CZ169295A3 - Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised - Google Patents

Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ169295A3
CZ169295A3 CZ951692A CZ169295A CZ169295A3 CZ 169295 A3 CZ169295 A3 CZ 169295A3 CZ 951692 A CZ951692 A CZ 951692A CZ 169295 A CZ169295 A CZ 169295A CZ 169295 A3 CZ169295 A3 CZ 169295A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
independently
alkyl
another
Prior art date
Application number
CZ951692A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Robert Dr Schwark
Heinz-Werner Dr Kleemann
Hans-Jochen Dr Lang
Andreas Dr Weichert
Wolfgang Dr Scholz
Udo Dr Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ169295A3 publication Critical patent/CZ169295A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ortho-aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob—q-e-iich frýro-j by, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek a léčivo, které je obsahuje
Podstata vynálezu
Vynález se týká ortho-aminosubstituovaných benzoylguanidinů obecného vzorce I
ve kterém znamenají
R(l) KR(5O)R(6),
R(50) a R(6) nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě R(1O)-SO -, R(11)R(12)N-CO-,
R(13)-C0- nebo R(14)R(15)ÍI-SO2-, a nulu, 1 nebo 2,
R(1O), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo *ca]-) K2ab-R( 1θ)' ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(16) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituováná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, CF7, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo NR(17)R(lo), R(17) a R(18) nezávisle na sobě atom vodíku, CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R(ll), R(12) jakož i R(14) a R(15) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna CL^-skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, NH-skupinou, N-CH^-skupinou nebo K-benzylovou skupinou nebo
R(ll), R(12), R(14) a R(15) nezávisle na sobě atom vodíku nebo
R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) nebo
-CR(25)R(26)R(27),
R(21),R(22), R(23) a R(25) nezávisle na sobě -C, Hn, - (C, -Cn )-heteroaryloo zb i y vou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, skupiny CK^, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupinv, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny, b nulu, 1 nebo 2,
R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo peříluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, -(Xa), -C, H„, cg da zda+1 _(Xb)db_(CK2)db_CdeF2de+l'alkenYlovou skuPinu se 3 až 3 atomy uhlíku nebo -C^fH2d^R(30), (Xa) atom kyslíku, atom síry nebo NR(33),
R(33) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dg nulu nebo 1, (Xb) atom kyslíku, atom síry nebo NR(34),
R( 34) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoral-
kýlovou líku, skupinu s 1 až 4 atomy uh-
dh nulu nebo 1,
nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
db nulu, 1, 2, 3, 4,
de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
df nulu, 1, 2, 3, 4,
R(30)
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uh-
líku, fenylovou skupinu , bifenylylovou s.ku
pinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifenylylová nebo naftylová jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a MR(31)R(32),
R(31) a R(32) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh4 líku, nebo
R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě NR(4O)R(41) nebo - (Xe) - (C^ 45 ) ,
R(40) a R(41) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (CH_) -R(42), e
e nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(42) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(43)R(44),
R(43) a R(44) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R(40) a R(41) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna Cl·^—skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N—CH^ nebo skupinou N—benzylovou, (Xe) atom kyslíku, atom síry nebo NR(47),
R(47) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ed nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(45) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny,
NR(5O)R(51) a -(Xfa)-(CH2) d~(Xfb)R(46),
Xfa skupinu CK2, atom kyslíku, atom síry nebo LIR (43),
Xfb atom kyslíku, atom síry nebo NR(49), ed 1,2,3,4,
R(46) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R(43), R(49), R(50) a R(51) nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž R(3) a R(4) však nemohou být atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
R(4)
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají:
R(l) KR(5G)R(6),
R(50) a R(6) nezávisle na sobe atom vodíku, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R(2) a R(5) atom vodíku,
R(1O)-SO -, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- nebo čl
R(14)R(15)N-SO2-, a nulu, 1 nebo 2,
R(1O), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo -CabH2at)-R( 15), ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(16) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kte rá není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo NR(17)R(18),
R(17) a R(18) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R(ll) a R(12) jakož i R(14) a R(15) společně 4 nebo 5 methylových skupin, z nichž jedna skupina CH^ může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzylovou, nebo
R(ll), R(12), R(14) a R(15) nezávisle na sobě také atom vodíku,
R(3)
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) nebo -CR(25)R(2o)R(27),
R(21), R(22) , R(23) a R(25) nezávisle na sobě -C, Hn,-(C.-Cn)-heteroarylob 2b 1 9 1 vou skupinu, která je nesubstituovaná nebo sub stituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chlo ru, skupiny CF^, skupiny CH^, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny, b nulu, 1 nebo 2,
R(24) , R(26) a R(27) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atoriy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R(3) a R(4) nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, -(Xa)^gc^ařI2da+l net)O -(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 30), (Xa) atom kyslíku, atom síry nebo NR(33),
R(33) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dg nulu, 1, (Xb) atom kyslíku, atom síry nebo NR(34),
R( 34) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou
skupinu s 1 až 4 atomy
dh nulu nebo 1,
da nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 nebo
db nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, S nebo 7,
df nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(30)
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, bifenvlylcvou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifanylylová nebo naftylová nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru , skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a KR(31)R(32)
R(31) a R(32) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atorny uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
R(3) KR(4O)R(41) nebo (Xe)-(CH2 )o feR(45),
R(40) a R(41) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (CH2)e-R(42) e nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(42) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(43)R(44),
R(43) a R(44) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R(40) a R(41) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna CF^-skupins může být nahražena atomem kys líku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CHnebo skupinou N-benzylovou, (Xe) atom kyslíku, atom síry nebo NR(47),
R(47) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, eb nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
R(45) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituentv zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, NR(5O)R(51) a - (Xf a) - ( CH2) -(Xfb)R(4S), 2G (Xfa) skupinu CK?, atom kyslíku, atom síry nebo LIR (4 3), (Xfb) atom kyslíku, atom síry nebo NR(49), ed 1, 2, 3 nebo 4,
R(45) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R(48), R(49), R(50) a R(51) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamenají:
R(l) NR(5O)R(6)
R(50) a R(6) nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu Cl·^,
R(2) a R(5) atom vodíku,
R( 4 )
R(3)
R(10)-30 -, R(11)R(12)M-C0-, R(13)-C0- nebo
R(14)R(15)N-S02-, a 2
R(1O), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až tí atomy uhlíku nebo -C ,K_ , -R(16), ab 2ao ao nulu, 1 nebo 2,
R(16) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substitusnty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(17)R(1tí),
R(17) a R.(lá) nezávisle na sobe atom vodíku, skupinu CF^ nebo CH^,
R(ll) a R(12) jakož i R(14) a R(15) společné 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna CE^-skupina může být nahražena atomem kys líku, atomem síry, skupinou NIí, skupinou N-CH^ nebo M-benzylovcu skupinou nebo
R(ll), R(12), R(14) a R(15) nezávisle na sobě atom vodíku,
-OR(22) nebo-NR(23)R(24),
R(22) a R(23) nezávisle na sobě -0^2^-(C^-C^ )-heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, skupiny CH^, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny, b nulu, 1 nebo 2,
R(24) atom vodíku, skupinu CH^ nebo CF^ nebo
R(3) a R(4) nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu Cíl, -(Xa)^ da 2da+l neoo (xb)dh~(CH2)db-CdeF2de+l' (Xa) atom kyslíku, atom síry nebo NR(33),
R( 33) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dg nulu, (Xb) atom kyslíku, atom síry nebo NR(34),
R(34) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dh nulu, da 1,2,3,4, db nulu, de 1,2,3,4 nebo
R(3) NR(4O)R(41) nebo (Xe)-(CH2) bR(45),
R(40) a R(41) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (CH2)O-R(42), e nulu, 1 nebo 2,
R(42) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, a12 tornu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a tIR( 43 ) R( 44), R(43) a R(44) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CFg nebo skupinu CK^ nebo
R(40) (Xe) eb
R(45) a R(41) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna Cn^-skupina může být nahražena atomem kys líku, atomem síry, skupinou KH, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou, atom kyslíku, atom síry nebo NR(47),
R(47) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu GFq, nulu, 1 nebo 2, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, NR(5O)R(51) a -(Xfa)-(CH9) -(Xfb)R(46), (Xfa) skupinu / atom kyslíku, atom síry nebo NR(43), (Xfb) atom kyslíku, atom síry, NR(49), ed 1 nebo 2,
R(46) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF^,
RÍ43), R(49), R(50) a R(51) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF^, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
?oc heteroarylovou skupinou s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zejména zbytky, které se odvozují od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahraženo atomem dusíku nebo/a ve kterých jsou nejméně dvě sousední CH-skupiny (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) nahraženy atomem síry, skupinou NH nebo atomem kyslíku. Dále mohou být jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako v indolizinylovém zbytku) atomy dusíku.
Jako neteroarylová skupina přichází v úvahu zejména furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina,thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, cninoxazolinylová skupina, cinnolinylová skupina, chinazolinylová skupina.
Obsahuje-li jeden ze substituentů R(l) až R(5) jeden nebo několik středů asymetrie, mohou tyto mít jak S tak také R konfiguraci. Sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, diastereomerů, racemátů nebo jejich směsí.
Uvedené alkylové skupiny a perfluoralkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
R(l) až R(5) mají shora uvedené významy a
L představuje slabě nukleofilne substituovatelnou odstupující skupinu, nechají reagovat s guanidinem.
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu, fenoxvskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, se získají s výhodou o sobě známým způsobem z chloridů karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L = Cl), které je možno zase vyrobit o sobě známým způsobem z karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L = OH) například reakcí s thionylchloridem. Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (L = Cl) je možno vyrobit i další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II o sobě známým způsobem přímo z derivátů kyseliny benzoové (obecný vzorec II, L = OH), jako například methylesterv obecného vzorce II s L = OCH^ působením plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimidazolem (L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1, 351 až 367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II působením CI-COOC2H5 nebo tosylchloridem v přítomnosti trie15 thylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivace benzoových kyselin dicyklonexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-((kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátem (TOTU) (Rroceedings of the 21. European Peptide Symposium, Pectides 1990, Editors Ξ. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). V J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), str. 350 je uvedena s Odkazem na literaturu řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce II.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v erotickém nebo aprotickem polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny benzoové (obecný vzorec II, L = OMe) s isopropanol nebo THE při teplotě těchto rozpouštědel, při většině ce II s guanidinem prostým sol: nertních rozpouštědlech jako THF, panolu. Jako rozpouštědlo se můž<
guanidinem osvědčil methanol, mezi 20 °C a teplotou varu reakcí sloučenin obecného vzor se pracovalo s výhodou v idimethoxyethanu nebo isopro; použít také voda.
Když L = Cl, pracuje se s výhodou za přísady prostředku vázajícího kyselinu, např. ve formě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny halogenvodíkové.
Zavedení substituovaných sirných, kyslíkatých nebo dusíkatých nukleofilů se daří metodami nukleofilní substituce na aromatickém uhlovodíku. Jako odstupující skupiny se při této substituci osvědčily halogenidy a trifluormethansulfonáty. S výhodou se pracuje v dipolárním aprotickem rozpouštědle, jako například v DMF nebo TMU při teplotě v rozmezí od 0° C do' teploty varu rozpouštědla, s výhodou mezi 80 °C a teplotou varu rozpouštědla. Jako prostředek vázající kyselinu slouží s výhodou sůl alkalických kovů nebo sůl alkalických zemin s anionem vysoké bazicity a malé nukleofilie, jako například l^CO^.
Zavedení alkylových nebo arylových substituentů se daří z literatury známými metodami zesítění arylhalogenidů například s organickými sloučeninami zinku, organickými sloučeninami cínu, organickými kyselinami boru nebo organickými borany, zprostředkovanými palladiem.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé zásady a mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituované acylguanidiny.
Nejvvznacnejšim zástupcem acylguanidinů je pyrazinový de„ . , V rivát amilorid, coz je diuretikum nevyvolávající zťatu draslíku, které se používá v lékařství. V literatuře je popsána řada dalších sloučenin typu amiloridu, jako například dimethyl amilorid nebo ethylisopropylamilorid.
amilorid: RÍ R = H dimethylamilorid: ?/, R = CK^ ethylisopropylamilorid: R'= C2H5' r
CH(CH3)2
Kromě toho byly zveřejněny pokusy, ze kterých vyplývají antiarrhythmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Jeho širokému použití jako antiarrnythmika však brání skutečnost, že tento účinek je jen slabě výrazný a je doprovázen snížením krevního tlaku a vyplavováním solí a že tyto vedlejší účinky jsou nežádoucí při léčbě poruch srdečního rytmu.
Průkazy antiarrhythmických vlastnosti amiloridu byly získány i při pokusech na izolovaných zvířecích srdcích (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988), book of abstracts). Tak bylo například zjištěno na srdcích krys, že se uměle vyvolaná řibrilace komor podaří amiloridem zcela potlačit. Ještě silněji v tomto modelu působil shora uvedený derivát amiloridu e thylisopropylamilorid.
V US patentu 3 780 027 jsou chráněny acylguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce I a které jsou odvozeny od komerčně dostupných kličkových diuretik ,jako je bumetanid. 0 těchto sloučeninách se uvádí, že mají silný účinek na vylučování solí.
Sloučeniny podle vynálezu nemají neočekávaně žádné nežádoucí a nevýhodné saliduretické vlastnosti, avšak mají velmi dobré antiarrhythmické vlastnosti. Hodí se proto dobře k léčbě stavů, jaké se vyskytují například při nedostatku kyslíku. Tyto sloučeniny jsou vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem neobyčejně vhodné jako antiarrhythmická léčiva s kardioprotektivní složkou k profylaxi infarktu a k léčbě infarktu jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také potlačují nebo silně snižují preventivně patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vyvolání ischemicky indukovaných srdečních arrhythmií. Vzhledem ke svým ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a i schemickýra situacím mohou být sloučeniny podle vynálezu obec18 ného vzorce I použity v důsledku inhibice buněčného mechanismu výměny Na /H jako léčiva pro léčbu všech akutních a chronických, ischemií vyvolaných poškození,nebo tím primárně nebo sekundárně vyvolaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž mohou být tyto sloučeniny použity jak pro ochranu orgánů v dárci před nebo během odběru, k ochraně odebraných orgánů například při jejich ošetření fyziologickým roztokem nebo jejich uložení ve fyziologickém roztoku, jakož i při přenesení do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplas tických výkonů, například na srdci/jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému účinku proti ischemicky vyvolaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné též jako léčiva k léčbě ischemie nervového systému, zej ména centrálního nervového systému, přičemž jsou např. vhodné k léčbě záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Mimo to se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I hodí též k léčbě různých druhů šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovoZ lemického a bakteriálního.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cévní stěny. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoci, u kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto použita jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním komplikacím cukrovky, onemocněním rakovinou, fibrotickým nemocem, jěko fibrose plic, fibrose jater nebo fibrose ledvin, hypertrofiím a hyperplasiím orgánů, zejména při hyperplasii, případně hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněč+ + ného natrium-protonového antiporteru (Na /H -exchanger), kte19 rý je u četných onemocnění (esenciální hypertonie, atheroskleróza, cukrovka atd.) zvýšen i v takových buňkách, která jsou snadno přístupné měřením, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, zejména při použití jako diagnostické prostředky ke stanovení a rozlišení určitých druhů hypertonie, ala též atherosklerózy, cukrovky, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I hodí k preventivní léčbě k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, mohou přitom být aplikována orálně, parenterálné, intravenózně, rektálně nebo též inhalačne, přičemž výhodná aplikace je závis lá od příslušného klinického obrazu nemoci. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přitom používat samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to ve veterinární, ale i v humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou formu léčiva, je odborníkům na základě jejich odborných znalostí běžně známé. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidační prostředky, dispergač ní prostředky, emulgátory, odpěňovací prostředky, chutová korigencia, konzervační prostředky, solubilizátory nebo barviva.
Pro orální použití se aktivní sloučeniny smíchají s přísadami k tomuto účelu vhodnými, jako nosnými látkami, stabilizátory nebo inertními ředidly, a obvyklými metodami se upraví do vhodné aplikační formy, jako tablet, dražé, tobolek, vodných, alkoholických nebo olejových roztoků. Jako inertní nosič se může použít arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přitom může být přípravek jak ve formě suchého granulátu tak vlhkého granulátu. Jako olejovité nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózná aplikaci se aktivní slou čeniny, popřípadě společně s k tomu účelu obvyklými látkami, jako solubilizátory, emulgátory nebo dalšími pomocnými látkami, přivedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo přichází v úvahu například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerin, kromě toho též roztok cukru, jako roztok glukosy nebo mannitolu, ale též směs různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutický přípravek pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné např. roztoky, suspenze nebo emul ze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo ve vodě nebo ve smě si těchto rozpouštědel. Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné prostředky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi 0,1 až 10, zejména asi 0,3 až 3 % hmotnostní .
Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována,a jak často má být tato aplikována závisí od účinnosti a době působení použitých sloučenin, kromě toho též od druhu a závažnosti nemoci, která má být léčena, jakož i od pohlaví, stáří, hmotnosti a od přístupu jednotlivých nemocných k léčbě.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg, s výhodou 0,01 mg až 10 mg, s výhodou 1 mg. Při akutním vypuknutí nemocí, jako bezprostředně po srdečním infakrtu, mohou být zapotřebí i vyšší dávky a především častěji podávané, např. až 4 jednotlivé dávky za den. Zejména při i.v. použití, jal· u pacienta s infarktem na stanici intenzivní péče,může být potřebí až ÍOO mg za den.
Analogicky s předpisy uvedenými v příkladech provedení mohou být vyrobeny^ále uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, popřípadě jejich přijatelné soli.
o za
Seznam zkratek
MeOH methanol
DMF N,N-dimethylformamid
TNG II, N, N ' , ti'-tetramethylmočovina
NBS N-bromsukcinimid
AIBN alfa,alfa-azo-bis-isobutyronitril
El elektronový náraz
DC1 desorpční chemická ionizace
RT teplota místnosti
EE ethylacetát
DIP diisopropylether
MTB methylterc.butylether
mp teplota tání
KEP n-heptan
DME dimethoxyethan
FAB bombardování rychlými atomy
ch2ci2 dichlormethan
THF tetrahydrofuran
eq ekvivalent
ES ionizace elektrostatickým rozprašováním
Me methyl
Et ethyl
Bn benzyl
ZNS centrální nervový systém
Brine nasycený vodný roztok chloridu sodného
Příklady provedení vynálezu
Všeobecný předpis pro výrobu acylguanidinů obecného vzorce I Varianta A: z karboxylových kyselin obecného vzorce II (L = OH) ec. derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, případně suspenduje v 5 ml/mmol bezvodého TKF, načež se smísí s 1,1 eq. karbonyldiimidazolu. Míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vnese 5 eq. guanidinu do reakčního roztoku. Míchá se přes noc, načež se THF oddestiluje za sníženého tlaku (Rotavapor), přidá se voda, pomocí 2M HC1 se upraví pH na hodnotu δ až 7 a odpovídající acylguanidin obecného vzorce II se odfiltruje . Takto získané acylguanidiny se mohou převést působením vodné, methanolické nebo atherické kyseliny solné nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin na odpovídající soli.
Všeobecný předpis pro výrobu acylguanidinů obecného vzorce I Varianta 3: z alkylesterů karboxylových kyselin obecného vzoce II (L = O-alkyl) eq. alkylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce II jakož i 5 eq. guanidinu (volné báze) se rozpustí v isopropanolu nebo se suspenduje v THF a vaří se pod zpětným chladičem (typická doba reakce 2 až 5 hodin) až do úplného zreagování (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku (Rotavapor), vyjme se do EE a promyje 3 x roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethyleacetátu s methanolem v poměru 5:1.
(Tvorba soli viz varianta A)
Příklad 1
Dihydrochlorid 2-amino-4-chlor-5-sulfamoylbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty B z odpovídajícího esteru kyseliny benzoové.
teplota tání: 288 až 290 °c
Příklad 2
Dihydrochlorid 2-amino-4-chlor-5-(K-ethylsulfamoyl)benzoylgua nidinu byl vyroben podle varianty B z odpovídajícího esteru kyseliny benzoové.
teplota tání: 242 °C
Příklad 3
Dihydrochlorid 2-(N-butylamino)-4-chlor-5-sulfamoylbenzoylgua· nidinu byl vyroben podle varianty B z odpovídajícího esteru kyseliny benzoové.
teplota tání: 286 °C
Příklad 4
Dihydrochlorid 2-(N-ethylamino)-4-chlor-5-sulfamoylbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty B z odpovídajícího esteru kyseliny benzoové.
teplota tání: 290 ° C
2*1
Příklad 5
Dihydrochlorid 2-anino-5-(1-piperidyl)benzoylguanidinu byl vyroben podle varianty 3 z odpovídajícího esteru kyseliny benzoové.
teplota tání: 170 °C
Příklad 6
Dihydrochlorid 2-amino-3-brom-5-methylbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty A z odpovídající kyseliny benzoové, teplota tání: .> 300 °C
Příklad 7
Dihydrochlorid 2-amino-3-methylbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty 3 z odpovídajícího esteru kyseliny benzoové.
teplota tání: > 270 °C
Příklad 3
Dihydrochlorid 2-amino-3,5-dichlorbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty A z odpovídající kyseliny benzoové, teplota tání: 190 ° C
Příklad 9
Dihydrochlorid 2-amino-5-chlorbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty A z odpovídající kyseliny benzoové.
teplota tání: > 390 °C za rozkladu
Rp = 0,27 (ethylacetát)
Příklad 10
Dinydrochlorid 2-amino-4,5-dimethoxybenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty A z odpovídající kyseliny benzoové teolota tání: 177 °C
Příklad 11
2-amino-4, o-dibrombenzoylguanidin byl vyroben podle varianty B z odpovídajícího methylesteru kyseliny benzoové, teplota tání: 158 °C
Příklad 12
Dihydrochlorid 2-dimethylamino-5-chlorbenzoylguanidinu byl vyroben podle varianty B z odpovídajícího methylesteru kyseliny benzoové teplota tání: 135 až 145 °C
Farmakologické údaje:
Inhibice Na+/H+-exchangeru králičích erytrocytů
Bílým novozélandským králíkům byla po dobu šesti týdnů podávána standardní potrava s 2 % cholesterolu, aby byla aktivována výměna Na+/H+ a tak mohl být stanoven plamenným fotometrem přívod Na do erytrocytů prostřednictvím výměny Na /H
Byla odebrána krev z ušních tepen a přidalo se k ní 25 IE kalium-heparinu, aby se nesrážela. Část každého vzorku se použila k dvojitému stanovení hemokrytu odstředěním. Alikvotní podíly po 100 jíl sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v ery trocytech.
Za účelem stanovení přívodu sodíku senzitivního na amilo rid bylo inkubováno při pH 7,4 a 37 °C ICO ^ul každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolárního média na bázi soli a sacharosy (mmol/1: 140 NaCl, 3 XC1, 150 sacharosy, 0,1 ouabainu, trishydroxymethylaminomethanu). Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem chloridu hořečnatého a ouabainu (mmol/1: 112 MgClz, 0,1 ouabainu) a hemolyzovaly se v 2 ml de tilované vody. Vnitrobunečný obsah sodíku byl stanoven plamen ným fotometrem.
Čistý přívod Na byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Přívod sodíku, který je možno inhibovat amiloridem, vyplynul z rozdílu mezi obsahem sodíku v erytrocytech oo inku-4 bací s 3 x 10 mol/1 amiloridu a bez něj. Tímto způsobem bylo též postupováno u sloučenin podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice Na +/a ^exchangeru Příklad IC^0 (jumol/1)
1 2 až 3
9 1 až 2
11 C,1
12 1 až 2

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ortho-aminosubstituované benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém znamenají
    R(l) NR(5O)R(5),
    R(50) a R(6) nezávisle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
    R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě R(10)-S0 -, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-C0- nebo R(14)R(15)N-SO2~, a nulu, 1 nebo 2,
    R(1O), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo-CadK2a^-R( 16 ) , ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(1S) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituo28 vana 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny.nebo NR(17)R(18), R(17) a R(ltí) nezávisle na sobě atom vodíku, CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
    R(ll), R(12) jakož i R(14) a R(15) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna C^-skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, NH-skupinou, N-CII^-skupinou nebo N-benzylovou skupinou nebo
    R(ll), R(12), R(14) a R(15) nezávisle na sobě atom vodíku nebo
    R(2) , nebo
    R(3), R(4) a R( 5) nezávisle na sobě SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) nebo
    -CR(25)R(26)R(27),
    R(21),R(22), R(23) a R(25) nezávisle na sobě -C, H_, -(C.-C„)-heteroaryloo 2b 1 9 .
    vou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, skupiny CH^, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimsthylaminoskupiny, b nulu, 1 nebo 2,
    R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
    R( 2 ) , R(3) , R(4) a R(5) nezávisle na sobě atom vodíku, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, skupinu CU, -(Xa)^g-cc3a H2da+l'
    - (Xb )dh“ ( CK2 )<3j-)-CdeF23e+i, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo -C^f^^fRÍ 30) , (Xa) atom kyslíku, atom síry nebo UR(33),
    R(33) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dg nulu nebo 1, (Xb) atom kyslíku, atom síry nebo UR(34),
    R(34) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoral-
    kýlovou líku, skupinu s 1 až 4 atomy uh- dh nulu nebo 1, da nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, db nulu, 1, 2, 3, 4, de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, df nulu, 1, 2, 3, 4, R(30) cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uh- líku, fenylovou skupinu, bifenylylovou sku
    pinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifenylylová nebo naftylová jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a UR(3I)R(32),
    R(31) a R(32) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh30 líku, nebo
    R(2), R(3), R(4) a R(5) nezávisle na sobě NR(4O)R(41) nebo - (Xe ) - (Cí^ ) ( 45 ) ,
    R(40) a R(41) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (CH,) -R(42), z e e nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(42) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(43)R(44),
    R(43) a R(44) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
    R(40) a R(41) společně 4 nebo 5 methylenových skuoin, z nichž jedna Cí^-skupina může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH^ nebo skupinou N—benzylovou, (Xe) atom kyslíku, atom síry nebo NR(47),
    R( 47) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(45) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny,
    NR(5O)R(51) a -(Xfa)-(CK2) d~(Xfb)R(46),
    Xfa skupinu CK2, atom kyslíku, atom síry nebo NR(48),
    Xfb atom kyslíku, atom síry nebo NR(49), ed 1, 2, 3, 4,
    R(46) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R(48), R(49), R(50) a R(51) nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž R(3) a R(4) však nemohou být atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím , že v něm znamenají
    R(l) NR(5O)R(6),
    R(50) a R(6) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R(2) a R(5) atom vodíku,
    R(1O)-SO -, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-C0- nebo
    Cl
    R(14)R(15)H-SO2-,
    R(4) a nulu, 1 nebo 2,
    R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo -(-aj-,H2ab-R^^ ' ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(16) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, kte rá není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny nebo HR(17)R(18),
    R(17) a R(18) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF3 nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R(ll) a R(12) jakož i R(14) a R(15) společně 4 nebo 5 methylových skupin, z nichž jedna skupina CH2 může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou MH, skupinou N-CH^ nebo skupinou N-benzylovou, nebo
    R(3)
    R(ll), R(12), R(14) a R(15) nezávisle na sobě také atom vodíku,
    SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) nebo -CR(25)R(26)R(27), R(21) , R(22), R(23) a R(25) nezávisle na sobě -C^K^-(C^-Cg)-heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo sub stituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chlo ru, skupiny CF^, skupiny CH^, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny, b nulu, 1 nebo 2,
    R(24), R(26) a R(27) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atotóy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R(3) a R(4) nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupinu CN, -(Xa)(jg-c^a řI2da+l neÍ3° (Xb)dh~(CH2)dbCdeF2de+l/ alkenYlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 30) , (Xa) atom kyslíku, atom síry nebo NR(33),
    R(33) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dg nulu, 1, (Xb) atom kyslíku, atom síry nebo NR(34),
    R(34) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou
    skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dh nulu nebo 1, da nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 3, db nulu, 1, 2, 3 nebo 4, de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7, df nulu, 1, 2, 3 nebo 4, R(30)
    cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, přičemž aromatické skupiny fenylová, bifenylylová nebo naftylová nejsou substituované nebo jsou substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru , skupiny CF^r methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(31)R(32)
    R(31) a R(32) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R( 3 )
    NR(4O)R(41) nebo (Xe)-(CH2) R(45) ,
    R(40) a R(41) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (CH„) -R(42) Z θ e nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(42) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(43)R(44),
    R(43) a R(44) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CFg nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
    R(40) a R(41) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna C^-skupins může být nahražena atomem kys líku, atomem síry, skupinou NH, skupinou II-CH^ nebo skupinou N-benzylovou, (Xe) atom kyslíku, atom síry nebo NR(47),
    R(47) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, eb nulu, 1, 2, 3 nebo 4,
    R(45) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituentv zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, NR(5O)R(51) a - (Xf a) - (CH2 ) -(Xfb)R(45), θ (Xfa) skupinu CH2, atom kyslíku, atom síry nebo NR(43), (Xfb) atom kyslíku, atom síry nebo NR(49), ed 1, 2, 3 nebo 4,
    R(46) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R(48), R(49), R(50) a R(51) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku .
  3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím , že v něm znamenají
    R(l) NR(5O)R(6)
    R(50) a R(6) nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu CH^,
    R(2) a R(5) atom vodíku,
    R( 4)
    R(3)
    R(1O)-SO R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- nebo a
    R(14)R(15)M-SO2-, a 2
    R(lO), R(ll), R(12), R(13), R(14) a R(15) nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo -ca]D i'í2ab-F^^ ' ab nulu, 1 nebo 2,
    R(16) fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(17)R(18),
    R(17) a R(18) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo CH^, nebo
    R(ll) a R(12) jakož i R(14) a R(15) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna C^-skupina může být nahrazena atomem kys líku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou nebo
    R(ll), R(12), R(14) a R(15) nezávisle na sobě atom vodíku,
    -OR(22) nebo-NR(23)R(24),
    R(22) a R(23) nezávisle na sobě _CbH2b- (Cl-C9 “heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, skupiny CH^, methoxyskupiny, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylaminoskupiny a dimethylaminoskupiny, b nulu, 1 nebo 2,
    R(24) atom vodíku, skupinu CH^ nebo CF^ nebo
    R(3) a R(4) nezávisle na sobě atom fluoru, atom bromu, atom jodu, skupinu atom chloru, ra, -<xa)dg(Xa)
    R(33) dg (Xb) dh da db de nebo Cdari2da+1 nebo atom Kyslíku, atom síry nebo NR(33), atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nulu, atom kyslíku, atom síry nebo NR(34),
    R(34) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nulu,
    1, 2, 3, 4, nulu,
    1, 2, 3, 4
    R(3) NR(4O)R(41) nebo (Xe)-(CHO) , R(45),
    2 ab
    R(40) a R(41) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo (CH^)e-R(42), e nulu, 1 nebo 2,
    R(42) cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, a38 tornu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny a NR(43)R(44), R(43) a R(44) nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu CF^ nebo skupinu CH^ nebo
    R(4O) (Xe) eb
    R(45) a R(41) společně 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna C^-skupina může být nahražena atomem kys líku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH^ nebo N-benzylovou skupinou, atom kyslíku, atom síry nebo NR(47),
    R(47) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF^, nulu, 1 nebo 2, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF^, methylové skupiny, methoxyskupiny, NR(5O)R(51) a -(Xfa)-(CH2) j-(Xfb)R(46), (Xfa) skupinu CK21 atom kyslíku, atom síry nebo NR(48), (Xfb) atom kyslíku, atom síry, NR(49), ed 1 nebo 2,
    R(46) atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CF^,
    RX43), R(49), R(50) a R(51) nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ' uhlíku nebo skupinu CF^,
  4. 4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím , že se sloučenina obecného vzorce II (II), •ϋ
    —7 r— > 05 zn S o -'í r.o > o O σ ΓΤλ < o
    Co ><
    (X)· cn ) Cn / 05 : ZC cn □c ve kterém R(l) až R(5) L mají shora uvedené významy a představuje slabě nukleofilne substituovatelnou odstupující skupinu.
    nechá reagovat s guanidinem a že se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu arrhythmií.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčbu ischemických stavů srdce.
  7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi srdečního infarktu.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi angíny pectoris.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva k léčbě stavů šoku.
  13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
  14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro konzervování a uložení transplantátů pro chirurgické účely.
  15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, u kterých představuje proli ferace buněk primární nebo sekundární příčinu, a tím její použití jako antiatherosklerotikum, prostředek proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotic kým onemocněním jako fibrose plic, fibrose jater nebo fibrose ledvin, prostatahyperplasii.
    15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 + + k výrobě vědeckého prostředku pro inhibici Na /H -exchangeru, pro diagnosu hypertonie a proliferativních onemocnění.
  16. 17. Léčivo obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 3.
CZ951692A 1994-06-29 1995-06-27 Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised CZ169295A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4422685A DE4422685A1 (de) 1994-06-29 1994-06-29 Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ169295A3 true CZ169295A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=6521760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951692A CZ169295A3 (en) 1994-06-29 1995-06-27 Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0690048A1 (cs)
JP (1) JPH0812643A (cs)
CN (1) CN1119183A (cs)
AU (1) AU2330095A (cs)
CA (1) CA2152878A1 (cs)
CZ (1) CZ169295A3 (cs)
DE (1) DE4422685A1 (cs)
FI (1) FI953173L (cs)
HU (1) HUT72413A (cs)
IL (1) IL114377A0 (cs)
NO (1) NO952596L (cs)
NZ (1) NZ272449A (cs)
PL (1) PL309386A1 (cs)
SI (1) SI9500211A (cs)
SK (1) SK84195A3 (cs)
TW (1) TW273545B (cs)
ZA (1) ZA955342B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966816A (en) * 1961-09-05 1964-08-19 Ciba Ltd New guanidines and process for their preparation
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
ES2108144T3 (es) * 1992-02-15 1997-12-16 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
ES2100435T3 (es) * 1992-12-16 1997-06-16 Hoechst Ag Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72413A (en) 1996-04-29
TW273545B (cs) 1996-04-01
IL114377A0 (en) 1995-10-31
HU9501925D0 (en) 1995-08-28
FI953173A7 (fi) 1995-12-30
NZ272449A (en) 1996-07-26
JPH0812643A (ja) 1996-01-16
NO952596D0 (no) 1995-06-28
DE4422685A1 (de) 1996-01-04
FI953173A0 (fi) 1995-06-27
SK84195A3 (en) 1996-10-02
AU2330095A (en) 1996-01-11
CA2152878A1 (en) 1995-12-30
EP0690048A1 (de) 1996-01-03
PL309386A1 (en) 1996-01-08
ZA955342B (en) 1996-02-13
CN1119183A (zh) 1996-03-27
NO952596L (no) 1996-01-02
SI9500211A (en) 1996-02-29
FI953173L (fi) 1995-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2125104C (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
NO179946B (no) Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter
NZ250450A (en) Substituted aminobenzoylguanidines and medicaments thereof
CZ169295A3 (en) Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
US6504057B2 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
CZ287263B6 (en) Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof
CZ231795A3 (en) Amino acid substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent and the medicament in which said compounds are comprised
CA2140989C (en) Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnosticagent, and a medicament containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ280896A3 (en) Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines
CZ291188B6 (cs) Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
CA2163598A1 (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
CZ332596A3 (cs) Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
US6262123B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them