SI9500211A - Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them - Google Patents

Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them Download PDF

Info

Publication number
SI9500211A
SI9500211A SI9500211A SI9500211A SI9500211A SI 9500211 A SI9500211 A SI 9500211A SI 9500211 A SI9500211 A SI 9500211A SI 9500211 A SI9500211 A SI 9500211A SI 9500211 A SI9500211 A SI 9500211A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
independently
zero
another
perfluoroalkyl
Prior art date
Application number
SI9500211A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Robert Schwark
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Andreas Weichert
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SI9500211A publication Critical patent/SI9500211A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
Orto-amino-substituirani benzoilgvanidini, postopek za njihovo pripravo, njihova uporaba kot zdravila ali diagnostika, kot tudi zdravilo, kijih vsebuje.
Izum se nanaša na orto-amino-substituirane benzoilgvanidine s formulo I
kjer pomenijo:
R(l) NR(50)R(6),
R(50) in R(6) neodvisno drug od drugega vodik, (C -C )-alkil ali (Cj-Cg)perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) m R(5) neodvisno drug od drugega R(10)-SOri, R(1 l)R(12)N-C0-, R(13)-CO- ali R(14)R(15)N-SO2-; a nič, 1 ali 2,
R(10), R(ll), R(12), R( 13), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega (C1-Cg)-alkil, (C1-Cg)-perfluoralkil, (CgC^-alkenilali-ChH^-Rild);
ab nič, 1, 2, 3 ali 4;
R(16) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, ki je nesubstituiran ali substituiran z 1-3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi ali NR(17)R(18);
R(17) inR(18) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali (C1-C4)-alkil; ali
R(ll), R(12), kot tudi R(14) in R(15) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2skupina nadomeščena s kisikom, S, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
ali
R(ll), R(12), R(14)inR(15) neodvisno drug od drugega vodik;
ali
R(2), R(3), R(4)inR(5) neodvisno drug od drugega SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ali -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) inR(25) neodvisno drug od drugega -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino in dimetilamino; b nič, 1 ali 2;
R(24), R(26) inR(27) neodvisno drug od drugega vodik, (C1-C4)-alkil ali (Cj-C4)perfluoralkil;
ali
R(2), R(3), R(4) in R(5) neodvisno drug od drugega vodik, F, Cl, Br, J, CN;
-(Xa)dg-Cd ΗΜ3+1, -(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-Cg)-alkenil ali (Xa) O, S ali NR(33);
R(33)
H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; dg nič ali 1;
(Xb) O, S ali NR(34);
R(34)
H, (C1-C4)-alkil ali (Cj-CJ-perfluoralkil; dh nič ali 1; da nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8; db nič, 1,2,3,4;
de nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7; df nič, 1, 2, 3, 4;
R(30) (C3-Cg)-cikloalkil, fenil, bifenilil ali naftil, pri čemer so aromati fenil, bifenilil ali naftil nesubstituirani ali substituirani z 1 - 3 substituenti, izbrani iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(31)R(32);
R(31)inR(32)
H, (Cx-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; ali
R(2), R(3), R(4) in R(5) neodvisno drug od drugega NR(40)R(41) ali -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) in R(41) neodvisno drug od drugega vodik, (Cj-Cgj-alkil, (Cx-C8)perfluoralkil ali (CH2)e-R(42); e nič, 1, 2,3 ali 4;
R(42) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(43)R(44); R(43)inR(44) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali (C1-C4)-alkil; ali
R(40)inR(41) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina na domeščena s kisikom, žveplom, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
(Xe) O, S ali NR(47);
R(47)
H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
eb nič, 1, 2, 3 ali 4;
R(45) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, ki je nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi, NR(5O)R(51) in -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa CH2, O, S ali NR(48);
Xfb O, S ali NR(49);
ed 1,2, 3,4;
R(46) H, (C^CJ-alkil ali (C1-C4)-perfluor alkil;
R(48), R(49),R(50) inR(51) neodvisno drug od drugega H ali (C^CJ-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemer pa R(3) in R(4) ne moreta biti vodik, kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Prednostne so spojine s formulo I, v kateri pomenijo:
R(l) NR(50)R(6);
R(50)inR(6) neodvisno drug od drugega vodik, CF3 ali (C1-C4)-alkil;
R(2)inR(5) vodik;
R(4) R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ali R(14)R(15)N-SO2-, a nič, 1 ali 2;
R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega (Cj-Cgj-alkil, (C^Cgj-perfluoralkil, (Cg-C^-alkenilali-ChH^-Rflb);
ab nič, 1, 2, 3 ali 4;
R(16) (C3-C7)-cikloalkil ali fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti iz skupine, ki sestoji iz F,
Cl, CF3, metila, metoksi ali NR(17)R(18);
R(17)inR(18) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali (C1-C4)-alkil; ali
R(ll) in R(12), kot tudi R(14) in R(15) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina nadomeščena s kisikom, S, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
ali
R(ll), R(12), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega tudi vodik;
R(3) SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ali -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) in R(25) neodvisno drug od drugega -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino in dimetilamino;
b nič, 1 ali 2;
R(24), R(26) in R(27) neodvisno drug od drugega vodik, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; ali
R(3)inR(4) neodvisno drug od drugega F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1 ali ^^-(CH^-C,eF2de+1, (C3-Cg)-alkenil ali ^^(30);
(Xa) O, S ali NR(33);
R(33)
H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; dg nič, 1;
(Xb) O, S ali NR(34);
R(34)
H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; dh nič ali 1;
da nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8;
db nič, 1, 2, 3 ali 4;
de nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 7;
df nič, 1, 2, 3 ali 4;
R(30) (C3-Cg)-cikloalkil, fenil, bifenilil ali naftil, pri čemer so aromati fenil, bifenilil ali naftil nesubstituirani ali substituirani z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(31)R(32);
R(31)inR(32) neodvisno drug od drugega H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
ali
R(3) NR(40)R(41) ali (Xe)-(CH2)ebR(45),
R(40) inR(41) neodvisno drug od drugega vodik, (C^Cgj-alkil, (C^Cgj-perfluor alkil ali (CH2)e-R(42); e nič, 1, 2, 3 ali 4;
R(42) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl,
CF3, metila, metoksi in NR(43)R(44);
R(43) inR(44) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali C^C^j-alkil; ali
R(40)inR(41) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CF^-skupina nadomeščena s kisikom, žveplom, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
(Xe) O, S ali NR(47);
R(47)
H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; eb nič, 1,2, 3 ali 4;
R(45) (C3-C?)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi, NR(50)R(51) in -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
(Xfa) CH2,0, S ali NR(48);
(Xfb) O, S ali NR(49); ed 1,2,3 ali 4;
R(46) H, (Cj-C^-alkil ali (Cj-C^-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(50)inR(51) neodvisno drug od drugega H, (C^C^-alkil ali (C1-C4)perfluoralkil;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Posebno prednostne so spojine s formulo I, v kateri pomenijo:
R(l) NR(50)R(6),
R(50)inR(6) neodvisno drug od drugega vodik ali CH3;
R(2)inR(5) vodik;
R(4) R(10)-SOa-, R(ll)R(12)N-C0-, R(13)-CO- ali R(14)R(15)N-SO2-;
2;
R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega (Cj-Cg)-alkil, (Cj-Cg)-pertluoralkil ab nič, 1 ali 2;
R(16) fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(17)R(18);
R(17) inR(18) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali CH3; ali
R(ll) inR(12), kot tudi R(14) in R(15) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2 skupina nadomeščena s kisikom, S, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
ali
R(ll), R(12), R(14) inR(15) neodvisno drug od drugega vodik;
R(3) -OR(22) ali -NR(23)R(24);
R(22) inR(23) neodvisno drug od drugega -CbH2b-(Cj-C9)-heteroaril, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino in dimetilamino;
b nič, 1 ali 2;
R(24) vodik, CH3 ali CF3; ali
R(3) in R(4) neodvisno drug od drugega F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1 ali -(Xb)dh-(CH2)db-CdF2de+1;
(Xa) 0, S ali NR(33);
R(33) H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
dg nič;
(Xb) O, S ali NR(34); R(34) H, (Cj-C^-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
dh nič;
da 1,2, 3, 4;
db nič;
de 1,2, 3, 4; ali
R(3) NR(40)R(41) ali (Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) in R(41) neodvisno drug od drugega vodik, (C^Cgj-alkil, (Cj-Cg)perfluoralkil ali (CH2)e-R(42); e nič, 1 ali 2;
R(42) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl,
CF3, metila, metoksi in NR(43)R(44);
R(43) in R(44) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali CH3; ali
R(40) inR(41) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina nadomeščena s kisikom, žveplom, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
(Xe) O, S ali NR(47);
R(47)
H, (C1-C4)-alkil ali CF3; eb nič, 1 ali 2;
R(45) (C3-C7)-cikloalkil ali fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi, NR(50)R(51) in -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
(Xfa) CH2, O, S ali NR(48);
(Xfb) O, S, NR(49); ed 1 ali 2;
R(46) H, (CfC4)-alkil ali CF3;
R(48), R(49), R(50)inR(51) neodvisno drug od drugega H, (Cj-C^-alkil ali CF3;
kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Pod (C^Cgj-heteroarilom razumemo še posebno ostanke, ki so izvedeni iz fenila ali naftila, v katerih je ena ali več CH-skupin nadomeščenih z N in/ali v katerih sta vsaj dve sosednji CH-skupini (ob tvorbi petčlenskega aromatskega obroča), nadomeščeni z S, NH ali O. Nadalje je lahko eden ali oba atoma kondenzacijskega mesta bicikličnega ostanka (kot v indolizinilu) N-atom.
Kot heteroaril veljajo še posebno furanil, tienil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, kinolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, kinolinil.
Če vsebuje eden od substituentov R(l) do R(5) en ali več asimetričnih centrov, so lahko ti konfigurirani tako S, kot tudi R. Spojine lahko obstajajo kot optični izomeri, kot diastereomeri, kot racemati ali kot zmesi le-teh.
Označeni alkilni- in pertluoralkilni ostanki so lahko tako nerazvejani kot razvejani.
Izum se nanaša nadalje na postopek za pripravo spojin I, označen s tem, da spojine s formulo II
kjer imajo R(l) do R(5) zgoraj navedene pomene in kjer L stoji za odhodno skupino, ki jo zlahka nukleofilno substituiramo, presnovimo z gvanidinom. Aktivirane kislinske derivate s formulo II, kjer pomeni L alkoksi-, prednostno metoksi skupino, fenoksi skupino, feniltio-, metiltio-, 2-piridiltio skupino, dušikov hetero obroč, prednostno 1-imidazolil, dobimo primerno na znan način iz obstoječih kloridov karboksilne kisline (formula II, L=C1), ki pa jih lahko ponovno pripravimo na znan način iz obstoječih karboksilnih kislin (formula II, L~OH), npr. s tionilkloridom. Poleg kloridov karboksilne kisline s formulo II (L=C1), lahko pripravimo tudi nadaljnje aktivirane kislinske derivate s formulo II na znan način, neposredno iz obstoječih derivatov benzojske kisline (formula II, L=OH), kot npr. metilestre s formulo II z L=OCH3 z obdelavo s plinastim HCl v metanolu, imidazolide s formulo II z obdelavo s karbonildiimidazolom [L= 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. E. Engl. 1,351-367 (1962)], mešane anhidride II s C1-COOC2H5 ali tozilkloridom v prisot10 nosti trietilamina v inertnem topilu, kot tudi aktivacije benzojskih kislin z dicikloheksilkarbodiimidom (DCC) ali z O-[(ciano(etoksikarbonil)-metilen)amino]-l, 1,3,3tetrametiluronijev tetrafluoroboratom (TOTU) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium , Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Vrsta primernih metod za pripravo aktiviranih derivatov karboksilne kisline s formulo II je podana pod navedbo.virov literature v J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Presnova aktiviranega derivata karboksilne kisline s formulo II z gvanidinom poteče na znan način v protičnem ali aprotičnem polarnem, toda inertnem organskem topilu. Pri tem pri presnovi metilestrov benzojske kisline (II, L=OMe) z gvanidinom ohranjamo temperaturo metanola, izopropanola ali THF med 20 °C in temperaturo vrenja teh topil. Pri večini presnov spojin II z gvanidinom brez soli prednostno delamo v inertnih topilih, kot THF (tetrahidrofuranu), dimetoksietanu ali izopropanolu. Kot topilo pa lahko služi tudi voda.
Kadar pomeni L = Cl, delamo prednostno ob dodatku lovila kisline, npr. v obliki prebitnega gvanidina za odcepitev halogenovodikove kisline.
Uvedbo substituiranih žveplovih, kisikovih ali dušikovih nukleofilov, žvepla, kisika ali dušika, izvedemo z v literaturi znanimi metodami nukleofilne substitucije na aromatih. Pri tej substituciji so se kot odhodne skupine izkazali halogenidi in trifluorometansulfonati. Prednostno delamo v dipolarnem aprotičnem topilu, kot npr. DMF ali TMU pri temperaturi med 0 °C in temperaturo vrenja topila, prednostno med 80 °C in temperaturo vrenja topila. Kot lovilo kisline služi prednostno alkalijska ali zemljoalkalijska sol z anionom višje bazičnosti in nižje nukleofilnosti , kot npr. κ^ο3.
Uvedbo alkilnih ali arilnih substituentov izvedemo z v literaturi znanimi metodami s paladijem posredovanimi prečnimi spajanji (cross-couplings) arilhalogenidov z npr. organocinkovimi spojinami, organostanani, organoboronskimi kislinami ali organoborani.
Benzoilgvanidini I so v splošnem šibke baze in ob tvorbi soli lahko vežejo kisline. Kot kislinske adicijske soli pridejo v poštev soli vseh farmakološko prenesljivih kislin, npr. halogenidi, še posebno hidrokloridi, laktati, sulfati, citrati, tartrati, acetati, fosfati, metilsulfonati, p-toluolsulfonati.
li
Spojine I so substituirani acilgvanidini.
Najbolj prominenten zastopnik acilgvanidinov je derivat pirazina amilorid, ki ga pri zdravljenju uporabljamo kot diuretik, ki varčuje kalij. V literaturi so opisane številne nadaljnje spojine amiloridnega tipa, kot npr. dimetilamilorid ali etilizopropilamilorid.
amilorid: R’,R = H dimetilamilorid: R’,R ~ CH3 etilizopropilamilorid: R’ = C2H5, R - CH(CH3)2
Poleg tega so postale znane raziskave, ki kažejo na antiaritmične lastnosti amilorida [Circulation 79,1257 - 63 (1989)]. Široko uporabo kot antiaritmika pa ovira dejstvo, da je ta efekt le šibko izražen in da nastopa v spremstvu krvni tlak znižujočega in saluretičnega delovanja in ti stranski učinki so pri zdravljenju motenj ritma srca nezaželeni.
Namige na antiaritmične lastnosti amilorida so dobili tudi pri poizkusih na izoliranih živalskih srcih [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988), book of abstracts]. Tako so npr. na podganjih srcih ugotovili, da lahko umetno izzvano trepetanje prekatov popolnoma zatremo z amiloridom. Še močnejši kot amilorid, je bil v tem modelu zgoraj omenjeni amiloridni derivat etilizopropilamilorid.
V US-patentu 3 780 027 je zahtevana zaščita za acilgvanidine, ki so strukturno podobni spojinam s formulo I in iz njih so pridobljeni na tržišču obstoječi diuretiki, henlijeve pentlje kot bumetanid. Ustrezno poročajo, da imajo te spojine močno salidiuretično delovanje.
Presenetljivo je bilo, da spojine v smislu izuma ne izražajo nikakršnih neželenih in škodljivih salidiuretičnih, vendar pa zelo dobre antiaritmične lastnosti; zaradi tega so dobro primerne za zdravljenje stanj, ki npr. nastopajo pri pojavih pomanjkanja kisika. Spojine so zaradi svojih farmakoloških lastnosti izredno primerne kot antiaritmična zdravila z radioprotektivno komponento za infarktno profilakso in zdravljenje infarkta, kot tudi za zdravljenje angine pectoris, pri čemer tudi preventivno inhibirajo ali močno preprečujejo patofizološke prehode pri nastajanju ishemijsko induciranih poškodb, še posebno pri sprožanju ishemijsko induciranih aritmij srca. Zaradi njihovih zaščitnih učinkov proti patološkim hipoksičnim in ishemičnim situacijam, lahko spojine v smislu izuma s formulo I zaradi inhibicije celularnega Na+/H+ izmenjevalnega mehanizma, uporabljamo kot zdravila za zdravljenje vseh akutnih in kroničnih, z ishemijo izvanih poškodb ali s tem primarno ali sekundarno induciranih bolezni. To zadeva njihovo uporabo kot zdravil za operativne posege, npr. pri transplantacijah organov, pri čemer lahko spojine uporabimo tako za zaščito organov v dajalcu pred in po odvzemu, za zaščito odvzetih organov npr. pri rokovanju z njimi ali njihovem skladiščenju v kopeli fizioloških tekočin, kot tudi pri prevedbi v sprejemnikov organizem. Spojine so prav tako dragocena, zaščitno delujoča zdravila pri izvedbi angioplastičnih operativnih posegov, npr. na srcih, kot tudi na perifernem ožilju. Ustrezno njihovemu zaščitnemu delovanju proti ishemijsko induciranim poškodbam, so spojine primerne tudi kot zdravila za zdravljenje ishemij živčnega sistema, še posebno ZNS, pri čemer so npr. primerne za zdravljenje kapi ali možganskega edema. Poleg tega so spojine v smislu izuma s formulo I prav tako primerne za zdravljenje oblik šokov, npr. alergijskih, kardiogenih, hipovolemskih in bakterijskih šokov.
Poleg tega se spojine v smislu izuma s formulo I odlikujejo z močno inhibirajočim delovanjem na proliferacijo celic, npr. proliferacijo fibroblastnih celic in proliferacijo gladkih žilnih mišičnih celic. Zaradi tega pridejo spojine s formulo I v poštev kot dragoceni terapevtiki za bolezni, pri katerih predstavlja celična proliferacija primarni ali sekundarni vzrok, in zato jih lahko uporabljamo kot antiaterosklerotike, sredstva proti diabetičnim poznejšim komplikacijam, rakavim obolenjem, fibroznim obolenjem, kot fibrozi pljuč, fibrozi jeter ali fibrozi ledvic, organohipertrofijam in hiperplazijam, še posebno pri hiperplaziji prostate oz. hipertrofiji prostate.
Spojine v smislu izuma so učinkoviti inhibitorji celularnega antiporterja natrijevih protonov (Na+/H+-izmenjevalec), (Exchanger) ki je pri številnih boleznih (esencialni hipertoniji, aterosklerozi, diabetesu itd.) povišan tudi v takšnih celicah, meritve so lahko izvedljive, kot npr. v eritrocitih, trombocitih ali levkocitih. Spojine v smislu izuma so zato primerne kot izredna in enostavna znanstvena orodja, npr. v njihovi uporabi kot diagnostikov za določevanje in razlikovanje določenih oblik hipertonije, toda tudi ateroskleroze, diabetesa, proliferativnih obolenj itd. Poleg tega so spojine s formulo I primerne za preventivno zdravljenje za preprečevanje geneze visokega krvnega tlaka, npr. esencialne hipertonije.
Zdravila, ki vsebujejo spojino I, lahko pri tem apliciramo oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno ali z inhalacijo, pri čemer je prednostna aplikacija odvisna od vsakokratnega pojava bolezni.
Spojine I lahko pri tem uporabljamo same ali skupaj z galenskimi pomožnimi snovmi in sicer v veterinarski kot tudi humani medicini.
Katere pomožne snovi so primerne za želeno formulacijo zdravila je strokovnjaku znano na osnovi njegovega strokovnega znanja. Poleg topil, sredstev za tvorbo gela, supozitomih podlag, pomožnih snovi za tablete in drugih nosil aktivne snovi, lahko npr. uporabimo antioksidante, dispergirna sredstva, emulgatorje, protipenila, korektorje okusa, konzervirna sredstva, posredovala raztapljanja ali barvila.
Za oralno uporabno obliko zmešamo aktivne spojine z za to primernimi dodatki, kot nosili, stabilizatorji ali inertnimi razredčili in z običajnimi metodami jih uvedemo v primerne dajalne oblike, kot tablete, dražeje, kapsule, vodne, alkoholne ali oljne raztopine. Kot inertna nosila lahko uporabimo npr. gumi arabikum, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mlečni sladkor, glukozo ali škrob, še posebno koruzni škrob. Pri tem lahko dobimo pripravek tako kot suh, ali tudi kot vlažen granulat. Kot oljne nosilne snovi ali kot topila pridejo v poštev npr. rastlinska ali živalska olja, kot sončično olje ali ribje olje.
Za subkutano ali intravenozno aplikacijo, aktivne spojine, če je želeno, prevedemo z zanje običajnimi snovmi, kot posredovali raztapljanja, emulgatoiji ali nadaljnjimi pomožnimi snovmi, v raztopino, suspenzijo ali emulzijo. Kot topila pridejo npr. v poštev: voda, fiziološka raztopina kuhinjske soli ali alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, poleg tega pa tudi raztopine sladkorja, kot raztopine glukoze ali manitola, ali tudi zmes iz različnih navedenih topil.
Kot farmacevtsko formulacijo za dajanje v obliki aerosolov ali sprejev so primerne npr. raztopine, suspenzije ali emulzije aktivne snovi s formulo I v farmacevtsko neoporečnih topilih, kot še posebno etanolu ali vodi, ali zmesi takšnih topil. Formulacija lahko vsebuje po potrebi še tudi druge farmacevtske pomožne snovi kot tenzide, emulgatorje in stabilizatoije, kot tudi potisni plin. Takšen pripravek vsebuje aktivno snov običajno v koncentraciji od oko21i 0,1 do 10, še posebno od okoli 0,3 do 3 mas.%.
Doziranje aktivne snovi s formulo I za dajanje in pogostost dajanja sta odvisna od jakosti učinka in trajanja učinka uporabljenih spojin; poleg tega pa tudi od načina in jakosti bolezni, ki naj jo zdravimo, kot tudi od spola, starosti, teže in individualne sprejemljivosti sesalca, kije potreben zdravljenja.
V povprečju znaša dnevna doza spojine s formulo I pri okoli 75 kg težkemu pacientu vsaj 0,001 mg, prednostno 0,01 mg do 10 mg, prednostno 1 mg. Pri akutnih izbruhih bolezni, recimo neposredno po preživetju srčnega infarkta, so lahko potrebne tudi še višja in predvsem pogostejša doziranja, npr. do 4 posamezne doze na dan. Še posebno pri i.v. uporabi, recimo pri pacientu z infarktom na intenzivnem oddelku, je lahko potrebno do 100 mg na dan.
Analogno predpisom, podanim v izvedbenih primerih, lahko pripravimo v nadaljevanju uvedene spojine v smislu izuma s formulo I oz. njihove fiziološko prenesljive soli:
Seznam okrajšav:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetilformamid
TMU
NBS
AIBN
El
DCI
RT
EE
DIP
MTB mp
HEP
Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilsečnina N -br omsukcinimid a,Q!-azo-bis-izobutironitril trk elektronov desorpcija - kemijska ionizacija sobna temperatura etilacetat diizopropileter metilterciarni butileter tališče n-heptan
DME dimetoksietan
FAB hitro bombandiranje atomov
ch2ci2 diklormetan
THF tetrahidrofuran
eq ekvivalent
ES elektrosprejna ionizacija
Me metil
Et etil
Bn benzil
ZNS centralni živčni sistem
Slanica nasičena vodna raztopina NaCl
Eksperimentalni del
Splošni predpis za pripravo acil-gvanidinov (I)
Varianta A: iz karboksilnih kislin (II, L=OH)
1,0 eq. derivata karboksilne kisline s formulo II raztopimo oz. suspendiramo v brezvodnem THF (5 ml/mmol) in nato dopolnimo z 1,1 eq. karbonildiimidazola. Po mešanju 2 uri pri RT v reakcijsko raztopino vnesemo 5,0 eq. gvanidina. Po mešanju preko noči oddestiliramo THF pod znižanim tlakom (rotavapor), dopolnimo z vodo, nastavimo z 2 N HCI na pH 6 do 7 in odfiltriramo ustrezni acilgvanidin (formula I). Tako dobljene acil-gvanidine lahko z obdelavo z vodno, metanolsko ali etrsko solno kislino ali drugimi farmakološko prenesljivimi kislinami, prevedemo v ustrezne soli.
Splošni predpis za pripravo acil-gvanidinov (I)
Varianta B: iz alkilnih ostankov karboksilne kisline (II, L = O-alkil)
1,0 eq. alkilnega ostanka karboksilne kisline s formulo II, kot tudi 5,0 eq. gvanidina (prosta baza) raztopimo v izopropanolu ali suspendiramo v THF in kuhamo do popolne presnove (tenkoplastna kontrola) ob povratnem toku (tipični reakcijski čas 2 do 5 h). Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom (rotavapor), prevzamemo v EE in speremo 3 x z NaHC03-raztopino. Posušimo preko Na2SO4, topilo v vakuumu oddestiliramo in na kremenici kromatografiramo s primernim razvijalom npr. EE/MeOH 5:1.
(Tvorba soli primerjava varianta A).
PRIMER 1
2-amino-4-kloro-5-sulfamoil-benzoiIgvanidin-dihidroklorid pripravimo po varianti B iz ustreznega estra benzojske kisline.
Tal.: 288-290 °C.
PRIMER 2
2-amino-4-kloro-5-(N-etil-sulfamoil)-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti B iz ustreznega estra benzojske kisline. Tal.: 242 °C.
PRIMER 3
2-(N-butil-amino)-4-kloro-5-sulfamoil-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti B iz ustreznega estra benzojske kisline. Tal.: 286 °C.
PRIMER 4
2-(N-etil-amino)-4-kloro-5-sulfamoil-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti po B iz ustreznega estra benzojske kisline. Tal.: 290 °C.
PRIMER 5
2-amino-5-(l-piperidil)-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti B iz ustreznega estra benzojske kisline. Tal.: 170 °C.
PRIMER 6
2-amino-3-bromo-5-metil-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti A iz ustrezne benzojske kisline.
Tal.: >300 °C.
PRIMER 7
2-amino-3-metil-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga analogno po varianti B iz ustreznega metilestra benzojske kisline. Tal.: >270 °C.
PRIMER 8
2-amino-3,5-dikloro-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti A iz ustrezne benzojske kisline.
Tal.: 190 °C.
PRIMER 9
2-amino-5-kloro-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti A iz ustrezne benzojske kisline.
Tal.: >390 °C ob razpadu.
Rp = 0,27 (etilacetat)
PRIMER 10
2-amino-4,5-dimetoksi-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti A iz ustrezne benzojske kisline.
Tal.: 177 °C.
PRIMER 11
2-amino-4,5-dibromo-benzoilgvanidin pripravimo ga po varianti B iz ustreznega metilestra benzojske kisline.
Tal.: 158 °C.
PRIMER 12
2-dimetilamino-5-kloro-benzoilgvanidin-dihidroklorid pripravimo ga po varianti B iz ustreznega metilestra benzojske kisline.
Tal.: 135 -145 °C.
FARMAKOLOŠKI PODATKI:
Inhibicija Na+/H+-izmenjevalca kunčjih eritrocitov
Beli novozelandski kunci (Ivanovas) so dobivali standardno dieto z 2 % holesterina 6 tednov, da smo aktivirali Na+/H+ izmenjavo in tako smo lahko plamensko fotometrično določili Na+-dotok v eritrocite preko Na+/H+ izmenjave. Kri smo odvzeli iz ušesne arterije in jo s 25 IE kalijevega-heparina napravili nestrdljivo. Del vsakega vzorca smo uporabili za dvojno določevanje hematokritov s centrifugiranjem. Alikvoti, vsakokrat po 100 μ\, so služili za meritev Na-izhodne vsebnosti v eritrocitih.
Za določitev na amilorid-občutljivega dotoka natrija smo 100 μί vsakega krvnega vzorca, vsakokrat v 5 ml hiperosmolamem-sol-saharoza-mediju (mmol/1:140 NaCI, 3 KC1, 150 saharoza, 0,1 Ouabain, 20 tris-hidroksimetilaminometan), inkubirali pri pH 7,4 in 37 °C. Eritrocite smo nato 3-krat sprali z ledeno hladno raztopino MgCl2 Ouabaina (mmol/1:112 MgCl2, 0,1 Ouabain) in hemolizirali v 2,0 ml destilirane vode. Intracelulamo vsebnost natrija smo določili plamensko fotometrično.
Na+ neto dotok smo izračunali iz razlike med natrijevimi izhodnimi vrednostmi in vsebnostjo natrija v eritrocitih po inkubaciji. Z amiloridom zaviran dotok natrija smo dobili iz razlike vsebnosti natrija v eritrocitih po inkubaciji z in brez amilorida 3 x IO-4 mol/1. Na ta način smo postopali tudi pri spojinah v smislu izuma.

Claims (16)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Orto-amino-substituirani benzoilgvanidini s formulo I
    R(2)
    R(4)
    R(3)
    R(5)
    NH2
    NH2 kjer pomenijo:
    R(l) NR(50)R(6), R(50) in R(6) neodvisno drug od drugega vodik, (Cj-C8)-alkil ali (C1-C8)perfluoralkil;
    R(2), R(3), R(4) m R(5) neodvisno drug od drugega R(10)-SOa, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ali R(14)R(15)N-SO2-; a nič, 1 ali 2,
    R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega (C^Cgj-alkil, (Cj-Cgj-perfluoralkil, (C3C6)-alkeml ali -C bH2ab-R(16); ab nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(16) (C3-C?)-cikloalkil, fenil, ki je nesubstituiran ali substituiran z 1-3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi ali
    NR(17)R(18);
    R(17) in R(18) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali (Ct-C4)-alkil;
    ali
    R(ll), R(12), kot tudi R(14) in R(15) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2skupina nadomeščena s kisikom, S, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
    ali
    R(ll), R(12), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega vodik;
    R(2), R(3), R(4) in R(5) neodvisno drug od drugega SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ali -CR(25)R(26)R(27);
    R(21), R(22), R(23) in R(25) neodvisno drug od drugega -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino in dimetilamino; b nič, 1 ali 2;
    R(24), R(26) in R(27) neodvisno drug od drugega vodik, (C -C4)-alkil ali (C -C4) perfluoralkil;
    ali
    R(2), R(3),R(4) in R(5) neodvisno drug od drugega vodik, F, Cl, Br, J, CN;
    -(Xa)dg-Cd H2da+1’ ’(^)dh(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkeml ali -CdfH2dfR(30);
    (Xa) O, S ali NR(33);
    R(33)
    H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; dg nič ali 1;
    (Xb) O, S ali NR(34);
    R(34)
    H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
    dh nič ali 1; da nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db nič, 1, 2, 3, 4;2 de nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7; df nič, 1, 2, 3, 4; R(30)
    (C -C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ali naftil, pri čemer so aromati fenil, bifenilil ali naftil nesubstituirani ali substituirani z 1 - 3 substituenti, izbrani iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(31)R(32);
    R(31) in R(32)
    H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
    R(2), R(3), R(4) in R(5) neodvisno drug od drugega NR(40)R(41) ali -(Xe)-(CH2)ebR(45);
    R(40) in R(41) neodvisno drug od drugega vodik, (C1-Cg)-alkil, (Cj-Cg)perfluoralkil ali (CH2)e-R(42); e nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(42) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(43)R(44);
    R(43) in R(44) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali (C1-C4)-alkil; ali
    R(40) in R(41) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina na domeščena s kisikom, žveplom, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
    (Xe) O, S ali NR(47);
    R(47)
    H, (C1-C4)-alkil ali (Cj-CJ-perfluoralkil; eb nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(45) (C3-C?)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi, NR(50)R(51) in -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
    Xfa CH2, O, S ali NR(48);
    Xfb O, S ali NR(49);
    ed 1, 2, 3, 4;
    R(46) H, (C1-C4)-alkil ali (CfC4)-perfluoralkil;
    R(48), R(49), R(50) in R(51) neodvisno drug od drugega H ali (Cj-CJ-alkil ali (C -C4)-perfluoralkil;
    pri čemer pa R(3) in R(4) ne moreta biti vodik, kot tudi njihove farmacevtsko prenesljive soli.
  2. 2. Spojina s formulo I po zahtevku 1, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) NR(50)R(6);
    R(50) in R(6) neodvisno drug od drugega vodik, CF3 ali (Cj-C4)-alkil;
    R(2) in R(5) vodik;
    R(4) R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ali R(14)R(15)N-SO2-, a nič, 1 ali 2;
    R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega (C -Cg)-alkil, (Cj-Cgj-perfIuoralkil, (C3-C6)-alkenil ali -CbH2ab-R(16);
    ab nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(16) (C3-C7)-cikloalkil ali fenil, ki je nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti iz skupine, ki sestoji iz F,
    Cl, CF3, metila, metoksi ali NR(17)R(18);
    R(17) in R(18) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali (Cj-C4)-alkil; ali
    R(11) in R(12), kot tudi R(14) in R(15) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina nadomeščena s kisikom, S, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
    ali
    R(ll), R(12), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega tudi vodik;
    R(3) SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ali -CR(25)R(26)R(27);
    R(21), R(22), R(23) in R(25) neodvisno drug od drugega -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino in dimetilamino;
    b nič, 1 ali 2;
    R(24), R(26) in R(27) neodvisno drug od drugega vodik, (C1-C4)-alkil ali (C^CJ-perfluoralkil; ali
    R(3) in R(4) neodvisno drug od drugega F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)da-CdaH2da+1 ali (C3-C8)-alkeml ali -CdfH2dfR(30);
    (Xa) O, S ali NR(33);
    R(33)
    H, (Cj-C4)-alkil ali (C]-C4)-perfluoralkil; dg nič, 1;
    (Xb) O, S ali NR(34);
    R(34)
    H, (Cj-CJ-alkil ali (Cj-CJ-perfluoralkil; dh nič ali 1;
    da nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ali 8;
    db nič, 1, 2, 3 ali 4;
    de nič, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ali 7;
    df nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(30) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ali naftil, pri čemer so aromati fenil, bifenilil ali naftil nesubstituirani ali substituirani z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(31)R(32);
    R(31) in R(32) neodvisno drug od drugega H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
    ali
    R(3) NR(40)R(41) ali (Xe)-(CH2)ebR(45),
    R(40) in R(41) neodvisno drug od drugega vodik, (C -Cg)-alkil, (C -Cg)-perfluoralkil ali (CH2)e-R(42);
    e nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(42) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl,
    CF3, metila, metoksi in NR(43)R(44);
    R(43) in R(44) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali C -C -alkil; ali
    R(40) in R(41) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina nadomeščena s kisikom, žveplom, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
    (Xe) O, S ali NR(47);
    R(47)
    H, (Cj-C^j-alkil ali (C^-Cj-perfluoralkil; eb nič, 1, 2, 3 ali 4;
    R(45) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi, NR(50)R(51) in -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
    (Xfa) CH2, O, S ali NR(48);
    (Xfb) O, S ali NR(49); ed 1, 2, 3 ali 4;
    R(46) H, (CfC4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil;
    R(48), R(49), R(50) in R(51) neodvisno drug od drugega H, (C1-C4)-alkil ali (C -C4)perfluoralkil.
  3. 3. Spojina s formulo I po vsaj enem od zahtevkov 1 do 2, označena s tem, da v njej pomenijo:
    R(l) NR(50)R(6),
    R(50) in R(6) neodvisno drug od drugega vodik ali CH3;
    R(2) in R(5) vodik;
    R(4) R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ali R(14)R(15)N-SO2-; a 2;
    R(10), R(ll), R(12), R(13), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega (C1-Cg)-alkil, (Cj-Cgj-perfluoralkil al1 -CabH2ab-R(16); ab nič, 1 ali 2;
    R(16) fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(17)R(18);
    R(17) in R(18) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali CH3; ali
    R(ll) in R(12), kot tudi R(14) in R(15) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2 skupina nadomeščena s kisikom, S, NH, N-CH3 ali N-benzilom; ali
    R(ll), R(12), R(14) in R(15) neodvisno drug od drugega vodik;
    R(3) -OR(22) ali -NR(23)R(24);
    R(22) in R(23) neodvisno drug od drugega -CbH2b-(Cj-C9)-heteroaril, kije nesubsti tuiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino in dimetilamino;
    b nič, 1 ali 2;
    R(24) vodik, CH3 ali CF3;
    ali
    R(3) in R(4) neodvisno drug od drugega F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1 ali (^)dh'(^'^2)db'Qle^2de+l’
    (Xa) O, S ali NR(33); R(33) H, (C1-C4)-alkil ali (Cj-C^-perfluoralkil; dg nič; (Xb) O, S ali NR(34); R(34) H, (C1-C4)-alkil ali (C1-C4)-perfluoralkil; dh nič; da 1, 2, 3, 4; db nič; de 1,2, 3, 4;
    ali
    R(3) NR40)R(41) ali (Xe)-(CH2)ebR(45);
    R(40) in R(41) neodvisno drug od drugega vodik, (Cx-C8)-alkil, (Cj-Cg)perfluoralkil ali (CH2)g-R(42); e nič, 1 ali 2;
    R(42) (C3-C7)-cikloalkil, fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi in NR(43)R(44)
    R(43) in R(44) neodvisno drug od drugega H, CF3 ali CH3; ali
    R(40) in R(41) skupaj 4 ali 5 metilenskih skupin, od katerih je lahko ena CH2-skupina nadomeščena s kisikom, žveplom, NH, N-CH3 ali N-benzilom;
    (Xe) O, S ali NR(47);
    R(47)
    H, (CfC4)-alkil ali CF3; eb nič, 1 ali 2;
    R(45) (C3-C7)-cikloalkil ali fenil, kije nesubstituiran ali substituiran z 1 - 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki sestoji iz F, Cl, CF3, metila, metoksi, NR(50)R(51) in -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
    (Xfa) CH2,0, S ali NR(48);
    (Xfb) O, S, NR(49); ed 1 ali 2;
    R(46) H, (CfC4)-alkil ali CF3;
    R(48), R(49), R(50) in R(51) neodvisno drug od drugega H, (Cj-CJ-alkil ali CF3.
  4. 4. Postopek za pripravo spojine I po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s formulo kjer so R(l) do R(5) definirani kot v zahtevku 1 in kjer L stoji za odhodno skupino, ki se jo da zlahka nukleofilno substituirati, presnovimo z gvanidinom, in v danem primeru prevedemo v farmacevtsko prenesljivo sol.
  5. 5. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje aritmij.
  6. 6. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje ali profilakso srčnega infarkta.
  7. 7. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje ali profilakso angine pectoris.
  8. 8. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje ali profilakso ishemijskih stanj srca.
  9. 9. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje ali profilakso ishemijskih stanj perifernega in centralnega živčnega sistema in kapi.
  10. 10. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje ali profilakso ishemijskih stanj perifernih organov in okončin.
  11. 11. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje stanj v šoku.
  12. 12. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za uporabo pri kirurških operacijah in transplantacijah organov.
  13. 13. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za konzerviranje in skladiščenje transplantatov za kirurške namene.
  14. 14. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zdravljenje bolezni, pri katerih predstavlja poliferacija celic primarni ali sekundami vzrok in tako njihova uporaba kot antiaterosklerotikov, sredstev proti diabetičnim kasnejšim komplikacijam, rakastim obolenjem, fibroznim obolenjem, kot fibrozi pljuč, fibrozi jeter ali fibrozi ledvic, hiperplaziji prostate.
  15. 15. Uporaba spojine I po zahtevku 1 za pripravo znanstvenega orodja za inhibicijo Na+/H+-izmenjevalca, za diagnozo hipertonije in proliferativnih obolenj.
  16. 16. Zdravilo, označeno s tem, da vsebuje učinkovito količino spojine I po enem ali več zahtevkih 1 do 3.
SI9500211A 1994-06-29 1995-06-29 Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them SI9500211A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4422685A DE4422685A1 (de) 1994-06-29 1994-06-29 Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9500211A true SI9500211A (en) 1996-02-29

Family

ID=6521760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9500211A SI9500211A (en) 1994-06-29 1995-06-29 Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0690048A1 (sl)
JP (1) JPH0812643A (sl)
CN (1) CN1119183A (sl)
AU (1) AU2330095A (sl)
CA (1) CA2152878A1 (sl)
CZ (1) CZ169295A3 (sl)
DE (1) DE4422685A1 (sl)
FI (1) FI953173A (sl)
HU (1) HUT72413A (sl)
IL (1) IL114377A0 (sl)
NO (1) NO952596L (sl)
NZ (1) NZ272449A (sl)
PL (1) PL309386A1 (sl)
SI (1) SI9500211A (sl)
SK (1) SK84195A3 (sl)
TW (1) TW273545B (sl)
ZA (1) ZA955342B (sl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB966816A (en) * 1961-09-05 1964-08-19 Ciba Ltd New guanidines and process for their preparation
US3780027A (en) 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0603650T3 (da) * 1992-12-16 1997-10-20 Hoechst Ag 3,5-Substituerede aminobenzoylguanidiner, fremgangsmåde til deres freemstilling, deres anvendelse som lægemiddel eller diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf.
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
TW273545B (sl) 1996-04-01
HU9501925D0 (en) 1995-08-28
AU2330095A (en) 1996-01-11
FI953173A0 (fi) 1995-06-27
EP0690048A1 (de) 1996-01-03
SK84195A3 (en) 1996-10-02
JPH0812643A (ja) 1996-01-16
HUT72413A (en) 1996-04-29
NO952596D0 (no) 1995-06-28
CA2152878A1 (en) 1995-12-30
FI953173A (fi) 1995-12-30
DE4422685A1 (de) 1996-01-04
ZA955342B (en) 1996-02-13
NZ272449A (en) 1996-07-26
CN1119183A (zh) 1996-03-27
CZ169295A3 (en) 1996-05-15
IL114377A0 (en) 1995-10-31
NO952596L (no) 1996-01-02
PL309386A1 (en) 1996-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
EP0640593B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
US20010020042A1 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
EP0700899B1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318658A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
NZ250450A (en) Substituted aminobenzoylguanidines and medicaments thereof
SI9500211A (en) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
EP0765867A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
SI9500280A (en) Benzoylguanidines substituted with n-oxide of heterocyclic, process for their preparation, their use as a medicine or diagnostic agent, a medicine containing them and also intermediate products for their preparation
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
US6153651A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
DE19608161A1 (de) Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502795A1 (de) Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765868A1 (de) Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament