25万以上50万以下である請求項1〜6のいずれか1項記載の剤。
- アルギン酸の塩がアルギン酸カリウムである請求項1〜7のいずれか1項記載の剤。
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