CZ292094B6 - Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292094B6
CZ292094B6 CZ199680A CZ8096A CZ292094B6 CZ 292094 B6 CZ292094 B6 CZ 292094B6 CZ 199680 A CZ199680 A CZ 199680A CZ 8096 A CZ8096 A CZ 8096A CZ 292094 B6 CZ292094 B6 CZ 292094B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
quinolyl
tetrahydro
dihydro
thiadiazin
Prior art date
Application number
CZ199680A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ8096A3 (en
Inventor
Rochus Dr. Jonas
Inge Dr. Lues
Norbert Dr. Beier
Klaus-Otto Dr. Minck
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ8096A3 publication Critical patent/CZ8096A3/cs
Publication of CZ292094B6 publication Critical patent/CZ292094B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Deriv t 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. H nebo A, R.sup.4.n. acyl odvozen² od zbytku karboxylov nebo sulfonov kyseliny s 1 a 15 atomy uhll ku, R.sup.5.n. NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n. nebo nasycenou 3- a 8- lennou heterocyklickou skupinu s alespo jedn m N, substituovanou pop° pad A, p°i em p° davn m e b²t jeden dalÜ CH.sub.2.n. v kruhu nahrazen NH-, NA- nebo O nebo S, Q chyb nebo znamen rozv tven² nebo nerozv tven² C.sub.1-10.n. alkylen, n 1, 2 nebo 3, A C.sub.1-6.n.alkyl, a jeho fyziologicky vhodn soli je vhodn² pro boj proti nemocem, zvl Üt pro oÜet°ov n arytmie a nedostate nosti srdce.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 3-alkoxykarbonylthiadiazinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Deriváty thiadiazinonu, jejichž základní struktura odpovídá obecnému vzorci I, které však mají jiné substituenty, jsou známy z německého patentového spisu DE37 19 031 Al. Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy také z evropských patentových spisů číslo EP-A0 294647, Ep-A-0 579077 a EP-A-0 618201. Úkolem vynálezu je vyvinou další nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I
kde znamená
R1, R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R4 acyl odvozený od zbytku karboxylové nebo sulfonové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku,
R5 skupinu NH2, NHA, NA2 nebo nasycenou tří až osmičlennou heterocyklickou skupinu s alespoň jedním atomem dusíku, substituovanou popřípadě skupinou A, přičemž přídavně může být jedna další skupina CH2 v kruhu nahrazena skupinou NH-, NA- nebo atomem kyslíku nebo síry,
Q chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, n 1,2 nebo 3
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky vhodné soli.
-1CZ 292094 B6
S překvapením se totiž zjistilo, že deriváty 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle vynálezu při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti, zvláště vykazují silné antiarytmické působení jakož také pozitivní inotropní efekt; kromě toho působí vasodilatačně a podporují proto prokrvení. Vasodilatační působení a ovlivňování srdce se může například zjistit na narkotizovaných a bdících psech, kočkách, opicích nebo miniprasatech, pozitivní inotropní působení také na izolovaných preparátech ze srdce (například předsíň, papilámí sval nebo perfundované celé srdce) kiys, morčat, koček a psů, například způsobem, popsaným v Arzneimittelforschung, svazek 31(1), číslo la, (1981), str. 141 až 170, nebo způsobem, který popsal Schliep a kol. (mezinárodní kongres 9th Intemational Congress of Pharmacol., London, Abstracts of papers 9P, 1984).
Kromě toho mají sloučeniny obecného vzorce I antitrombotické, agregaci trombocytů brzdicí působení a charakteristiky ovlivňující formu erytrocytů. Ovlivňování funkce trombocytů ve smyslu brzdění agregace se může doložit na krysách v testu ex vivo, který popsal Bom (Nátuře 194, str. 927 až 929, 1962). Antitrombotické působení se projevuje prodloužením doby krvácení způsobem podle Stella (Thrombos, Res. 7, str. 709 až 716, 1975) ve snížení hmotnosti trombu chladem navozené trombonizace hrdelní cévy krys podle Menga (Ther. Ber, 47, str. 69 až 79, 1975) a zvýšení pro dokonalou trombonizaci potřebného laserového impulzu na mensenteriálni venole krys podle obměněného způsobu podle Kovacse (Microvasc. Res. 6, str. 194 až 201, 1973).
Příznivé působení na ovlivnění tvárnosti erytrocytů je doložitelné v nukleoporovém filtru podle Schmid-Schonbeina (Pfliiger's Archiv 338, str. 93 až 114, 1973). Lze také konstatovat příznivé působení na dobu lýze fibrin/euglubinu, lze stanovit podle V. Kaulla (Progr. Chem. Fibrinol., Thrombol. 1, str. 131 až 149, 1975, vyd. J. F. Davidson, Raven Press, N.Y.).
Kromě toho se zjistilo, že zavedení bazicky substituovaných alkoxykarbonylových skupin na thiadiazinonový kruh vede ke sloučeninám, které jsou dobře rozpustné ve vodě, které mají dobrou biologickou dostupnost.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu lze tedy používat jako účinných látek pro léčiva v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro přípravu dalších léčivých látek.
Způsob přípravy derivátu 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π
CH), kde R1, R2, R3, R4 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ X-CO2-Q-R5 (ΙΠ), kde Q a R5 mají shora uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce TV
-2CZ 292094 B6 (IV
kde R1, R2, R3, R4, n, Q a X mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R5-H (V), kde R5 má shora uvedený význam, nebo se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, která však má místo skupiny symbolu R4 atom vodíku, o sobě známým způsobem acyluje, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, převádí skupina symbolu R4 na jinou skupinu symbolu R4, nebo se o sobě známým způsobem alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde skupina symbolu R5 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu a/nebo se zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a X a index n mají vždy význam, uvedený u obecného vzorce I, Π, ΙΠ, IV a V, pokud není výsledně uvedeno jinak.
V obecných vzorcích znamená symbol A alkylovou skupinu s výhodou s nerozvětveným řetězcem s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku s výhodou skupinu methylovou dále s výhodou skupinu ethylovou nebo propylovou, dále s výhodou skupinu isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou, íerc-butylovou, avšak také n-pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou nebo isohexylovou skupinu.
Symbol Q znamená s výhodou skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou, pentylenovou, hexylenovou a dále také například skupinu 1-methylethylenovou.
Symbol Q-R5 znamená s výhodou také skupinu N-methylpiperidylovou.
Symboly R1, R2 a R3 znamenají s výhodou vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Index n znamená s výhodou číslo 2.
Symbol R4 znamená zbytek karboxylové nebo sulfonové kyseliny, s výhodou alkanoyl s 1 až 10, zvláště s 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomy uhlíku, s výhodou skupinu acetylovou, dále s výhodou skupinu formylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, valerylovou, isovalerylovou, pivaloylovou (trimethylacetylovou), dále s výhodou popřípadě substituovanou skupinu aroylovou se 7 až 15 atomy uhlíku, přičemž jakožto substituenty přicházejí zvláště v úvahu 1 až 3 skupiny ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy s 1 až 3, s výhodou s 1 nebo 2 atomy uhlíku, metíiylendioxyskupinu dále hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, nitroskupi
-3CZ 292094 B6 nu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3, s výhodou s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Jakož jednotlivé výhodné aroylové skupiny se uvádějí skupina benzoxylová, o-, m- nebo p-toluylová skupina, o-, m- nebo p- methoxybenzoylová skupina, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxybenzoylová skupina, 2,3,4- 2,3,5-,
2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- nebo 3,4,5-trimethoxybenzoylová skupina, o-, m- nebo p- methylthiobenzoylová skupina, o-, m- nebo p-meťhylsulfinylbenzoylová skupina, o-, m- nebo pmethylsulfonylbenzoylová skupina, 2,3- nebo 3,4-methylendioxybenzoylová skupina, 1- nebo 2-naftoylová skupina. Acylovou skupinou může být dále heteroarylkarbonylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, jako skupina 2- nebo 3-furoylová, 2- nebo 3-thenoylová, pikolinoylová, nikotinoylová, isonikotinoylová, kromě toho arylalkanoylovou skupinou může být skupina fenylacetylová, o-, m- nebo p-methoxy-fenylacetylová, 2- nebo 3-fenylpropionylová, 2-, 3nebo 4-fenylbutyrylová; cykloalkylkarbonylovou skupinou může být skupina cyklohexylkarbonylová; alkylsulfonylovou skupinou může být skupina methyl-, ethyl-, propyl nebo butylsulfonylová skupina; arylsulfonylovou skupinou může být skupina benzensulfonylová, o-, m- nebo p-toluensulfonylová skupina, o-, m- nebo p-methoxybenzensulfonylová skupina, 1nebo 2-naftalensulfonylová skupina.
Symbol R5 znamená s výhodou methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu avšak také pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu nebo, morfolinoskupinu.
Vynález se tedy týká zvláště derivátů 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I.
v Ia znamená R1 n methyl a 2·
v lb znamená R1 atom vodíku a 2·
v lc znamená R1 methyl,
R2aR3 u atom vodíku a 2-
v Id znamená R*aR2 methyl,
R3 u atom vodíku a 2·
v le znamená R1, R2 R3 n ^9 methyl, 2;
v If znamená R1, R2 R3 methyl a
R4 n acyl s 1 až 10 atomy uhlíku, 2;
v Ig znamená R’aR2 na sobě nezávisle vodík nebo methyl,
R3 atom vodíku,
R4 acyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
Q rozvětvený nebo nerozvětvený alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 n NH2, NHCH3, NHC2Hs, N(CH3)2 nebo N(C2H5)2 a 2;
v Ih znamená R1, R2 R3 methyl,
R4 acyl s 1 až 10 atomy uhlíku,
Q-R5 pyrrolidinoethyl, pyrrolidinopropyl, piperidinoethyl, piperidino-
propyl, morfolinoethyl, morfolinopropyl, N-methylpyrrolidinyl,
N-ethylpyrrolidinyl, N-methylpiperidyl, N-ethylpiperidyl nebo morfolinyl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Výchozí látky obecného vzorce Π a ΠΙ jsou částečně známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Příprava sloučenin obecného vzorce lije popsána v patentovém spise DE 37 19 031.
Reakce sloučenin obecného vzorce Π se sloučeninami obecného vzorce ΠΙ se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách přibližně -20 až přibližně +150 °C, s výhodou 20 až 100 °C. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen, xyleny nebo mesitylen; chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, trichlorethylen nebo chlorbenzen; alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol; glykoly nebo glykolethery jako ethylenglykol, diethylenglykol nebo 2-methoxyethanol; nitrily jako acetonitril; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy jako dimethylformamid (DMF), sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO). Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Ve sloučeninách obecného vzorce JH znamená X s výhodou atom chloru nebo bromu. Pokud znamená X reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, jde s výhodou o alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například o methansulfonyloxyskupinu nebo o arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, například o benzen-p-toluen- nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce Π se sloučeninou obecného vzorce Y-CO2-Q-OH, kde Y znamená atom chloru nebo bromu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, za podmínek, které pro reakci sloučeniny obecného vzorce Π a sloučeniny obecného vzorce ΙΠ shora uvedeny, přičemž se posléze popřípadě koncová hydroxylová skupina funkcionalizuje.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známy, nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Je rovněž možné převádět skupiny symboly R4 na jinou skupinu symbolu R4. O sobě známými reakcemi lze například hydroxylovou skupinu etherifikovat nebo arylether je možno štěpit. Substituenty skupiny symbolu R4, jako například skupiny S-A nebo SO-A- se mohou oxidovat, pokud reakce selektivně provádí na skupině symbolu R4. Sloučenina, která odpovídá obecnému vzorci I, má však místo skupiny symbolu R4 atom vodíku, se může acylovat acylhalogenidem obecného vzorce R4-C1 nebo R4-Br nebo anhydridem obecného vzorce (R4)2O v inertním rozpouštědle, účelně v přítomnosti zásady například hydroxidu, uhličitanu, alkoholátu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou hydroxid, uhličitan, methylát, ethylát nebo hydrid sodný nebo draselný, dále v přítomnosti sekundárního nebo terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové
-5CZ 292094 B6 kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s kyselinami fyziologicky nevhodnými například pikráty, se mohou použít k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. V takovém případě jsou zpravidla v racemické formě. Získané racemáty se mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoizomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny mandlové, jablečné, mléčné nebo různé opticky aktivní kyseliny kafrsulfonové, jako β-kafrsulfonová kyselina však i opticky aktivní kamphanové kyselina popřípadě jiné opticky aktivní terpenové kyseliny.
Přirozeně je také možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I shora popsanými způsoby za použití výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.
Vzorec I zahrnuje všechny stereoizomery a jejich směsi, například racemáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště mechanickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynález se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, tyčinky nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufřy, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se hodí pro boj proti nemocem, zvláště pro ošetřování arytmií a nedostatečnosti srdce a pro terapeutické ošetřování lidí nebo zvířat.
-6CZ 292094 B6
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé positivní inotropně účinné látky jako amrinon, s výhodou v dávce přibližně 1 až 100 mg, zvláště 2 až 20 mg na dávkovači jednotku.
Denní dávka je přibližně 0,2 až 20,0 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Vhodné je orální podávání. Ve srovnání s dosavadní terapií nedostatečnosti srdce použitím glykosidů digitalis se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují zlepšenou terapeutickou šíři a periferním odlehčením.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, nebo zředěný roztok hydroxidu sodného, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem jako ethylacetátem, chloroformem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu.
Teploty jsou vždy uvedeny ve °C.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 10 g 3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu (A) a 9,8 ml triethylaminu ve lOOml dichlormethanu se přikape 6 g 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny, rozpuštěných v 50 ml dichlormethanu za míchání a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid.
Podobně se získá reakcí„A“ s 3-N,N-diethylaminopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4—tetrahydro-1 -(3,4~dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, s 6-N,N-dimethylaminohexylesterem chlormravenčí kyseliny 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, s 2-N,N-dimethylamino-l-methylethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-[l-methyl-2-(N,Ndimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid,
-7CZ 292094 B6 s (l-methyl-4—piperidyl)esterem chlormravenčí kyseliny 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-
1.3.4- thiadiazin-2-on, hemifumarát, s 2-morfolinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-morfolinoethoxykarbonyl)-5-[l,2,3,4tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on, s 3-morfolinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(3-morfolinopropoxykarbonyl)-510 [1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4thiadiazin-2-on, s 2-thiomorfolinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-thiomorfolinoethoxykarbonyl)-5[1,2,3,4-tetrahydro-l-(3, .4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,415 thiadiazin-2-on, s 3-thiomorfolinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-{3-thiomorfolinopropoxykarbonyl)5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-
1.3.4- thiadiazin-2-on, s 2-piperazinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-piperazinoethoxykarbonyl)-5-[l,2,3,4tetrahydro-l-(3,4—dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on, s 3-piperazinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(3-piperazinopropoxykarbonyl)-5[1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methy 1-3,6-dihydro-2H-l ,3,4thiadiazin-2-on, s 2-pyrrolidinoethylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(2-pyrrolidinoethoxykarbonyl)-530 [l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on, s 3-pyrrolidinopropylesterem chlormravenčí kyseliny 3-(3-pyrrolidinopropoxykarbonyl)-5[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl}-6-chniolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,435 thiadiazin-2-on.
Obdobně se získá reakcí (+)-3,6-dihydro-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -{3,4-dimethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 2-N,N-diethylaminoethylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3-4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 135 °C, s 3-N,N-diethylaminopropylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[3-(N,N-diethylamino)45 propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4—tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-
3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 130 °C, s 6-N,N-diethylaminohexylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[6-(N,N-diethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,650 dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid teplota tání 133 °C,
-8CZ 292094 B6 s 6-N,N-diethylamino-l-methylethylesterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-[l-methyl-2(N,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 168 °C, s (1-methyl—4-piperidyl)esterem chlormravenčí kyseliny (+)-3-( l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hydrochlorid, teplota tání 150 °C.
Obdobně se získá reakcí 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny s 5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-l,2,3-thiadiazin-2-onem 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydrol-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2on, s 5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydrol-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2on, s 5-[ 1,2,3,4—tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4tetrahydro-l-(3-methoxy—4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on.
Příklad 2
Do roztoku 10 g 3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-diniethoxybenzoyl)—4,4-dimethyl6-chinolyl]-6-methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu (,3“) a 9,8ml pyridinu ve lOOml dichlormethanu se přikape 6 g 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny, rozpuštěných v 50 ml dichlormethanu za míchání a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf (tetrahydrofuran) 0,65.
Podobně se získá reakcí „B“ a 3-N,N-diethylaminopropylesteru chlormravenčí kyseliny 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf(THF) 0,64, a 6-N,N-dimethylaminohexylesteru chlormravenčí kyseliny 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf (THF) 0,20,
-9CZ 292094 B6 a 2-N,N-dimethylamino-l-methylesteru chlormravenčí kyseliny 3-[l-methyl-2-(N,Ndimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4— dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, Rf(THF) 0,25, a (1 -methyl—4-piperidyl)esteru chlormravenčí kyseliny 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-
5- [ 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, hemifumarát, Rf(THF) 0,65.
Obdobně se získá reakcí 2-N,N-diethylaminoethylesteru chlormravenčí kyseliny a 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy-Jl-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-4,4-dimethyl-6-methyl-
3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onu 3-(2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4tetrahydro-l-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-4,4-<iimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, a5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-4,4-dimethyl-6-methyl-
3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onu 3-[2-(N,N-diethylammo)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4—dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, a 5—[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 3
Do roztoku 10 g 3-[2-chlorethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1—<3,4-dimethoxybenzoyl)-
6- chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu a 9 ml pyridinu ve lOOml dichlormethanu se přikape 2,5 g diethylaminu, rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu, za míchání a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylammo)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1 -(3,4-dimethoxybenzoy l)-6-chinolyl]-6-methyl-3-6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2on, hydrochlorid.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-N,N-diethylaminopropylesteru chlormravenčí kyseliny s 5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy--4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylammo)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-^l-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chmolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4thiadiazin-2-on,
- 10CZ 292094 B6 s 5-[ 1,2,3,4—tetrahydro-l-(3-methoxy—4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4thiadiazin-2-on.
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 2 se získá reakcí 3-N,N-diaminopropylesteru chlormravenčí kyseliny s 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy—4-methoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5- [ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-ethoxy-4-methoxybenzoyl)-6-chinolyl]-4,4-dimethyl-6-chinolyl]6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-^l-hydroxybenzoyl)—4,4-dimethyl-6-chinolyl-6methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onem 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]5-(1,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-hydroxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chmolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 6
Roztok 12 g 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-(l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6methyl-3,6-díhydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu (získatelného podobně jako podle příkladu 1 reakcí 5-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,6-thiadiazin-2-onu s 2-N,N-diethylaminoethylesterem kyseliny chlormravenčí) ve 100 ml dichlormethanu se smísí s 5 ml thiethylaminu a pak se smíchá po kapkách za míchání se 4 ml acetylchloridu. Míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, rozloží se vodou, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-(l-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-6chinolyl)-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4—thiadiazin-2-on.
Podobně se získají následující 3-[2-(N,N-diethylammo)ethoxykarbonyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-ony:
5-(l-formyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chmolyl)5-(l-propionyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-butyryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-isobutyryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-valeryl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isovaleiyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-pivaloyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-p-methoxybenzoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyI)5-( 1-p-methylthiobenzoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-11CZ 292094 B6
5-( 1-p-methylsulfínylbenzoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-p-methylsulfonylbenzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl}5-(l-pikolinoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1-nikotinoyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isonikotinoyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-methansulfonyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-benzensulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl}5-(l-p-toluensulfonyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-formyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4—tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-acetyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-propionyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( 1 -butyry 1-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isobutyiyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-4etrahydro-6-chinolyl)5-( l-valeryl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isovaleryl-4,4-dnnethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-pivaloyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-benzoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methoxybenzoyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-(3,4-methylendioxybenzoyl)-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methylthiobenzoyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methylsulfinylbenzoyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-( l-p-methylsulfonylbenzoyl-4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-pikolinoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-nikotinoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-isonikotinoyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-methansulfonyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-benzensulfonyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)5-(l-p-toluensulfonyl-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyI)Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(methoxy4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-morfolinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3-morfolinpropoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3methoxy—4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-l ,3,4—thiadiazin-2-on,
3,6-dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-
2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-piperidinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3piperidinpropoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 8
Do roztoku 10 g 3-(3-piperazinpropoxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu a 1,8 g triethylaminu ve 100 ml toluenu se přikape za míchání 1,3 g ethylchloridu, rozpouštěného v 10 ml toluenu a míchá se ještě po dobu jedné hodiny za zahřívání. Rozpouštědlo se odstraní, zpracuje se obvyklým způsobem a získá se 3-[3-(l-ethyl-4-piperazinyl)propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetra- 12CZ 292094 B6 hydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-niethyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2on.
Příklad 9
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí
3.6- dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4~ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6- chinolyl]-6-methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-morfolinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3-morfolinpropoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l ,3,4-thiadiazin-2-on,
3.6- dihydro-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-{3-methoxy-4-ethoxybenzoyl}-4,4-dimethyl-6- chinolyl]-6-methyl-2H-l,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-piperidinpropylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(3-piperidinpropoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3-methoxy-4-ethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-3,6-dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on,
3.6- dihydro-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methy!-2H- l,3,4-thiadiazin-2-onu s C1-C(=0)-0-CioH2o-N(CH3)2 3-[10-(N,N-dimethylamino)decyloxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-3,6dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 87 °C,
3.6- dihydro-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H- l,3,4-thiadiazin-2-onu s ó-pyrrolidinhexylesterem kyseliny chlormravenčí 3-(6-pyrrolidinhexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-
3.6- dihydro-2H-l,3,4-thiadiazin-2-on, teplota tání 107 °C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující jako účinnou látku derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu nebo jeho sůl.
Příklad A
Tablety a dražé
O sobě známým způsobem se lisují tablety následujícího složení, které se popřípadě povlékají běžným povlakem na sacharózové bázi.
účinná sloučenina obecného vzorce I 100,0 mg
mikrokrystalická celulóza 278,8 mg
laktosa 110,0 mg
kukuřičný škrob 11,0 mg
stearát hořečnatý 5,0 mg
oxid křemičitý o jemných částicích 0,2 mg
-13CZ 292094 B6
Příklad B
Tvrdé želatinové kapsle
Běžné dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plní směsí následujícího složení účinná sloučenina obecného vzorce I 100,0 mg laktosa 150,0 mg celulóza 50,0 mg stearát hořečnatý 6,0 mg
Příklade
Měkké želatinové kapsle
Běžné dvoudílné měkké želatinové kapsle se plní směsí vždy 50 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I a 250,0 mg olivového oleje.
Příklad D
Ampulky
Roztok 200 mg účinné látky obecného vzorce I ve 2 kg 1,2—propandiolu se doplní vodou na 10 litrů a plní se do ampulek, aby každá ampulka obsahovala 20 mg účinné látky.
Příklad E
Vodná suspenze pro orální podávání
Připraví se vodná suspenze účinné látky o sobě známým způsobem. Jednotková dávka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 35 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Příklad F
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, lije se do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Deriváty 3-alkoxykarbonylthiadiazinu a jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro boj proti nemocem, zvláště pro ošetřování arytmií a nedostatečností srdce 50 a pro terapeutické ošetřování lidí nebo zvířat.
-14CZ 292094 B6

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I kde znamená
    R1, R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
    R4 acyl odvozený od zbytku karboxylové nebo sulfonové kyseliny s 1 až 15 atomy uhlíku,
    R5 skupinu NH2, NHA, NA2 nebo nasycenou tri až osmičlennou heterocyklickou skupinu s alespoň jedním atomem dusíku, substituovanou popřípadě skupinou A, přičemž přídavně může být jedna další skupina CH2 v kruhu nahrazena skupinou NH, NA nebo atomem kyslíku nebo síry,
    Q chybí nebo znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, n 1,2 nebo 3,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě enantiomeru.
  3. 3. Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu podle nároku 1, kterým je
    a) 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l-3,4-thiadiazin-2-on,
    b) 3-[3-(N,N-diethylamino)propoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,
    c) 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l -3,4-thiadiazin-2-on,
    d) 3-[l-methyl-2-(N,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4dimethoxybenzoyl)-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,
    -15CZ 292094 B6
    e) 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-6chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l-3,4-thiadiazin-2-on,
    f) 3-[2-(N,N-diethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-
  4. 4.4- dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-2H-l,3,4-tiiiadiazin-2-on,
    g) 3-[6-(N,N-dimethylamino)hexyloxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l -(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,
    h) 3-(l-methyl-4-piperidyloxykarbonyl)-5-[l,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4-dimethoxybenzoyl)-
    4.4- dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l ,3,4-thiadiazin-2-on,
    i) 3-[ l-methyl-2-(N,N-dimethylamino)ethoxykarbonyl]-5-[ 1,2,3,4-tetrahydro-l-(3,4dimethoxybenzoyl)-4,4-dimethyl-6-chinolyl]-6-methyl-2H-3,6-dihydro-l,3,4-thiadiazin-2on, nebo jejich enantiomer.
    4. Způsob přípravy derivátu 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce H kde R1, R2, R3, R4 a n mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
    X-CO2-Q-R5 (ΙΠ), kde Q a R5 mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde R1, R2, R3, R4, n, Q mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V
    R5-h (V),
    -16CZ 292094 B6 kde R5 má v nároku 1 uvedený význam, nebo se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, která však má místo skupiny symbolu R4 atom vodíku, příslušně acyluje, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I, převede skupina symbolu R4 na jinou skupinu symbolu R4, nebo se o sobě známým způsobem alkyluje sloučenina obecného vzorce I, kde skupina symbolu R5 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu a/nebo se zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převede na svoji sůl.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro ošetřování arytmie a nedostatečnosti srdce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl.
  6. 6. Použití derivátu 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli k výrobě farmaceutického prostředku pro ošetřování arytmie a nedostatečnosti srdce.
    Konec dokumentu
CZ199680A 1995-01-11 1996-01-10 Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ292094B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19500558A DE19500558A1 (de) 1995-01-11 1995-01-11 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ8096A3 CZ8096A3 (en) 1996-07-17
CZ292094B6 true CZ292094B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=7751240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199680A CZ292094B6 (cs) 1995-01-11 1996-01-10 Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5705497A (cs)
EP (1) EP0721950B1 (cs)
JP (1) JP4025377B2 (cs)
KR (1) KR100399541B1 (cs)
CN (1) CN1055691C (cs)
AT (1) ATE165828T1 (cs)
AU (1) AU704493B2 (cs)
CA (1) CA2166854A1 (cs)
CZ (1) CZ292094B6 (cs)
DE (2) DE19500558A1 (cs)
DK (1) DK0721950T3 (cs)
ES (1) ES2120251T3 (cs)
GR (1) GR3027566T3 (cs)
HK (1) HK1010194A1 (cs)
HU (1) HUP9600061A3 (cs)
MX (1) MX9600165A (cs)
NO (1) NO306300B1 (cs)
PL (1) PL183011B1 (cs)
RU (1) RU2162087C2 (cs)
SI (1) SI0721950T1 (cs)
SK (1) SK280532B6 (cs)
TW (1) TW407157B (cs)
UA (1) UA44249C2 (cs)
ZA (1) ZA96177B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
DE19929785A1 (de) 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung
CN106459006B (zh) * 2014-08-15 2020-02-11 豪夫迈·罗氏有限公司 2,2,2-三氟乙基-噻二嗪
CN112500353B (zh) * 2020-12-08 2022-11-25 北京晨光同创医药研究院有限公司 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
DE4041074A1 (de) * 1990-12-21 1992-06-25 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
DE4129062A1 (de) * 1991-09-02 1993-03-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen
DE4134893A1 (de) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4223537A1 (de) * 1992-07-17 1994-01-20 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone
DE4310699A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Thiadiazinone

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9600061A2 (en) 1997-10-28
NO960112D0 (no) 1996-01-10
KR960029331A (ko) 1996-08-17
DK0721950T3 (da) 1999-02-15
GR3027566T3 (en) 1998-11-30
US5705497A (en) 1998-01-06
TW407157B (en) 2000-10-01
NO306300B1 (no) 1999-10-18
CZ8096A3 (en) 1996-07-17
AU704493B2 (en) 1999-04-22
AU4082696A (en) 1996-07-18
CN1135484A (zh) 1996-11-13
KR100399541B1 (ko) 2003-12-31
UA44249C2 (uk) 2002-02-15
EP0721950B1 (de) 1998-05-06
ZA96177B (en) 1996-07-30
CA2166854A1 (en) 1996-07-12
JP4025377B2 (ja) 2007-12-19
DE19500558A1 (de) 1996-07-18
EP0721950A2 (de) 1996-07-17
PL183011B1 (pl) 2002-05-31
JPH08253478A (ja) 1996-10-01
PL312240A1 (en) 1996-07-22
HK1010194A1 (en) 1999-06-17
NO960112L (no) 1996-07-12
ES2120251T3 (es) 1998-10-16
SK280532B6 (sk) 2000-03-13
EP0721950A3 (cs) 1996-07-24
ATE165828T1 (de) 1998-05-15
MX9600165A (es) 1997-01-31
DE59600173D1 (de) 1998-06-10
HUP9600061A3 (en) 1998-04-28
SI0721950T1 (en) 1998-10-31
RU2162087C2 (ru) 2001-01-20
CN1055691C (zh) 2000-08-23
SK165295A3 (en) 1996-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4916128A (en) Thiadiazinones
WO2003080581A1 (en) Phenanthridinones as parp inhibitors
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH0717633B2 (ja) ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬
JP2000511534A (ja) ベンゾオキサジノンドーパミンｄ４受容体アンタゴニスト
DE69031845T2 (de) 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS
CA2194563A1 (en) Anti-helicobacter heterocyclic derivatives of azolones
US4546100A (en) Pyrrolo[1,2-c]thiazoles useful as antithrombotic agents
AU675488B2 (en) Thiadiazinones
CZ292094B6 (cs) Derivát 3-alkoxykarbonylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH0768246B2 (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ［１，４チアジン−６−スルホンアミド類
US6177422B1 (en) Benzoxazinone dopamine D4 receptor antagonists
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
JPH04308589A (ja) チアジアジノン誘導体
CZ199798A3 (cs) Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4567191A (en) Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors
CZ142693A3 (en) Thiadiazinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070110