TW382621B - Fluoro-alkyl/alkenyl-substituted benzoylguanidines, the preparation, the use as a medicine or diagnostic agent, and the medicines containing them - Google Patents

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五、發明説明（/2 ) A7 B7 |修iE 專利申請案第84101385號1補充 ROC Patent Appln. No. 841013 修正/補充之中文說明書第14 ' 14-1、14-2 ·、14-3、14-4及19頁晰株-Amended Supplemented Pages 14 ' 14-1 ' 14-2 ' 14-3 ' 14-4 and 19 of tiie ____Chinese Specification -Enel . Π 浪國88年5月10日送呈)^--- (Submitted on May 10,1999) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 血球，血小板或白血球上。因此根據本發明化合物適用為 優秀，簡便且科學之工具，例如：可用為判斷及分辨高血 壓特定形式之診斷劑，亦可診斷動脈硬化，糖尿病，增殖 性病變，等等。此外，式I化合物適用於預防療法，供預 防形成高血壓例如，自發性高血壓。 可證明各種疾病與藥理作用/試驗之間的關係之文獻 資料如下： 狹心症與節律不整： 狹心症之形成乃係由於冠狀動脈之暫時關閉，而使得 血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成了心律失常， 降低了心臟的效率，進而使心臟受損。上述之情形可以藉 著抑制"antiporter"而減至最小，蓋其·可避免細胞内之約堆 積。 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後，於 再灌注期開始之際，亦即在補充氧氣時，會發生節律不整 的現象’而NHE-交換抑制劑會減少這些節律不整的發生 次數與持續時間。參考文獻： l.Scholz W. Albus U, Lang HJ, Linz W, Martorana PA Englert HC, Scholkens BA, Hoe 694, a new Na^/H^ 14 本紙張尺度適用中國國家橾2M CNS ) A4规柢i 、 - I " SJ a y n υ a. ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •...... 1-»·-- Bi 1^1 I— · • 訂

A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關式I苯甲醯胍類 R (1)r(2)A R(3)

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N Η κ NH 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 其中 R(l)爲氫、F、（M、Br、I、CN、N〇2、（C 1 -C 8 )-垸基， (C 3 _C 8 ) _環燒基或〇a- (CH 2 )b_ (CF 2 )c_CF 3 ; a爲零或1 ; b爲零、1或2 ; c爲零、1、2或3 ; R(l)爲2 -; m爲零，1或2 ; , R(5)與R(6)分别爲（C 1 -C8 )-烷基、（C3 -C6 )-烯基 、CF 3 或-CnH2n_R(8); n爲零、1、2、3或4 ; R(7)爲氳或（Ci -C4 )-烷基； R(8)爲（C3 -C7 )環烷基或苯基，其未經取代或經1至 3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF3、甲基 、甲氧基與NR(9)R(10); R(9)與R(10)分别爲氫或(Ci -C4 )-烷基； 或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（ 修正 補充 本槐年 exchange inhibitor and its effects in cardiac ischaemia, Br J Pharmacol 1993; 109:562-568. 2. Dennis SC, Cotzee WA, Cragoe EJ, Opie LH. Effects of proton buffering and of amiloride derivatives on reperfusion arrhythmias in isolated rat hearts. Circ Res 1990； 66:1156-1159. 3.Scholz W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkens BA. Effects of exchange inhibitors in cardiac ischemia. J Mol Cell Cardiol 1992; 24:731-739. 4. Scholz W, Albus U. Na+/H+ exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 1993; 88:443-455. 梗塞與心臟移植： 兩者均會干擾血液供給之結果（於梗塞的大部份情形 中，僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由 NHE(Na+/H+-交換子)-抑制避免細胞之破壞，即由於質子 (其由厭氧的流程中產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故 鈣無法流入。藉著於細胞内堆積質子，可減少細胞之代謝， 直至產生再氧化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上之說明係參酌： 1. the reirew of Schlz et al., Basic Res. Cardiol. 88, 443(1993) 2. by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 3. by Scholz et al., Br. J. Pharmacol. 109, 562(1993) 有關於增殖： 14- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2) R(6)爲Η ; 或R(6)與R(7)共同形成4或5個亞甲基，其中一個CH2 基團可被氧、S、皿、N-CH3或N-苄基置換； 或 R(l)爲-SR(ll)、-OR(ll)或-CR(11)R(12)R(13); ji(ii)爲-cph2p-(c3 -C8 )_環烷基、-(Ci -C9 )-雜芳 基、或苯基， 其中芳香系未經取代或經1至3個選自下列之取代 基取代：F、Cl、CF 3、CH 3、甲氧基、嬅基、胺 基、甲胺基與二甲胺基； R(12)與R(13)分别如R(ll)之定義，或爲氫或 (C 1 -C 4 )-燒基； P爲零、1或2 ; 或 .... R(l)爲苯基、蒸基、聯苯基或（C.i -C.9 )-.雜芳基，後者 係利用C或N連接， 其係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代： F、Cl、CF 3、CH 3、甲氧基、經基、胺基、甲胺基與 二甲胺基； R(2)&-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、 -CF〔（CF2 )q-CF3 )〕UU5)〕或 -C〔（CF2 )r-CF3〕=CR(15)R(16); R(14)爲（Ci -C4 )_ 垸基或（C3 -C6 )-環烷基； R(15)與R(16)分别爲氳或（C 1 -C4 )-垸基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 擊· -訂 五、發明説明（ 動脈粥樣硬化 A7 B7 丨修正.I補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較新的學說咸認為動脈粥樣硬化之特徵係在於細胞膜 中之生長及增殖過程，且NHE-活化與動脈粥樣硬化間係 具有因果關係。舉例而言，典型的血管收縮藥（如血管緊張 素Π)(其可活化NHE)具有致有絲分裂之效應，於纖維細胞 與平滑肌細胞中均可證實NHE-活性與DNA-合成間具有密 切的關聯。 再者，可檢測到肥大劑(hypertrophic agent，血管緊張素 Π)與增生劑係以不同的方式刺激NHE。於具有相當高的 代謝的增殖血管平滑肌細胞中，NHE亦具有防止質子於細 胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。 以上之說明係參酌： 1. Lapointe et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1, P9 (1994) 2. Buhler et al.5 J. Biol. Chem. 264, 12582 (1989) 3. Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992) 4. Ng et al., Kidney Intern. 41, 872 (1992) 5.Semplicini et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16 (1994) 一般增殖： 不同之研究已顯示細胞内的酸中毒可減緩細胞增殖現 象，而最終使細胞增殖現象停止。NHE-1於細胞之pH原 狀穩定(pH-homeostasis)中的中柩功能使其於生長與增殖障 礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少antiporter 的細胞的致癌能力。 14-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) • - —I— I. - - - -- I ---! II-1..........— 社衣 I— . n -訂------m·^.-- A7 _B7 __ , 五、發明説明（3 ) q爲零、1或2 ; r爲零、1或2; R(3)如R(l)之定義； R(4)爲氫、（Ci -C3 )_烷基、F、Cl、Br、I、CN或 -(CH2 )s-(CF2 )t-CF3 ； /s爲零或1 ; t爲零、1或2 ; 及其醫藥上可接受之鹽。 較佳式I化合物爲其中： R(l)爲H、F、C卜 Br、CN、（Ci -C4 )-垸基、(C3 -C6 )-環燒基或 〇a-(CF2 )c_CF3 ; a爲零或1 ; c爲零、1、2或3; 或 . R(l)爲; m爲零、1或2 ; R(5)與 R(6)分别爲（Ci -C4 )-烷基，（C3 -C6 )_ 烯基、 CF 3 或 _0πΗ2η_β(8); η爲零或1 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R(7)爲氫或（Ci -C4 )-烷基； R(8)爲（C3 _C6 )-環烷基或苯基，其係未經取代或經 1至3個選自下列之取代基取代：F、Cl、CF 3、 甲基、甲氧基與NR(9)R(10); R(9)與R(10)爲氫或（Ci -C4 )-烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A 7 B7 福免 五、發明説明（ 以上之說明係參酌： l.Cragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313 (1984) 2_Chigo et al” J. Cell Physiol. 145, 147 (1990) 3. Gragoe at al.，Cancer Res. 51，3212 (1991) 4· Horvat et al.，Eur. J· Cancer 29A，132 (1993) 腫瘤： 特別地’選擇性的NHE抑制對於可以高溫治療的腫瘤 應具有利的影響，以下之刊物則證實了可使用縣吡0秦 (amiloride)與脒吡嗉衍生物之組合進行治療。 1. Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 25, 95-103 (1992) 2. Song et al., Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258 (1993) 3. Tannock et al” Br. J. Cancer, 67, 297-303 (1993) 糖尿病末期併發症： NHE之活化作用與關於糖尿病第1型病人之腎病其間 有岔切的關聯性’若NHE-活性未增加，則病人不會罹患 明顧的腎病’其解釋為：增加之反向共同運輸活性會減退 具糖尿病之器官其負面改變之發展情形。 文獻資料： 1. Ng et al., Diabetologia 33, 371 (1990) 2. Salles et al., J. Hypertens. 9, Suppl. 6, p. 222-223 (1991) 3. Guicheney et al” J. Hypertension 9, p 6, p 314 (1991) 4· Laffel，Diabetologia 34, 452 (1991) 14-3 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

II — — — — -裝------訂--------HI A7 B7 五、發明説明（〇 或 R(6)爲氫； 或 R(6)與R(7)共同形成4或5個亞甲基，其中一個CH2基 國可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基置換， 或广 R(l)爲-0R(11); R(ll)爲-CfH2f-(C3 -C6 )-環烷基、-(q -C9 )-雜芳基 或苯基， 其中芳香係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取 代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、鲽基、胺基、甲胺 基與二甲胺基； f爲零或1 ; 或 - R(l)爲苯基、萘基、聯苯基或（C! -C9 )-雜芳基，後者係 經由C或N連接，其係未經取代或經1至3個分别選自 下列之取代基取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、鲽 基、胺基、甲胺基與二甲胺基； R(2)&-CF2R(14)、-CF〔R(15)〕〔R(16)〕、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -CF〔（CF2 )q-CF3 )〕〔R(15)〕或 -C ( (CF2 )r-CF3 ] =CR(15)R(16)； R(14)爲（C i -C4 )-垸基或（C 3 -C6 )-環烷基； R(15)與R(16)分别爲氫或（Ci -C4 )-垸基； q爲零、1或2 ; -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（ 5. Jensen et al., Diabetologia 34, 452 (1991) 6. Diising et al·，Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11，607-608 (1992) 7. Freeman et al., Clin, Sci. 82, 301 (1992) 8. Semplicini et al., Eur. J. Clin. Invest. 22(4), 254 (1992) 9. Diising et al., Medizinische Klinik 87, 378 (1992) 10. Diising et al., Deutsches Arzteblatt 91, C-1318 (1994) 本文中’含化合物I之藥劑可經口，非經腸式，經靜 脈内或經直腸式，或吸入式投藥，較佳投藥途徑尚依病變 本身狀況而定。本文中，化合物I可單獨使用或與醫藥輔 助物質併用，不論用於獸醫或人類醫學皆然。 .相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種輔助物質 適合所需之醫藥調配物。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基 質，錠劑輔助物質，及其他活性化合物載劑外，尚可使^ 例如，抗氧化劑，勻散劑，乳化劑’消泡劑，口味改良劑， 防腐劑，溶解劑或染料。 月 為了製備口服用形式，活性化合物與適用於此目的之 =加物混合’ h:載體物質，安定劑或惰性稀釋劑， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .β 轉化或適合投藥之形式，如：錠劑，包衣錠劑， =;囊2性’酒精性或油性溶液。可使用例如：阿拉 氧化鎂，機’餐斜，乳糖，葡萄糖或殿 制米澱粉，作為惰性賦形劑。本文中，盤。I 製成乾性或祕顆粒。植物油或動物油，例如 二 或繪魚油適用為油性賦形劑或作為溶劑。 夺'化> 目皮下或靜細趙時，活性化合物若需要時，盘此 目的吊用之物質’如:溶解劑，乳化劑，或其他輔助物 14·‘ 本紙張从適财關 (匸邮〉八4規格（210父297公釐） A7 B7 五、發明説明（5 ) r爲零、1或2 ; R(3)如R(l)之定義； R(4)爲H、（Ci -C3 )-烷基、F、C卜 Br、CN或CF3 ; 及其醫藥上可接受之鹽。 特别佳之式I化合物爲其中： R(l)爲氳、F、Cl、Br、（Ci -C4 )-垸基、（C5 -C6 )- 〆· 環燒基或〇a-(CF2 )e-CF3 ; a爲零或1 ; c爲零或1 ; 或 β(1)爲R(5)-S02 ; R(5)爲（Ci -C4 )_ 燒基或 CF3 ; 或 R(l)爲-OR(ll); . R(ll)爲（C4 _C6 )_環燒基，11奎琳基，異11奎琳基，或口比 啶基，其係各經由C或N鍵結， 或苯基，其係未經取代或經1至3個選自下列之取代 基取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、嬅基、胺基 、甲胺基與二甲胺基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 R(l)爲11奎琳基，異峻琳基或ajfc啶基，係各經由C或N键結 ，或爲苯基，其係未經取代或經1至3個選自下列之取 代基取代：F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、經基、胺基 、甲胺基與二甲胺基； -7 - 本紙張X度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S8B621 A7 ___________B7 _ 五、發明説明（) ' — |#i£ -= ~~ 補充本涊年m c)3-(曱磺醯基)_4-(2’-三氟甲基乙基）苯甲醯胍鹽酸鹽，係 根據B項胍化反應製備。 藥理資料 兔子紅血球的Na+/H+交換子之抑制作用 以含有2%膽固醇的標準飲食飼養白色紐西蘭兔子 (Ivanovas)六星期，活化其Na+/H+交換且因此能藉火焰光 譜分析測定出經由Na+/H+交換而流入紅血球内之Na+e 血樣取自耳動脈並以25 Ιϋ的肝素鉀防止凝結。每個樣品 的一部分經離心做二次血球容積測定。各取1〇〇微升供測 定紅血球的最初鈉離子含量。 為測定對氨氯吡脎敏感的鈉流入，將10〇微升的各種 血液樣品各培育於5毫升，pH為7.4，37°C下的高濃度鹽 /蔗糖介質裡(毫莫耳/升：14〇NaC13 κα, 15〇蔗糖，〇1 烏巴因）將紅血球洗過三遍，於2〇毫升的蒸餾水中將血球 /谷解。經火焰光譜分析測定細胞内的納含量。 最初的鈉值與經培育後紅血球的鈉含量間之差為鈉離 子流入的淨值。經測定與含有或不含有3X104莫耳/升的 氨氯吡脒一同培育之紅血球之鈉合量差，可知氨氯吡胨對 納ΛΙΙ·入之抑制效果。本發明的化合物也是用同樣方法測定。 結果Na+/H+交換子之抑制作用： 實例 1 : IC5〇 = 〇.98 μΜ/升 實例 2 : lc5〇 = 0.26 μΜ/升 實例 3 : lc5〇 = 0 27 μΜ/升 -19 - I紙張尺度適用中國國a齡7·2ΐ〇χ滕楚)------ (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .裳· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) R(2)爲-CF 2 R(14)、-CF〔 R(15)〕〔 R(16)〕、CF(CF 3 ) (R(15)) ' -C(CF3 )=CR(15)R(16)； R(14)爲（Ci -C4 )-烷基或（C3 -C6 )-環烷基； R(15)與R(16)分别爲氫或（C i -C4 )_垸基； R(3)爲氫、F、Cl、Br、I、-S02 Me或CF3 ; R(4)爲氫、甲基、F、Cl或-CF3 ; 及其醫禁上可接受之鹽。 咸了解（Ci -C 9 )-雜芳基係指衍生自苯基或蒸基之自由 基，其中一個或多個CH2基困被N置換且/或其中至少二 個相鄰CH基困被S、Μ或0置換（形成5員芳香環）。此外 ，雙環自由基之縮合位置上一個或二個原子可爲Ν原子（ 如：吲oiM井基）。 (C 1 -C 9 )-雜芳基特定言之爲蚨喃基、II塞吩基、砒咯基 、咪唑基、毗唑基、三唑基、四唑基、哼唑基、異Bf唑基 、噻唑基、異噻唑基、她啶基、毗畊基、嘧啶基、噠畊基 、吲呤基、H5丨唑基、n奎琳基、異b奎p林基、酞畊基、n奎哼琳 基、β奎唑琳基及噌琳基。 若取代基β(1)至R(4)之一含有一個或多個不對稱中心時 ，此等中心可呈S-或R-组態。此等化合物可出現旋光異構 物，非對映異構物，消旋物或其混合物^ 所指定之燒基自由基可呈直鍵或分k。 本發明尚有關一種製備化合物1之方法，其包括使式π 化合物與胍反應 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準又⑶^从^^⑺❶)^?》.） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •裝. -訂 五、發明説明（7) Α7 Β7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R(l)至R(4)如上述定義，且L爲容易經親核性取代之 釋離基。 式II活化酸衍生物，式中L爲烷氧基，以甲氧基較佳， 苯氧基，苯硫基，甲硫基或2-瞅啶硫基，或爲氮雜環，以 1-咪唑基較佳，其製法宜依本身已知方式，由其基礎之默 基氣（式II，L=C1)製得，其羰基氣部份則再依本身已知 方式由其基礎之羧酸（式Π，L=〇H)製得，例如：使用亞 硫醯氣。 . 除了式II默基氣（L=C1)外，亦可製備其他式II活化酸 衍生物，其係依本身已知方式，直接由其基礎之苯甲酸衍 生物（式II，L=OH)製得，如，例如：製備式ΙΪ中， L=0CH3之甲酯時，以含HC1氣體之甲醇溶液處理，製備 式II咪唑化物時，以羰基二咪唑處理〔L=卜咪唑基， Staab.Angew.Chem. Int.Ed.Engl. 1,351-367(1962)〕， * 製備混合酸肝時，以Cl-COOC 2 Η 5或甲苯續酿氣於三乙胺 之存在下，於惰性溶劑中處理，及活化苯甲酸時，以二環 己基碳化二亞胺（DCC)或以0-〔（氰基-(乙氧羰基）亞甲基) 胺基〕-1,1,3,3,-四甲基糖醛馐四氟硼酸鹽（"ΤΟΤϋ")處理 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ____ _ B7 , ..... — 五、發明説明（8) (第21屈歐洲胜肽研討會記綠，胜肽199〇年，編輯者：E 奇拉特與D.安德魯，伊斯康，菜登， of the 21st European Peptide SymposiUm,Peptide 1990,Editors E.Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden ,(1991)〕。一系列製備式II活化後酸衍生物之方法及其 文與來源示於J.馬奇之"高級有機化學"，第3版，強威利 乂子 a 司，1985年，第350頁（J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd Edition,John Wiley & Sons, 1985,p. 350) 〇 , ’ 式I I活化羧酸衍生物與胍之反應係依本身已知方式，於 質子性或非質子牲之極性但惰性有機溶劑中進行。此時已 證實甲醇’異丙醇或THF，於20¾至此等溶劑之沸點溫度 下’適用於苯甲酸甲酷（II，L= OMe)與胍之反應。化合物 Π與無鹽胍之大多數反應宜使用非質子性惰性溶劑如： THF，二甲氧乙垸或二氧陸園。然而，當使用鹼，如，例 如：NaOH時，亦可使用水作爲II與胍之反應溶劑。 當L=C1時，適宜添加一種"捕酸劑"，例如：過量胍之 形式，以與氫鹵酸結合。 有些式Π之基礎苯甲酸衍生物係已知者，且説明於文獻 中。未知之式II化合物可依文獻上已知方法製備〇所產生 之苯甲酸根據上述反應過程反應，產生根據本發明之化合 物I。 於2、3、4及5位置上引進一些取代基時，係依文獻上 已知之方法，由芳基齒化物或芳基三氟甲磺酸鹽與例如： -10- 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐) """" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· -訂 A7 五、發明説明（9 ) 有機錫酸里，有機二經喊或有機職或有機銅化合物或 有機鋅化合物進行鈀媒介之交又偶合作用。 苯甲酿胍類I通常爲弱驗，且可與酸結合，形成鹽。所 有醫藥上可耐受之鹽類，例如：卣化物（特定言之鹽酸鹽） ,乳酸琿，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸 毛’甲續酸|| ’及對甲苯橫酸鹽均爲合適之酸加成逢。 化合物I爲經取代之醯基胍類。 最/、代表性之酿基脈類爲她併衍生物艾莫德（ami l〇r )’其在療法中作爲保留鉀之利尿劑使用。文獻中亦説明 許多種其他艾莫德類化合物，如，例如，二甲基艾莫德或 乙基異丙基艾莫德。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

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NH 2 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裂 艾莫德iR’H 二甲基艾莫德：r，，r"=CH3 乙基異丙基艾莫德：r，= CH2 h5，R" = CH(CH3 ) 此外’已有研究發現艾莫德具有抗節律不整性質（ Circulation 79,1257至 1263(1989))。然而，反對廣泛使 用艾莫德作爲抗節律不整劑的因素爲此效應表現相當微弱 且伴随出現血壓過低及促尿排泄氣化鈉之效應，後者副效 -11- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 —穿------訂----------— M濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 應係當治療心律不整時不期望者。 在單離之動物心臟上進行實驗時，亦得到艾莫德具有抗 節律不整性質之現象（Eur.Heart J.9(suppl.l) : 167 (1988)(摘要本1))。因此發現，使用例如：老鼠心臟時， 艾莫德可以完全抑制人工謗發之心室纖維顫動。上述艾莫 德负生物，乙基異丙基艾莫德在此模式系統上甚至比艾莫 德更有效力。 US-A-5 091 394與ΕΡ-Α-0 556 674 A1(H0E 92/F 034) 所述及之苯甲醯胍未具有任何（部份氟化）垸基或烯基側鏈 可供安定代謝作用。 美國專利案3 780 027中申請專利之醯基胍類之結構類 似式I化合物，且係衍生自市售利尿劑商品如：布坦奈德 (bumetanide)。同樣地，這些化合物據報告指出具有強烈 之利尿排鹽活性。 因此驚人地發現，根據本發明化合物不具有任何不期望 且不利之利尿排里性質，但反而在例如：與缺氧症狀有關 而發生之節律不整上具有非常良好活性。因此這種醫藥性 質使該等化合物極適用爲具有保護心臟成份之抗節律不整 蔡劑，供預防及治療梗塞，及治療狹心症，該等化合物可 保護性地抑制或強力減低與絶血謗發傷害現象有關之病理 生理病變，特定言之與絶血誘發心律不整有關之病理生理 病變。就其對抗病理性缺氧與絶血狀態之保護效果而言， 根據本發明式I化合物由於可抑制細胞Na+ /H+交換機 制，因此可作爲治療所有因絶血引發之急性或慢性傷害， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（η) 或因而原發性或績發性謗發之疾病<?此點使其適用爲外科 手術之藥劑，例如：與器官移植有關之手術上，可在摘除 器官之前及期間保護在供給者體内之器官，並保護已摘除 之器官，例如：當以生理浴液體處理時，或當存放在此等 液體中時，亦可用於與器官植入受體中之過程。當在例如 :y臟或周邊血管上進行血管造形手術時，此等化合物同 樣地爲有償値之保護性禁劑。根據其對抗絶血性謗發傷害 之保護作用，該等化合物亦適用爲治療神經系統（特定 言之CNS)絶血之藥劑，例如供治療中風或腦水腫。此外， 根據本發明式ί化合物同樣地適用於治療各種休克形式， 如，例如，過敏性休克，心臟性休克，血容積減少性休克 及細菌性休克〇 此外，根據本發明式I化合物對細胞增殖作用具有値得 注意之強烈抑制效果，例如.：對抗纖維織母細胞之增殖及 血管平滑肌細胞之增殖。因此式I化合物適用爲以細胞增 殖代表原發性或續發性病因之疾病之有償値醫療劑，且因 此可作爲抗動脈硬化劑，及作爲對抗糖尿病續發性併發症 ，癌症病變，纖維變性病變如：肺纖維變性，肝纖維變性 或腎纖維變性，及對抗器官肥大及器官增殖性肥大，特定 言之攝護腺之肥大或增殖性肥大等之藥劑。 Λ 根據本發明化合物爲細胞鈉/質子反向共同運輸劑ί Na+ /Η+交換劑）之有效抑制劑，在許多種病變中（基本上 指高血壓，動脈硬化，糖尿病，等等），細胞中之Na+ /H+ 交換劑含量亦增加，很容易測得，如，例如：可出現在紅 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 五、發明説明（/2 ) A7 B7 |修iE 專利申請案第84101385號1補充 ROC Patent Appln. No. 841013 修正/補充之中文說明書第14 ' 14-1、14-2 ·、14-3、14-4及19頁晰株-Amended Supplemented Pages 14 ' 14-1 ' 14-2 ' 14-3 ' 14-4 and 19 of tiie ____Chinese Specification -Enel . Π 浪國88年5月10日送呈)^--- (Submitted on May 10,1999) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 血球，血小板或白血球上。因此根據本發明化合物適用為 優秀，簡便且科學之工具，例如：可用為判斷及分辨高血 壓特定形式之診斷劑，亦可診斷動脈硬化，糖尿病，增殖 性病變，等等。此外，式I化合物適用於預防療法，供預 防形成高血壓例如，自發性高血壓。 可證明各種疾病與藥理作用/試驗之間的關係之文獻 資料如下： 狹心症與節律不整： 狹心症之形成乃係由於冠狀動脈之暫時關閉，而使得 血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成了心律失常， 降低了心臟的效率，進而使心臟受損。上述之情形可以藉 著抑制"antiporter"而減至最小，蓋其·可避免細胞内之約堆 積。 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後，於 再灌注期開始之際，亦即在補充氧氣時，會發生節律不整 的現象’而NHE-交換抑制劑會減少這些節律不整的發生 次數與持續時間。參考文獻： l.Scholz W. Albus U, Lang HJ, Linz W, Martorana PA Englert HC, Scholkens BA, Hoe 694, a new Na^/H^ 14 本紙張尺度適用中國國家橾2M CNS ) A4规柢i 、 - I " SJ a y n υ a. ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •...... 1-»·-- Bi 1^1 I— · • 訂 B7 五、發明説明（ 修正 補充 本槐年 exchange inhibitor and its effects in cardiac ischaemia, Br J Pharmacol 1993; 109:562-568. 2. Dennis SC, Cotzee WA, Cragoe EJ, Opie LH. Effects of proton buffering and of amiloride derivatives on reperfusion arrhythmias in isolated rat hearts. Circ Res 1990； 66:1156-1159. 3.Scholz W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkens BA. Effects of exchange inhibitors in cardiac ischemia. J Mol Cell Cardiol 1992; 24:731-739. 4. Scholz W, Albus U. Na+/H+ exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 1993; 88:443-455. 梗塞與心臟移植： 兩者均會干擾血液供給之結果（於梗塞的大部份情形 中，僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由 NHE(Na+/H+-交換子)-抑制避免細胞之破壞，即由於質子 (其由厭氧的流程中產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故 鈣無法流入。藉著於細胞内堆積質子，可減少細胞之代謝， 直至產生再氧化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上之說明係參酌： 1. the reirew of Schlz et al., Basic Res. Cardiol. 88, 443(1993) 2. by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 3. by Scholz et al., Br. J. Pharmacol. 109, 562(1993) 有關於增殖： 14- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 五、發明説明（ 動脈粥樣硬化 A7 B7 丨修正.I補充 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較新的學說咸認為動脈粥樣硬化之特徵係在於細胞膜 中之生長及增殖過程，且NHE-活化與動脈粥樣硬化間係 具有因果關係。舉例而言，典型的血管收縮藥（如血管緊張 素Π)(其可活化NHE)具有致有絲分裂之效應，於纖維細胞 與平滑肌細胞中均可證實NHE-活性與DNA-合成間具有密 切的關聯。 再者，可檢測到肥大劑(hypertrophic agent，血管緊張素 Π)與增生劑係以不同的方式刺激NHE。於具有相當高的 代謝的增殖血管平滑肌細胞中，NHE亦具有防止質子於細 胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。 以上之說明係參酌： 1. Lapointe et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1, P9 (1994) 2. Buhler et al.5 J. Biol. Chem. 264, 12582 (1989) 3. Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992) 4. Ng et al., Kidney Intern. 41, 872 (1992) 5.Semplicini et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16 (1994) 一般增殖： 不同之研究已顯示細胞内的酸中毒可減緩細胞增殖現 象，而最終使細胞增殖現象停止。NHE-1於細胞之pH原 狀穩定(pH-homeostasis)中的中柩功能使其於生長與增殖障 礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少antiporter 的細胞的致癌能力。 14-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) • - —I— I. - - - -- I ---! II-1..........— 社衣 I— . n -訂------m·^.-- A 7 B7 福免 五、發明説明（ 以上之說明係參酌： l.Cragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313 (1984) 2_Chigo et al” J. Cell Physiol. 145, 147 (1990) 3. Gragoe at al.，Cancer Res. 51，3212 (1991) 4· Horvat et al.，Eur. J· Cancer 29A，132 (1993) 腫瘤： 特別地’選擇性的NHE抑制對於可以高溫治療的腫瘤 應具有利的影響，以下之刊物則證實了可使用縣吡0秦 (amiloride)與脒吡嗉衍生物之組合進行治療。 1. Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 25, 95-103 (1992) 2. Song et al., Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258 (1993) 3. Tannock et al” Br. J. Cancer, 67, 297-303 (1993) 糖尿病末期併發症： NHE之活化作用與關於糖尿病第1型病人之腎病其間 有岔切的關聯性’若NHE-活性未增加，則病人不會罹患 明顧的腎病’其解釋為：增加之反向共同運輸活性會減退 具糖尿病之器官其負面改變之發展情形。 文獻資料： 1. Ng et al., Diabetologia 33, 371 (1990) 2. Salles et al., J. Hypertens. 9, Suppl. 6, p. 222-223 (1991) 3. Guicheney et al” J. Hypertension 9, p 6, p 314 (1991) 4· Laffel，Diabetologia 34, 452 (1991) 14-3 本紙張尺度適.用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

II — — — — -裝------訂--------HI Α7 Β7 五、發明説明（ 5. Jensen et al., Diabetologia 34, 452 (1991) 6. Diising et al·，Nieren-Hochdruck-Kr. 21/11，607-608 (1992) 7. Freeman et al., Clin, Sci. 82, 301 (1992) 8. Semplicini et al., Eur. J. Clin. Invest. 22(4), 254 (1992) 9. Diising et al., Medizinische Klinik 87, 378 (1992) 10. Diising et al., Deutsches Arzteblatt 91, C-1318 (1994) 本文中’含化合物I之藥劑可經口，非經腸式，經靜 脈内或經直腸式，或吸入式投藥，較佳投藥途徑尚依病變 本身狀況而定。本文中，化合物I可單獨使用或與醫藥輔 助物質併用，不論用於獸醫或人類醫學皆然。 .相關技藝專家們憑其專業知識即熟悉那一種輔助物質 適合所需之醫藥調配物。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基 質，錠劑輔助物質，及其他活性化合物載劑外，尚可使^ 例如，抗氧化劑，勻散劑，乳化劑’消泡劑，口味改良劑， 防腐劑，溶解劑或染料。 月 為了製備口服用形式，活性化合物與適用於此目的之 =加物混合’ h:載體物質，安定劑或惰性稀釋劑， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .β 轉化或適合投藥之形式，如：錠劑，包衣錠劑， =;囊2性’酒精性或油性溶液。可使用例如：阿拉 氧化鎂，機’餐斜，乳糖，葡萄糖或殿 制米澱粉，作為惰性賦形劑。本文中，盤。I 製成乾性或祕顆粒。植物油或動物油，例如 二 或繪魚油適用為油性賦形劑或作為溶劑。 夺'化> 目皮下或靜細趙時，活性化合物若需要時，盘此 目的吊用之物質’如:溶解劑，乳化劑，或其他輔助物 14·‘ 本紙張从適财關 (匸邮〉八4規格（210父297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 共同形成溶液，懸浮液或乳液。合適溶劑實你丨爲：水，生 理食鹽溶液，或醇類，例如：乙醇，丙醇或甘油，及糖溶 液，如：..葡萄糖或廿露糖醇溶液，或該等不同溶液之混合 物0 含於醫禁上無害溶液如：特定言之：乙醇或水，或此等 溶到混合物中之式I活性化合物之溶液，懸浮液或乳液爲 適合供呈氣溶膠或喷霧液形式投與之醫藥調配物代表性實 例〇 調配物中依需要而定亦可包含其他醫藥輔助物質，如： 界面活性劑，乳化劑與安定劑，及推進劑。這種製品之— 般活性化合物含量濃度爲约0.1至10，特定言之約0 3至3 重量％。 式I活性化合物之投藥劑量及投藥頻率依所使用化合物 效果之強度及延續時間長短·而定，此外亦依待處理疾病之性 質及嚴重性而定，且依待處理哺乳動物之性别，年齡，體 重及個别反應程度而定。 平均而言，體重約75公斤患者之式I化合物每日劑量.爲 至少0.001毫克/公斤體重，以〇·〇1毫克/公斤較佳，至 高亳克/么斤，以1毫克/公斤較佳。若出現急性病症 時，例如：心肌梗塞後，立即投與甚至更高劑量，且特定 言之，更頻繁劑量亦可能有必要，例如••每曰至高4次單 獨劑量。若經靜脈内投禁使用時，特定言之，例如：需積 極照料之梗塞患者，可能有必要至高每曰投禁200毫克。 -15- 本紙張逋用中國國家樣準（CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -t. - A7 B7 五、發明説明（14) 縮寫列表 MeOH 甲醇 DMF N，N-二甲基甲醯胺 RT 室溫 ET 乙酸乙酯（EtOAc) m. p. 熔點 THF 四氫σ夫喃 e. q. 實驗部份 當量 苯甲醯胍類（I)製法之一般説明 A項：由苯甲酸（II，L= 0H)製備 使l.Oeq.式II苯甲酸衍生物溶於或懸浮於無水THF(5毫 升/毫莫耳）中，然後添加l.leq.羰基二咪唑。於RT下攪 拌2小時後，添加5eq.胍至.反應溶液中。攪拌混合物一夜 後，減壓蒸館排除THF(旋轉蒸發器），加水至殘質中，使 用2N HC1調至pH6至7，過濾排除相應之苯甲醯胍（式I)。 所得之苯甲醯胍經鹽酸或其他醫藥上可耐受之酸之水溶液 ，甲醇溶液或醚溶液處理，轉化成相應鹽類。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯甲醯胍類（I)製法之一般説明 B項：由苯甲酸垸基酯（II，L= 0-垸基）製備 使l.Oeq.式II苯甲酸烷基酯及5. Oeq.胍（游離鹼）溶於異 丙醇中或懸浮於THF中，煮沸至回流，直到完全轉化爲止 (以薄層層析法檢測）（典型反應時間2至5小時）。於旋轉 蒸發器中減壓蒸餾溶劑，殘質溶於EA中，以NaHCO 3溶液 -16- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（15) 洗滌3次。以Na 2 SO 4脱水，眞空蒸餾排除溶劑，殘質灰 矽膠上使用合適溶離液（例如：EA/MeOH 5:1)層析。 (里之形成：參見Λ項） 實例1 4-(2’_氟-2’-丙基）苯甲醯胍鹽酸鹽： 無色晶體，1B.P.2201C 合成途徑： a) 製備4-氣-〇(-甲基苯乙烯之格林納化合物時，使用 李克鎂（Rieke magnesium)於THF中，回流，隨後於訂下與 0.95當量氣甲酸甲醋反應。操作水溶液，以乙酸乙酷萃取 ，使用環己烷/乙酸乙酯85 : 15進行管柱層析，產生4-異 丙烯苯甲酸甲酯之無色晶體。 b) 4-(l’-溴-2’-氟丙-2’-基）苯甲酸甲酯，係由a)與1.2 當量N-溴琥珀醯亞胺於二氣甲垸中，在3當量三乙艇三氲 ， 氟酸鹽之存在下，於-10ec下反應15分鐘，續於RT下60分 鐘。操作水溶液及萃取後，使用環己垸/乙酸乙酯7 : 3進 行管柱層析純化，得到無色晶體，m.p.79eC。’ Ο 4-(2’-氟-2’-丙基）苯甲酸甲酯，係由b)使用三丁基 錫氳化物（於6小時内添加二次1.6當量）於甲苯中，在RT 反應。蒸發溶劑，及依序使用正庚垸及正庚烷/匕酸乙酯 4 : 1層析後，得到無色油。 d) 4-(2’-氟-2’-丙基）苯甲醯胍鹽酸鹽係根據B項，由 c)進行胍化反應製備。 實例2 -17- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝 -訂 4 本紙張A度適用中國國家橾準（CNS ) ( 210X297公釐） SSM21 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) 4-(2’-三氟甲基乙基）苯甲醯胍鹽酸鹽： 無色晶體，m.P.168-172eC 合成途徑： a) 4-(2匕三氟甲基乙烯基）苯甲酸甲蝓，其製法係由2-溴-2-三氟甲基乙烯之格林納試劑（係已與氣化鋅進行金屬 轉化作用）（3當量）與4-溴苯甲酸甲酯於THF中，回流下， 於0.6當量乙酸鈀、0.1當量三苯基膦與0.015當量碘化銅 (I)之存在下反應。操作水溶液後，使用正庚垸/乙酸乙 酯4 : 1層析，產生黄色油。 b) 4-(2’-三氟甲基乙基）苯甲酸甲酯，係由2-a)於鈀/ 活性炭，在甲醇中，於2小時内進行氫化作用。排除溶液 後，得到無色油。 c) 4-(2’-三氟甲基乙基）苯甲醯胍鹽酸鹽，係根據B項 ，由2b)製備。 . 實例3 3-甲磺醯基-4-(2’-三氟甲基乙基）苯甲醯胍鹽酸鹽： 無色晶體，m.p. 197°C 合成途徑： a) 3-甲磺醯基-4-(2’_三氟〒基乙烯基）苯曱酸甲酯，係 類似2a)使用4-溴-3-甲磺醯基苯甲酸甲A旨作爲偶合劑製 備。 使用正庚垸/乙酸乙酯3 : 2層析後，得到褐色蠟狀物。 b) 3-甲磺醯基-4-(2’_三氟甲基乙基）苯甲酸甲酯，係類 似實例3b)製備，無色晶體，m.p. 128¾。 -18- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > 格（210X297公釐） S8B621 A7 ___________B7 _ 五、發明説明（) ' — |#i£ -= ~~ 補充本涊年m c)3-(曱磺醯基)_4-(2’-三氟甲基乙基）苯甲醯胍鹽酸鹽，係 根據B項胍化反應製備。 藥理資料 兔子紅血球的Na+/H+交換子之抑制作用 以含有2%膽固醇的標準飲食飼養白色紐西蘭兔子 (Ivanovas)六星期，活化其Na+/H+交換且因此能藉火焰光 譜分析測定出經由Na+/H+交換而流入紅血球内之Na+e 血樣取自耳動脈並以25 Ιϋ的肝素鉀防止凝結。每個樣品 的一部分經離心做二次血球容積測定。各取1〇〇微升供測 定紅血球的最初鈉離子含量。 為測定對氨氯吡脎敏感的鈉流入，將10〇微升的各種 血液樣品各培育於5毫升，pH為7.4，37°C下的高濃度鹽 /蔗糖介質裡(毫莫耳/升：14〇NaC13 κα, 15〇蔗糖，〇1 烏巴因）將紅血球洗過三遍，於2〇毫升的蒸餾水中將血球 /谷解。經火焰光譜分析測定細胞内的納含量。 最初的鈉值與經培育後紅血球的鈉含量間之差為鈉離 子流入的淨值。經測定與含有或不含有3X104莫耳/升的 氨氯吡脒一同培育之紅血球之鈉合量差，可知氨氯吡胨對 納ΛΙΙ·入之抑制效果。本發明的化合物也是用同樣方法測定。 結果Na+/H+交換子之抑制作用： 實例 1 : IC5〇 = 〇.98 μΜ/升 實例 2 : lc5〇 = 0.26 μΜ/升 實例 3 : lc5〇 = 0 27 μΜ/升 -19 - I紙張尺度適用中國國a齡7·2ΐ〇χ滕楚)------ (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) .裳· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. S82621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第84101385 ROCPatentAppln.No.84101385 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I 7^1 88 军T 月 10 .日IIT (Submitted on May 10^ 1999) 1. 一種式I苯曱醯胍類

   0 N NHNH 工 ---------|私-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R(2)為Ci-Cf烧基’其係經氟單、雙或三次取代；R(3)為鼠或烧續酿基；及其醫藥上可接受之鹽。 ·2. —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方 法，其中由式Π化合物與胍[(nh2)2c = nh]於惰性有機 溶劑中，在20°C及溶劑的沸點間進行反應； -8. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2) R (3)^V0 II 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H84059aSJH S82621 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第84101385 ROCPatentAppln.No.84101385 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I 7^1 88 军T 月 10 .日IIT (Submitted on May 10^ 1999) 1. 一種式I苯曱醯胍類

   0 N NHNH 工 ---------|私-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 R(2)為Ci-Cf烧基’其係經氟單、雙或三次取代；R(3)為鼠或烧續酿基；及其醫藥上可接受之鹽。 ·2. —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方 法，其中由式Π化合物與胍[(nh2)2c = nh]於惰性有機 溶劑中，在20°C及溶劑的沸點間進行反應； -8. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2) R (3)^V0 II 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H84059aSJH A8 B8 C8 D8 S82621 六、申請專利範圍 其中民(2)及R(3)如申請專利範圍第1項中之定義，且 L為容易經親核性取代之釋離基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. —種用於治療節律不整之醫藥組成物，其俦包含根據 申請專利範圍第1項之式I化合物。 4. 一種用於治療或預防心肌梗塞之醫藥組成物，其係包 含根據申請專利範圍第1項之式1化合¥勿。 5. —種用於治療或預防狹心症之醫藥組成物，其係包含 根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 6. —種用於治療或預防心臟絕血病症之醫藥組成物，其 係包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 7_ —種用於治療或預防周邊及中樞神經系統之絕血病症 及中風之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1 項之式I化合物。’ 8. —種用於治療或預防周邊器官及四肢絕'血病症之醫藥 組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式I化合 物。 9. 一種用於治療休克病症之醫藥組成物，其係包含根據 申請專利範圍第1項之式I化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. —種用於外科手術及器官移植之醫藥組成物，其係包 含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 11. 一種用於防腐及保存施行手術之移植物之醫藥組成 物，其係包含根據申請專利範圍第1項之式I化合 物。 -21 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B82621 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 12. —種用於治療以細胞增殖作用為原發性或續發性病因 之疾病，因而作為抗動脈硬化劑、及作為對抗糖尿病 續發性併發症、癌症病變、纖維變性病變如：肺纖維 變性、肝纖維變性或腎纖維變性及攝護腺增殖性肥大 之醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之 式I化合物。 13. —種用於抑制細胞Na+/H+機制之醫藥組成物，其係包 含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 / -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）