JP2023548031A - 二環式化合物 - Google Patents

二環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023548031A
JP2023548031A JP2023524368A JP2023524368A JP2023548031A JP 2023548031 A JP2023548031 A JP 2023548031A JP 2023524368 A JP2023524368 A JP 2023524368A JP 2023524368 A JP2023524368 A JP 2023524368A JP 2023548031 A JP2023548031 A JP 2023548031A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
unsubstituted
cpsmapsln
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023524368A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴァンドヴィル，サンドリーヌ
ジャン－マリ ベルナール ラボワソン，ピエール
マッゴーワン，デイビッド
Original Assignee
アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド filed Critical アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド
Publication of JP2023548031A publication Critical patent/JP2023548031A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びそれらを合成する方法が本明細書に提供される。また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって、疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に提供される。【化１】JPEG2023548031000091.jpg30128

Description

（任意の優先権出願を参照することによる組み込み）
例えば、本出願とともに提出される出願データシート又は請求において、外国又は国内優先権の主張が確認される全ての出願が、３７ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれ、これには、２０２０年１０月２１日に出願された米国特許仮出願第６３／０９４，５３３号が含まれる。
（配列表の参照）
本出願は電子フォーマットの配列表とともに出願されている。配列表は、およそ８ｋｂのサイズである、２０２１年１０月１９日に作成されたＡＬＩＧ０５９．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットでの情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びそれらを合成する方法が本明細書に開示される。また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって、疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に開示される。
Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）は、ＤＮＡウイルスであり、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのメンバーである。ＨＢＶは、世界中で３億を超える人に感染し、慢性肝炎、硬変、及び肝細胞癌などの肝癌及び肝疾患の原因病原体である。免疫系を増強するか、又はＨＢＶウイルスの増殖を遅らせるかのいずれかによってＨＢＶを治療するための承認された薬物が存在するが、ＨＢＶは、承認された薬物のそれぞれに関連する欠点により問題となっている。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
ＨＢＶは、約３．２キロベース（kilobase、ｋｂ）対の部分二本鎖の円形ＤＮＡであり、Ａ～Ｈの８つの遺伝子型に分類される。ＨＢＶ複製経路は、非常に詳細に研究されている。Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｎｇ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（２００９）４９（５ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ１３－Ｓ２１。増殖の部分は、共有結合性閉環状（ｃｃｃＤＮＡ）形態の形成を含む。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の寿命にわたってウイルスの再出現のリスクを引き起こす。ＨＢＶ保有者は、数年にわたって疾患を伝播させることができる。推定３億人の人々がＢ型肝炎ウイルスに感染した状態で生きており、世界的に７５０，０００人を超える人々が毎年Ｂ型肝炎で死亡すると推定される。加えて、免疫抑制個体又は化学療法を受けている個体は、特にＨＢＶ感染の再活性化のリスクがある。ＨＢＶは、急性及び／又は慢性であり得る。急性ＨＢＶ感染は、無症候性であるか、又は症候性急性肝炎を示すかのいずれかであり得る。
ＨＢＶは、血液、精液、及び／又は別の体液によって伝播され得る。これは、血液と血液との直接接触、無防備な性交渉、針の共有により起こることがあり、感染した母親からその乳児に出産過程中に起こることもる。ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、この感染の存在をスクリーニングするために最も頻繁に使用される。現在利用可能な薬剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治癒しない。むしろ、薬剤は、ウイルスの複製を抑制する。
Ｄ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）は、ＨｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスにおいてもＤＮＡウイルスである。ＨＤＶは、ＨＢＶの存在下でのみ伝播することができる。ＨＤＶの伝播経路は、ＨＢＶの経路と同様である。ＨＤＶの伝播は、ＨＢＶとの同時感染（共感染）を介して、又は慢性Ｂ型肝炎若しくはＢ型肝炎保有状態に加えて（重感染）のいずれかで生じ得る。ＨＤＶによる重感染及び共感染の両方は、ＨＢＶ単独による感染と比較して、より深刻な合併症をもたらす。これらの合併症としては、急性感染症における肝臓障害、更には肝硬変への急速な進行を経る可能性が高いことが挙げられ、慢性感染においては、肝癌を発症するリスクが増大することが挙げられる。Ｂ型肝炎との合併症において、Ｄ型肝炎は、全ての肝炎感染の中で２０％の最も高い致死率を有する。現在、Ｄ型肝炎のための治癒又はワクチンは存在しない。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上により置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が示されていない場合、示された「任意に置換された」又は「置換された」基は、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド（アルキル）、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基、二置換アミノ基、非置換Ｃ－アミド（Ｃ１～３アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－ＯＨ、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－（非置換アルコキシ）、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－（非置換Ｃ－カルボキシ）、－Ｏ－（Ｃ１～３アルキル）－Ｏ－（非置換Ｃ－アミド）、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－ＮＨ２、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－ＮＨ（非置換Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｎ（非置換Ｃ１～４アルキル）２、及び非置換－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）－ＣＮから個別にかつ独立して選択される１つ以上（１、２又は３個など）の基で置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～８アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６アルキニル、又はＣ２～８アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子を含有することができる。環中に３～８個の原子又は環中に３～６個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により結合されてもよい。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子とともに炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロシクリル基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロルジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、直鎖状の－ＣＨ２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基で置き換えることによって置換され得る。更に、低級アルキレン基が置換されている場合、その低級アルキレンは、同一の炭素上の両方の水素をシクロアルキル基で置換することによって置換され得る（例えば、
）。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。いくつかの場合では、アルコキシは、－ＯＲであってもよく、式中、Ｒは非置換Ｃ１～４アルキルである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、及び２，２－ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコシアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がアルコキシ基によって置換されたアルキル基を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、及びエトキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたＯ－アルキル基及びＯ－単環式シクロアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－２－エトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、２－フルオロイソブトキシ、クロロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル、クロロ置換シクロブチル、及びフルオロ置換シクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、ハロアルコキシは－ＯＲであってもよく、式中、Ｒは、１、２又は３つのハロゲンによって置換されたＣ１～４アルキルである。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、Ｃ（＝Ｏ）基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミンは、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの場合では、一置換アミンは、－ＮＨＲＡであってもよく、式中、ＲＡは、非置換Ｃ１～６アルキル又は非置換若しくは置換ベンジルであり得る。
「二置換アミン」基は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミンは、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの場合では、一置換アミンは、－ＮＲＡＲＢであってもよく、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、非置換Ｃ１～６アルキル又は非置換若しくは置換ベンジルであり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）を参照）と一致する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、ｎは、０又は１であり得、Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、Ｒ２及びＲ３は、水素、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択され得、Ｒ４及びＲ５は、水素、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択され得、Ｒ６及びＲ７は、水素、非置換Ｃ１～４アルキル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択され得、Ｒ８は、ヒドロキシ－Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリールオキシ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＲ１０－ＳＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３及び－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂから選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキルは、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に置換され得、Ｒ９は、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールであってよく、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４アルコキシ、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５から選択される１つ以上の置換基で置換され得、Ｒ１０及びＲ１１は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキルで任意に置換され得、単環式Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ及び任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１３は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に置換され得、Ｒ１４Ａは、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、１個若しくは２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、１個若しくは２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール、任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得、Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に置換され得、及びＲ１５は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ１～６アルキニル又は任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。
本明細書で記載されるように、様々な基が、式（Ｉ）の環構造のピペリジニル環に結合することができる。いくつかの実施形態では、ｎは０であり得、式（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）又はその薬学的に許容される塩であり得るように、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。他の実施形態では、ｎは、１であり得、Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり得、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。以下に示すように、Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、式（Ｉ）は、それぞれ、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、若しくは式（Ｉｄ）、又はその薬学的に許容される塩であり得る。更に他の実施形態では、ｎが１であり得る場合、かつＺ１が－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－である場合には、式（Ｉ）は、それぞれ式（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）であり得る。更に他の実施形態では、ｎが１であり得る場合、かつＺ１が－Ｃ（ＣＦ３）－である場合には、式（Ｉ）は、式（Ｉｇ）であり得る。
様々な環式部分がＲ１について存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、炭素環部分、例えば、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルであり得る。Ｒ１が置換フェニルである場合、フェニルは、一置換であり得る。一置換フェニルは、パラ置換フェニル、メタ置換フェニル、又はオルト置換フェニルであり得る。置換フェニルは、２、３、又は４回以上など、複数の部分によって置換され得る。例えば、Ｒ１の置換フェニルは、二置換のもの（メタ置換及びパラ置換フェニルなど）であり得る。２つ以上の部分が存在する場合、部分は同じであっても異なっていてもよい。
本明細書に記載されるように、Ｒ１は、環状部分であってもよく、その例としては、環中に１個以上のヘテロ原子を含むことができる環状部分が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは、単環式又は二環式であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換又は置換単環式ヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ１は、５員又は６員の単環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換又は置換二環式ヘテロアリールであり得る。二環式ヘテロアリールは、９員又は１０員のヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールは、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）などの、１つ以上のヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリルは、単環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換又は置換単環式ヘテロシクリル、例えば、５員又は６員の単環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換又は置換二環式ヘテロシクリルであってよく、その例としては、９員又は１０員のヘテロシクリルが挙げられる。ヘテロシクリル中に存在し得るヘテロ原子の数及び種類は異なり得る。一例として、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）、及び／又はＳ（硫黄）などの１、２、３、又は４以上のヘテロ原子は、Ｒ１のヘテロシクリル中に存在し得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換又は置換［５，５］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［５，６］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［６，５］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［６，６］二環式ヘテロアリール、非置換又は置換［５，５］二環式ヘテロシクリル、非置換又は置換［５，６］二環式ヘテロシクリル、非置換又は置換［６，５］二環式ヘテロシクリル、及び非置換又は置換［６，６］二環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素を含有する、二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、窒素を含有する、二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、一般構造
を有することができ、式中、環Ｚ１は、式（Ｉ）の残りの部分への結合点を示し、かつ、式中、環Ｙ１及び環Ｚ１は、フェニル、フラン、フラザン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３－トリアジン、１，２，４－トリアジン、１，２，３，４－テトラジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、及びチアモルホリンから独立して選択されてよく、かつ、環Ｙ１及び環Ｚ１は、それぞれ任意に置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｙ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，３－トリアジン、任意に置換された１，２，４－トリアジン、及び任意に置換された１，２，３，４－テトラジンから選択され得る。いくつかの実施形態では、環Ｚ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジン、任意に置換されたピリダジン、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピラジン、任意に置換された１，２，３－トリアジン、任意に置換された１，２，４－トリアジン、及び任意に置換された１，２，３，４－テトラジンから選択され得る。他の実施形態では、環Ｚ１は、任意に置換されたフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピロール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピラゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、及び任意に置換されたイソチアゾールから選択され得る。
様々な環状基が、Ｒ１のためのＣ１～４アルキルリンカーを介して結合することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）であり得る。例示的な任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）は、任意に置換されたベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。ヘテロアリール及びヘテロシクリルの例は本明細書に記載されており、前の段落のものを含む。本明細書に記載されるように、リンカーは、１～４個の炭素を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１のためのＣ１～４アルキルリンカーは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり得る。更に、本明細書に記載されるように、Ｒ１のための低級アルキレンリンカー（Ｃ１～４アルキルリンカー）は、置換されたものであり得る。アリール（Ｃ１～４アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及びヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のための置換された低級アルキレンリンカー（Ｃ１～４アルキルリンカー）上に存在し得る置換基の例としては、非置換Ｃ１～４ハロアルキル（ＣＦ３など）が挙げられる。
本明細書で記載されるように、Ｒ１は、置換されたものであり得る。様々な置換基が、本明細書に記載のＲ１基を置換することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、重水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、及び／又はＢｒなど）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（一直線に変化又は分岐鎖）及びヘキシル（直鎖又は分岐鎖））、非置換Ｃ２～６アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル、及びブテニル）、非置換Ｃ２～６アルキニル（例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニル）、非置換又は置換単環式Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシル（前述の例の各々のハロ置換バージョンを含む）、非置換Ｃ１～６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、－ＣＣｌ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＣｌＦ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＣＣｌ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、及び－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２など）、非置換Ｃ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｏ－（シクロブチル）、及び－Ｏ－（オキセタン））、非置換Ｃ１～６ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＣｌＦ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２ＣＨＣｌ２、－ＯＣＨ２ＣＣｌ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＦ３、－ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨＦ２、－Ｏ（ハロ置換シクロプロピル）、及び－Ｏ（ハロ置換シクロブチル））、非置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル）、非置換Ｃ－アミド（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル）、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル）、非置換アミノ、一置換アミン（例えば、モノアルキル置換アミン）、及び二置換アミン（例えば、ジ－アルキル置換アミン）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ及び／又はＢｒ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）、及び非置換Ｃ２～６アルキニル（例えば、エチニル）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
置換されたＲ１基上に存在する置換基の数は、変化し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つの置換基で置換される。他の実施形態では、Ｒ１は、２つの置換基で置換される。更に他の実施形態では、Ｒ１は、３つの置換基で置換される。
例示的なＲ１基としては、
が挙げられるが、これらに限定されず、これらの部分の各々は、非置換であっても置換されていてもよい。Ｒ１基の追加の例としては、以下が挙げられる：
置換されたＲ１基の例としては、
が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
であってもよい。他の実施形態では、Ｒ１は、
であってよい。
式（Ｉ）の環構造に結合することができる本明細書に記載の基に加えて、ピペリジニル環は、更に非置換であっても又は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～４アルキルであってもよい。例えば、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～４ハロアルキルであり得る。好適な非置換Ｃ１～４ハロアルキルは、本明細書に記載され、かつその例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３が挙げられる。なお更に別の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルであってよい。単環式Ｃ３～６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されず、前述のものの各々は、非置換であっても置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたアリール（任意には、フェニルなど）、任意に置換されたヘテロアリール（任意に置換された単環式ヘテロアリールなど）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、任意に置換された単環式ヘテロシクリル）であり得る。ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、３、４、５、又は６個の環原子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１～４アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１～４ハロアルキルであり得る。例示的な非置換Ｃ１～４アルキル及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルが本明細書に記載されており、Ｒ２に関して記載されるものが含まれる。また更なる他の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ２に関して記載されるものなどの、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロルキルであってもよい。Ｒ３が単環式Ｃ３～６シクロアルキルであるとき、Ｃ３～６シクロアルキルは、非置換であっても置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。例えば、Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ４は、本明細書に記載されるものなどの、非置換Ｃ１～４アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ４は、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１～４アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ５は、非置換Ｃ１～４ハロアルキルであり得る。例えば、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。例示的なＲ５基としては、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（任意に置換された５員又は６員単環式ヘテロアリール）、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリル（任意に置換された５員又は６員の単環式ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１～４アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ６は、非置換Ｃ１～４ハロアルキルであり得る。好適な非置換Ｃ１～４アルキル及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルなどの非置換Ｃ１～４アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ７は、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、例えば、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々が水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つは、前述の段落で本明細書に記載のものなどの、非水素基であり得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つが非水素基である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つは、非置換Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）、又は任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、非置換又は置換シクロプロピル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ水素であり得、Ｒ２は、非置換Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ水素であり得、Ｒ２は任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、非置換又は置換シクロプロピル）であり得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つが非水素基である場合、立体中心が形成され得る。いくつかの実施形態では、形成される立体中心は、（Ｒ）－配置内であり得る。他の実施形態では、形成される立体中心は、（Ｓ）－配置内であり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ８は、ヒドロキシ－Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリールオキシ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＲ１０、－ＳＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３及び－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂから選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキルは、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に置換されている。
Ｒ８が置換される場合、以下から独立して選択される１つ以上の部分が存在し得る：ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ又はＢｒなど）、ヒドロキシ、置換されていないＣ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分岐）及びヘキシル（直鎖又は分岐）など）、任意に置換されたＣ２～５アルケニル、任意に置換されたＣ２～５アルキニル、非置換Ｃ１～６アルコキシ、非置換Ｃ１～６ハロアルキル（例えば、－ＣＨＦ２－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２及び－ＣＣｌ３）、ヒドロキシアルキル（例えば、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル）、アルコキシアルキル（例えば、Ｃ１～６アルコキシアルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール、アミノ、一置換アミン及び二置換アミン。Ｒ８上で置換され得る、例示的な任意に置換された単環式ヘテロアリールとしては、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリールが挙げられる。例えば、Ｒ８は、ハロゲン、アミノ、一置換アミン（例えば、一置換アルキルアミン）及び二置換アミン（例えば、二置換アルキルアミン）から独立して選択される１つ以上の部分で置換され得る、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリールであり得る。
Ｒ８置換基は、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの環状部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ８は、置換単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。単環式Ｃ３～６式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。更に他の実施形態では、Ｒ８は、非置換フェニルであり得る。また更なる他の実施形態では、Ｒ８は、置換フェニルであり得る。
本明細書に記載されるように、Ｒ８置換基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環状部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換単環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ８は、置換単環式ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ８は、非置換単環式ヘテロシクリルであり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ８は、置換単環式ヘテロシクリルであり得る。Ｒ８のヘテロアリール及びヘテロシクリルの環原子の数は変化し得る。例として、Ｒ８のヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルは、５～６個の環原子を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換の６～１７員ニ環式ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態では、Ｒ８は、置換された６～１７員ニ環式ヘテロシクリルであり得る。６～１７員二環式ヘテロシクリルは、２つの環が２つの隣接する環原子によって連結されている縮合二環式ヘテロシクリル、又は２つの環が１つの環原子によって連結されているスピロ二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル又は二環式ヘテロシクリルであり得、それぞれが、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。Ｒ８についての１つ以上のヘテロ原子を含む環状部分としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、トリアゾール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、及びインドリンが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、窒素を介して式（Ｉ）の残りの部分に連結され得る。例えば、Ｒ８は、
であり得る。あるいは、Ｒ８は、炭素（例えば、
）を介して残りの式（Ｉ）に連結し得る。
Ｒ８について本明細書に記載される様々な環式基が、Ｃ１～４アルキルリンカーを介して結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。Ｃ１～４アルキルリンカーを介して結合し得る好適な単環式Ｃ３～６シクロアルキルの例は、本明細書に記載され、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、例えば非置換ベンジル又は置換ベンジルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ８は、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。例として、Ｒ８についての任意に置換された単環式ヘテロアリール及び／又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルは、４～６個の環原子を含み得る。Ｃ１～４アルキルリンカーを介して連結され得る６～１７員二環式ヘテロシクリルは、２つの環が２つの隣接する環原子によって結合されている縮合二環式ヘテロシクリル、又は２つの環が１つの環原子によって結合されているスピロ二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたアリールオキシ（Ｃ１～４アルキル）、例えば、任意に置換されたフェノキシ（Ｃ１～４アルキル）であり得る。任意に置換されたＣ１～４アルキルリンカーを介して連結され得る環状部分の例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びインドリンなどの、Ｒ８について本明細書に記載されている部分が挙げられる。
Ｃ１～４アルキルリンカーは、非置換であっても置換されていてもよい。Ｃ１～４アルキルリンカーが置換されていない場合、Ｃ１～４アルキルは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－であり得る。Ｃ１～４アルキルリンカーが置換されている場合、Ｃ１～４アルキルリンカーのうちの１つ以上の水素は、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで置き換えられ得る。本明細書に記載されるように、Ｃ１～４アルキルリンカーの炭素上の個々の水素は、本明細書に記載される部分で置き換えられ得る、及び／又は同じ炭素上の２つの水素は、本明細書に記載されるような単一の環状部分で置き換えられ得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８の任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び／又は任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキルリンカーは、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、
であり得る。Ｃ１～４アルキルリンカーを含むＲ８基の好適な例としては、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（ＣＨ２）－、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（ＣＨＣＨ３）－、任意に置換された単環式ヘテロアリール（ＣＨ２）－、任意に置換された単環式ヘテロアリール（ＣＨＣＨ３）－、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（ＣＨＣＨ３）－、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（ＣＨＣＨ３）－、任意に置換されたアリールオキシ（ＣＨ２）－、及び任意に置換されたアリールオキシ（ＣＨＣＨ３）－が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたアリールオキシ（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。
Ｒ８置換基は酸素を介して連結することができる。例えば、Ｒ８は、－ＯＲ１０であり得、Ｒ１０は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。Ｒ１０置換基は、非置換Ｃ１～６アルキルなどの非環式基であり得る。
Ｒ１０置換基はまた、酸素に直接結合しているか、又は任意に置換されたＣ１～４アルキルリンカーを介して結合している環式基であり得る。例えば、Ｒ１０は、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され得る。例示的な単環式Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、本出願を通して記載されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員及び６員単環式ヘテロアリール）、二環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～５個のヘテロ原子を含む９～１０員ヘテロアリール）、単環式ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員及び６員単環式ヘテロシクリル）及び二環式ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～５個のヘテロ原子を含む９～１０員ヘテロシクリル）を含み、前述の基の各々は、非置換であっても置換されていてもよい。Ｒ１０についての二環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロシクリルの２つの環は、２つの隣接する環原子を介して縮合様式で、又は１つの環原子を介してスピロ様式で結合され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、インドール又はインドリンであり得、前述の部分の各々は、非置換であり得るか又は置換され得る。
前段落に記載された環状部分のそれぞれはまた、Ｃ１～４アルキルリンカーを介して－ＯＲ１０の酸素に連結され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたＣ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のためのＣ１～４アルキルリンカーは、非置換であってもよく、又は非置換Ｃ１～３アルキル、独立してハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１～３アルキル及び非置換Ｃ１～３アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、又は任意に置換された４～６員の単環式ヘテロシクリルで置換されていてもよい。Ｒ１０の任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキルリンカーが置換されている場合、Ｃ１～４アルキルリンカーの炭素上の個々の水素を本明細書に記載の部分で置換することができ、及び／又は同じ炭素上の２個の水素を本明細書に記載の単一の環式部分で置き換えることができる。本明細書に記載されるＲ１０置換基についてのＣ１～４アルキルリンカーの例としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、
が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態は、Ｒ８が－ＯＲ１０であり得る場合、以下を含み、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、－ＯＲ１０であり得、Ｒ１０は、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、Ｒ１０についての前述の置換基の各々についてのＣ１～４アルキルは、非置換であり得るか、又は非置換Ｃ１～３アルキル若しくは単環式Ｃ３～４シクロアルキルで置換され得る。他の実施形態において、Ｒ８は－ＯＲ１０であり得、Ｒ１０は任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、Ｒ１０についての前述の置換基の各々についてのＣ１～４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１～３アルキル及び非置換Ｃ１～３アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルで置換され得る。更に他の実施形態において、Ｒ８は、－ＯＲ１０であり得、Ｒ１０は、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、Ｒ１０についての前述の置換基の各々についてのＣ１～４アルキルは、単環式Ｃ３～６シクロアルキル又は任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルで置換され得る。
Ｒ８置換基は、硫黄を介して連結することもできる。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、－ＳＲ１１であり得、Ｒ１１は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。Ｒ１０と同様に、Ｒ１１は、硫黄に直接結合しているか、又はＣ１～４リンカーを介して硫黄に結合している非環式又は環式部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換Ｃ１～６アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルから選択され得る。更に他の実施形態において、Ｒ１１は、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）の例は、Ｒ１０に関して本明細書に記載されている。
本明細書に記載されるように、Ｒ８は、Ｃ－アミド、例えば、一般式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３を有するＣ－アミドであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、非置換Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分岐鎖）、又はヘキシル（直鎖又は分岐鎖）など）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたアリールであり得る。例えば、Ｒ１３は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたナフチルであり得る。更に他の実施形態において、Ｒ１３は、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。例示的な単環式Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、本明細書に記載されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員及び６員単環式ヘテロアリール）、二環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～５個のヘテロ原子を含む９～１０員ヘテロアリール）、単環式ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員及び６員単環式ヘテロシクリル）及び二環式ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～５個のヘテロ原子を含む９～１０員ヘテロシクリル）を含み、前述の基の各々は、非置換であり得るか又は置換され得、Ｃ１～４アルキルリンカーを含む。
Ｒ８置換基はまた、アミン、例えば、一般式－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを有するアミンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４Ａは、非置換Ｃ２～６アルケニルであり得る。別の実施形態では、Ｒ１４Ａは、任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ１４Ａは水素であり得る。なお更に他の実施形態では、Ｒ１４Ａは、１つ又は２つのハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。例示的な単環式Ｃ３～６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。本明細書に記載されるように、これらの単環式Ｃ３～６シクロアルキルの各々は、１つ又は２つのハロゲン（１つ又は２つのクロロ又は１つ又は２つのフルオロなど）で任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１４Ａは、１個又は２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。例えば、Ｒ１４Ａは、シクロプロピル－ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２－、シクロヘキシル－ＣＨ２－、シクロプロピル－ＣＨ２ＣＨ２－、シクロブチル－ＣＨ２ＣＨ２－、シクロペンチル－ＣＨ２ＣＨ２－又はシクロヘキシル－ＣＨ２ＣＨ２－であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４Ａは、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分岐鎖）、又はヘキシル（直鎖又は分岐鎖）であり得る。更に別の実施形態では、Ｒ１４Ａは、任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルであり得る。一例として、Ｒ１４Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む、任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルであり得る。なお更に他の実施形態において、Ｒ１４Ａは、任意に置換された単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。Ｒ１４Ａ又は単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）の一部に対して存在し得る４～６員単環式ヘテロシクリルの非限定的なリストとしては、アゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられ、前述のものの各々は、非置換であり得るか又は置換され得る。
Ｒ１４Ｂについて、Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキル、環状部分、又はＣ１～４アルキルリンカーを介して結合した環状部分であり得る。Ｒ１４Ｂの例示的な非置換Ｃ１～６アルキルは、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたアリール、例えば、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４Ｂは、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。更に他の実施形態において、Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、例えば、非置換ベンジル又は置換ベンジルであり得る。また更に他の実施形態では、Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４Ｂは、非置換ベンジルであり得る。
Ｃ１～４アルキルを介して結合することができるＣ３～６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ１～４アルキルリンカーを介して結合され得るヘテロアリールの例としては、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員単環式ヘテロアリールである。Ｒ１４ＢについてのＣ１～４アルキルリンカーを介して結合され得るヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり得る。Ｃ１～４アルキルリンカーを介して結合し得るヘテロアリールの別の例は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含む９～１０員二環式ヘテロアリールである。Ｒ１４Ｂが任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得る場合、いくつかの実施形態において、Ｒ１４Ｂは、任意に置換された単環式５～６員ヘテロシクリル又は任意に置換された二環式９～１０員ヘテロシクリルであり得、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る。Ｒ１４Ｂの二環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロシクリルは、縮合していてもよく、環は２個の隣接する環原子を介して接続されているか、又はスピロ環式であってもよく、環は１個の環原子を介して連結されている。
本明細書に記載されているように、Ｒ１４Ｂの任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピル）又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキル（シクロプロピル及びシクロブチルなど）で置換されていてもよい。更に、単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）の単環式Ｃ３～６シクロアルキル、アリール（Ｃ１～４アルキル）のアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）のヘテロアリール及びヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のヘテロシクリルは、置換されていなくても置換されていてもよい。例えば、単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）の単環式Ｃ３～６シクロアルキル、アリール（Ｃ１～４アルキル）のアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）のヘテロアリール及びヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のヘテロシクリルは、ハロゲン、非置換Ｃ２～５アルケニル、置換Ｃ２～５アルケニル、非置換Ｃ２～５アルキニル、置換Ｃ２～５アルキニル、非置換単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリール）及び置換単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～６員単環式ヘテロアリール）から選択される１つ以上の部分で置換され得る。
本明細書で記載されるように、Ｒ８のフェニル及び単環式ヘテロアリール、Ｒ１４Ａの単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、並びにＲ１４Ｂのアリール及びアリール（Ｃ１～４アルキル）は、置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ８、Ｒ１４Ａ及びＲ１４Ｂについての前述の置換基の各々は、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）、非置換Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル）、非置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、単環式５～６員ヘテロアリール（例えば、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む単環式５～６員ヘテロアリール）及びＣ－カルボキシ（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）から独立して選択される部分から１、２又は３回置換され得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂであり得、Ｒ１４Ａは、非置換Ｃ２～６アルケニル、１つ若しくは２つのハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、又は任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルであり得、Ｒ１４Ｂは、本明細書に記載されるものなどの、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂであり得る。Ｒ１４Ａは水素であり得、Ｒ１４Ｂは、非置換ベンジル又は置換ベンジルなどの非置換アリール（Ｃ１～４アルキル）又は置換アリール（Ｃ１～４アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂであり得る。Ｒ１４Ａは水素であり得、Ｒ１４Ｂは、置換ベンジルなどの置換アリール（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、アリール（Ｃ１～４アルキル）は、ハロゲン、非置換ａＣ２～５アルケニル、置換ａＣ２～５アルケニル、非置換ａＣ２～５アルキニル及び置換ａＣ２～５アルキニル並びに任意で置換された単環式ヘテロアリール（本明細書に記載のものなど）から選択される１つ以上の部分で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂであり得る。Ｒ１４Ａは、水素又は非置換Ｃ１～６アルキルであり得る。Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）から選択することができ、Ｒ１は、非置換Ｃ２～４アルケニル及び／又は非置換Ｃ２～４アルキニルで任意に置換され得る（例えば、Ｒ１は
であり得る）。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ、任意に置換された単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリルであり得る。Ｒ１４Ａは、水素又は非置換Ｃ１～６アルキルであり得る。Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）から選択し得、Ｒ９は、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール、又は任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換された置換縮合二環式ヘテロアリールであり得る。
本明細書で記載されるように、Ｒ９は、置換され得る環状部分であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９は、置換フェニルであり得る。Ｒ９はまた、ヘテロアリール（単環式又は縮合二環式ヘテロアリール）であり得る。ヘテロアリールは、存在する１つ以上のヘテロ原子を有し得る。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）及びＳ（硫黄）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの大きさは変化し得る。他の実施形態では、Ｒ９は、置換単環式ヘテロアリールであり得る。単環式ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ９は、置換縮合二環式ヘテロアリールであってもよい。縮合二環式ヘテロアリールの環原子の数は、Ｒ９が置換縮合二環式９員又は１０員ヘテロアリールであり得るように、９又は１０であり得る。Ｒ９に好適なヘテロアリールの例としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びインダゾールが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
から選択され得、前述のものの各々は、本明細書に記載されるように、非置換であっても、置換されていてもよい。
本明細書で記載されるように、Ｒ９は、置換されていてもよい。Ｒ９上に存在し得る例示的な置換基としては、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４アルコキシ、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５が挙げられる。非置換Ｃ１～４アルキル及び非置換Ｃ１～４アルコキシの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。例示的な非置換Ｃ１～４ハロアルキルとしては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３が挙げられる。
本明細書に記載のＲ９基は、非置換又は置換単環式ヘテロアリール、例えば、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）及びＮ（窒素）から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリールで置換され得る。Ｒ９上に存在し得る好適な単環式ヘテロアリールは、本明細書に記載されており、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジン及びピリダジンを含む。いくつかの実施形態では、非置換又は置換ヘテロシクリル（５員又は６員ヘテロシクリルなど）は、本明細書に記載されるＲ９基上で置換され得る。本明細書に記載されるＲ９基上で置換され得る非置換又は置換ヘテロシクリル中に存在するヘテロ原子は、異なり得、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）及びＮ（窒素）を含む。本明細書に記載されるＲ９基上に存在し得る例示的な非置換又は置換ヘテロシクリルとしては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン及びオキセタンが挙げられる。本明細書中に記載されるＲ９基上で置換され得る置換ヘテロアリール及び／又は置換ヘテロシクリルは、「任意に置換された」について本明細書中に記載されるもののような１つ以上の部分で置換され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＲ９基上で置換され得る置換ヘテロアリール及び／又は置換ヘテロシクリルは、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル及び／又は非置換Ｃ１～４アルコキシで置換され得る。好適なハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル及び／又は非置換Ｃ１～４アルコキシは、本段落に記載されているものなど、本明細書に記載されている。
本明細書で記載されるように、アミノ、一置換アミン、二置換アミン及び／又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５は、本明細書に記載されるＲ９基上で置換され得る。一置換アミンは、一般式－ＮＨ（非置換Ｃ１～４アルキル）を有し得、二置換アミンは、一般式－Ｎ（非置換Ｃ１～４アルキル）２を有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるＲ９基は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換され得、Ｒ１５は、水素、非置換Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖又は分岐鎖）及びヘキシル（直鎖又は分岐鎖）、任意に置換されたＣ２～６アルケニル（例えば、エテニル及びプロペニル）、任意に置換されたＣ１～６アルキニル（例えば、エチニル及びプロピニル）又は任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。Ｒ１５についての任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルは、非置換単環式Ｃ３～６シクロアルキル、ハロ置換単環式Ｃ３～６シクロアルキル又は非置換Ｃ１～４アルキル置換単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ｎが、０又は１であり得る場合、Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、Ｒ２及びＲ３は、水素、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択されてよく、Ｒ４及びＲ５は、水素、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択され得、Ｒ６及びＲ７は、水素、非置換Ｃ１～４アルキル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択され得、Ｒ８は、ヒドロキシ－Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリールオキシ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＲ１０－ＳＲ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３及び－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂから選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換された６～１７員二環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキルは、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に選択され得、Ｒ９は、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールであってよく、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４アルコキシ、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５から選択される１つ以上の置換基で置換され得、Ｒ１０及びＲ１１は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から独立して選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～８シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキルで任意に置換され得、単環式Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ１～３アルコキシ、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ及び任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｒ１３は、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）又は任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に置換され得、Ｒ１４Ａは、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、１個又は２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール又は任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルであり得、Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）のＣ１～４アルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）は、非置換Ｃ１～３アルキル又は非置換Ｃ３～４単環式シクロアルキルで任意に置換され得、Ｒ１５は、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ１～６アルキニル又は任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ｎが１であり得る場合、Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－であってよく、Ｒ１は、
から選択され得、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及び非置換Ｃ１～４アルキルから選択され得、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、各々水素であり得、Ｒ８は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル及び－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂから選択され得、Ｒ９は、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールであり得、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４アルコキシ、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５から選択される１つ以上の置換基で置換され得、Ｒ１４Ａは、水素、１個又は２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、１個又は２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された単環式４～６員ヘテロシクリル又は任意に置換された単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり得、Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）から選択され得、Ｒ１５は、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ１～６アルキニル又は任意に置換されたＣ３～６単環式シクロアルキルであり得る。
式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の例としては、以下が挙げられる：
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩の追加の例としては、以下が挙げられる：
からなる群から選択される、化合物、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
以下は、式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の更なる例である：
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の例としては、以下：
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の更なる例が、以下に提供される。
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の例としては、以下が挙げられる：
又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩の追加の例としては、以下が挙げられる：
又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、ｎが１である場合には、Ｚ１は－Ｃ（＝Ｏ）－ではあり得ない。他の実施形態では、ｎが１である場合には、Ｚ１は－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＯＲ１０であり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＳＲ１１であり得ない。更に他の実施形態では、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂではあり得ない。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＯＲ１０ではあり得ず、Ｒ１０は非置換Ｃ１～６アルキルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ８は－ＳＲ１１ではあり得ず、Ｒ１１は非置換Ｃ１～６アルキルではない。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂであり得ず、Ｒ１４Ａは、１個若しくは２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、任意に置換された５員～６員単環式ヘテロアリール又は任意に置換された４員～６員単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ８は、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂであり得ず、Ｒ１４Ａは、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル（非置換Ｃ１～４アルキルを含む）又は非置換Ｃ２～６アルケニル（非置換Ｃ２～３アルケニルを含む）である。Ｒ１４Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び任意に置換されたヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換ヘテロシクリル（例えば、５～６員単環式ヘテロシクリル）で置換され得、ヘテロシクリルは、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル及び非置換Ｃ１～４アルコキシから独立して選択される１つ以上の部分で置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂである場合、Ｒ１４Ｂは－ＣＨ２－（メトキシで置換されたフェニル）ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下からは選択され得ない：
ピロール、ピラゾール、ピリジン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、インドリン、インドリジン、ベンゾイミダゾール、２，３－ジヒドロベンゾフラン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イソキノリン、キノキサリン、クロマン、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピロール、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、イソインドリン－１－オン、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン１，１－ジオキシド、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、例えば、Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂ、－ＯＲ１０又は－ＳＲ１１である場合。いくつかの実施形態では、ｎが１である場合、Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ｒ１は
ではあり得ない。いくつかの実施形態において、ｎが１である場合、Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ９が置換フェニルである場合、例えば、Ｒ９が、非置換Ｃ１～４アルコキシ（メトキシなど）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換された置換フェニルである場合、Ｒ１は、
ではあり得ず、Ｒ１５は、非置換Ｃ１～６アルキル（メチルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
であり、ｎが１であり、Ｚ１がＣ（＝Ｏ）－であるとき、Ｒ９が置換フェニル（例えば、Ｒ９が非置換Ｃ１～４アルコキシ（メトキシなど）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換された置換フェニルであり、Ｒ１５は、非置換Ｃ１～６アルキル（メチルなど）であり、Ｒ８は、－ＮＨＲ１４Ｂであり、次いで、Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）（例えば、非置換又は置換ベンジル）ではあり得ない）。いくつかの実施形態では、ｎが１であり、Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ９が置換ピラゾールである場合、例えば、Ｒ９が非置換Ｃ１～４アルキル（メチルなど）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換された置換ピラゾールである場合、Ｒ１は
ではあり得ず、Ｒ１５は非置換Ｃ１～６アルキル（メチルなど）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
であり、ｎが１であり、Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－であるとき、Ｒ９が置換ピラゾールであり（例えば、Ｒ９が非置換Ｃ１～４アルキル（メチルなど）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換された置換ピラゾールであり、Ｒ１５は、非置換Ｃ１～６アルキル（メチルなど）であり、Ｒ８は－ＮＨＲ１４Ｂであり、次いで、Ｒ１４Ｂは任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）（例えば、非置換又は置換ベンジル）ではあり得ない）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、国際公開第２０２０／１８２９９０号に開示される化合物ではあり得ず、これは参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、４－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（
）、４－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（
）、３－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（
）、及び－５（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（
）からは選択され得ない。
合成
式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載の化合物とともに、様々な方式で調製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するための全般的な合成経路は、本明細書に記載の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例とともに、本明細書に示され、記載される。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、ＰＧがＢｏｃなどのアミノ保護基を表す式（ＩＩ）の中間体から調製され得る。ＰＧ基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物から切断され得る。例えば、ＰＧがＢｏｃ基を表す場合、ＰＧを、酸性条件を用いて、例えば、好適な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン）中のＨＣｌの存在下又は銅トリフレート（cupper triflate）の存在下において切断することができる。式（ＩＩＩ）の中間体を好適な薬剤とカップリングさせることで、式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩とともに得ることができる。一例として、Ｚ１が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物はその薬学的に許容される塩とともに、式（ＩＩＩ）の化合物を好適な溶媒中で好適な塩基の存在下において、一般式Ｒ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルのフェニルカルバメート又は一般式Ｒ１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって得ることができる。好適な塩基の例はトリエチルアミンであり、好適な溶媒の例はアセトニトリルである。
Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（Ｉ）の他の化合物はその薬学的に許容される塩とともに、式（ＩＩＩ）の化合物を好適な溶媒中で塩基の存在下において、一般式Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌのアシルクロリドと反応させることによって得ることができる。Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（Ｉ）の追加の化合物はその薬学的に許容される塩とともに、式（ＩＩＩ）の化合物を好適な溶媒中でアミドカップリング剤（ＨＡＴＵなど）の存在下において、一般式Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸と反応させることによって得ることができる。式（Ｉ）の更なる化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、当該技術分野において既知の方法を用いて式（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
スキーム２
式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）はまた、ＬＧが脱離基（例えば、スルフヒドリル、メチルスルホキシド又はハロ、特に、クロロ又はブロモ）を表す式（ＩＶ）の中間体から調製され得る。Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、ＬＧがメチルスルホキシドを表す式（ＩＶ）の化合物から、式ＨＮＲ１４ＡＲ１４Ｂのアミンを、塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又は重炭酸ナトリウムなど）の存在下、好適な溶媒（１，４－ジオキサン又はアセトニトリルなど）中で、任意に触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で反応させることによって調製され得る。Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、ＬＧがクロロを表す式（ＩＶ）の化合物から、式ＨＮＲ１４ＡＲ１４Ｂのアミンを、塩基（例えば、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又はＤＩＰＥＡ）の存在下で、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、ｎ－ブタノール又はジオキサン）中で、任意にＤＭＡＰなどの触媒の存在下で反応させることによって調製され得る。Ｒ８が－ＯＲ１０を表す式（Ｉ）の化合物は、ＬＧがクロロを表す式（ＩＶ）の化合物から、式ＨＯＲ１０のアルコールを、塩基（ＮａＨなど）の存在下又は非存在下、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で反応させることによって調製され得る。
スキーム３
Ｒ９がフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールで置換されているヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、式（Ｖａ）の中間体及び任意に置換されたブロモヘテロアリールから、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、好適な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ）中、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を用いて調製され得る。任意に置換されたブロモヘテロアリールは、同様の反応において、任意に置換されたヨードヘテロアリールを用いて置き換えることもできる。式（Ｖａ）のボロン酸エステル中間体を、同様の反応条件を用いて式（Ｖｂ）のボロン酸で置き換えて、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
スキーム４
Ｒ８が－ＳＲ１１を表す式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含めて、式（ＶＩ）の中間体及びＸがハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなど）を表す一般式ＸＲ１１のハロゲン誘導体から、炭酸カリウム又はＤＢＵなどの塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で調製され得る。Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒（アセトニトリルなど）中、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）の存在下で、式（ＶＩ）の中間体及び一般式ＨＮＲ１４ＡＲ１４Ｂのアミンから調製され得る。
スキーム５
Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換されたフェニルを表すか、又はＲ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換されたヘテロアリールを表す、式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含めて、一般式（ＶＩＩａ）の酸中間体及び式ＮＨ２－Ｒ１５のアミンから、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下、アセトニトリル又はＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ペプチドカップリング剤（ＣＤＩなど）を用いて調製され得る。Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換されたフェニルを表すか、又はＲ９が－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換されたヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩とともに、式（ＶＩＩｂ）のエステル中間体及び一般式ＮＨ２－Ｒ１５のアミンから、好適な溶媒（アセトニトリルなど）中で調製され得る。
スキーム６
Ｒ９が一置換アミンで置換されたフェニル又はヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＩＩ）の中間体及び一置換アミンから、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、好適な溶媒（１，４－ジオキサンなど）中で触媒（ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３など）用いて調製され得る。Ｒ９が二置換アミンで置換されたフェニル又はヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物は、好適な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン）中、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で触媒（ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３など）を用いて、式（ＶＩＩＩ）の中間体及び二置換アミンから調製され得る。Ｒ９が二置換アミンで置換されたフェニル又はヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される塩を含めて、Ｋ３ＰＯ４などの塩基の存在下で触媒（ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）及び４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリンなどのリガンドなど）を用いて、好適な溶媒（例えばエタノール）中で式（ＶＩＩＩ）の中間体及び二置換アミンから調製され得る。Ｒ９が任意に置換された単環式ヘテロアリールで置換されているフェニル又はヘテロアリールを表す式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏなどの好適な溶媒中、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒を用いて、式（ＶＩＩＩ）の中間体及びボロン酸又はボロン酸エステル（例えば、任意に置換された単環式４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルヘテロアリール）から調製され得る。
スキーム７
Ｒ８が－ＳＲ１１を表す式（ＩＩ）の中間体は、好適な溶媒（エタノールなど）中で酢酸アンモニウムを用いて式（ＩＸ）の化合物から調製して、式（Ｘ）の中間体を得ることができる。式（Ｘ）の中間体を、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中、ＮａＨなどの強塩基で処理し、続いて一般式Ｒ９－ＮＣＳのイソチオシアネートを添加することにより、式（ＸＩ）の中間体を得ることができる。式（ＸＩ）の中間体）の中間体は、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中、塩基（ＤＢＵなど）の存在下で、一般式Ｉ－Ｒ１１のヨード中間体でアルキル化して、Ｒ８が－ＳＲ１１１を表す式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
スキーム８
Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（ＩＩ）の中間体は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＢＵなどの塩基の存在下、ヨウ化メチル又は臭化メチルを用いて式（ＸＩ）の化合物から調製して、式（ＸＩＩ）の中間体を得ることができる。式（ＸＩＩ）の中間体の式（ＸＩＩＩ）のスルホキシド中間体への酸化は、ＭｇＳＯ４及びＮａＯＡｃの存在下、好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中、酸化剤（ｍ－ＣＰＢＡなど）で処理することによって、達成され得る。式（ＸＩＩＩ）の中間体は、塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下、触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下、好適な溶媒（１，４－ジオキサンなど）中、一般式ＨＮＲ１４ＡＲ１４Ｂのアミンで処理することにより、Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（ＩＩ）の中間体を得ることができる。
スキーム９
脱離基ＬＧがメチルスルホキシドを表す式（ＩＶ）の中間体は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下でヨウ化メチル又は臭化メチルを用いて、式（ＶＩ）の中間体から調製して、式（ＸＩＶ）の中間体を得ることができる。式（ＸＩＶ）の中間体の式（ＩＶ）のスルホキシド中間体への酸化は、ＭｇＳＯ４及びＮａＯＡｃの存在下で、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤を用いて達成し得る。
スキーム１０
脱離基ＬＧがクロロを表す式（ＩＶ）の中間体は、好適な溶媒（１，４－ジオキサンなど）中でチオホスゲンを用いて式（ＶＩ）の中間体から調製し得る。
スキーム１１
式（ＶＩ）の中間体は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ又は２－メチルＴＨＦ）中、ＮａＨなどの強塩基の存在下で式（ＸＶ）の中間体から調製し、続いて一般式Ｒ９－ＮＣＳのイソチオシアネートを添加して、式（ＸＶＩ）の中間体を得ることができる。式（ＸＶＩ）の中間体のＢｏｃ基を、好適な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン）中、酸（ＨＣｌ又はＴＦＡなど）の存在下で得て、式（ＸＶＩＩ）の中間体を得ることができる。式（ＶＩ）の中間体は、当業者に公知のいくつかの条件に従って、式（ＸＶＩＩ）の中間体から調製し得る。例えば、Ｚ１が－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中で好適な塩基の存在下において、一般式Ｒ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－フェニルのフェニルカルバメート又は一般式Ｒ１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることによって得ることができる。好適な塩基の例はトリエチルアミンであり、好適な溶媒の例はアセトニトリル又はジクロロメタンである。
Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（ＶＩ）の更なる化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を一般式Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌの塩化アシルと、本明細書に記載されている及び／又は当業者に公知の塩基及び溶媒を含む好適な溶媒中の塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中でアミドカップリング剤（ＨＡＴＵなど）の存在下で、一般式Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸と反応させることによって得ることができる。式（ＶＩ）の追加の化合物は、当該技術分野において既知の方法を用いて、式（ＸＶＩＩ）の化合物から調製し得る。
スキーム１２
式（ＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体に変換するために使用される条件と同様の、当技術分野で既知の他の条件に従って、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から調製され得る。例えば、Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中で塩基の存在下において、一般式Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃｌのアシルクロリドと反応させることによって得ることができる。Ｚ１が－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、ｎ＝１である式（ＸＩＸ）の追加の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒中でアミドカップリング剤（ＨＡＴＵなど）の存在下において、一般式Ｒ１－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨのカルボン酸と反応させることによって得ることができる。好適な溶媒は、当業者に既知であり、及び／又は本明細書に記載される。
式（ＸＸ）の中間体は、酢酸アンモニウムの存在下、好適な溶媒（エタノールなど）中で、式（ＸＩ）の中間体から調製し得る。式（ＶＩ）の中間体は、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ又は２－メチルＴＨＦ）中、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下の式（ＸＸ）の中間体から、続いて一般式Ｒ９－ＮＣＳのイソチオシアネートを添加することにより調製することができる。式（ＸＸ）の中間体を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中、チオホスゲン／ＮＭＭで処理して、中間体イソチオシアネートを得ることができ、これを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、好適な溶媒（アセトニトリルなど）中、一般式ＮＨ２－Ｒ９のアミンを使用することによって、式（ＶＩ）の中間体に変換することができる。
スキーム１３
Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表し、保護基ＰＧがＢｏｃを表す式（ＩＩ）の中間体は、ＤＢＵなどの塩基の存在下、好適な溶媒（アセトニトリルなど）中で、式（ＸＸＩＩ）のグアニジン誘導体を使用して式（ＸＸＩ）の中間体から調製して、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を得ることができる。式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野において既知の方法を用いて、式（ＩＩ）の化合物内で変換し得る。一例として、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、ＴＭＥＤＡ及びＣｕ（ＯＡｃ）２の存在下で、一般式Ｒ９－Ｂ（ＯＨ）２のアリール又はヘテロアリールボロン酸と反応させて、Ｒ９が置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールを表す式（ＩＩ）の中間体を得ることができる。
スキーム１４
式（ＸＩ）の中間体は、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、式（ＸＶ）の中間体を好適な溶媒（ジクロロメタンなど）中でチオホスゲン及びＮＭＭで処理することによって、式（ＸＶ）の中間体から得ることができる。式（ＸＸＩＶ）の中間体を一般式Ｒ９－ＮＨ２のアミンで処理すると、ＰＧがＢｏｃ基を表す式（ＸＩ）の中間体が得られる。
スキーム１５
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素を表し、Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（ＩＩＩ）の中間体は、式（Ｉ１）のクロロ－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノピリジンカルボン酸中間体から、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、２－クロロ－Ｎ－メチルピリジニウムヨージドの存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて調製して、式（Ｉ２）の中間体を得ることができる。式（Ｉ２）の中間体は、好適な溶媒（例えば、酢酸）中、一般式Ｒ９－ＮＨ２のアミンを用いて、式（ＸＸＶ）の中間体に変換することができる。式（ＸＸＶ）の中間体をＤＭＦ中でＣＤＩと反応させることにより、式（ＸＸＶＩ）のチオ中間体を得ることができ、これを好適な溶媒（１，４－ジオキサンなど）中でチオホスゲンを使用して式（ＸＸＶＩＩ）の中間体に変換し得る。式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を一般式ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂのアミンで処理して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を得ることができる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、有機金属誘導体（一般式Ｒ２－Ｓｎ（ｎ－Ｂｕ）３のスズ誘導体など）と反応させ得る。式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、溶媒混合物（例えば、酢酸／ＴＨＦ／エタノール）中、触媒（例えば、Ｐｔ／Ｃ）の存在下、Ｈ２を用いた水素化により、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ水素であり得、Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（ＩＩＩ）の中間体に変換することができる。Ｒ２がアルケンなどの不飽和基であり得る場合、Ｒ２は、水素化によってアルキルなどの別のＲ２基に変換することができる。
スキーム１５
Ｒ８が－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂを表す式（Ｖａ）の中間体は、ＬＧが脱離基（スルフヒドリル、メチルスルホキシド又はハロ、特にクロロ又はブロモなど）を表す式（ＸＸＩＸ）の中間体から調製され得る。式（ＸＸＩＸ）の中間体は、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、一般式ＨＮＲ１４ＡＲ１４Ｂのアミンと反応させて、式（ＸＸＸ）の中間体を得ることができる。式（ＸＸＸ）のブロモ中間体の式（Ｖａ）のボロン酸エステル中間体への変換は、好適な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン）中、ＫＯＡｃなどの塩基の存在下、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）の存在下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素を使用して達成し得る。Ｒ８が－ＯＲ１０を表す式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の中間体を一般式ＨＯＲ１０のアルコールと反応させることによって調製することができ、次いでこれを、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、塩基（例えば、ＫＯＡｃ）の存在下、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）の存在下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素を使用して、Ｒ８が－ＯＲ１０を表す式（Ｖａ）の中間体に変換することができる。
スキーム１６
式（Ｖｂ）の中間体は、式（ＸＸＸ）の中間体から、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中、塩基（酢酸カリウム及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体など）の存在下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素を用いて調製して、式（Ｖｂ）の中間体を得ることができる。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれ得る。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
使用方法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの増殖を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの増殖の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、急性ＨＢＶ感染であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ感染は、慢性ＨＢＶ感染であり得る。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝硬変に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝硬変に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝硬変を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩で肝硬変を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝硬変を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝癌に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝癌に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝癌（肝細胞癌など）を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝癌（肝細胞癌など）を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、肝臓障害に罹患している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は肝臓障害に罹患している対象においてＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染のために開発された、肝臓障害を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、肝臓障害を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、肝臓障害を治療するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染の治療方法の有効性を判定するための様々な指標も、当業者に既知である。好適な指標の例としては、ＨＢＶ ＤＮＡの低減によって示されるウイルス負荷（又は負荷）（例えば、血清中＜１０５コピー／ｍＬの低減）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶｅ－抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減、血漿ウイルス負荷の低減、ウイルス複製の低減、血清変換に対する時間の短縮（患者血清中で検出不能なウイルス）、療法に対する持続的なウイルス応答の速度の増加、肝機能の改善、及び／又は臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾患又は状態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾患又は状態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳動物が含まれる。「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答、例えば、治療の完了１２ヶ月後の持続的なウイルス応答を達成するのに有効な量である。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染と臨床的に診断された対象には、「ナイーブ」対象（例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前治療されていない対象）、及びＨＢＶ及び／又はＨＤＶの前治療に失敗した対象（「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には、「非応答者」（ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）レベルの十分な低減を達成しなかった対象、例えば、抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ療法を開始した６ヶ月以内にベースラインから１Ｌｏｇ１０を超える減少を達成できなかった対象）、及び「再発者」（ＡＬＴレベルが増加した、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対して以前に治療された対象、例えば、ＡＬＴ＞上正常限界の２倍、及びハイブリダイゼーションアッセイによる検出可能な血清ＨＢＶ ＤＮＡ）が含まれる。対象の更なる例としては、無症候性であるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染を有する対象が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している治療不成功対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している非応答者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している再発者の対象に提供され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陽性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＢｅＡｇ陰性の慢性Ｂ型肝炎を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染している可能性があるが、ウイルス感染のいずれの症状も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、免疫不全であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、化学療法を受けていてもよい。
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療するために使用されている薬剤の例としては、免疫調節剤、及びヌクレオシド／ヌクレオチドが挙げられる。免疫調節剤の例としては、インターフェロン（ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａを含む、ＩＦＮ－α及びＰＥＧ化インターフェロン）が挙げられ、ヌクレオシド／ヌクレオチドの例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。しかしながら、インターフェロン治療に関連する欠点のいくつかは、有害な副作用、皮下投与の必要性、及び高コストである。式（Ｉ）の化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩の潜在的な利点は、有害な副作用が少なく、有害な副作用の発生の遅延、及び／又は有害な副作用の重症度の低減であってもよい。ヌクレオシド／ヌクレオチド治療による欠点は、交差耐性を含む耐性の発達であり得る。
耐性は、治療不成功の原因となり得る。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、抗ウイルス剤に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ剤に対して耐性のあるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した対象に提供することができる。耐性が発達し得る抗ウイルス剤の例としては、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象が本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩で治療されたときの、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発達は、記載されものなどの、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗ウイルス剤に対するＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株耐性の発達と比較して遅延される。
組み合わせ療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、複製ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療及び／又は阻害するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤としては、インターフェロン、ヌクレオシド／ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びｓｉＲＮＡ）、核酸ポリマー（ＮＡＰ、例えば、ＨＢｓＡｇレベルを低減する核酸ポリマー、その例として、ＳＴＯＰＳ（商標）化合物が挙げられる）、侵入阻害剤及び／又は小分子免疫調節剤が挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤の例としては、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルジソプロキシルが挙げられる。ＮＡＰの例としては、ＲＥＰ２１３９、ＲＥＰ２１６５、及び米国特許出願公開第２０２０／０１４７１２４（Ａ１）号（本開示に提供されるＳＴＯＰＳ（商標）化合物を説明するために、参照により本明細書に組み込まれる）に記載のＳＴＯＰＳ（商標）化合物、例えば、番号１～３９２で特定される修飾オリゴヌクレオチドが挙げられるが、それらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物において１つ以上の追加の薬剤とともに投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１つ以上の追加の薬剤とともに投与することができる。更に、１つ以上の追加の薬剤を伴う本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与順序は、異なり得る。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
実施例１
ＤＣＥ（２Ｌ）中のエチル４－オキソペンタノエート（１２０ｇ、８３２．３５１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－フェニルエチルアミン（１００．８７ｇ、８３２．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ（ＣＨ３ＣＯＯ３ＢＨ（２６４．６１ｇ、１２４８．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。グリオキシル酸エチル（１６９．９５ｇ、１６６４．７０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａ（ＣＨ３ＣＯＯ）３ＢＨ（２６４．６１ｇ、１２４８．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を室温でｐＨ７になるまでＮａＨＣＯ３クエンチした。層を分離し、水性層を、ＤＣＭ（２ｘ８００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空下で濃縮して、エチル４－［（２－エトキシ－２－オキソエチル）［（１Ｓ－１－フェニルエチル］アミノ］ペンタノエート（１５０ｇ、４８．３５％）を無色油状物として得た。
ｔ－ＢｕＯＫ（１２５．４４ｇ、１１１７．９２２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．２Ｌ）中のエチル４－［（２－エトキシ－２－オキソエチル）［（１Ｓ－１－フェニルエチル］アミノ］ペンタノエート（１５０ｇ、４４７．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）でクエンチし、１５分間撹拌した。層を分離した。水性層を、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１００：０～９７．５：２．５）で溶出して、エチル（２Ｒ－５－ヒドロキシ－２－メチル－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（９ｇ、６．２６％）を無色油状物として得た。
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ、２２３７．７６０ｍｍｏｌ）中のエチル（２Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（５ｇ、１７．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２１ｇ、１．７２８ｍｍｏｌ、湿潤：２０％）を添加した。混合物を、水素バルーンを使用してＨ２雰囲気下、室温で４０分間水素化し、パックしたセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、エチル（２Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（３．０ｇ、９４％）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（８０ｍＬ、１２５８．４０４ｍｍｏｌ）中のエチル（２Ｒ－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（４．０ｇ、２１．５９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５．０ｇ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を室温で添加した。水性層を、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ勾配（１００：０～７５：２５）により、エチル（２Ｒ－１－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－５－ヒドロキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（５．０ｇ、５３％）を明黄色の油状物として得た。
エタノール（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ－１－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－５－ヒドロキシ－２－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．４６２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４．４２ｇ、５７．３１０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（飽和、水溶液、５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相を２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１００：０～７０：３０）で溶出して、エチル（２Ｒ－５－アミノ－１－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（４．７ｇ、９４％）を黄色油状物として得た。
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－５－アミノ－１－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（４．７ｇ、１０．７９９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１．６４ｇ、１６．１９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、チオホスゲン（１．５５ｇ、１３．４９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１００：０～７５：２５）で溶出して、エチル（２Ｒ）－１－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－５－イソチオシアナト－２－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（４．１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－１－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－５－イソチオシアナト－２－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－カルボキシレート（４．１ｇ、８．５９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４－アミノ－３－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド（２．０６ｇ、１１．１６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．３０ｇ、１２．８８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＰＥ：ＥＡ（９０：１０～５５：４５）で溶出して、４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－６－メチル－４－オキソ－２－スルファニリデン－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－３－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．８ｇ、３１％）を黄色固体として得た。
ジオキサン（２５ｍＬ）中の４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－６－メチル－４－オキソ－２－スルファニリデン－１Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－３－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．８ｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、チオホスゲン（０．３４ｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１００：０～６５：３５）により精製して、４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－３－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．０５ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、１２０ｍＬ）中の２－｛［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルボロン酸（８ｇ、３１．８６１ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリジン（６．０４ｇ、３８．２３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８１ｇ、６３．７２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３３ｇ、３．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）で溶出して、ｔ－ブチル２－（ピリジン－２－イル）ベンジルカルバメート（９．０ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔ－ブチル２－（ピリジン－２－イル）ベンジルカルバメート（２ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、１－［２－（ピリジン－２－イル）フェニル］メタンアミン－トリフルオロアセテート（１．５ｇ）を得、これを更に精製することなく、次の工程で使用した。
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ、１１４．１４８ｍｍｏｌ）中の４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－３－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－［２－（ピリジン－２－イル）フェニル］メタンアミン－トリフルオロアセテート（１４３．０５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６８．２６ｍｇ、１．９４１ｍｍｏｌ）を添加した。粗生成物を以下の条件で、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で５３％Ｂ～７０％Ｂ、波長：２５４ｎｍ；Ｒｔ：４．４７分）。混合物をＳＦＣによって分離し、４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－６－メチル－４－オキソ－２－（｛［２－（ピリジン－２－イル）フェニル］メチル｝アミノ）－５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－３－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミドの２つのアトロプ異性体を得た。
最初に溶出する異性体（１ａ）を白色固体（１７６．７ｍｇ、３５．６％）として単離した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３～７．９９（m、１Ｈ）、７．９９～７．９０（m、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８～７．２０（m、８Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝７５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～３．８８（m、４Ｈ）、２．９３（s、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（s、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、３Ｈ）。第２の溶出する異性体（１ｂ）を白色固体（１６．１ｍｇ、３．１％）として単離した。
実施例２
－６５℃の二塩化オキサリル（１８１ｇ、１．４３ｍｏｌ、１２４ｍＬ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１１１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のｔ－ブチル（Ｒ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（２５０ｇ、１．４３ｍｏｌ）を滴下添加した。２時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（１４４ｇ、１．４３ｍｏｌ、１９８ｍＬ）を滴下添加し、混合物を２５℃に徐々に加温した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２．５Ｌ）によってクエンチし、次にＤＣＭ（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔ－ブチル（Ｒ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４５０ｇ、２．６０ｍｏｌ、収率９１．０％、粗製物）を無色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
ｔ－ブチル（Ｒ）－（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２２５ｇ、１．３０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２５Ｌ）溶液に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４２９ｇ、１．２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）により精製して、エチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペント－２－エノエート（５００ｇ、２．０６ｍｏｌ、収率７９．１％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１５．７６、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｄｄ、Ｊ＝１５．７０、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、２Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．２４～１．２９（m、６Ｈ）。
エチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペント－２－エノエート（１２５ｇ、５１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１．２５Ｌ）溶液に、Ｎ２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（６．００ｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２（６．０６ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２（１．０４ｇ、５１４ｍｍｏｌ）で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。固体をＮ２下で濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて無色油状物を得、エチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（４８０ｇ、１．９６ｍｏｌ、収率９５％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２９～４．４５（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．５７～３．７５（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）１．６６～１．８４（ｍ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（４８０ｇ、１．９６ｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥＡ（２．５Ｌ）溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、エチル（Ｒ）－４－アミノペンタノエートＨＣｌ（４５０ｇ、粗製物）を黄色油状物として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
エチル（Ｒ）－４－アミノペンタノエートＨＣｌ（２２５ｇ、１．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４２７ｇ、３．１０ｍｏｌ）を２５℃で添加した。添加後、黄色の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。２－ブロモ酢酸エチル（２０６ｇ、１．２４ｍｏｌ、１３７ｍＬ）の溶液を２５℃で３０分かけて反応系に滴下添加し、黄色溶液を２５℃で１１時間撹拌した。エチル（Ｒ）－４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ペンタノエート（４００ｇ、１．７３ｍｏｌ、収率７０％、粗製物）を無色油状物として得て、これをワークアップ又は精製せずに次の工程で使用した。
エチル（Ｒ）－４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ペンタノエート（２００ｇ、８６５ｍｍｏｌ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８９ｇ、８６５ｍｍｏｌ、１９９ｍＬ）の溶液を３０分かけて滴下添加した。黄色溶液を２５℃で６時間撹拌した。溶液をフィルター上にポンプ輸送し、フィルターケーキをＥＡ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を回収し、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）を添加した。混合物をＥＡ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ペンタノエート（４００ｇ、１．２１ｍｏｌ、収率７０％、粗製物）を黄色油状物として得て、それを精製せずに次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０６～４．２２（ｍ、４Ｈ）３．５４～３．９３（ｍ、２Ｈ）２．２６～２．５５（ｍ、２Ｈ）１．７１（ｑｄ、Ｊ＝７．４８、３．６９Ｈｚ、２Ｈ）１．４５～１．５５（ｍ、６Ｈ）１．４２（ｓ、４Ｈ）１．２２～１．３５（ｍ、６Ｈ）。
ＴＨＦ（２Ｌ）中のエチル（Ｒ）－４－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（２－エトキシ－２－オキソエチル）アミノ）ペンタノエート（２００ｇ、６０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下０℃でｔ－ＢｕＯＫ（１３５ｇ、１．２１ｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、２５℃で１２時間撹拌した。反応物をクエン酸水溶液（２５０ｇ、３ＬのＨ２Ｏ）で１０℃未満でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～１０：１）により精製して、１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－オキソ－２－（Ｒ）－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（２１０ｇ、７３６ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）４．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．３９Ｈｚ、１Ｈ）４．２３（ｄｔｔ、Ｊ＝１０．６２、７．０７、７．０７、３．６３、３．６３Ｈｚ、２Ｈ）３．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．２６Ｈｚ、１Ｈ）２．４５－２．５５（ｍ、１Ｈ）２．１８（ｄ、Ｊ＝１５．６３Ｈｚ、１Ｈ）１．４７（ｓ、９Ｈ）１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、３Ｈ）。
１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－オキソ－２－（Ｒ）－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（２１０ｇ、７３６ｍｍｏｌ）のＥＡ（１Ｌ）溶液に、ＨＣｌ／ＥＡの溶液（４Ｍ、２Ｌ）を２５℃で滴下添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ（５００ｍＬ）で２５℃にて３０分間粉砕して、エチル（Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレートＨＣｌ（１４０ｇ、６３１ｍｍｏｌ、収率８５．９％、純度１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４δ４．２９（ｑ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）３．９２～４．０１（ｍ、１Ｈ）３．７７～３．８７（ｍ、１Ｈ）３．４２～３．５４（ｍ、１Ｈ）２．６６～２．７６（ｍ、１Ｈ）２．２３～２．３９（ｍ、１Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、３Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）。
エチルＲ－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレートＨＣｌ（１１５ｇ、５１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２６８ｇ、２．０８ｍｏｌ、３６１ｍＬ）及びＴ３Ｐ（４９５ｇ、７７８ｍｍｏｌ、４６３ｍＬ、純度５０．０％）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を、水（２Ｌ）で２５℃でクエンチした。混合物をＥＡ（１．５Ｌ）で希釈し、次にＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液は０～１０％ＥＡ：ＰＥ勾配）により精製して、エチル（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１３０ｇ、２５９ｍｍｏｌ、収率５０％、純度８７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）δ１２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）４．６４～５．３０（ｍ、１Ｈ）４．１９～４．３４（ｍ、２Ｈ）４．０８～４．１７（ｍ、１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．１３、２．７５Ｈｚ、１Ｈ）２．５８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．７６Ｈｚ、１Ｈ）２．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．０１Ｈｚ、１Ｈ）１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．２５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝３．１３Ｈｚ、３Ｈ）。
エチルＲ－１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（９０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９００ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７９．５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液は０～５０％ＥＡ：ＰＥ勾配）により精製して、エチル（Ｒ）－５－アミノ－１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（５５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ、収率６０．７％、純度９９．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．７４－７．４７（ｍ，２Ｈ）４．６３－４．９１（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０８（ｍ，２Ｈ）３．８０－３．９５（ｍ，１Ｈ）３．５９－３．７５（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）１．０６－１．２０（ｍ，６Ｈ）。
エチルＲ－５－アミノ－１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシラート（１００ｇ、２３０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１０２ｇ、１．０１ｍｏｌ、１１１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１Ｌ）に、ＳＣＣｌ２（５５．５ｇ、４８３ｍｍｏｌ、３７．０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を氷水（１００ｍＬ）で０℃でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０～２０％ＥＡ：ＰＥ勾配）により精製して、エチル（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５－イソチオシアナト－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１００ｇ、１６３ｍｍｏｌ、収率７１．０％、純度７７．９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．００Ｈｚ、１Ｈ）４．５５～５．１８（ｍ、１Ｈ）４．１４～４．２６（ｍ、３Ｈ）３．６７～３．８５（ｍ、２Ｈ）２．５１～２．７０（ｍ、１Ｈ）２．３１～２．４７（ｍ、１Ｈ）１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．００、３．３８Ｈｚ、４Ｈ）。
エチル（Ｒ）－１－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－５－イソチオシアナト－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１００ｇ、２１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）溶液に、４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（３１．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５３．０ｇ、５２４ｍｍｏｌ、７２．９ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で１２時間撹拌し、黄色の懸濁液を得た。この混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を２５℃で１時間、ＥＡ（５００ｍＬ）で粉砕して、白色固体として、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－チオキソ－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（８０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、収率５７％、純度８６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．４９～８．５７（ｍ、１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、３Ｈ）７．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）５．０８～５．２７（ｍ、１Ｈ）４．１８～４．３５（ｍ、１Ｈ）４．０５～４．１４（ｍ、１Ｈ）２．８０（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、３Ｈ）２．５３～２．６２（ｍ、１Ｈ）２．１７～２．３６（ｍ、１Ｈ）１．１８～１．２０（ｍ、３Ｈ）。
（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－チオキソ－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（８０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８８０ｍＬ）溶液に、ＳＣＣｌ２（３１．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ、２１．１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液は０～８０％ＥＡ：ＰＥ勾配）により精製して、４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（４９．０ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、５９．２％収率、９７．１％純度）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．９４～８．０３（ｍ、３Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．６１～７．６８（ｍ、１Ｈ）７．４２～７．５４（ｍ、２Ｈ）５．０２～５．４９（ｍ、１Ｈ）４．１３～４．５６（ｍ、２Ｈ）２．９５（ｓ、３Ｈ）２．７２～２．８６（ｍ、１Ｈ）２．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．８９Ｈｚ、１Ｈ）１．２４～１．３８（ｍ、３Ｈ）。
３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２６．４４ｍｇ、０．２３ｍＬ、２．０５６ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（６．４ｍＬ）中の４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ２下、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いでＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、白色粉末として、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（２４８ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、６００ＭＨｚ、８０℃）δ０．８９（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ），２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５７～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７２～２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、４．２５～４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５９～４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２８ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６５７／６５９。
実施例３
ＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（８．６ｍＬ）中の４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（５００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジル－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンＨＣｌ（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で添加した。混合物を１７０℃で２２時間撹拌した。追加のＮ－ベンジル－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンＨＣｌ（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１２ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７０℃で２３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～５％ＣＨ３ＯＨ）により精製して、Ｒ－４－（２－（ベンジル（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（９７ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、６００ＭＨｚ、８０℃）ｄ１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ），２．５２～２．６６（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．６３～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３～４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９３～６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４－８．００（ｍ、３Ｈ）、８．２９～８．３３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ３５Ｈ３１ＢｒＦ５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：７４４／７４６。
実施例４
トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水アセトニトリル（１２ｍＬ）中の４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びベンジル（シクロプロピルメチル）アミン（３３１．４５ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を、水（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１０％ＣＨ３ＯＨ、次いでＣｙＨ中０％～１００％ＥＡ）により精製して、（Ｒ）－４－（２－（ベンジル（シクロプロピルメチル）アミノ）－７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１１２ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、６００ＭＨｚ、８０℃）ｄ－０．０８～－０．０１（ｍ、２Ｈ）、０．３１～０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．６９～０．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４～２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５８～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．０７～４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８～４．８４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８～７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：７０８／７１０。
実施例５
無水ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中の４－［（６Ｒ）－７－［４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（５３３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（３．７７ｍＬ、２２．８２ｍｍｏｌ）及びＮ－シクロブチルベンゼンメタンアミン（８８３ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１０％ＣＨ３ＯＨ、次いでＣｙＨ中０％～１００％ＥＡ）によって精製した。得られた固体をＥＡに溶解し、飽和ＨＣｌ １Ｎ（３×）及び水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて（Ｒ）－４－（２－（ベンジル（シクロブチル）アミノ）－７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１２５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、６００ＭＨｚ、８０℃）ｄ１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４８～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６３～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７８～２．００（ｍ、３Ｈ）、２．３２～２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．９６～４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８～７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：７０８／７１０。
実施例６
無水ＭｅＣＮ（６．４ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びピラゾール（１４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１３０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて粗生成物を得、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３２９ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、８０℃）ｄ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．２０～４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２９～６．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２～８．２９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６１５／６１７。
実施例７
ＮＨ４ＯＡｃ（７．１０３ｇ、９２．１４ｍｍｏｌ）を、１－ｔ－ブチル４－エチル３－オキソピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温で１時間、５０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を２－ＭｅＴＨＦに取り、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水相を２－ＭｅＴＨＦで再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をシクロヘキサン中で粉砕して、１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－イミノ－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（４．０２ｇ、８１％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）ｄ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．１７～２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３４～３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
チオホスゲン（２．１８ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のｐ－アニシジン（２．５ｇ、２．３６ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、１－イソチオシアナト－４－メトキシベンゼン（３．３ｇ、９８％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）ｄ３．７７（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＮａＨ（０．８９ｇ、６０％、２２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－イミノ－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、１－イソチオシアナト－４－メトキシベンゼン（２．３８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＨＣｌ１Ｍでクエンチした。混合物を２－ＭｅＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣｙＨ中０％～１００％ＥＡ）によって精製して、ｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－２，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（１．４ｇ、３２％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）ｄ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．２６～２．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４８～３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
チオホスゲン（０．３８ｇ、０．２５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－２，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間、次いで１００℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ－ブチル２－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（５２３ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）ｄ１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３９～２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５２～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
ｔ－ブチル２－クロロ－３－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（５２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、水溶液、２．６７ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣｙＨ中０％～１００％ＥＡ）により精製して、ｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－２－フェニル－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（５４４ｍｇ、９４％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４。
ｔ－ブチル３－（４－メトキシフェニル）－４－オキソ－２－フェニル－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（５４４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６．３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて、３－（４－メトキシフェニル）－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４１８ｍｇ、１００％）をベージュ色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４。
ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７１３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で３－（４－メトキシフェニル）－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ－オン（４１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（３３６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ、次いでＣｙＨ中５０％～１００％ＥＡ）により精製して、７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－３－（４－メトキシフェニル）－２－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ－オン（２９０ｍｇ、４０％）を白色粉末として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、６００ＭＨｚ、８０℃）：２．６１－２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２－７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：５８４／５８６。
実施例８
Ｎ２下、０℃で、エチル（Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（５ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（８．８４ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（９．３８ｍＬ、６７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣｙＨ中０～１０％ＥＡ）により精製して、１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－ケト－２－（Ｒ）－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（７．７０ｇ、１００％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５［Ｍ－ｔＢｕ］＋：２３０。
ＮＨ４ＯＡｃ（１０．４ｇ、１３４．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（８８ｍＬ）中の１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－ケト－２－（Ｒ）－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（７．７ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＥＡに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－アミノ－２－（Ｒ）－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（７．７ｇ、１００％）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）ｄ １．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、２．１１～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９～４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。
チオホスゲン（４．０３ｇ、２．６７ｍＬ、２９．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で１－（ｔ－ブチル）４－エチル５－イミノ－２－（Ｒ）－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（７．７ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５．４８ｇ、５．９５ｍＬ、５４．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１％ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｒ）－１，４（２Ｈ）－ピリジンジカルボン酸、３，６－ジヒドロ－５－イソチオシアナト－２－メチル－、１－（１，１－ジメチルエチル）４－エチルエステル（５．５ｇ、６２％）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ－ｔＢｕ］＋：２７１。
Ｎ２下で、（２Ｒ）－１，４（２Ｈ）－ピリジンジカルボン酸、３，６－ジヒドロ－５－イソチオシアナト－２－メチル－，１－（１，１－ジメチルエチル）４－エチルエステル（５．５ｇ，１６．８５ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（３．０４ｇ，２０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１２８ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（３．５１ｍＬ、２５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。追加のＮＥｔ３（１．１７ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～６％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ－ブチル（Ｒ）－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－２，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（４．７ｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１。
チオホスゲン（１．４８ｇ、０．９８ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でｔ－ブチル（Ｒ）－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－２－チオキソ－２，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート（４．７ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（８５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間、１００℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－４，５，６，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２３％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．０８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．３８～２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．９５～４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４７～４．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５１～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３。
ｔ－ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７ Ｍ、３．２３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃で２－ブロモ－６－（プロパン－２－イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。クロロトリブチルスズ（８５４ｍｇ、０．７１ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を－７８℃で１時間及び室温で３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって加水分解し、ＥＡで抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、２－イソプロピル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．０２ｇ、１００％）を無色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ３７ＮＳｎ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２。
ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．９０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔ－ブチル（Ｒ）－２－クロロ－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－イソプロピル－６－（トリブチルスタンニル）ピリジン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ－ブチル（Ｒ）－２－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（３２ｍｇ、５４％）をベージュ色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）ｄ０．８３～０．８７（ｍ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．５４～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．０４～４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５６～４．７０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３１～７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．３９（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｎ（０．９３ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）中のｔ－ブチル（Ｒ）－２－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－４，５，６，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（３Ｈ）－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、（Ｒ）－４－（２－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（８４ｍｇ、１００％）をベージュ色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７。
４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－４－（２－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．７ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、水（３ｘ）及びブライン（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（６－イソプロピルピリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（９０ｍｇ、７１％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、８０℃）ｄ０．８６～０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３～２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．８１（ｍ、５Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１～８．２２（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２９ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６６８／６７０。
実施例９
Ｒ－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１６７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～５％のＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体をイソプロパノール中で粉砕して、白色固体として、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（４－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３３ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ、８０℃）ｄ０．４２～０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．７７～０．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０～１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．７０～２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．２２～４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６０～４．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６５５／６５７。
実施例１０
（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１６７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、１３０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１４８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ，８０℃）。ｄ０．２１－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．７３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５５－１．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．９１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６５５／６５７。
実施例１１
トリフェニルホスファイト（２２．５ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｌ－プロリン（６．２４ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で５時間撹拌した。４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（５．２２ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～２％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ－ブチル（Ｓ）－２－（６－クロロ－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン５０％（４．４１ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）を、ｔ－ブチル（Ｓ）－２－（６－クロロ－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２６ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）－２－（６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリドン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
ジオキサン中ＨＣｌ ４Ｎ（１３ｍＬ、５１．７８ｍｍｏｌ）をｔ－ブチル（Ｓ）－２－（６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１５ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次にＥＡ：イソプロパノール（８５：１５）（６×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、（Ｓ）－Ｎ－メチル－４－（６－メチル－４－オキソ－２－（ピロリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）ベンズアミド（６０４ｍｇ、６４％）を褐色の油状物として得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４。
アセトン（０．８６ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４８ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（２０９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－Ｎ－メチル－４－（６－メチル－４－オキソ－２－（ピロリジン－２－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）ベンズアミド（６０４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥＡ：イソプロパノール（８５：１５）（３×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、（Ｓ）－４－（２－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（６２６ｍｇ、９３％）を褐色油状物として得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６。
Ｐｄ／Ｃ１０％（２３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．３ｍＬ）を、（Ｓ）－４－（２－（１－イソプロピルピロリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２下、１気圧、室温で３日間撹拌した。混合物をパックしたセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、４－（２－（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４５４ｍｇ、１００％）を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０。
４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液を、４－（２－（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に０℃でＮ２下で滴下添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１５～１００％ＭｅＣＮ［０．２％ｖ／ｖ ＮＨ３］）及びＳＦＣ精製（３０：７０ＭｅＯＨ／ＣＯ２［０．２％ｖ／ｖＮＨ３］）によって精製して、４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（Ｓ）－１－イソプロピルピロリジン－２－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミドの２つのジアステレオマーを得た。
第１の溶出（１１ａ）（白色固体、３ｍｇ、４％）ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０／６６２、及び第２の溶出（１１ｂ）（白色固体、１７ｍｇ、２１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、８０℃）：０．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２～１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６６～１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８１～１．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６１～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０～２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１４～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．９６（ｍ、２Ｈ）、７．３４～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４０～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６６～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８５～７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９４～８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．３１～８．４０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６６０／６６２。
実施例１２
アニリン（０．４８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を１３０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈化し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（フェニルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（９９０ｍｇ、９０％）を明褐色の固体として得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０／６４２。
ＤＩＡＤ（３３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタノール（３０７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（フェニルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（７００ｍｇ、１．０９３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７ｍＬ）溶液に０℃でＮ２下で添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、次に、ＤＩＡＤ（３３１ｍｇ、０．３３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタノール（３０７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）及び分取ＨＰＬＣ（水中１０～１００％ＭｅＣＮ［０．２％ｖ／ｖＮＨ３］）により精製して、白色固体として、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（シクロプロピルメチル）（フェニル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１２）（３４ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ、８０℃）：０．１０～０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．３５～０．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１１～１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．３４～３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１１～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３６～４．９９（ｍ、２Ｈ）、６．５９～６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４～７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．５１～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７～８．１３（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３４Ｈ３１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６９４／６９６。
実施例１３
１－メチルアゼチジン－３－アミン（８０１ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－クロロ－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１．０８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）。の無水ＭｅＣＮ（１９ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した後、水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ中２～８％［ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９：１）］）により精製して、（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（８０９ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３／６３５。
ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－２－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、水（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）－４－（２－（ベンジル（１－メチルアゼチジン－３－イル）アミノ）－７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１３）（３６ｍｇ、７％）をベージュ色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３４ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：７２３／７２５。
表１中の以下の化合物を、化合物２、６、９及び１０の合成について記載した手順と類似の手順を使用して作製した。
実施例１４
トリフェニルホスファイト（２２．４８ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）を、５－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルボン酸（５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）及び１－［（ｔ－ブトキシ）カルボニル］ピロリジン－３－カルボン酸（６．２４ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌し、その時点で４－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（５．２２ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０％～４％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８４～１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９～３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３９～３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．６３（ｍ、２Ｈ），８．００（ｓ、１Ｈ）、８．００～８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．５７～８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．５０６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン５０％（８．６５ｍＬ、３０．９９ｍｍｏｌ）を、ｔ－ブチル３－（６－クロロ－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４７ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、３－（６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７６ｇ、９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８４～１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９～３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２４～３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３９～３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９８～８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．５７～８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
Ｐｄ／Ｃ１０％（３．５ｇ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）、４０℃で８日間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をＥＡ／ｉＰｒＯＨ（８５：１５）に溶解し、水（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．２３ｇ、８０％）を黄色油状物として得て、これをそのまま次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８。
ＤＩＰＥＡ（３．４３ｍＬ、２０．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．９４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を、ｔ－ブチル３－（６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．２３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．８６ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ－ブチル３－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７）（０．６５ｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ、８０℃）：１．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、９Ｈ）、１．８２～１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０２～２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６３～２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５～３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２２～３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．３４～３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１６～４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５８～４．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４３～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６６～７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．８６～７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．９７～８．００（ｍ、３Ｈ）、８．３４～８．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋：７１８／７２０。
実施例１５
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－３－（４－（メチルカルバモイル）フェニル）－４－オキソ－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７）（４９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＮ２下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３７０ｍｇ、８７％）を赤色固体として得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８／６２０。
４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（ピロリジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（１５５ｍｇ、０．２ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１０％［ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１）］）及び分取ＨＰＬＣ（水中２０％～１００％ＭｅＣＮ［０．２％ｖ／ｖＮＨ３］）により精製して、４－（７－（４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（１－エチルピロリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１８）（１０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、８０℃）：０．９１～１．００（ｍ、３Ｈ）、１．１６～１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．５９～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９９～２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２６～２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６０～２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．８０～２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．８８～２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．１１～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３２～４．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４３～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６４～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．８２～７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９３～８．０５（ｍ、３Ｈ）、８．３２～８．３９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６／６４８。
実施例Ａ
ＨｅｐＧ２．１１７細胞を用いたＨＢＶ－ＤＮＡ抗ウイルスアッセイ
以下のアッセイ手順は、Ｔｅｔ－ｏｆｆプロモーターの制御下で安定して組み込まれた遺伝子型ＤＨＢＶゲノムを保有するＨｅｐＧ２．１１７細胞、及びエンドポイントとして細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ定量化を使用する、ＨＢＶ抗ウイルスアッセイを説明する。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞内ＡＴＰ含量を測定することによって、並行して評価される。
０日目に、ＨｅｐＧ２．１１７細胞（１μｇ／ｍＬの最終濃度で培地中に存在するドキシサイクリンを用いた通常の細胞培養に維持される）を、ｐｇＲＮＡの転写及び後のＨＢＶ粒子の形成を誘導するために、ドキシサイクリンなしの培地において、２．０×１０４細胞／ウェルの密度（０．１ｍＬ／ウェル）で９６ウェルプレート（透明な底の白）に播種する。細胞を３７℃及び５％のＣＯ２濃度でインキュベートする。
１日目に培地を各ウェルから除去し、試験品を、ドキシサイクリンなしの培養培地に希釈し、１００μＬを細胞培養ウェル（９つの濃度、４倍希釈）に添加した。各プレートについて、６つの未処理（単にＤＭＳＯ）ウェルが含まれている。培養培地中のＤＭＳＯの最終濃度は２％である。各プレートを２連で調製する（ＨＢＶ ＤＮＡ抽出用に１つ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０測定用に１つ）。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。
４日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０を使用して細胞生存率を評価し、細胞溶解物を、ＨＢＶ ＤＮＡ抽出及び後のｑＰＣＲによる定量化のために調製する。
ｑＰＣＲによるＨＢＶ ＤＮＡの定量化
各ウェルから培地を除去し、Ｈ２Ｏ中の１００μＬの０．３３％ＮＰ－４０を各ウェルに添加した。プレートを密封し、４℃で５分間インキュベートし、激しくボルテックスし、短時間遠心分離する。次に、各ウェルのＰＣＲプレート中の６５μＬのＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ ＤＮＡ抽出溶液（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ）に３５μＬの溶解物を添加する。ＰＣＲプレートを６５℃で６分間、９８℃で２分間インキュベートし、最後に４℃に冷却する。次いで、ＣＦＸ９６装置（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＳＳＯＡｄｖａｎｃｅｄ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅｓ Ｓｕｐｅｒｍｉｘを使用して、表２に指定されるＨＢＶ特異的プライマー及びプローブを用いてｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡを定量化する。ＰＣＲサイクルプログラムは、９５℃で３分間、続いて９５℃で１０秒間及び６０℃で３０秒間の４０サイクルからなった。
ＤＮＡ標準を、１０＾２～１０＾８コピー／入力（すなわち４μＬあたり）の範囲の濃度でアンプリコンに対応するＩＤＴ ｇＢｌｏｃｋを希釈することにより調製し、Ｃｑ値対ＨＢＶ ＤＮＡ標準濃度をプロットすることにより標準曲線を生成するために使用する。各試料中のＨＢＶ ＤＮＡの量を、標準曲線から内挿することによって決定する。
細胞生存率
他のプレートを使用して、製造業者のマニュアルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０により細胞生存率を定量化する。簡単に説明すると、１００μＬの試薬溶液を培養プレートに添加し、２分間振盪する。プレートを室温で１０分間インキュベートし、続いて発光シグナルをＶａｒｉｏＳｋａｎＬｕｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）プレートリーダーで測定した。
データ分析
細胞生存率を以下のように計算する：％細胞生存率＝（試験試料の発光値）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均発光値）×１００％。ＨＢＶ ＤＮＡ阻害を以下のように計算した：１００－（試験試料のＨＢＶ ＤＮＡコピー数）／（２％ＤＭＳＯ対照の平均ＨＢＶ ＤＮＡコピー数）×１００％。このアッセイの優れた動的ウインドウにより、エンテカビルに対する正規化は必要ではない。ＣＣ５０、ＥＣ５０及びＥＣ９０値は、非線形回帰を用いて適合させた用量反応曲線によって決定した。
表３に記載されるように、式（Ｉ）の化合物はＨＢＶに対して活性であり、「Ａ」は、ＥＣ５０≦５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ５０＞５０ｎＭ及び≦５００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０＞５００ｎＭ及び≦５０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０＞５０００ｎＭを示す。細胞生存率評価は、有効な抗ウイルス濃度と細胞傷害性化合物濃度との間の、大きなウインドウを示した。
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (52)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    ｎは、１であり、
    Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ１は、
    からなる群から選択され、
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、及び非置換Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々水素であり、
    Ｒ８は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル及び－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂからなる群から選択され、
    Ｒ９は、置換フェニル、置換単環式ヘテロアリール又は置換縮合二環式ヘテロアリールであり、前記置換フェニル、前記置換単環式ヘテロアリール又は前記置換縮合二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル、非置換Ｃ１～４アルコキシ、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、アミノ、一置換アミン、二置換アミン及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ１４Ａは、水素、１個若しくは２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル、１個若しくは２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）、任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリル又は任意に置換された単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり、
    Ｒ１４Ｂは、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）からなる群から選択され、
    Ｒ１５は、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～６アルケニル、任意に置換されたＣ１～６アルキニル又は任意に置換されたＣ３～６単環式シクロアルキルであり、
    ただし、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、
    ４－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－６－メチル－４－オキソ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ４－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド、
    ３－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、及び
    ５－（（Ｒ）－７－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２－（（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－メチル－４－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドからなる群から選択することができない、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ８が、任意に置換されたフェニルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ８が、任意に置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ８が、任意に置換された単環式ヘテロシクリルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ８が、－ＮＲ１４ＡＲ１４Ｂである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１４Ａが水素である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１４Ａが、１個又は２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ１４Ａが、１個又は２個のハロゲンで任意に置換された単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ１４Ａが、任意に置換された４～６員単環式ヘテロシクリルである、請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｒ１４Ａが、非置換４～６員単環式ヘテロシクリルである、請求項１１に記載の化合物。
  17. Ｒ１４Ａが、任意に置換された単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１１に記載の化合物。
  18. Ｒ１４Ａが、非置換単環式４～６員ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ１４Ｂが、任意に置換されたアリールである、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ１４Ｂが、任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）であり、前記アリール（Ｃ１～４アルキル）のアリールが、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、任意に置換されたＣ２～５アルケニル、任意に置換されたＣ２～５アルキニル及び任意に置換された単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で任意に置換されている、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記任意に置換されたアリール（Ｃ１～４アルキル）が、任意に置換されたベンジルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１４Ｂが、非置換ベンジルである、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ９が、置換フェニルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ９が、置換単環式ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ９が、置換単環式５～６員ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ９が、置換縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ９が、置換縮合二環式９～１０員ヘテロアリールである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ９が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１５で置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１５が水素である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ１５が、非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ９が、任意に置換された単環式ヘテロアリールで置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ９が、任意に置換された単環式ヘテロシクリルで置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ９が、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル及び非置換Ｃ１～４アルコキシからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ９が、アミノ、一置換アミン、二置換アミンからなる群から選択される置換基で置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  36. 又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  37. 有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む、医薬組成物。
  38. Ｂ型肝炎の治療のための薬剤の調製における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
  39. Ｄ型肝炎の治療のための薬剤の調製における、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
  40. 前記使用が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、侵入阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される、追加の薬剤の使用を更に含む、請求項３８又は３９に記載の使用。
  41. 前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、及び米国特許出願公開第２０２０／０１４７１２４（Ａ１）号の番号１～３９２から選択される修飾オリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項４０に記載の使用。
  42. 前記追加の薬剤が、５’ｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）Ｃ ３’（配列番号４）であり、式中、ｍＡは２’－Ｏ－メチルアデノシンであり、ｐｓはホスホロチオエートであり、ｌｎ（５ｍ）Ｃはロックド５－メチルシチジンであり、ｒＡはリボ－アデノシンである、請求項４１に記載の使用。
  43. Ｂ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｄ型肝炎の治療に使用するための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物が、インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、侵入阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤と組み合わせて使用される、請求項４３又は４４に記載の化合物。
  46. 前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、及び米国特許出願公開第２０２０／０１４７１２４（Ａ１）号の番号１～３９２から選択される修飾オリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記追加の薬剤が、前記追加の薬剤が、５’ｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）Ｃ ３’（配列番号４）であり、式中、ｍＡは２’－Ｏ－メチルアデノシンであり、ｐｓはホスホロチオエートであり、ｌｎ（５ｍ）Ｃはロックド５－メチルシチジンであり、ｒＡはリボ－アデノシンである、請求項４６に記載の化合物。
  48. 対象におけるＢ型肝炎を治療するための方法であって、Ｂ型肝炎に罹患している、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  49. 対象におけるＤ型肝炎を治療するための方法であって、Ｄ型肝炎に罹患している、それを必要とする前記対象に、有効量の請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  50. インターフェロン、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、配列特異的オリゴヌクレオチド、核酸ポリマー、侵入阻害剤、及び小分子免疫調節剤からなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項４８又は４９に記載の方法。
  51. 前記追加の薬剤が、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、ＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ、ラミブジン、テルビブジン、アデホビルジピボキシル、クレブジン、エンテカビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル、及び米国特許出願公開第２０２０／０１４７１２４（Ａ１）号の番号１～３９２から選択される修飾オリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記追加の薬剤が、５’ｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｒＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）ＣｐｓｍＡｐｓｌｎ（５ｍ）Ｃ ３’（配列番号４）であり、式中、ｍＡは２’－Ｏ－メチルアデノシンであり、ｐｓはホスホロチオエートであり、ｌｎ（５ｍ）Ｃはロックド５－メチルシチジンであり、ｒＡはリボ－アデノシンである、請求項５１に記載の方法。
JP2023524368A 2020-10-21 2021-10-19 二環式化合物 Pending JP2023548031A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063094533P 2020-10-21 2020-10-21
US63/094,533 2020-10-21
PCT/US2021/055674 WO2022087011A1 (en) 2020-10-21 2021-10-19 Bicyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023548031A true JP2023548031A (ja) 2023-11-15

Family

ID=81185984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023524368A Pending JP2023548031A (ja) 2020-10-21 2021-10-19 二環式化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11952374B2 (ja)
EP (1) EP4232450A1 (ja)
JP (1) JP2023548031A (ja)
KR (1) KR20230091929A (ja)
CN (1) CN116724038A (ja)
AU (1) AU2021365812A1 (ja)
CA (1) CA3197470A1 (ja)
TW (1) TW202227055A (ja)
WO (1) WO2022087011A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023548031A (ja) 2020-10-21 2023-11-15 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド 二環式化合物
US11957683B2 (en) 2021-06-18 2024-04-16 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
WO2023205653A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
WO2023205645A1 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds
WO2024073559A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8389498A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing fused substituted pyrimidine libraries
DE19747063A1 (de) 1997-10-24 1999-04-29 Basf Ag 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6657063B1 (en) 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
DOP2001000154A (es) 2000-05-25 2002-05-15 Pfizer Prod Inc Combinación de secretagogos de hormona del crecimiento y antidepresivos
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US20050165025A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
WO2008038768A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Composé ayant une structure de pyrimidine bicyclique et composition pharmaceutique comprenant le composé
WO2008130581A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
AU2018306054A1 (en) 2017-07-27 2020-01-30 Nippon Soda Co., Ltd. Oxadiazole compound and fungicide for agricultural and horticultural use
CN109956930A (zh) 2017-12-14 2019-07-02 中国科学院上海药物研究所 一类idh1突变小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN111039942B (zh) 2018-10-12 2023-04-14 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
CA3117163A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Aligos Therapeutics, Inc. S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers and methods
WO2020182990A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Fused ring pyrimidone derivatives for use in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases
EP4121533A1 (en) 2020-03-06 2023-01-25 Aligos Therapeutics, Inc. Modified short interfering nucleic acid (sina) molecules and uses thereof
WO2022053010A1 (en) 2020-09-11 2022-03-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Fused ring pyrimidone derivatives for use in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases
JP2023548031A (ja) 2020-10-21 2023-11-15 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド 二環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US11952374B2 (en) 2024-04-09
CN116724038A (zh) 2023-09-08
KR20230091929A (ko) 2023-06-23
AU2021365812A9 (en) 2023-07-06
WO2022087011A1 (en) 2022-04-28
AU2021365812A1 (en) 2023-05-11
EP4232450A1 (en) 2023-08-30
US20220119385A1 (en) 2022-04-21
TW202227055A (zh) 2022-07-16
CA3197470A1 (en) 2022-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023548031A (ja) 二環式化合物
KR20200087132A (ko) Rsv 억제제로서의 병용 약학 제제
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
JP2018524386A (ja) Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体
KR20140103286A (ko) 인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체
KR20220012913A (ko) 융합 복소환 유도체
JPWO2005051949A1 (ja) 新規縮合イミダゾール誘導体
TW202317570A (zh) 三環化合物
JP7381602B2 (ja) 二環式及び三環式化合物
EP4229062A1 (en) Bicyclic compounds
AU2021360496A9 (en) Bicyclic compounds
US11957683B2 (en) Bicyclic compounds
JP2022534501A (ja) 三環式化合物
WO2023205653A1 (en) Bicyclic compounds
WO2023205645A1 (en) Bicyclic compounds
WO2024073559A1 (en) Bicyclic compounds