CZ292094B6 - Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292094B6 CZ292094B6 CZ199680A CZ8096A CZ292094B6 CZ 292094 B6 CZ292094 B6 CZ 292094B6 CZ 199680 A CZ199680 A CZ 199680A CZ 8096 A CZ8096 A CZ 8096A CZ 292094 B6 CZ292094 B6 CZ 292094B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- quinolyl
- tetrahydro
- dihydro
- thiadiazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 N, N-diethylamino Chemical group 0.000 claims description 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LPVPITJSBXSDHT-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound O=C1NN=CCS1 LPVPITJSBXSDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- IZLRMTJLQCLMKF-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(C=3C(SC(=O)NN=3)C)C=C2CCC1 IZLRMTJLQCLMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTGUUGJZRZUIAU-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound O=C1N=NC=CS1 WTGUUGJZRZUIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MONYKFFREQWXHY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound CC1SC(=O)NN=C1 MONYKFFREQWXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KSZHMNPKENCGLB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2H-quinolin-6-yl]-6-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound COC=1C=C(C(=O)N2CCCC3=CC(=CC=C23)N2C(SC(C=N2)C)=O)C=CC1OC KSZHMNPKENCGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGRBDKRBQJMCK-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-ethoxy-3-methoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(C=3C(SC(=O)NN=3)C)C=C2C(C)(C)CC1 IDGRBDKRBQJMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELHDWLPRFSBLD-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 5-(1-acetyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-6h-1,3,4-thiadiazine-3-carboxylate Chemical compound CC1SC(=O)N(C(=O)OCCN(CC)CC)N=C1C1=CC=C(N(CCC2)C(C)=O)C2=C1 BELHDWLPRFSBLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFBKMOOUZIWBH-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 5-[1-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-6-yl]-6-methyl-2-oxo-6h-1,3,4-thiadiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C(C)(C)CC2)C=2C(SC(=O)N(C(=O)OCCN(CC)CC)N=2)C)=C1 DLFBKMOOUZIWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHKKQNNVWPLL-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 5-[1-(4-ethoxy-3-methoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-6-yl]-6-methyl-2-oxo-6h-1,3,4-thiadiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(C=3C(SC(=O)N(C(=O)OCCN(CC)CC)N=3)C)C=C2C(C)(C)CC1 CITHKKQNNVWPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETYEZQKHWBEJF-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 5-[1-(4-hydroxy-3-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl]-6-methyl-2-oxo-6h-1,3,4-thiadiazine-3-carboxylate Chemical compound CC1SC(=O)N(C(=O)OCCN(CC)CC)N=C1C1=CC=C(N(CCC2)C(=O)C=3C=C(OC)C(O)=CC=3)C2=C1 GETYEZQKHWBEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICGAOMXSYNRSS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 6-methyl-2-oxo-5-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-6h-1,3,4-thiadiazine-3-carboxylate Chemical compound CC1SC(=O)N(C(=O)OCCN(CC)CC)N=C1C1=CC=C(NCCC2)C2=C1 WICGAOMXSYNRSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSQAPCEGUGAEU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 6-methyl-2-oxo-6h-1,3,4-thiadiazine-3-carboxylate Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)N1N=CC(C)SC1=O RPSQAPCEGUGAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- WBQSQVIWBRQJOB-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propyl carbonochloridate Chemical compound CCN(CC)CCCOC(Cl)=O WBQSQVIWBRQJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMSKLWPHOAECIV-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCCCN1CCOCC1 NMSKLWPHOAECIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNPYMGXBWOMBY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCCCN1CCCCC1 XWNPYMGXBWOMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWHWOASHJCYMH-UHFFFAOYSA-N 3-thiomorpholin-4-ylpropyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCCCN1CCSCC1 CGWHWOASHJCYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C)C(C(O)=O)CC1C2(C)C ZURRKVIQUKNLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLAAHZMXBBHOF-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(C=3C(SC(=O)NN=3)C)C=C2C(C)(C)CC1 KKLAAHZMXBBHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDRUXQIKHIJPN-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-hydroxy-3-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3CCC2)C=2C(SC(=O)NN=2)C)=C1 VHDRUXQIKHIJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVODDJBKUNNOU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-hydroxy-3-methoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-2,3-dihydroquinolin-6-yl]-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C(C)(C)CC2)C=2C(SC(=O)NN=2)C)=C1 YXVODDJBKUNNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082657 digitalis glycosides Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Deriv t 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. H nebo A, R.sup.4.n. acyl odvozen² od zbytku karboxylov nebo sulfonov kyseliny s 1 a 15 atomy uhll ku, R.sup.5.n. NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n. nebo nasycenou 3- a 8- lennou heterocyklickou skupinu s alespo jedn m N, substituovanou pop° pad A, p°i em p° davn m e b²t jeden dalÜ CH.sub.2.n. v kruhu nahrazen NH-, NA- nebo O nebo S, Q chyb nebo znamen rozv tven² nebo nerozv tven² C.sub.1-10.n. alkylen, n 1, 2 nebo 3, A C.sub.1-6.n.alkyl, a jeho fyziologicky vhodn soli je vhodn² pro boj proti nemocem, zvl Üt pro oÜet°ov n arytmie a nedostate nosti srdce.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3-alkoxykarbonylthiadiazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Deriváty thiadiazinonu, jejichž základní struktura odpovídá obecnému vzorci I, které však mají jiné substituenty, jsou známy z německého patentového spisu DE37 19 031 Al. Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy také z evropských patentových spisů číslo EP-A0 294647, Ep-A-0 579077 a EP-A-0 618201. Úkolem vynálezu je vyvinou další nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I
kde znamená
R1, R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R4 acyl odvozený od zbytku karboxylové nebo sulfonové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku,
R5 skupinu NH2, NHA, NA2 nebo nasycenou tří až osmičlennou heterocyklickou skupinu s alespoň jedním atomem dusíku, substituovanou popřípadě skupinou A, přičemž přídavně může být jedna další skupina CH2 v kruhu nahrazena skupinou NH-, NA- nebo atomem kyslíku nebo síry,
Q chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, n 1,2 nebo 3
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky vhodné soli.
-1CZ 292094 B6
S překvapením se totiž zjistilo, že deriváty 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle vynálezu při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti, zvláště vykazují silné antiarytmické působení jakož také pozitivní inotropní efekt; kromě toho působí vasodilatačně a podporují proto prokrvení. Vasodilatační působení a ovlivňování srdce se může například zjistit na narkotizovaných a bdících psech, kočkách, opicích nebo miniprasatech, pozitivní inotropní působení také na izolovaných preparátech ze srdce (například předsíň, papilámí sval nebo perfundované celé srdce) kiys, morčat, koček a psů, například způsobem, popsaným v Arzneimittelforschung, svazek 31(1), číslo la, (1981), str. 141 až 170, nebo způsobem, který popsal Schliep a kol. (mezinárodní kongres 9th Intemational Congress of Pharmacol., London, Abstracts of papers 9P, 1984).
Kromě toho mají sloučeniny obecného vzorce I antitrombotické, agregaci trombocytů brzdicí působení a charakteristiky ovlivňující formu erytrocytů. Ovlivňování funkce trombocytů ve smyslu brzdění agregace se může doložit na krysách v testu ex vivo, který popsal Bom (Nátuře 194, str. 927 až 929, 1962). Antitrombotické působení se projevuje prodloužením doby krvácení způsobem podle Stella (Thrombos, Res. 7, str. 709 až 716, 1975) ve snížení hmotnosti trombu chladem navozené trombonizace hrdelní cévy krys podle Menga (Ther. Ber, 47, str. 69 až 79, 1975) a zvýšení pro dokonalou trombonizaci potřebného laserového impulzu na mensenteriálni venole krys podle obměněného způsobu podle Kovacse (Microvasc. Res. 6, str. 194 až 201, 1973).
Příznivé působení na ovlivnění tvárnosti erytrocytů je doložitelné v nukleoporovém filtru podle Schmid-Schonbeina (Pfliiger's Archiv 338, str. 93 až 114, 1973). Lze také konstatovat příznivé působení na dobu lýze fibrin/euglubinu, lze stanovit podle V. Kaulla (Progr. Chem. Fibrinol., Thrombol. 1, str. 131 až 149, 1975, vyd. J. F. Davidson, Raven Press, N.Y.).
Kromě toho se zjistilo, že zavedení bazicky substituovaných alkoxykarbonylových skupin na thiadiazinonový kruh vede ke sloučeninám, které jsou dobře rozpustné ve vodě, které mají dobrou biologickou dostupnost.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze tedy používat jako účinných látek pro léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro přípravu dalších léčivých látek.
Způsob přípravy derivátu 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π
CH), kde R1, R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ X-CO2-Q-R5 (ΙΠ), kde Q a R5 mají shora uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce TV
-2CZ 292094 B6 (IV
kde R1, R2, R3, R4, n, Q a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R5-H (V), kde R5 má shora uvedený význam, nebo se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, která však má místo skupiny symbolu R4 atom vodíku, o sobě známým způsobem acyluje, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, převádí skupina symbolu R4 na jinou skupinu symbolu R4, nebo se o sobě známým způsobem alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde skupina symbolu R5 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu a/nebo se zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a X a index n mají vždy význam, uvedený u obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV a V, pokud není výsledně uvedeno jinak.
V obecných vzorcích znamená symbol A alkylovou skupinu s výhodou s nerozvětveným řetězcem s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku s výhodou skupinu methylovou dále s výhodou skupinu ethylovou nebo propylovou, dále s výhodou skupinu isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou, íerc-butylovou, avšak také n-pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou nebo isohexylovou skupinu.
Symbol Q znamená s výhodou skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou, pentylenovou, hexylenovou a dále také například skupinu 1-methylethylenovou.
Symbol Q-R5 znamená s výhodou také skupinu N-methylpiperidylovou.
Symboly R1, R2 a R3 znamenají s výhodou vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Index n znamená s výhodou číslo 2.
Symbol R4 znamená zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny, s výhodou alkanoyl s 1 až 10, zvláště s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, s výhodou skupinu acetylovou, dále s výhodou skupinu formylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, pivaloylovou (trimethylacetylovou), dále s výhodou popřípadě substituovanou skupinu aroylovou se 7 až 15 atomy uhlíku, přičemž jakožto substituenty přicházejí zvláště v úvahu 1 až 3 skupiny ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy s 1 až 3, s výhodou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, metíiylendioxyskupinu dále hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, nitroskupi
-3CZ 292094 B6 nu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3, s výhodou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Jakož jednotlivé výhodné aroylové skupiny se uvádějí skupina benzoxylová, o-, m- nebo p-toluylová skupina, o-, m- nebo p- methoxybenzoylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoylová skupina, 2,3,4- 2,3,5-,
2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoylová skupina, o-, m- nebo p- methylthiobenzoylová skupina, o-, m- nebo p-meťhylsulfinylbenzoylová skupina, o-, m- nebo pmethylsulfonylbenzoylová skupina, 2,3- nebo 3,4-methylendioxybenzoylová skupina, 1- nebo 2-naftoylová skupina. Acylovou skupinou může být dále heteroarylkarbonylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, jako skupina 2- nebo 3-furoylová, 2- nebo 3-thenoylová, pikolinoylová, nikotinoylová, isonikotinoylová, kromě toho arylalkanoylovou skupinou může být skupina fenylacetylová, o-, m- nebo p-methoxy-fenylacetylová, 2- nebo 3-fenylpropionylová, 2-, 3nebo 4-fenylbutyrylová; cykloalkylkarbonylovou skupinou může být skupina cyklohexylkarbonylová; alkylsulfonylovou skupinou může být skupina methyl-, ethyl-, propyl nebo butylsulfonylová skupina; arylsulfonylovou skupinou může být skupina benzensulfonylová, o-, m- nebo p-toluensulfonylová skupina, o-, m- nebo p-methoxybenzensulfonylová skupina, 1nebo 2-naftalensulfonylová skupina.
Symbol R5 znamená s výhodou methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu avšak také pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo, morfolinoskupinu.
Vynález se tedy týká zvláště derivátů 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I.
| v Ia znamená | R1 n | methyl a 2· |
| v lb znamená | R1 | atom vodíku a 2· |
| v lc znamená | R1 | methyl, |
| R2aR3 u | atom vodíku a 2- | |
| v Id znamená | R*aR2 | methyl, |
| R3 u | atom vodíku a 2· | |
| v le znamená | R1, R2 R3 n | ^9 methyl, 2; |
| v If znamená | R1, R2 R3 | methyl a |
| R4 n | acyl s 1 až 10 atomy uhlíku, 2; | |
| v Ig znamená | R’aR2 | na sobě nezávisle vodík nebo methyl, |
| R3 | atom vodíku, | |
| R4 | acyl s 1 až 10 atomy uhlíku, | |
| Q | rozvětvený nebo nerozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku, | |
| R5 n | NH2, NHCH3, NHC2Hs, N(CH3)2 nebo N(C2H5)2 a 2; | |
| v Ih znamená | R1, R2 R3 | methyl, |
| R4 | acyl s 1 až 10 atomy uhlíku, | |
| Q-R5 | pyrrolidinoethyl, pyrrolidinopropyl, piperidinoethyl, piperidino- |
propyl, morfolinoethyl, morfolinopropyl, N-methylpyrrolidinyl,
N-ethylpyrrolidinyl, N-methylpiperidyl, N-ethylpiperidyl nebo morfolinyl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Výchozí látky obecného vzorce Π a ΠΙ jsou částečně známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Příprava sloučenin obecného vzorce lije popsána v patentovém spise DE 37 19 031.
Reakce sloučenin obecného vzorce Π se sloučeninami obecného vzorce ΠΙ se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách přibližně -20 až přibližně +150 °C, s výhodou 20 až 100 °C. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen, xyleny nebo mesitylen; chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen; alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol; glykoly nebo glykolethery jako ethylenglykol, diethylenglykol nebo 2-methoxyethanol; nitrily jako acetonitril; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO). Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Ve sloučeninách obecného vzorce JH znamená X s výhodou atom chloru nebo bromu. Pokud znamená X reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jde s výhodou o alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například o methansulfonyloxyskupinu nebo o arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, například o benzen-p-toluen- nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce Y-CO2-Q-OH, kde Y znamená atom chloru nebo bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, za podmínek, které pro reakci sloučeniny obecného vzorce Π a sloučeniny obecného vzorce ΙΠ shora uvedeny, přičemž se posléze popřípadě koncová hydroxylová skupina funkcionalizuje.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známy, nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Je rovněž možné převádět skupiny symboly R4 na jinou skupinu symbolu R4. O sobě známými reakcemi lze například hydroxylovou skupinu etherifikovat nebo arylether je možno štěpit. Substituenty skupiny symbolu R4, jako například skupiny S-A nebo SO-A- se mohou oxidovat, pokud reakce selektivně provádí na skupině symbolu R4. Sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci I, má však místo skupiny symbolu R4 atom vodíku, se může acylovat acylhalogenidem obecného vzorce R4-C1 nebo R4-Br nebo anhydridem obecného vzorce (R4)2O v inertním rozpouštědle, účelně v přítomnosti zásady například hydroxidu, uhličitanu, alkoholátu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou hydroxid, uhličitan, methylát, ethylát nebo hydrid sodný nebo draselný, dále v přítomnosti sekundárního nebo terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové
-5CZ 292094 B6 kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s kyselinami fyziologicky nevhodnými například pikráty, se mohou použít k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. V takovém případě jsou zpravidla v racemické formě. Získané racemáty se mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoizomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny mandlové, jablečné, mléčné nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové, jako β-kafrsulfonová kyselina však i opticky aktivní kamphanové kyselina popřípadě jiné opticky aktivní terpenové kyseliny.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby za použití výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.
Vzorec I zahrnuje všechny stereoizomery a jejich směsi, například racemáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště mechanickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynález se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, tyčinky nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufřy, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se hodí pro boj proti nemocem, zvláště pro ošetřování arytmií a nedostatečnosti srdce a pro terapeutické ošetřování lidí nebo zvířat.
-6CZ 292094 B6
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé positivní inotropně účinné látky jako amrinon, s výhodou v dávce přibližně 1 až 100 mg, zvláště 2 až 20 mg na dávkovači jednotku.
Denní dávka je přibližně 0,2 až 20,0 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Vhodné je orální podávání. Ve srovnání s dosavadní terapií nedostatečnosti srdce použitím glykosidů digitalis se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují zlepšenou terapeutickou šíři a periferním odlehčením.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, nebo zředěný roztok hydroxidu sodného, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem jako ethylacetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu.
Teploty jsou vždy uvedeny ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 10 g 3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu (A) a 9,8 ml triethylaminu ve lOOml dichlormethanu se přikape 6 g 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny, rozpuštěných v 50 ml dichlormethanu za míchání a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid.
Podobně se získá reakcí„A“ s 3-N,N-diethylaminopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4—tetrahydro-1 -(3,4~dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, s 6-N,N-dimethylaminohexylesterem chlormravenčí kyseliny 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, s 2-N,N-dimethylamino-l-methylethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-[l-methyl-2-(N,Ndimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid,
-7CZ 292094 B6 s (l-methyl-4—piperidyl)esterem chlormravenčí kyseliny 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-
1.3.4- thiadiazin-2-on, hemifumarát, s 2-morfolinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-morfolinoethoxykarbonyl)-5-[l,2,3,4tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on, s 3-morfolinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(3-morfolinopropoxykarbonyl)-510 [1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4thiadiazin-2-on, s 2-thiomorfolinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-thiomorfolinoethoxykarbonyl)-5[1,2,3,4-tetrahydro-l-(3, .4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,415 thiadiazin-2-on, s 3-thiomorfolinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-{3-thiomorfolinopropoxykarbonyl)5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s 2-piperazinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-piperazinoethoxykarbonyl)-5-[l,2,3,4tetrahydro-l-(3,4—dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on, s 3-piperazinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(3-piperazinopropoxykarbonyl)-5[1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methy 1-3,6-dihydro-2H-l ,3,4thiadiazin-2-on, s 2-pyrrolidinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-pyrrolidinoethoxykarbonyl)-530 [l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on, s 3-pyrrolidinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(3-pyrrolidinopropoxykarbonyl)-5[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl}-6-chniolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,435 thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí (+)-3,6-dihydro-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -{3,4-dimethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 2-N,N-diethylaminoethylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3-4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 135 °C, s 3-N,N-diethylaminopropylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[3-(N,N-diethylamino)45 propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4—tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-
3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 130 °C, s 6-N,N-diethylaminohexylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[6-(N,N-diethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,650 dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid teplota tání 133 °C,
-8CZ 292094 B6 s 6-N,N-diethylamino-l-methylethylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[l-methyl-2(N,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 168 °C, s (1-methyl—4-piperidyl)esterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-( l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 150 °C.
Obdobně se získá reakcí 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny s 5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-l,2,3-thiadiazin-2-onem 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydrol-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2on, s 5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydrol-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2on, s 5-[ 1,2,3,4—tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4tetrahydro-l-(3-methoxy—4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on.
Příklad 2
Do roztoku 10 g 3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-diniethoxybenzoyl)—4,4-dimethyl6-chinolyl]-6-methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu (,3“) a 9,8ml pyridinu ve lOOml dichlormethanu se přikape 6 g 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny, rozpuštěných v 50 ml dichlormethanu za míchání a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf (tetrahydrofuran) 0,65.
Podobně se získá reakcí „B“ a 3-N,N-diethylaminopropylesteru chlormravenčí kyseliny 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf(THF) 0,64, a 6-N,N-dimethylaminohexylesteru chlormravenčí kyseliny 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf (THF) 0,20,
-9CZ 292094 B6 a 2-N,N-dimethylamino-l-methylesteru chlormravenčí kyseliny 3-[l-methyl-2-(N,Ndimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4— dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf(THF) 0,25, a (1 -methyl—4-piperidyl)esteru chlormravenčí kyseliny 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-
5- [ 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hemifumarát, Rf(THF) 0,65.
Obdobně se získá reakcí 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny a 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy-Jl-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-4,4-dimethyl-6-methyl-
3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onu 3-(2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4tetrahydro-l-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-4,4-<iimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, a5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-4,4-dimethyl-6-methyl-
3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onu 3-[2-(N,N-diethylammo)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4—dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, a 5—[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 3
Do roztoku 10 g 3-[2-chlorethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1—<3,4-dimethoxybenzoyl)-
6- chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu a 9 ml pyridinu ve lOOml dichlormethanu se přikape 2,5 g diethylaminu, rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu, za míchání a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylammo)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-dimethoxybenzoy l)-6-chinolyl]-6-methyl-3-6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2on, hydrochlorid.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-N,N-diethylaminopropylesteru chlormravenčí kyseliny s 5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy--4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylammo)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-^l-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on,
- 10CZ 292094 B6 s 5-[ 1,2,3,4—tetrahydro-l-(3-methoxy—4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4thiadiazin-2-on.
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 3-N,N-diaminopropylesteru chlormravenčí kyseliny s 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy—4-methoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5- [ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-4,4-dimethyl-6-chinolyl]6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-^l-hydroxybenzoyl)—4,4-dimethyl-6-chinolyl-6methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chmolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 6
Roztok 12 g 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6methyl-3,6-díhydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu (získatelného podobně jako podle příkladu 1 reakcí 5-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,6-thiadiazin-2-onu s 2-N,N-diethylaminoethylesterem kyseliny chlormravenčí) ve 100 ml dichlormethanu se smísí s 5 ml thiethylaminu a pak se smíchá po kapkách za míchání se 4 ml acetylchloridu. Míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, rozloží se vodou, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-(l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4—thiadiazin-2-on.
Podobně se získají následující 3-[2-(N,N-diethylammo)ethoxykarbonyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-ony:
5-(l-formyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chmolyl)5-(l-propionyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-butyryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-isobutyryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-valeryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isovaleiyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-pivaloyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-p-methoxybenzoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyI)5-( 1-p-methylthiobenzoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-11CZ 292094 B6
5-( 1-p-methylsulfínylbenzoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-p-methylsulfonylbenzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl}5-(l-pikolinoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-nikotinoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isonikotinoyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-methansulfonyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-benzensulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl}5-(l-p-toluensulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-formyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4—tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-acetyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-propionyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1 -butyry 1-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isobutyiyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-4etrahydro-6-chinolyl)5-( l-valeryl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isovaleryl-4,4-dnnethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-pivaloyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-benzoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methoxybenzoyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methylthiobenzoyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methylsulfinylbenzoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methylsulfonylbenzoyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-pikolinoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-nikotinoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isonikotinoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-methansulfonyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-benzensulfonyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-p-toluensulfonyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyI)Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(methoxy4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-morfolinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3-morfolinpropoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3methoxy—4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-l ,3,4—thiadiazin-2-on,
3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-
2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-piperidinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3piperidinpropoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 8
Do roztoku 10 g 3-(3-piperazinpropoxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu a 1,8 g triethylaminu ve 100 ml toluenu se přikape za míchání 1,3 g ethylchloridu, rozpouštěného v 10 ml toluenu a míchá se ještě po dobu jedné hodiny za zahřívání. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetra- 12CZ 292094 B6 hydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-niethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2on.
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí
3.6- dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4~ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6- chinolyl]-6-methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-morfolinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3-morfolinpropoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on,
3.6- dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-{3-methoxy-4-ethoxybenzoyl}-4,4-dimethyl-6- chinolyl]-6-methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-piperidinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3-piperidinpropoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3.6- dihydro-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methy!-2H- l,3,4-thiadiazin-2-onu s C1-C(=0)-0-CioH2o-N(CH3)2 3-[10-(N,N-dimethylamino)decyloxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 87 °C,
3.6- dihydro-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H- l,3,4-thiadiazin-2-onu s ó-pyrrolidinhexylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(6-pyrrolidinhexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 107 °C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující jako účinnou látku derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu nebo jeho sůl.
Příklad A
Tablety a dražé
O sobě známým způsobem se lisují tablety následujícího složení, které se popřípadě povlékají běžným povlakem na sacharózové bázi.
| účinná sloučenina obecného vzorce I | 100,0 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 278,8 mg |
| laktosa | 110,0 mg |
| kukuřičný škrob | 11,0 mg |
| stearát hořečnatý | 5,0 mg |
| oxid křemičitý o jemných částicích | 0,2 mg |
-13CZ 292094 B6
Příklad B
Tvrdé želatinové kapsle
Běžné dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plní směsí následujícího složení účinná sloučenina obecného vzorce I 100,0 mg laktosa 150,0 mg celulóza 50,0 mg stearát hořečnatý 6,0 mg
Příklade
Měkké želatinové kapsle
Běžné dvoudílné měkké želatinové kapsle se plní směsí vždy 50 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I a 250,0 mg olivového oleje.
Příklad D
Ampulky
Roztok 200 mg účinné látky obecného vzorce I ve 2 kg 1,2—propandiolu se doplní vodou na 10 litrů a plní se do ampulek, aby každá ampulka obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad E
Vodná suspenze pro orální podávání
Připraví se vodná suspenze účinné látky o sobě známým způsobem. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 35 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Příklad F
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, lije se do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Deriváty 3-alkoxykarbonylthiadiazinu a jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro boj proti nemocem, zvláště pro ošetřování arytmií a nedostatečností srdce 50 a pro terapeutické ošetřování lidí nebo zvířat.
-14CZ 292094 B6
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I kde znamenáR1, R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,R4 acyl odvozený od zbytku karboxylové nebo sulfonové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku,R5 skupinu NH2, NHA, NA2 nebo nasycenou tri až osmičlennou heterocyklickou skupinu s alespoň jedním atomem dusíku, substituovanou popřípadě skupinou A, přičemž přídavně může být jedna další skupina CH2 v kruhu nahrazena skupinou NH, NA nebo atomem kyslíku nebo síry,Q chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, n 1,2 nebo 3,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky vhodné soli.
- 2. Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantiomeru.
- 3. Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu podle nároku 1, kterým jea) 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l-3,4-thiadiazin-2-on,b) 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,c) 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l -3,4-thiadiazin-2-on,d) 3-[l-methyl-2-(N,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,-15CZ 292094 B6e) 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l-3,4-thiadiazin-2-on,f) 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-
- 4.4- dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiiiadiazin-2-on,g) 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,h) 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4.4- dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,i) 3-[ l-methyl-2-(N,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, nebo jejich enantiomer.4. Způsob přípravy derivátu 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce H kde R1, R2, R3, R4 a n mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙX-CO2-Q-R5 (ΙΠ), kde Q a R5 mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R1, R2, R3, R4, n, Q mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VR5-h (V),-16CZ 292094 B6 kde R5 má v nároku 1 uvedený význam, nebo se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, která však má místo skupiny symbolu R4 atom vodíku, příslušně acyluje, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, převede skupina symbolu R4 na jinou skupinu symbolu R4, nebo se o sobě známým způsobem alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde skupina symbolu R5 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu a/nebo se zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převede na svoji sůl.
- 5. Farmaceutický prostředek pro ošetřování arytmie a nedostatečnosti srdce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
- 6. Použití derivátu 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování arytmie a nedostatečnosti srdce.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19500558A DE19500558A1 (de) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8096A3 CZ8096A3 (en) | 1996-07-17 |
| CZ292094B6 true CZ292094B6 (cs) | 2003-07-16 |
Family
ID=7751240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199680A CZ292094B6 (cs) | 1995-01-11 | 1996-01-10 | Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5705497A (cs) |
| EP (1) | EP0721950B1 (cs) |
| JP (1) | JP4025377B2 (cs) |
| KR (1) | KR100399541B1 (cs) |
| CN (1) | CN1055691C (cs) |
| AT (1) | ATE165828T1 (cs) |
| AU (1) | AU704493B2 (cs) |
| CA (1) | CA2166854A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292094B6 (cs) |
| DE (2) | DE19500558A1 (cs) |
| DK (1) | DK0721950T3 (cs) |
| ES (1) | ES2120251T3 (cs) |
| GR (1) | GR3027566T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9600061A3 (cs) |
| MX (1) | MX9600165A (cs) |
| NO (1) | NO306300B1 (cs) |
| PL (1) | PL183011B1 (cs) |
| RU (1) | RU2162087C2 (cs) |
| SI (1) | SI0721950T1 (cs) |
| SK (1) | SK280532B6 (cs) |
| TW (1) | TW407157B (cs) |
| UA (1) | UA44249C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA96177B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19533975A1 (de) * | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
| DE19929785A1 (de) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Ag | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung |
| RU2395508C1 (ru) * | 2006-05-24 | 2010-07-27 | Лейбниц Инститьют Фор Нэчрал Продакт Рисерч Энд Инфекшн Байолоджи Е.В. Ганс-Кнёль-Институт (Хки) | Новые производные бензотиазинона и их применение в качестве антибактериальных средств |
| MX375329B (es) * | 2014-08-15 | 2025-03-06 | Hoffmann La Roche | 2,2,2-trifluoroetil-tiadiazinas. |
| CN112500353B (zh) * | 2020-12-08 | 2022-11-25 | 北京晨光同创医药研究院有限公司 | 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
| GB8901836D0 (en) * | 1989-01-27 | 1989-03-15 | Sobio Lab | Compounds |
| SU1648949A1 (ru) * | 1989-04-25 | 1991-05-15 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Способ получени 2,4,5-замещенных 4Н-1,3,4-тиадиазинов |
| DE4041074A1 (de) * | 1990-12-21 | 1992-06-25 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
| DE4129062A1 (de) * | 1991-09-02 | 1993-03-04 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
| DE4134893A1 (de) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
| DE4223537A1 (de) * | 1992-07-17 | 1994-01-20 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
| DE4310699A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinone |
-
1995
- 1995-01-11 DE DE19500558A patent/DE19500558A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-27 SK SK1652-95A patent/SK280532B6/sk unknown
-
1996
- 1996-01-04 AU AU40826/96A patent/AU704493B2/en not_active Ceased
- 1996-01-05 SI SI9630017T patent/SI0721950T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-05 EP EP96100093A patent/EP0721950B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-05 ES ES96100093T patent/ES2120251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-05 DK DK96100093T patent/DK0721950T3/da active
- 1996-01-05 AT AT96100093T patent/ATE165828T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-05 DE DE59600173T patent/DE59600173D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-09 CA CA002166854A patent/CA2166854A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-09 MX MX9600165A patent/MX9600165A/es unknown
- 1996-01-09 CN CN96100838A patent/CN1055691C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-10 PL PL96312240A patent/PL183011B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 ZA ZA96177A patent/ZA96177B/xx unknown
- 1996-01-10 CZ CZ199680A patent/CZ292094B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 NO NO960112A patent/NO306300B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 UA UA96010108A patent/UA44249C2/uk unknown
- 1996-01-10 TW TW085100251A patent/TW407157B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 RU RU96100853/04A patent/RU2162087C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 HU HU9600061A patent/HUP9600061A3/hu unknown
- 1996-01-11 US US08/584,127 patent/US5705497A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 JP JP01924796A patent/JP4025377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 KR KR1019960000414A patent/KR100399541B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-04 GR GR980401750T patent/GR3027566T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4916128A (en) | Thiadiazinones | |
| EP1487800A1 (en) | Phenanthridinones as parp inhibitors | |
| CZ294697B6 (cs) | Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPH0717633B2 (ja) | ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 | |
| JP2000511534A (ja) | ベンゾオキサジノンドーパミンｄ４受容体アンタゴニスト | |
| DE69031845T2 (de) | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS | |
| CA2194563A1 (en) | Anti-helicobacter heterocyclic derivatives of azolones | |
| US4546100A (en) | Pyrrolo[1,2-c]thiazoles useful as antithrombotic agents | |
| AU675488B2 (en) | Thiadiazinones | |
| CZ292094B6 (cs) | Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPH0768246B2 (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ［１，４チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| US6177422B1 (en) | Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists | |
| US5773437A (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| JPH04308589A (ja) | チアジアジノン誘導体 | |
| CZ199798A3 (cs) | Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4567191A (en) | Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors | |
| CZ142693A3 (en) | Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| HK1010194B (en) | 3-alkoxycarbonyl-thiadiazinones cardioactives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070110 |