SK81598A3 - Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK81598A3
SK81598A3 SK815-98A SK81598A SK81598A3 SK 81598 A3 SK81598 A3 SK 81598A3 SK 81598 A SK81598 A SK 81598A SK 81598 A3 SK81598 A3 SK 81598A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dioxide
carboxamide
diaminomethylene
benzothiophene
methyl
Prior art date
Application number
SK815-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfret Baumgarth
Rolf Gericke
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK81598A3 publication Critical patent/SK81598A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Derivát cyklického sulfónu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov cyklického sulfónu ako inhibítorov celulárneho N+/H+-antiportera, to znamená účinných látok, ktoré brzdia NŤ/H+-mechanizmus výmeny buniek. Zlúčeniny podlá vynálezu sú preto dobrými arytmikami, ktoré sú osobitne vhodné na liečenie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy nových derivátov cyklického sulfónu a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou zo skupiny acylguanidinov je amilorid. Táto látka predovšetkým znižuje krvný tlak a má saluretické pôsobenie, čo je nežiaduce najmä pri ošetrovaní porúch srdcového rytmu, pričom antiarytmické vlastnosti sú len veľmi slabé.
Benzoylguanidíny sú popísané napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 44 04 183. Zlúčeniny známe zo stavu techniky sú však štruktúrne výrazne odlišné od zlúčenín podľa vynálezu.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, ktoré by boli vhodné najmä na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, trifluórmetylovú, monofluórmetylovú, difluórmetylovú, pentafluóretylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu OA, ΝΗ2, NHA, NA2, nitroskupinu alebo kyanoskupinu,
X skupinu CR4R5, C=Z, atóm kyslíka alebo síry, skupinu
NH, NA alebo NR3,
Y skupinu CR6R7, C=Z, atóm kyslíka, skupinu NH, NA alebo
NR3,
Z atóm kyslíka alebo síry, skupinu NH, NA, NOH, NOA,
CH2, CHA alebo CA2,
R4, R5
R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, A, R3, atóm halogénu,
hydroxylovú skupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA,
NA2, alebo
R5 a R6 alebo
R7 a R8 vždy spolu väzbu, pričom v jednej molekule môže byť maximálne jedna taká väzba,
R4 a R5 spolu aj skupinu O-(CH2)2-O alebo O-(CH2)3-O,
R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
R3 nesubstituovanú fenylovú alebo benzylovú skupinu alebo fenylovú alebo benzylovú skupinu substituovanú i* jednou, dvomi alebo tromi skupinami zo súboru ir· zahŕňajúceho skupinu A, OA, NH2, NHA, NA2, atóm fluóru, chlóru, brómu a trifluórmetylovú skupinu a n 0 alebo 1, a jeho fyziologicky vhodné soli.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologické vlastnosti.
Deriváty cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú inhibitormi celulárneho N^/H^-antiportera, to znamená, že sú to účinné látky, ktoré brzdia N+/H+-mechanizmus výmeny buniek (Dusing a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992) a sú preto dobrými arytmikami, ktoré sú vhodné najmä na liečenie arytmii, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
’ Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu preukazujú dobré kardioprotektívne pôsobenie a sú preto vhodné najmä na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú účinné proti všetkým patologickým hypoxickým a ischemickým chybám, takže sú vhodné na ošetrovanie primárne alebo sekundárne spôsobených chorôb. Sú dobre vhodné aj na preventívne použitie.
Na základe chrániaceho pôsobenia týchto zlúčenín pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách sú vhodné aj na ďalšie použitie, napríklad pri chirurgických zásahoch na ochranu dočasne zle zásobených orgánov, pri transplantácii orgánov na ochranu odobratých orgánov, pri angioplastických zásahoch do ciev a do srdca, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a na preventívne ošetrovanie esenciálnej hypertónie.
Môžu sa používať aj ako terapeutiká pri chorobách podmienených proliferáciou, ako je artérioskleróza, pri diabetických neskorých komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrotických ochoreniach, najmä plúc, pečene, obličiek a pri hypertrofiách a hyperpláziách orgánov.
Okrem toho sú vhodné na diagnostické použitie na rozpoznanie chorôb, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+-antiportera, napríklad v erytrocytoch, v trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa dá zisťovať o sebe známymi spôsobmi, ktoré popísal napríklad N. Escobales a J. Figueroa (J. Membráne Biol. 120, str. 41 až 49, 1991) alebo ' L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993).
Ako pokusné zvieratá sú vhodné myši, potkany, morčatá, psy, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je preto možné používať v humánnej aj vo veterinárnej medicíne. Môžu sa používať aj ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok liečiv.
f <1 Skupinou symbolu „A sa vo všeobecných vzorcoch mieni alkylová skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, s výhodou metylová skupina, ďalej s výhodou etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová skupina, ďalej najmä sek-butylová, tercbutylová, pentylová alebo alebo izopentylová (3-metylbutylová) skupina.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu A, najmä metylovú alebo etylovú skupinu, alebo atóm vodíka.
Symbol R2 znamená s výhodou atóm vodíka, zatiaľ čo symbol R3 fenylovú alebo benzylovú skupinu.
Symboly X a Y znamenajú vždy od seba nezávisle s výhodou najmä skupinu -CH2-, -CH(CH3)-, -C(=CH2)-, C(CH3)2_, CH(OH)-, -COH(CH3)-, -C(OH)R3-, -C (OCH3) (CH3)-, -CH(OCH3)~, -C(OCH3)R3-, -CHCI-, -CH(NH2)~, -CH(NA2)-, -CH(CN)-, -C0-, -C(=NOH)-, C(=NOA)-, C(O-CH2-CH2O)-, -S-, -0-, -NH-, -NA-, avšak tiež s výhodou znamená X a Y spolu dohromady skupinu -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, =CH-CH2-, =C(CH3-CH2)alebo =CH-CH(CH3) -.
Symboly R8 a R9 znamenajú vždy od seba nezávisle s výhodou atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu.
Symboly R5 a R6 alebo R7 a R8 môžu spolu dohromady znamenať aj väzbu, pričom však platí, že molekula môže obsahovať len jednu takú väzbu.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Všeobecne platí, že niektoré symboly, napríklad A, ktoré sa vyskytujú v molekule niekoľkokrát, môžu byť navzájom rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa týka najmä tých zlúčenín všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov má horeuvedený výhodný význam.
Výhodné skupiny zlúčenín majú čiastkový všeobecný vzorec la až Ig, ktorý patrí pod všeobecný vzorec I a kde jed-
notlivo nedefinované symboly majú význam uvedený pri všeo-
becnom vzorci I, pričom znamená:
v la) X a Y vždy skupinu CH2 a n nulu;
v Ib) n nulu a jeden zo symbolov X alebo Y skupinu CH(CH3) a druhý skupinu CH2;
w v Ic) X a Y spolu dohromady skupinu CH=CH, CH=C(CH3), C(CH3)=CH, ch2-ch (=CH2) , C(=CH2)-CH2, C(CH3)2-CH2 alebo CH2-C(CH3)2 a n nulu;
v Id) Y skupinu CH2 a X CH (OH), C(CH3)OH, CR3OH, CHO(CH3), CA(OCH3), CR3(OCH3), CHCI, CH(NH2), CH(NHA), CH(NA2), CH(CN), C=O, C (O-CH2-CH2-O) , C(=NOH) alebo C(=NOA) a n nulu;
Z* v Ie) X atóm kyslíka, n nulu a Y skupinu CH2, CH(CH3) alebo C(CH3)2;
v If) x skupinu NH, NA alebo NR3, Y skupinu CH2/ C(CH3) alebo C(CH3)2 a n nulu;
v ig) jednotka -CR8R9)n-Y-X- skupinu -CH2-CH=CH alebo skupinu -CH=CH-CH2- .
Ďalej sú la až If, kde obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca však n znamená 1 a -CR8R9 s výhodou skupinu
CH2, CH(CH3) alebo C(CH3)2.
Spôsob prípravy derivátu cyklického sulfónu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú horeuvedený význam, a <» jeho farmaceutický vhodných soli spočíva podľa vynálezu v tom, že sa s guanidínom necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde R1, R2, R8, R9, X, Y a n majú horeuvedený význam a kde znamená
Q atóm chlóru, brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu esterifikovanú skupinu OH poprípade ľahko nukleofilne substitovanú uvoľňovanú skupinu, alebo sa spracováva redukčným činidlom zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá má však namiesto aspoň jednoho atómu vodíka aspoň jednu redukovateľnú skupinu a/alebo aspoň jednu prídavnú väzbu C-C a/alebo väzbu C-N, alebo sa spracováva solvolyzačným činidlom zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá ma však namiesto aspoň jedného atómu vodíka aspoň jednu solvolyzovatelnú skupinu, a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou premieňa na svoju sol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa napokon pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre (napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart;. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York) za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Je možné používať aj bližšie nepopísané obmeny takých spôsobov.
Východiskové látky sa poprípade pripravujú in situ, takže sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčné zmesi sa ihneď používajú na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou pripravujú tak, že sa aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II, kde Q znamená s výhodou najmä atóm chlóru alebo skupinu -O-CH3, necháva reagovať s guanidínom. Obzvlášť vhodné sú aj reakčné varianty, podľa ktorých sa voľné karbo-xylové kyseliny všeobecného vzorca II (Q = hydroxylová sku-pina) nechávajú reagovať o sebe známymi spôsobmi na prísluš-né aktivované deriváty, ktoré sa potom priamo bez izolácie nechávajú reagovať s guanidínom. Spôsobmi, pódia ktorých nie je nutná prechodná izolácia, sú napríklad aktivácia karbo-nyldiimidazolom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo variant podľa Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812, 1979).
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II a ich deriváty používané ako medziprodukty sa môžu pripravovať napríklad tak, že
a) sa uskutočňuje zásadou katalyzovaná intramolekulová cyklizácia kyseliny 3-metylsulfonylbenzoovej alebo jej derivá tov, ktoré majú v polohe 4 karbonylovú skupinu alebo kyano skupinu, napríklad
b) sa uskutočňuje Hečkova reakcia vhodných derivátov 3-alkenylsulfonyl-4-brómbenzoovej kyseliny, napríklad
(Hečkova reakcia je popísaná napríklad v Org. React. 27, str. 345, 1982), 4
c) sa uskutočňuje intramolekulová substitúcia 4-halogénbenzoovej kyseliny alebo jej derivátov, ktorá má v polohe 3 vhodnú hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo merkaptoalkylsulfonylovú skupinu, napríklad
d) sa uskutočňuje oxidácia vzorca cyklických sulfidov všeobecného
e) sa uskutočňuje adícia karbonylových zlúčenín na merkapto- fenoly alebo merkaptoaniliny a následná oxidácia,
alebo
(R = OH alebo N H2:
Ri a Q ako je definované)
A
Uvedené reakcie sú štandardnými reakciami v organickej chémii a sú popísané v literatúre (napríklad J. March, Adv. Org. Chemistry, 3. vydanie, John Wiley & Sons, 1985).
Takto získané cyklické sulfóny sa môžu o sebe známymi spôsobmi premieňať na deriváty alebo sa môžu cyklizovať.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II s guanidínom sa uskutočňuje o sebe známym spôsobom s výhodou v protickom alebo v aprotickom, polárnom alebo nepolárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Výhodný variant je založený aj na tom, že sa do reakcie uvádzajú reakčné zložky priamo bez pridávania rozpúšťadla.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca II alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II je užitočné pracovať aj v prítomnosti zásady alebo s nadbytkom zásaditej zložky. Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy, uhličitany, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako je trietylamin alebo pyridín, ktoré sa môžu používať aj v nadbytku a môžu potom súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá.
y
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, n-butanol alebo tercbutylalkohol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter 4 (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglym); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzéň; organické karboxylové kyselliny, ako je kyselina mravčia alebo octová; estery, ako je etylacetát; amidy, ako je hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho sú vhodné i zmesi týchto rozpúšťadiel .
Obzvlášť vhodným rozpúšťadlom je metanol; (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglym); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát; amidy, ako je hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho sú vhodné i zmesi týchto rozpúšťadiel.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I získať tak, že sa uvoľnia zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodnými východiskovými látkami pre solvolýzu, poprípade pre hydrogenolýzu sú zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I, ktoré však majú namiesto jednej alebo nie koľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxyskupín príslušné chránené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré majú namiesto atómu vodíka, naviazaného na atóme dusíka, chránenú aminoskupinu, najmä zlúčeniny, ktoré namiesto skupiny NH majú skupinu R'-N, kde R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré namiesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré však majú namiesto skupiny OH skupinu OR'', kde R'' znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť aj niekoľko rovnakých alebo odlišných skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxyskupinu. Ak molekula obsahuje navzájom odlišné chrániace skupiny, môžu sa v mnohých prípadoch tieto chrániace skupiny selektívne odštiepovať.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a jedná sa o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď sa uskutočni žiaduca reakcia na inom mieste molekuly. Typické pre také skupiny sú najmä r
nesubstituované alebo substituované acylové skupiny, arylové skupiny (napríklad 2,4-dinitrofenylová skupina - DNP) , aralkoxymetylové skupiny (napríklad benzyloxymetylová skupina BOM) alebo aralkylové skupiny (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová skupina). Pretože sa skpiny chrániace aminoskupinu po žiaducej reakcii odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina je tu vždy mienený v najširšom slova zmysle.
o
I
Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové skupiny. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú alkanoylové skupiny, ako je acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové skupiny, ako je fenylacetylová skupina; aroylové skupiny, ako je benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové skupiny, ako je fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové skupiny, ako je metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová skupina; aralkoxykarbonylové skupiny, ako je benzyloxykarbonylová (CBZ) 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9fluorenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami chrániacimi aminoskupinu sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina..
Odstraňovanie skupiny chrániacej aminoskupinu sa darí podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak aj inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, silnými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina trichlóroctová, alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzénsulfónová alebo ptoluénsulfónová kyselina. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej aj alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, ako aj voda.
Môžu sa používať aj zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi s kyselinou octovou a 70% kyselinou chloristou v pomere 9:1. Reakčná teplota pri štiepení je účelne približne 0 až približne 50 °C; s výhodou sa pracuje pri teplote 15 až 30 °C (izbová teplota).
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne tiež známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď sa žiaduca reakcia uskutočnila na inom mieste molekuly. Typické pre také skupiny sú horeuvedené nesubstituované alebo substituované arylové, aralkylové alebo acylové skupiny, ďalej aj alkylové skupiny. Pretože sa skupiny chrániace hydroxyskupinu po žiadanej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu sa uvádzajú terc-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfonylová a acetylová skupina, pričom obzvlášť výhodnou je benzylová a acetylová skupina.
Funkčné deriváty zlúčenín všebecného vzorca I používané ako východiskové látky sa môžu pripravovať o sebe známymi spôsobmi zo štandardnej literatúry a z patentovej literatúry, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu II a III, pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje chrániacu skupinu namiesto atómu vodíka.
Uvolňovanie zlúčenín všebecného vzorca I z ich funkčných derivátov sa darí - podlá použitej chrániacej skupinynapríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak aj inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, silnými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina trichlóroctová, alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzénsulfónová alebo toluénsulfónová kyselina. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej aj alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, ako aj voda. Do úvahy môžu sa prichádzať aj zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C; s výhodou 15 až 30 °C (izbová teplota).
Skupina BOC sa môže s výhodou odštiepovať napríklad 40% kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, skupina FMOC 5 až 20% roztokom dimetylamínu, dietylaminu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštiepovanie skupiny DNP sa darí napríklad aj približne 3 až 10% roztokom 2-merktaptoetanolu v systéme dimetyl f ormamid/ voda pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo benzylová skupina) sa môžu odštiepovať napríklad spracovaním vodíkom za prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako je uhlie). Ako rozpúšťadlo sú vhodné horeuvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa uskutočňuje spravidla pri teplote približná 0 až 100 °C za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30 °C za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza skupiny CBZ sa darí dobre napríklad na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole pri teplote 20 až 30 °C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže pomocou kyseliny premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické.kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako je kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzén sulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu preto byť v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Poprípade sa získané racemáty môžu o sebe známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky rozdeľovať na svoje enantioméry. S výhodou vytvárajú diastereoméry z racemátu réakciou s opticky aktívnym oddeľovacím činidlom. Ako príklady takých oddeľovacích činidiel sa uvá» dzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D- a L-formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej , kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina beta-gáforsulfónová. Výhodné je i oddeľovanie enantiomérov pomocou stĺpcov naplnených opticky aktívnymi oddeľovacími činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom).
Taktiež je možné pripravovať opticky aktívne zlúčeniny * všeobecného vzorca I horepopísanými spôsobmi za použitia východiskových látok, napríklad všeobecného vzorca II, ktoré už sú opticky aktívne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú aplikačnú formu s aspoň jedným tuhým alebo kvapalným a/alebo polotuhým nosičom alebo pomocnou látkou a poprípade v zmesi s jednou alebo niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto týka aj prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, sacharidy, ako latóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelín. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapiky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako je etanol alebo izpropylalkohol, v acetonitrile, v dimetylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándiole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou) alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu aj lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu používať napríklad na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Najmä na topické použitie prichádzajú do úvahy aj lipozómové prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú kĺzne činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Poprípade môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psy, mačky, potkany alebo myši, a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na boj proti chorobám, najmä na terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Sú preto vhodné na ošetrovanie arytmií, najmä ak sú vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvice alebo opuchu mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch, kedy má význam proliferácia buniek, ako pri artérioskleróze, diabetických neskorých komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach, ako aj pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách, najmä pri ochorení prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe arytmiká, napríklad apridín, s výhodou v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrozličnejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „spracovanie zvyčajným spôsobom” v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia znamená:
Poprípade sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou a/alebo kryštalizáciou .
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
V prostredí dusíka za miešania a za vylúčenia vlhkosti sa pridá do 40 ml vysušeného metanolu 1,9 g sodíka. Získaný roztok sa zmieša pri izbovej teplote s 8,7 g guanidínhydrochloridu a mieša sa 30 minút. Suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa zmieša so 4 g metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxy-l-benzotiofén-6-karboxylovej [získaného cyklizáciou metanolátu sodného a následným spracovaním metylesterom kyseliny 3-metylsulfonyl-4-kyanobenzoovej kyselinou, ako aj redukciou získaného ketónu tetrahydridoboritanom sodným] a mieša sa tri hodiny pri teplote 50 ’C. Reakčná zmes sa zmieša s vodou za chladenia ľadom, nasýti sa chloridom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Po zvyčajnom spracovaní sa získa N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy<1
1-benzotiofén-6-karboxamid-l, 1-dioxid s teplotou topenia 240 až 241 ’C. Spracovaním kyselinou metánsuliónovou v metanole sa získa príslušný metánsulfonát s teplotou topenia 204 až 206 ’C.
Obdobne sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxy-5metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metánsulfonát s teplotou topenia 266 až 267 ’C (z metanolu), metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxy-3,5dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy-3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l, 1-dioxid s teplotou topenia 243 až 245, metánsulfonát 214 až 216 ’C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxy-3etyl-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy-3-etyl-5-metyl-lbenzotiofénrô-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 126 až 128, metánsulfonát 218 až 220 ’C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxy-5etyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-etyl-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxy-2,2,5trimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy-2,2,5-trimety1-1benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 253, metánsulfonát 262 až 263 °C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-chlór-3-metyl-
5- etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-chlór-3-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-chlór-5-etyl1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-chlór-5-etyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-chlór-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-chlór-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-chlór-3-metyl1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-chlór-3-metyl-l-benzotiofén-
6- karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-kyano-5-metyl1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-kyano-5-metyl-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-kyano-3-metyl5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-kyano-3-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-kyano-5-etyl1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-kyano-5-etyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-kyano-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-kyano-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-kyano-3-metyl1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-kyano-3-metyl-l-benzotiofénβ-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-amino-5-metyl1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-amino-5-metyl-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-amino-3-metyl5-etyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydró-3-amino-3-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-amino-5-etyl1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-amino-5-etyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-amino-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3-amino-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-amino-3-metyll-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3-amino-3-metyl-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N-metylamino5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3-N-metylamino-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N-metylamino3-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3-N-metylamino-3-metyl-5-etyl1-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N-metylamino5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N-metylamino-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N-metylamino1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N-metylamino-l~benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N-metylamino3-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N-metylamino-3-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N,N-dimetylamino-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N, N-dimetylamino-5-metyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N,N-dimetylamino-3-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N, N-dimetylamino-3-metyl-5etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N,N-dimetylamino-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N, N-dimetylamino-5-etyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N,N-dimetylamino-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N,N-dimetylamino-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-N,N-dimetylamino-3-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-N, N-dimetylamino-3-metyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metyl-5-etyl1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metyl-5-etyl-l-benzotiof én-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-5-metyl-lbenzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-oxo-5-metyl-l-benzotiof én-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-5-etyl-lbenzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-oxo-5-etyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-5-fluór-1benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-oxo-5-fluór-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-oxo-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-5-trifluórmetyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-oxo-5- tri f luórme tyl - 1-benzotiof én-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-5-metyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-5-metyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, s teplotou topenia 242 °C, metánsulfonát 285 až 287°C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-
5- fluór-1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-l-benzotiofén-
6- karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy5-trifluórmetyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-etyléndioxy-5-trifluórmetyl- 1-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxyimino5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 250 °C (metánsulfonát), metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxyimino5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxyimino5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-fluór-l-benzotiof én-6-karboxamid-l , 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxyimino2,2,5-trimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxyimino-2,2,5-trimetyll-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 237 až 238 °C (metánsulfonát), metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-hydroxyimino5-trifluórmetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3-hydroxyimino-5-trifluórmetyll-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxyimino-5metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxyimino-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 284 °C (metánsulfonát), metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxyimino-5etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxyimino-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxyimino-5fluór-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxyimino-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxyimino-lbenzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxyimino-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxyimino-5trifluórmetyl-1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxyimino-5-trifluórmetyl1-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxy-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxy-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid s teplotou topenia 193 až 194 °C, metánsufonát s teplotou topenia 234 až 236 ’C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metoxy-5metyl1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxy-5-metyl-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 224, metánsufonát s teplotou topenia 249 až 251 ’C.
Príklad 2
Za vylúčenia vlhkosti sa v prostredí dusíka vnesie za miešania 1,24 g sodíka do 20 ml metanolu. Nato sa roztok zmieša pri izbovej teplote s 5,64 g guanidínhydrochloridu a mieša sa ďalej 30 minút. Po prefiltrovaní sa filtrát zahustí vo vákuu, zmieša sa s 10 ml etylénglykoldimetyléteru (EDME) a znovu sa zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa extrahuje do 8 ml EDME a pri teplote 5 až 10 °C sa za miešania v priebehu 45 minút prikvapká suspenzia 2,1 g 1,1-dioxidchloridu kyseliny
2,3-dihydro-3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej [ktorý sa dá získať reakciou 1,9 g 1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej s 10 ml tionylchloridu za vylúčenia vlhkosti za miešania v priebehu 4 hodín pri teplote varu] v 10 ml EDME. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu, ešte sa jednu hodinu .mieša, za chladenia ľadom sa zmieša so 60 ml vody a zrazenina sa odsaje. Po prekryštalizovaní zo systému dichlórmetán/metanol sa získa N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,5-dimetyl-l-benzotiof én- 6-karboxamid-l , 1-dioxid s teplotou topenia 237 až 238 ’C. Spracovaním kyselinou metánsulfónovou v 30 ml metanolu pri teplote 40 °C sa v priebehu 2 hodín získa príslušný metánsulfonát s teplotou topenia 245 až 248 °C.
Obdobne sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid, teplota topenia 299 až 301 °C (metánsulfonát) , metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-5-etyl-1-benzotiofén-6-karboxamid-l, 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-5-trifluórmetyl1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-5-trifluórmetyl-l-benzotioféri6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-l-benzotiofén-6karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1dioxid s teplotou topenia 223, metánsulfonát 264 až 265 °C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metyl-5-fluór1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metyl-5-fluór-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-izopropyl-5metyl-i-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-izopropyl-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 194 až 196 °C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5fluór-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-fluór-l-benzotiof én-6-karboxamid-l , 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5etyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3,5-trimetyl1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3,3,5-trimetyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5trifluórmetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3, 3-dimetyl-5-trifluórmetyl-lbenzotiof én- 6- karboxamid-1 , 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3,3-dimetyl-lbenzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5fluór-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5fluór-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2,2,5-trimetyl3-metoxy-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2,2,5-trimetyl-3-metoxy-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 245, metánsulfonát 284 až 285 ’C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2,2-dimetyl-lbenzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2,2-dimetyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2,5-dimetyl-lbenzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2,5-dimetyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2-metyl-5-etyl1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2-metyl-5-trifluórmetyl-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2-metyl-5-trifluórmetyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-2-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-2-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1-dioxid.
Príklad 3
V prostredí dusíka za vylúčenia vlhkosti sa vnesie do 5 ml metanolu 213 mg sodíka. Získaný roztok sa pri izbovej teplote zmieša s 975 mg guanidínhydrochloridu a mieša sa 30 minút. Suspenzia sa prefiltruje, filtrát sa zmieša s 500 mg metylesteru kyseliny 4-acetyl-2-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej a zohrieva jednu hodinu pod spätným chladičom. Po ďalšom jednohodinovom miešaní pri izbovej teplote sa zmes zmieša za chladenia ľadom s vodou, nasýti sa chloridom sodným, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a zahustí. Výsledkom prekryštalizovania zo systému metanol/acetón je príslušný metánsulfonát s teplotou topenia 214 až 216 °C.
Obdobne sa získa za použitia metylesteru kyseliny 4-benzoyl-5-metylsulfonylbenzoovej N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-fenyl-3-hydroxy-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylesteru kyseliny 4-benzoyl-2-metyl-5-metylsulfonylbenzoove j
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-fenyl-3-hydroxy-5-metyl-1benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid.
Príklad 4
Guanidínový roztok, pripravený ako v príklade 3 z 547 mg sodíka, 12 ml metanolu, 2,5 g guanidínhydrochloridu, sa zmieša s 1,2 g 1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-5-metyl-3metylén-l-benzotiofén-6-karboxylovej [ktorý sa dá pripraviť cyklizáciou metylesteru kyseliny 4-acetyl-2-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej a následnou dehydratáciou] a zmes sa jednu hodinu vari, potom sa ďalšiu hodinu mieša pri izbovej teplote a spracuje sa zvyčajným spôsobom. Získa sa N-diaminometylén-2, 3-dihydro-3-metoxy-3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid. Spracovaním kyselinou metánsulfónovou v metanole sa získa príslušný metánsulfonát s teplotou topenia 214 až 215 °C.
Obdobne sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-fenyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-fenyl-3-metoxy-l-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 5-metyl-3-fenyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-fenyl-3-metoxy-5-metyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid.
Príklad 5
Obdobne ako v príklade 2 sa získa reakciou čerstvo pripraveného guanidínu s 1,1-dioxidchloridom kyseliny 3,5dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej [ktorý sa dá získať reakciou 1,9 g 1,1-dioxidu kyseliny 3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej s 10 ml tionylchloridu za vylúčenia vlhkosti pri miešaní počas 4 hodín pri teplote varu] N-diaminometylén-3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1dioxid. Spracovaním kyslinou metánsulfónovou s metanolom sa získa príslušný metánsulfonát.
Obdobne sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-1,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 5-trifluórmetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-5-trifluórmetyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 1-benzotiofén-6-karboxylove j
N-diaminometylén-1-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3-metyl-5-etyl-1-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3-metyl-5-fluór-1-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-5-trifluórmetyl-lbenzotiof én- 6- karboxylové j
N-diaminometylén-3-metyl-5-trifluórmetyl-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-fenyl-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-3-fenyl-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-fenyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3-fenyl-5-etyl-1-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-fenyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-3-fenyl-1-benzotiofén-6-karboxamid-1,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-3-mety1-1-benzotiofén-6-karboxamid-1,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,5-dimetyl-l-benzotiofén-6karboxylovej
N-diaminometylén-2,5-dimetyl-1-benzotiofén-6-karboxamid-1,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2-metyl-5-etyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-5-trifluórmetyl-1benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-5-trifluórmetyl-1-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-5-fluór-1-benzotiofén-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-l-benzotiofén-6karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-1-benzotiofén-6-karboxamid-l, 1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metylén-5me tyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metylén-5-metyl-1-benzotiof én-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 208 až 212, metánsulfonát 230 až 235 °C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metylén-5etyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metylén-5-etyl-1-benzotiof én-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-2,2,5trimetyl-l-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-oxo-2,2,5-trimetyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid s teplotou topenia 250 až 251 °C (metánsulfonát), metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metylén-5fluór-1-benzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metylén-5-fluór-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metylén-5trifluórmetyl-1-benzotiofén-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metylén-5-trifluórmetyl-1benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydro-3-metylén-lbenzotiofén-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metylén-l-benzotiof én-6karboxamid-1,1-dioxid.
Príklad 6
Obdobne ako v príklade 1 sa získa za použitia metylester-3,3-dioxidu kyseliny 6-metyl-l,3-benzoxatíol-5karboxylovej
N-diaminometylén-6-metyl-l,3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 1,3-benzoxatiol-5-karboxylovej
N-diaminometylén-1,3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3-dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 6-etyl-l,3-benzoxatiol-5karboxylovej
N-diaminometylén-6-etyl-l, 3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 2,6-dimetyl-l, 3-benzoxatiol5-karboxylovej
N-diaminometylén-2,6-dimetyl-l, 3-benzoxatiol-5-karboxamid3,3-dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 2-metyl-l,3-benzoxatiol-5karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-l, 3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyl-l,3-benzoxatiol-5-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-6-etyl-l, 3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3-dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 2,2,6-trimetyl-l,3-benzoxatiol-5-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2,6-trimetyl-l,3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3-dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-l,3-benzoxatiol5-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-l, 3-benzoxatiol-5-karboxamid3,3-dioxid, metylester-3,3-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-6-etyl-l, 3benzoxatiol-5-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-6-etyl-l,3-benzoxatiol-5-karboxamid-3,3-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-6-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2-metyl-2,3-dihydrobenzotiazol-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2-metyl-6-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-6-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,3,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,3-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dimetyl-5-etyl-2,3dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,3-dimetyl-5-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 5-metyl-2,3-dihydrobenzotiazol-6-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-5-metyl-2,3-dihydrobenzotiazol-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,3-dihydrobenzotiazol-5karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,3-dihydrobenzotiazol-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-6-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-6-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-3,5-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-l, 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-3-metyl-2,3-dihydrobenzotiazol-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-5-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-3-metyl-5-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-l, 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-6-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,2,5-trimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,2-dimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-6-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,2-dimetyl-6-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,3,5-tetrametyl-2,3-dihydrobenzotiazol-6-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,2,3,5-tetrametyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,3-trimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-5-karboxylovej
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,2,3-trimetyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,3-trimetyl-5-etyl-2,3dihydrobenzotiazol-5-karboxylovéj
6-N-diaminometylénkarbamoyl-2,2,3-trimetyl-5-etyl-2,3-dihydrobenzotiazol-1,1-dioxid.
Príklad 7
Obdobne ako v príklade 1 sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyltiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-6-metyltiochróman-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny tiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometyléntiochróman-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyltiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-6-etyltiochróman-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,6-dimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-2,6-dimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyltiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyltiochróman-7-karboxamid-l, 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-2-me tyl-6-etyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,6-trimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-2,2,6-trimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-6-etyltiochróman-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-6-etyltiochróman-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3, 6-dimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-3,6-dimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyltiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyltiochróman-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-6-etyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-6-etyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,6-dimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-4,6-dimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid s teplotou topenia 204 až 205 °C, metánsulfonát s teplotou topenia 248 až 250 °C, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyltiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-metyltiochróman-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-6-etyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-4-metyl-6-etyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3,6-trimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-3,3,6-trimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-3,3-dimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-6-etyltiochróman-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,3-dimetyl-6-etyltiochróman-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,4,6-trimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-4,4,6-trimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,4-dimetyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-4,4-dimetyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,4,6-tetrametyltiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2,4,6-tetrametyltiochróman-7-karboxamid-
1.1- dioxid s teplotou topenia 256 °C (metánsulfonát), metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,4-dimetyl-6-etyltio- chróman-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4, 4-dimetyl-6-etyltiochróman-7-karboxamid-
1.1- dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyl-2H-l-benzotiopyrán7-karboxylovej
N-diaminometylén-6-metyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7karboxylovej
N-diaminometylén-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,6-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,6-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-2H-l-benzotiopyrán7-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid,
Λ-J -..
metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,6-trimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2,6-trimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-6-etyl-2H-lbenzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,6-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3,6-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-2H-l-benzotiopyrán7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,6-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4,6-dimetyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-2H-l-benzotiopyrán7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-metyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4-metyl-6-etyl-2H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1, 1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyl-4H-l-benzotiopyrán7-karboxylovéj
N-diaminometylén-6-metyl-4H-1-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7karboxylovej
N-diaminometylén-6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,6-dimetyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,6-dimetyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-4H-l-benzotiopyrán7-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,6-dimetyl-4H-l-benzo. tiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3,6-dimetyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-4H-l-benzotiopyrán7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-6-etyl-4H-1-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,6-dimetyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej *
N-diaminometylén-4,6-dimetyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-4H-l-benzotiopyrán7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4-metyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-metyl-6-etyl-4H-l-benzotiopyrán-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-hydroxy-6-metyltiochróman7-karboxylovéj
N-diaminometylén-3-hydroxy-β-metyltiochróman-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-hydroxytiochróman-7-karboxylové j
N-diaminometylén-3-hydroxytiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-hydroxy-6-etyltiochróman7-karboxylovéj
N-diaminome tylén-3-hydroxy-6-etyl t iochróman-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-hydroxy-6-metyltiochróman7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4-hydroxy-6-metyltiochróman-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-hydroxytiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-hydroxytiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-hydroxy-6-etyltiochróman7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-hydroxy-6-etyltiochróman-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-oxo-6-metyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-3-oxo-6-metyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-oxotiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-oxo-7-karboxamidtiochróman-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-oxo-6-etyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-3-oxo-6-etyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-6-metyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-4-οχο-6-metyltiochróman-7-karboxamid-1,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxotiochróman-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-oxotiochróman-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-6-etyltiochróman-7karboxylovej
N-diaminometylén-4-oxo-6-etyltiochróman-7-karboxamid-l,1dioxid.
Príklad 8
Obdobne ako v príklade 1 sa získa za použitia metylester-4,4-dioxidu kyseliny 7-metyl-l,4-benzoxatián-6karboxylovej
N-diaminometylén-7-metyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 7-etyl-l,4-benzoxatián-6karboxylovej
N-diaminometylén-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 1,4-benzoxatián-6-karboxylovej
N-diaminometylén-1,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2,7-dimetyl-l,4-benzoxatián6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,7-dimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-
4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2-metyl-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2-metyl-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2-metyl-l,4-benzoxatián-6karboxylovej
N-diaminometylén-1,4-benzoxatián-2-metyl-6-karboxamid-4,4dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 3,7-dimetyl-l,4-benzoxatián6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,7-dimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-
4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 3-metyl-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3-metyl-7-etyl-1,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 3-metyl-l,4-benzoxatián-6karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-1,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2,2,7-trimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2,7-trimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-7-etyl-l,4benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-l,4-benzoxatián6-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-
4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 3,3,7-trimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,3,7-trimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid s teplotou topenia 243 až 244 °C (metánsulfonát), metylester-4,4-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-7-etyl-l,4benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,3-dimetyl-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4-dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-l,4-benzoxatián6-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,3-dimetyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-
4.4- dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2-oxo-7-metyl-l,4-benzoxatián-6-karboxylovej
N-diaminometylén-2-oxo-7-metyl-1,4-benzoxatián-6-karboxamid-
4.4- dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2-oxo-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxylovéj
N-diaminometylén-2-oxo-7-etyl-l,4-benzoxatián-6-karboxamid-
4.4- dioxid, metylester-4,4-dioxidu kyseliny 2-oxo-l,4-benzoxatián-6karboxylovej y, 11
N-diaminometylén-2-oxo-1,4-benzoxatián-6-karboxamid-4,4 dioxid.
Príklad 9
Obdobne ako v príklade 1 sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyl-3,l-benzoxatián-7karboxylovej
N-diaminometylén-6-metyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-l, 1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-3,l-benzoxatián-7karboxylovej
N-diaminometylén-6-etyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-l, 1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,l-benzoxatián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,6-dimetyl-3,1-benzoxatián7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,6-dimetyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyl-3,1-benzoxatián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2-metyl-6-etyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-3,l-benzoxatián-7karboxylovej
N-diaminometylén-3, l-benzoxatián-2-metyl-7-karboxamid-l, 1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,6-dimetyl-3,1-benzoxatián7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4,6-dimetyl-3, l-benzoxatián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-6-etyl-3,1-benzoxatián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4-metyl-β-etyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-3,l-benzoxatián-7karboxylovej
N-diaminometylén-4-metyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,6-trimetyl-3,1-benzoxatián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2,6-trime t yl-3, l-benzoxatián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-6-etyl-3,1benzoxatián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-6-etyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-3,1-benzoxatián7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4 , 4,6-trimetyl-3,1-benzoxatián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4,4,6-trimetyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,4-dimetyl-7-etyl-3,1benzoxatián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4 , 4-dimetyl-7-etyl-3, l-b.enzoxatián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,4-dimetyl-3,1-benzoxatián6-karboxylovej
N-diaminometylén-4,4-dimetyl-3,l-benzoxatián-6-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-6-metyl-3,1-benzoxatián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-4-oxo-6-metyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-6-etyl-3,1-benzoxatián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-4-oxo-6-etyl-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-3,l-benzoxatián-6karboxylovej
N-diaminometylén-4-oxo-3,l-benzoxatián-7-karboxamid-l,1dioxid.
Príklad 10
Obdobne ako v príklade 1 sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyl-l,4-benzoditián-7karboxylovej
N-diaminometylén-6-metyl-l,4-benzoditián-7-karboxamíd-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-l,4-benzoditián-7karboxylovej
N-diaminometylén-6-etyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 1,4-benzoditián-7-karboxylove j
N-diamínometylén-1,4-benzoditián-7-karboxamid-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,6-dimetyl-l,4-benzoditián7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,6-dimetyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-6-etyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-6-etyl-l,4-benzoditián-7-karboxamíd-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-metyl-l,4-benzoditián-7karboxylovej
N-diaminometylén-2-metyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3, 6-dimetyl-l, 4-benzoditián
7-karboxylovej
N-diaminometylén-3,β-dimetyl-l, 4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-6-etyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-6-etyl-1,4-benzoditián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-l,4-benzoditián-7karboxylovej
N-diaminometylén-3-metyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2,6-trimetyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2,2,6-trimetyl-l, 4-benzoditián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-6-etyl-l,4benzoditián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-6-etyl-l, 4-benzoditián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2,2-dimetyl-l,4-benzoditián
7-karboxylovej
N-diaminometylén-2,2-dimetyl-l, 4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3,6-trimetyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,3,6-trimetyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-6-etyl-l,4benzoditián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3,3-dimetyl-6-etyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-l,4-benzoditián7-karboxylovéj
N-diaminometylén-3,3-dimetyl-l,4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-oxo-6-metyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2-oxo-6-metyl-1,4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-oxo-6-etyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-2-oxo-6-etyl-1,4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 2-oxo-l,4-benzoditián-7karboxylovej
N-diaminometylén-2-oxo-l,4-benzoditián-7-karboxamid-l,1dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-oxo-6-metyl-l,4-benzoditián-7-karboxylovej
N-diaminometylén-3-oxo-6-metyl-l, 4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-oxo-6-etyl-l,4-benzodi tián-7-karboxylovéj
N-diaminometylén-3-oxo-6-etyl-1,4-benzoditián-7-karboxamid-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-oxo-l,4-benzoditián-7karboxylovej
N-diaminometylén-3-oxo-l,4-benzoditián-7-karboxamid-l,1dioxid.
Príklad 11
Obdobne ako v príklade 1 sa získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-3,4-dihydro-2H-l, 4benzotiažín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-6-etyl-3, 4-dihydro-2H-l,4-benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiazín-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiazín-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H1,4-benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-4,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-6-etyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-4-metyl-6-etyl-3,4-dihydro-2H-
1.4- benzotiazin-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzotiazin-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-4-metyl-3,4-dihydro-2H-l, 4benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-
1.4- benzotiazin-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l, 4benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-6-etyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-7-karboxylovéj 7-N-diaminometylénkarbamoyl-3-metyl-6-etyl-3, 4-dihydro-2H-
1.4- benzotiazin-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzotiazin-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,4,6-trimetyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,4,6-trimetyl-3, 4-dihydro-2H1,4-benzotiazin-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,4-dimetyl-6-etyl-3,4dihydro-2H-l,4-benzotiazin-7-karboxylovéj 7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,4-dimetyl-6-etyl-3, 4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,4-dimetyl-3,4-dihydro-2H-
1.4- benzotiazin-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,4-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l, 4benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3,6-trimetyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,3,6-trimetyl-3,4-dihydro-2H-
1.4- benzotiazin-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-6-etyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzotiazin-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,3-dimetyl-6-etyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-
1.4- benzotiazin-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,3-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l, 4benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3,4,6-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,3,4,6-tetrametyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazín-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3,4-trimetyl-6-etyl-3,4dihydro-2H-l,4-benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,3,4-trimetyl-6-etyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiazín-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,3,4-trimetyl-3,4-dihydro2H-1,4-benzotiazin-7-karboxylovéj 7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,3,4-trimetyl-3,4-dihydro-2H-
1,4-benzotiazin-l,1-dioxid.
Príklad 12
Obdobne ako v príklade 1 za získa za použitia metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-metyl-3,4-dihydro-2H-l,3benzotiazin-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-6-metyl-3,4-dihydro-2H-l, 3benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 6-etyl-3,4-dihydro-2H-l,3benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-6-etyl-3,4-dihydro-2H-l, 3-benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,4-dihydro-2H-l,3-benzotiazín-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,4-dihydro-2H-l, 3-benzotiazín-
1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-
1,3-benzotiazín-7-karboxylovéj 7-N-diaminometylénkarbamoyl-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-2H-l,3benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-6-etyl-3,4-dihydro2H-1,3-benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3-metyl-6-etyl-3,4-dihydro-2H-
1.3- benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,3benzotiazín-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,3-benzotiazin-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-6-metyl-3,4-dihydro2H-1,3-benzotiazin-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-4-oxo-6-metyl-3,4-dihydro-2H-
1.3- benzotiazín-l,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-6-etyl-3,4-dihydro-2H-
1.3- benzotiazin-7-karboxylovej
7-N-diaminometylénkarbamoyl-4-oxo-6-etyl-3,4-dihydro-2H-l,3benzotiazín-1,1-dioxid, metylester-1,1-dioxidu kyseliny 4-oxo-3,4-dihydro-2H-l,3benzotiazín-7-karboxylovéj
7-N-diaminometylénkarbamoyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-l,3-benzotiazin-1,1-dioxid.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, ale nijako však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje, plní sa do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového oleja, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g hydrogenfosforečnanu sodného s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 99,5 g vazelínu za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, .4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje o sebe známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F
Dražé
Podobne ako v príklade E sa lisujú tablety, ktoré sa o sebe známym spôsobom obalia obalom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G ’
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát cyklického sulfónu ako inhibítor celulárneho N+/H+-antiportera je ako antiarytmikum vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie a prevenciu napríklad arytmii, infarktu, angíny pectoris a všetkých patologických hypoxických a ischemických chýb, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I
    NH, nh2 (I) kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, trifluórmetylovú, monofluórmetylovú, difluórmetylovú, pentafluóretylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, skupinu OA, NH2, NHA, NA2, nitroskupinu alebo kyanoskupinu,
    X skupinu CR4R5, C=Z, atóm kyslíka alebo síry, skupinu
    NH, NA alebo NR3,
    Y skupinu CR6R7, C=Z, atóm kyslíka, skupinu NH, NA alebo
    NR3,
    Z atóm kyslíka alebo síry, skupinu NH, NA, NOH, NOA,
    CH2, CHA alebo CA2, <»
    R6 a R7 od seba nezávisle atóm vodíka, A, R3, atóm halogénu, hydroxylová skupinu, skupinu OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, alebo
    R5 a R6 alebo
    R7 a R8 vždy spolu väzbu, pričom v jednej molekule môže byť maximálne jedna taká väzba,
    R4 a R5 spolu aj skupinu O-(CH2)2-O alebo O-(CH2)3-O,
    R8 a R9 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    R3 nesubstituovanú fenylovú alebo benzylovú skupinu alebo fenylovú alebo benzylovú skupinu substituovanú jednou, dvomi alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, NH2, NHA, NA2, atóm fluóru, chlóru, brómu a trifluórmetylovú skupinu a n 0 alebo 1, a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je
    a) N-diaminometylén-2,3-dihydroxy-3-hydroxy-l-benzotiofén-6karboxamid-1,1-dioxid,
    b) N-diaminometylén-2,3-dihydroxy-3-hydroxy-5-metyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid,
    c) N-diaminometylén-2,3-dihydroxy-3-hydroxy-3,5-dimetyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid,
    d) N-diaminometylén-2,3-dihydroxy-3-metoxy-3,5-dimetyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid,
    e) N-diaminometylén-2,3-dihydroxy-3,5-dimetyl-1-benzotiofén6-karboxamid-l,1-dioxid,
    f) N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-hydroxy-3,5-dimetyl-lbenzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid,
    g) N-diaminometylén-2,3-dihydro-3-metoxy-3,5-dimetyl-l-benzotiofén-6-karboxamid-l,1-dioxid, a ich fyziologicky vhodné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu cyklického sulfónu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú uvedený význam v nároku 1, a jeho farmaceutický vhodných solí podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že s guanidínom sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II 4 kde R1, R2, R8, R9, X, Y a n majú horeuvedený význam a kde znamená
    Q atóm chlóru, brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu esterifikovanú skupinu OH poprípade ľahko nukleofilne substitovanú uvoľňovanú skupinu, alebo sa spracováva redukčným činidlom zlúčenina zodpovedájúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá má však namiesto aspoň jedného atómu vodíka aspoň jednu redukovateľnú skupinu a/alebo aspoň jednu prídavnú väzbu C-C a/alebo väzbu C-N, alebo sa spracováva solvolyzačným činidlom zlúčenina zodpovedajúca inak všeobecnému vzorcu I, ktorá ma však namiesto aspoň jedP ného atómu vodíka aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, ΐ a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou premieňa na .svoju soľ.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodná soľ spracováva na aplikačnú formu s aspoň jedným tuhým, kvapalným alebo polotuhým nosičom alebo s pomocnou látkou.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
  6. 6. Použitie derivátu cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu liečiva.
  7. 7. Derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodná soľ na potláčanie chorôb.
  8. 8. Derivát cyklického sulfónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho fyziologicky vhodná soľ na výrobu liečiva na ošetrovanie a prevenciu arytmií, angíny pectoris a infarktu.
SK815-98A 1995-12-23 1996-12-16 Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same SK81598A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19548708A DE19548708A1 (de) 1995-12-23 1995-12-23 Cyclische Sulfone
PCT/EP1996/005645 WO1997023476A1 (de) 1995-12-23 1996-12-16 HETEROCYCLYLKONDENSIERTE BENZOYLGUANIDINE, DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na+/H+-ANTIPORTERS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK81598A3 true SK81598A3 (en) 1999-01-11

Family

ID=7781400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK815-98A SK81598A3 (en) 1995-12-23 1996-12-16 Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6028069A (sk)
EP (1) EP0873335A1 (sk)
JP (1) JP2000502663A (sk)
KR (1) KR19990076675A (sk)
AR (1) AR004402A1 (sk)
AU (1) AU710048B2 (sk)
BR (1) BR9612200A (sk)
CA (1) CA2241143A1 (sk)
CZ (1) CZ199798A3 (sk)
DE (1) DE19548708A1 (sk)
HU (1) HUP9802920A3 (sk)
NO (1) NO982906L (sk)
PL (1) PL327186A1 (sk)
RU (1) RU2161616C2 (sk)
SK (1) SK81598A3 (sk)
TW (1) TW381091B (sk)
WO (1) WO1997023476A1 (sk)
ZA (1) ZA9610724B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JP2002502414A (ja) * 1997-06-02 2002-01-22 藤沢薬品工業株式会社 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
US6730697B2 (en) * 2002-02-07 2004-05-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Dihydrothiaphenanthrenecarbonylguanidines: composition, process of making, and use as medicament or diagnostic aid
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
DK0590455T3 (da) * 1992-09-28 2001-01-22 Hoechst Ag Antiarrytmiske og cardioprotektive substiuerede 1(2H)-isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel indeh
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
CA2121391A1 (en) * 1993-04-28 1994-10-29 Atsuyuki Kojima Indoloylguanidine derivatives
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
US5607898A (en) * 1993-08-02 1997-03-04 Idemitsu Kosan Company, Ltd. Pyrazole derivatives
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
US5627194A (en) * 1993-11-17 1997-05-06 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Anti-viral guanidino-substituted compounds
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE69525763T2 (de) * 1994-04-11 2002-10-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENE, DIE LDL OXIDATION HEMMEN
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5821250A (en) * 1996-02-01 1998-10-13 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2762598A1 (fr) * 1997-04-25 1998-10-30 Adir Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennnent

Also Published As

Publication number Publication date
BR9612200A (pt) 1999-07-13
HUP9802920A2 (hu) 2000-05-28
PL327186A1 (en) 1998-11-23
DE19548708A1 (de) 1997-06-26
TW381091B (en) 2000-02-01
CZ199798A3 (cs) 1998-10-14
HUP9802920A3 (en) 2000-12-28
WO1997023476A1 (de) 1997-07-03
MX9804972A (es) 1998-09-30
RU2161616C2 (ru) 2001-01-10
AU1196097A (en) 1997-07-17
AR004402A1 (es) 1998-11-04
EP0873335A1 (de) 1998-10-28
ZA9610724B (en) 1997-06-26
AU710048B2 (en) 1999-09-09
CA2241143A1 (en) 1997-07-03
KR19990076675A (ko) 1999-10-15
NO982906D0 (no) 1998-06-22
US6028069A (en) 2000-02-22
NO982906L (no) 1998-06-22
JP2000502663A (ja) 2000-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284862B6 (sk) Derivát benzofuránu a spôsob jeho prípravy
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
PL168044B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzofuranu, benzotiofenu, indolu lub indolizyny PL PL PL
WO2006074813A1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
KR100406686B1 (ko) 오르토-치환된벤조산유도체
NZ223383A (en) 3,4-dihydro-2h-benzopyrans and pharmaceutical compositions
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
SK105595A3 (en) Alkylbenzoylguanidine derivative, method of its preparation and pharmaceutical agent containing its
SK81598A3 (en) Cyclic sulfone derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
SK282052B6 (sk) Derivát benzoylguanidínu obsahujúceho fluór, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
HU216833B (hu) Aril-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek alkalmazása
JP4511924B2 (ja) 置換チオフェン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これを含有する医薬
KR101255868B1 (ko) 시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
JPS61167686A (ja) ピペラジン‐１‐イル‐エルゴリン誘導体
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
CZ365896A3 (en) Substituted chromanylsulfonyl(thio)ureas, process of their preparation, their use in pharmaceutical preparations as well as medicaments containing thereof
MXPA98004972A (en) Benzoilguanidinas heterociclil-condensadas, its production and its use as inhibitors of the sodium and hidrog ion cellular antiporter
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
WO1998013357A1 (fr) Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant
JPH0215547B2 (sk)