CN101500576B - 预防和治疗涉及ryr受体调节的障碍的活性剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的化合物，及其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物。本发明进一步提供了合成式I的化合物的方法。本发明还提供了包含式I的化合物的药物组合物和使用式I的药物组合物治疗和预防障碍和疾病的方法，所述的障碍和疾病与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR受体相关。

Description

预防和治疗涉及RYR受体调节的障碍的活性剂
本发明在NIH Grant No.PO1 HL 67849-01下得到了政府支持。照此，美国政府可以在本发明中拥有一定权利。本申请请求2005年8月25日提交的美国专利申请顺序号US 11/212,413的优先权。 
                    发明领域 
本发明涉及化合物及其在治疗和预防与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR受体相关的障碍和疾病中的应用。更具体地说，本发明披露了涉及1，4-苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00011
类并且用于治疗心脏和骨骼肌障碍的化合物。本发明还披露了包含这些化合物的药物组合物和包含所述药物组合物的制品。 
                    发明背景 
肌质网(SR)为作为专用胞内钙(Ca2+)储存起作用等的细胞中的结构。称作ryanodine受体(RyRs)的SR中的通道开放和关闭以便调节Ca2+从SR释放进入细胞的胞内细胞质。Ca2+从SR中释放入胞质增加了胞质Ca2+浓度。RyR受体的开放机率(Po)意旨RyR通道在任意指定瞬间开放和由此能够使Ca2+从SR中释放入胞质的可能性。 
存在三种类型的ryanodine受体，它们均为高度相关的Ca2+通道：RyR1，RyR2和RyR3。主要在骨骼肌和其它组织中发现RyR1，主要在心脏和其它组织中发现RyR2，并且在脑和其它组织中发现RyR3。RyR通道由4种RyR多肽类与4种FK506结合蛋白(FKBPs)、特别是FKBP12(calstabin1)和FKBP12.6(calstabin2)结合构成。Calstabin1结合RyR1，calstabin2结合RyR2，且calstabin1结合RyR3。FKBP蛋白(calstabin1和calstabin2)结合RyR通道(每个RyR亚单位一个分子)，稳定RyR-通道功能作用，并且有利于相邻RyR通道之间的偶联门控，由此防止通道关闭状态过程中的通道异常活化。 
除calstabin结合蛋白外，蛋白激酶A(PKA)还结合RyR受体的胞 质表面。RyR受体的PKA磷酸化导致calstabins与RyRs部分离解。calstabin与RyR离解导致RyR开放机率增加和由此Ca2+从SR释放入胞内细胞质增加。 
Ca2+从骨骼肌细胞和心脏细胞中的SR中释放为控制肌肉行为的关键生理学机制，因为胞内细胞质中Ca2+浓度增加导致肌收缩。 
骨骼肌中兴奋-收缩(EC)结合涉及横小管(T-小管)中质膜的电除极化，它活化电压控制的L-型Ca2+通道(LTCCs)。LTCCs引起Ca2+通过与RyR1的物理相互作用从SR中释放。所得胞质Ca2+浓度增加诱导肌动蛋白-肌球蛋白相互作用和肌收缩。为了能够松弛，使胞内Ca2+通过SR Ca2+-ATPase泵(SERCAs)泵回SR，其由受磷蛋白(PLB)调节，这取决于肌纤维类型。 
已经证实导致交感神经系统持续活化和血浆儿茶酚胺水平增加的疾病形式导致胞内应激途经不适合的活化，导致RyR1通道关闭状态失去稳定性和胞内Ca2+渗漏。发现通过RyR1通道的SR Ca2+渗漏耗尽了胞内SR钙储存，增加代偿性能量消耗并且导致肌肉疲劳明显加速。应激-诱导的肌肉缺陷持久地减少隔离的肌肉和特别是在需要增加状态下的体内性能。 
还证实RyR1关闭状态失去稳定性发生在交感神经活化增加的病理条件下发生并且涉及稳定化calstabin1(FKBP12)通道亚单位的缺失。原理验证实验已经证实PKA活化作为交感神经系统末端效应器增加Ser-2843上RyR1 PKA磷酸化，所述的Ser-2843降低与RyR1的结合亲和力并且增加通道开放机率。 
在心脏横纹肌中，RyR2为EC偶联和肌收缩所需的主要的Ca2+-释放通道。在EC偶联过程中，动作电位零相过程中心肌细胞膜的除极化激活了电压控制的Ca2+通道。通过开放电压控制通道的Ca2+流量依次启动Ca2+通过RyR2从SR中释放。该过程称作Ca2+-诱导的Ca2+释放。RyR2-介导的Ca2+-诱导的Ca2+释放随后活化心脏细胞中的收缩蛋白质，从而导致心肌收缩。 
心脏RyR2通过PKA磷酸化为通过扩充为指定触发物释放的Ca2+ 的量增加心脏EC偶联增加的″攻击或飞跃″反应的重要组成部分。这种信号传导途经提供了一种机制，通过该机制作为对应激反应的交感神经系统活化导致心输出量增加。RyR2的PKA磷酸化通过使calstabin2(FKBP12.6)从通道复合物中离解增加了通道开放机率。这由此增加了RyR2对Ca2+-依赖性活化的敏感性。 
尽管在治疗上有进展，但是心力衰竭仍然是西方国家中死亡率的重要原因。心力衰竭的重要标志为心肌收缩力下降。在心力衰竭中，收缩异常部分因信号传导途经改变所致，所述的信号传导能够使得心脏动作电位通过RyR2通道和肌收缩引起Ca2+释放。特别地，在衰竭心脏中，完整细胞Ca2+瞬时振幅下降并且该期限延长。 
心力衰竭的常见特征心脏心律失常导致与该病相关的许多死亡情况。心房纤维性颤动(AF)为最常见的人心脏心律失常，并且代表了发病率和死亡率的主要原因。结构和电重塑-包括心房不应期缩短，不应期频率相关性适应缺失和凹角子波波长缩短-伴随持续性心动过速。这种重塑在心房纤维性颤动的发生、维持和进展中可能是重要的。研究提示钙处理在心房纤维性颤动中的电重塑中起作用。 
具有心脏病的所有患者中有约50％死于致命性心律失常。在某些情况中，心脏中的室性心律失常为迅速致命性的-称作″心源性猝死″(SCD)的现象。致命性室性心律失常和SCD也发生在年轻人中，另外在并不知道存在结构性心脏病的健康个体中发生。实际上，室性心律失常为另外健康个体猝死的最常见原因。 
儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)为具有结构正常心脏的个体的遗传性病症。其特征在于应激-诱发的室性心动过速-导致SCD的致命性心律失常。在具有CPVT的受试者中，强体力活动和/或应激诱发双向性室性心动过速和/或多形性室性心动过速，它们甚至在没有可检测到的结构性心脏病的情况下仍然导致SCD。CPVT主要以常染色体显性方式进行遗传。具有CPVT的个体在进行锻炼时具有室性心律失常，但在安静时不会发生心律失常。研究已经鉴定了具有CPVT的个体的染色体1q42-q43上的人RyR2基因的突变。 
衰竭心脏(例如在具有心力衰竭的患者和心力衰竭动物模型中)的特征在于包括慢性高肾上腺素能刺激的不适当反应。在心力衰竭中，慢性β-肾上腺素能刺激与为心脏中β-肾上腺素能受体活化相关，β-肾上腺素能受体通过与G-蛋白偶联活化腺苷酸环化酶且由此增加胞内cAMP浓度。CAMP活化cAMP-依赖性PKA，已经证实它可诱导RyR2的超磷酸化。因此，慢性心力衰竭为导致几种病理性后果的慢性高肾上腺素能状态，包括RyR2的PKA超磷酸化。 
已经提出RyR2的PKA超磷酸化为促成阻抑性收缩功能和心力衰竭中的心律失常发生的因素。与这一假设一致的是，已经在动物模型和进行心脏移植的心力衰竭患者中证实了体内衰竭心脏中RyR2的PKA超磷酸化。 
在衰竭心脏中，PKA使RyR2超磷酸化诱导FKBP12.6(calstabin2)从RyR2通道中离解。这导致RyR2通道生物物理学特性显著改变，包括因对Ca2+-依赖性活化的敏感性增加导致的开放机率(Po)增加；通道失去稳定性，导致亚电导状态；和通道偶联门控受损，导致缺陷型EC偶联和心功能障碍。因此，PKA-超磷酸化RyR2对低水平Ca2+刺激极为敏感，并且其自身表现为通过PKA超磷酸化RyR2通道的舒张性SR Ca2+ 渗漏。 
对心力衰竭中应激的不适当反应导致FKBP12.6从通道大分子复合物中缺失。这导致RyR2对Ca2+-诱导的Ca2+释放敏感性的左移，从而产生在低-中等Ca2+浓度下更具活性的通道。通过RyR2的″渗漏″增加随时间导致SR Ca2+含量恢复至较低水平，由此减少EC偶联的增加并且促成心脏收缩性受损。 
另外，特别具″渗漏″性的RyR2亚群可以在心脏循环静止期，即心舒期过程中释放SR Ca2+。这导致称作延迟后除极(DADs)的心肌细胞膜去极化，已知它引起致命性室性心律失常。 
在具有其RyR2中CPVT突变和其它结构正常心脏的患者中，出现类似现象。特别地，已知锻炼和应激诱导活化心脏中β-肾上腺素能受体的儿茶酚胺类释放。β-肾上腺素能受体活化导致RyR2通道PKA超 磷酸化。证据还提示因β-肾上腺素能-受体活化导致的RyR2的PKA超磷酸化使突变的RyR2通道更能够在心脏循环的舒张期中开放，从而增加心律失常的可能性。 
已知心律失常与具有其RyR2中CPVT突变且额外结构正常心脏的患者中的舒张性SR Ca2+渗漏相关。在这些情况中，诱导和维持室性心动过速的最常见机制为自主性异常。称作触发性心律失常的自主性异常的一种形式与启动DADs的SR Ca2+异常释放相关。DADs为在动作电位复极化后发生的心肌细胞中异常去极化。导致DADs的异常SR Ca2+ 释放的分子基础尚未得到完全阐明。然而，已知ryanodine阻断DADs，从而提供了RyR2在这种异常Ca2+释放的发病机制中起关键作用的证据。 
美国专利US 6,489,125中讨论了JTV-519(4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00051
一盐酸盐；也称作k201或ICP-Calstan 100)，1，4-苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00052
，作为RyR钙-离子通道的新调节剂。 
共同悬而未决的美国申请顺序号US10/763,498中讨论了RyR2作为治疗或预防心力衰竭和心律失常、包括导致运动诱发的心源性猝死(SCD)的心房纤维性颤动和心律失常的靶标。发现具有7种不同CPVT突变(例如S2246L，R2474S，N4104K，R4497C，P2328S，Q4201R，V4653F)的RyR2通道具有功能性缺陷，这些缺陷产生在锻炼过程中刺激时变渗漏(即钙渗漏)的通道。已经证实CPVT中VT的机制与心力衰竭中的VT机制相同。 
已经证实运动诱发的心律失常和猝死(在具有CPVT的患者中)是因FKBP12.6(calstabin2)对RyR2的亲和力下降所致。另外，已经证实锻炼活化RyR2作为通过腺苷3′，5′-一磷酸(cAMP)-依赖性蛋白激酶(PKA)磷酸化的结果。在基础条件下在平面脂双层中具有正常功能的突变RyR2通道对表现出活性增加(开放机率)和延长开放状态的PKA磷酸化导致的活化比野生型通道更为敏感。此外，PKA-磷酸化突变RyR2通道对通道生理学抑制剂Mg2+的抑制具有抗性，并且表现出与 FKBP12.6(aka calstabin2，稳定关闭状态中的通道)的结合下降。这些发现表明，在锻炼过程中，当RyR2被PKA-磷酸化时，突变CPVT通道更可能在心脏循环舒张期(心舒期)中开放，从而增加了SR Ca2+渗漏引起的心律失常的可能性。 
另外，共同悬而未决的美国申请顺序号US 09/288,606中讨论了通过给予调节RyR2受体PKA磷酸化和特异性减少PKA磷酸化的化合物调节受试者心脏收缩的方法。共同悬而未决的美国申请顺序号US10/608,723中讨论了通过给予抑制RyR2的PKA磷酸化的活性剂治疗和预防房性快速心律失常和锻炼和应激-诱发的心律失常的方法。 
                      发明概述 
鉴于上述情况，对鉴定有效治疗或预防与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR受体相关的障碍和疾病的新活性剂存在需求，所述的障碍和疾病包括骨骼肌障碍和疾病，且尤其是心脏障碍和疾病。更具体地说，仍然存在对鉴定新化合物的需求，所述的化合物可以用于治疗RyR相关障碍，例如通过修复RyR通道中的渗漏和促进FKBP蛋白(calstabin1和calstabin2)与PKA-磷酸化RyR和突变体RyR结合进行，否则，所述的突变体RyR对FKBP12和FKBP12.6的亲和力下降或不与之结合。本发明的实施方案解决了这些需求中的某些或全部。 
因此，本发明一般提供了可以分类为1，4-苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00061
类并且有时在本文中称作“RyCals”的化合物。 
本发明进一步提供了式I的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00062
其中 
n为0，1或2； 
q为0，1，2，3或4； 
R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，-O-酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷基芳氨基，烷硫基，环烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，-O-酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷基芳氨基，烷硫基，环烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以任选被取代； 
R1选自H，氧代，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代； 
R2选自H，-C(＝O)R5，-C(＝S)R6，-SO2R7，-P(＝O)R8R9，-(CH2)m-R10，烷基，芳基，烷基芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基；其中烷基，芳基，烷基芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基各自可以任选被取代； 
R3选自H，-CO2Y，-C(＝O)NHY，酰基，-O-酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代；且其中Y选自H，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基，并且其中烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代； 
R4选自H，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代； 
R5选自-NR15R16，-(CH2)qNR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-C(＝O)NHNR15R16，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-CH2X，酰基，烷基，链烯 基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代且其中q为1，2，3，4，5或6； 
R6选自-OR15，-NHNR15R16，-NHOH，-NR15R16，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中各自酰基，链烯基，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基可以任选被取代； 
R7选自-OR15，-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-CH2X，烷基，链烯基，炔基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中各自烷基，链烯基，炔基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基可以任选被取代； 
R8和R9独立地选自OH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代； 
R10选自-NR15R16，OH，-SO2R11，-NHSO2R11，C(＝O)(R12)，NHC＝O(R12)，-OC＝O(R12)和-P(＝O)R13R14； 
R11，R12，R13和R14独立地选自H，OH，NH2，-NHNH2，-NHOH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代； 
X选自卤素，-CN，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-NR15R16，-OR15，-SO2R7和-P(＝O)R8R9；且 
R15和R16独立地选自H，酰基，链烯基，烷氧基，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以 任选被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环； 
苯并噻丫庚因环上的氮可以任选为季氮；且条件是当q为0且n为0时，则R2不为H，Et，-C(＝O)NH2，(＝O)NHPh，-C(＝S)NH-正丁基，-C(＝O)NHC(＝O)CH2Cl，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)CH＝CH2，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；额外的条件是当q为0且n为1或2时，则R2不为-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为1且R为苯并硫氮杂 (benzothiazepene)环的6位上的Me，Cl或F时，则R2不为H，Me，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)Ph，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；且 
额外的条件是当q为1，n为0且R为苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00092
(benzothiazepene)环的7位上的OCT3，OH，C1-C3烷氧基时，则R2不为H，-C(＝O)CH＝CH2 或 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00093
本发明在一个实施方案中提供了如上所述的式I的化合物，条件是该化合物不为S24或S68。 
本发明在一个实施方案中提供了式I-a的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00094
其中： 
n为0，1或2； 
q为0，1，2，3或4； 
R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3， -SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被取代或未被取代； 
R2选自H，-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-P(＝O)R8R9，-(CH2)m-R10，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基；其中烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基各自可以被取代或未被取代； 
Rx选自-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-C(＝O)NHNR15R16，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-CH2X，酰基，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R6选自-OR15，-NHNR15R16，-NHOH，-NR15R16，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R7选自H，-OR15，-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-CH2X，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R8和R9独立地选自-OH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R10选自-NR15R16，OH，-SO2R11，-NHSO2R11，-C(＝O)R12，-NH(C＝O)R12，-O(C＝O)R12和-P(＝O)R13R14； m为0，1，2，3或4； 
R11，R12，R13和R14独立地选自H，OH，NH2，-NHNH2，-NHOH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
X选自卤素，-CN，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-NR15R16，-OR15，-SO2R7和-P(＝O)R8R9；且 
R15和R16独立地选自H，酰基，链烯基，烷氧基，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代或未被取代的杂环；苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00111
环上的氮可以任选为季氮；且 
条件是当q为0且n为0时，则R2不为H，Et，-C(＝O)NH2，(＝O)NHPh，-C(＝S)NH-正丁基，-C(＝O)NHC(＝O)CH2Cl，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)CH＝CH2，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为0且n为1或2时，则R2不为-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为1且R为苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00112
(benzothiazepene)环的6位上的Me，Cl或F时，则R2不为H，Me，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)Ph，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；且 
额外的条件是当q为1，n为0且R为苯并硫氮杂 (benzothiazepene)环的7位上的OCT3，OH，C1-C3烷氧基时，则R2不为H，-C(＝O)CH＝CH2 或 
本发明在某些实施方案中提供了式I-a的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3， Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-a的化合物，其中R2选自-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-P(＝O)R8R9和-(CH2)m-R10。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-b的化合物及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R2和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-b的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-b的化合物，其中R2选自-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-P(＝O)R8R9和-(CH2)m-R10。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-c的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复 合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00131
其中R，R7，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-c的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-c的化合物，其中R7选自-OH，-NR15R16，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-d的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷 基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R7和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-d的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-d的化合物，其中R7选自-OH，-NR15R16，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
本发明在一个实施方案中提供了式I-e的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00141
其中R，R5，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-e的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-e的化合物，其中R5选自 NR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
在某些实施方案中，本发明提供了式I-e的化合物，其中R5为被至少一种标记基团取代的烷基，所述的标记基团诸如荧光、生物发光、化学发光、比色和放射性标记基团。荧光标记基团可以选自bodipy，丹酰(dansyl)，荧光素，若丹明，德克萨斯红，菁染料，芘，香豆素类，Cascade BlueTM，Pacific Blue，Marina Blue，Oregon Green，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，indopyra染料，荧光黄，碘化丙锭，卟啉类，精氨酸及其变体和衍生物。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-f的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00151
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R5和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-f的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基， -OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-f的化合物，其中R5选自-NR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-g的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00161
其中W为S或O；R，R15，R16，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-g的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式的化合物I-g，其中R15和R16 独立地选自H，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中各自烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基可以被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环。 
在某些实施方案中，本发明提供了式I-g的化合物，其中W为O或S。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-h的化合物及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00171
其中W为S或O； 
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R15，R16和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式的化合物I-h，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-h的化合物，其中R15和R16 独立地选自H，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环。 
在某些实施方案中，本发明提供了式I-g的化合物，其中W为O或S。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-i的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00181
其中R17选自-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-i的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-i的化合物，其中R17为-NR15R16和-OR15。在某些其它实施方案中，R17为-OH，-OMe，-NEt，-NHEt，-NHPh，-NH2或-NHCH2吡啶基。 
本发明在一个实施方案中提供了式I-j的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00191
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R17选自-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
N如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-j的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-j的化合物，其中R17为-NR15R16或-OR15。在某些其它实施方案中，R17为-OH，-OMe，-NEt，-NHEt，-NHPh，-NH2或-NHCH2吡啶基。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式的化合物I-k，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00201
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R18选自-NR15R16，-C(＝O)NR15R16，-(C＝O)OR15，-OR15，烷基，芳基，环烷基，杂环基和至少一种标记基团；其中烷基，芳基，环烷基和杂环基各自可以被取代或未被取代； 
其中p为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10； 
且n为0，1或2。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-k的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-k的化合物，其中R18选自-NR15R16，-(C＝O)OR15，-OR15，烷基，芳基和一个标记基团；且其中烷基和芳基各自可以被取代或未被取代。在某些情况中，m为1且R18为Ph，C(＝O)OMe，C(＝O)OH，氨基烷基，NH2，NHOH或NHCbz。在其它情况中，m为0和R18为C1-C4烷基，诸如Me，Et，丙基和丁基。在其它情况中，m为2且R18为吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉。在某些实施方案中，m为3，4，5，5，7或8且R18为选自bodipy，丹酰，荧光素，若丹明，德克萨斯红，菁染料，芘，香豆素类，Cascade BlueTM，Pacific Blue，Marina Blue，Oregon Green，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，indopyra染料，荧光黄，碘化丙锭，卟啉类，精氨酸及其变体和衍生物的荧光标记基团。 
本发明在另一个实施方案中提供了I-l式的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00211
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R6和n如式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-l的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-l的化合物，其中R6选自-NR15R16，-NHNR15R16，-OR15，-NHOH，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。在某些情况中，R6为-NR15R16，诸如-NHPh，吡咯烷， 哌啶，哌嗪，吗啉等。在某些其它情况中，R6为烷氧基，诸如-O-tBu。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-m的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00221
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R8，R9和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-m的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-m的化合物，其中R8和R9 独立为烷基，芳基，-OH，烷氧基或烷氨基。在某些情况中，R8为C1-C4 烷基，诸如Me，Et，丙基和丁基；且R9为芳基，诸如苯基。 
在一个实施方案中，所述的化合物选自S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S9，S11，S12，S13，S14，S19，S20，S22，S23，S25，S26，S36，S37，S38，S40，S43，S44，S45，S46，S47，S48，S49，S50，S51，S52，S53，S54，S55，S56，S57，S58，S59， S60，S61，S62，S63，S64，S66，S67，S68，S69，S70，S71，S72，S73，S74，S75，S76，S77，S78，S79，S80，S81，S82，S83，S84，S85，S86，S87，S88，S89，S90，S91，S92，S93，S94，S95，S96，S97，S98，S99，S100，S101，S102，S103，S104，S105，S107，S108，S109，S110，S111，S112，S113，S114，S115，S116，S117，S118，S119，S120，S121，S122和S123。 
本发明的化合物可以任选包含标记基团，诸如荧光、生物发光、化学发光、比色和放射性标记基团。合适的荧光标记基团包括但不限于bodipy，丹酰，荧光素，若丹明，德克萨斯红，菁染料，芘，香豆素类，Cascade BlueTM，Pacific Blue，Marina Blue，Oregon Green，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，indopyra染料，荧光黄，碘化丙锭，卟啉类，精氨酸及其变体和衍生物。本领域技术人员易于选择合适的标记或标记基团并且无需过度实验使这类标记基团与本发明化合物中的任意一种或多种结合。 
本发明还提供了合成式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物及其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物的方法。 
本发明进一步提供了治疗或预防与RyR受体相关的受试者各种障碍和疾病，诸如肌肉和心脏障碍的方法，包含对受试者给予有效预防或治疗与RyR受体相关的障碍或疾病的用量的化合物或其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物，其中该化合物具有式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m。 
还提供了预防或治疗受试者RyR2受体渗漏的方法，包括对该受试者给予有效预防或治疗RyR2受体渗漏用量的化合物或其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物，其中该化合物具有式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m。所述的受试者例如为体外系统(例如培养的细胞或组织)或体内系统(例如动物或人)。 
此外，本发明提供了调节受试者RyR和FKBP结合的方法，包括对 该受试者给予有效调节RyR-结合的FKBP的水平用量的化合物或其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物，其中该化合物具有式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m。所述的受试者例如为体外系统(例如培养的细胞或组织)或体内系统(例如动物或人)。 
本发明还提供了用于治疗和预防受试者与RyR受体相关的障碍和疾病，诸如肌肉和心脏障碍的制品。该制品包含式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物中的一种或多种或其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物的药物组合物。该制品上包装有用于所述药物组合物能够治疗和/或预防各种病症的指示。 
本发明的其它特征和优点从下列详细描述中显而易见。然而，应理解该详细描述和具体的实施例仅作为解释给出，同时表示本发明的各种实施方案，因为各种该病和变型均属于本发明的精神和范围内，这对本领域技术人员而言从本文的详细描述中显而易见。 
                        附图简述 
图1的实施方案A，B，C和D分别为：(A)在有FKBP12.6和增加JTV-519浓度存在下PKA磷酸化RyR2的免疫印迹；(B)在有0.5nM S36存在下PKA磷酸化RyR2的免疫印迹；(C)在分离的小鼠心肌细胞中通过完全被硝苯地平、但并非S36阻断的质膜电压依赖性L-型Ca2+通道的电流示意图；和(D)在有JTV-519和S 36存在下通道中L-型Ca2+电流的电压-依赖性示意图。 
图2的实施方案A，B，C和D表示在单一不足的calstabin(FKBP12.6)+/-小鼠中JTV-519对运动诱发的室性心律失常的预防。实施方案A为未治疗的calstabin2(FKBP12.6)+/-小鼠(左)，JTV-519-治疗的calstabin2(FKBP12.6)+/-小鼠(中)和calstabin2(FKBP12.6)-/-小鼠(右)的代表性遥测心电图(ECGs)。实施方案B为(上)未治疗的单一不足calstabin2(FKBP12.6)+/-小鼠和(下)JTV-519-治疗的calstabin2(FKBP12.6)+/-小鼠中持续多形性室性心动过速(sVT)的遥测记录，它们各自经历锻炼测试，随后即刻注射0.5mg肾上腺素/千克体重。实施方案C为显示进行锻炼测试并且注射0.5mg/kg肾上腺素的实验组小鼠中具有心源性死亡(左)，持续VTs(中)和非持续VTs(右)的小鼠数量的示意图。实施方案D提供了比较JTV-519和S36在心源性猝死(左)，持续VTs(中)和非持续VTs(右)方面的药理学作用的剂量依赖性的示意图。
图3为在治疗小鼠中心肌梗死后2周通过M-型超声心动图评价的左心室缩短分数(FS)的示意图。 
图4为表示安慰剂和S36-治疗小鼠心肌梗死后1周的心脏重量与体重(HW/BW)之比和压力-容积环定量(dP/dt)的示意图。S36治疗导致HW/BW之比比安慰剂治疗的小鼠有益性地下降且用S36的压力发展速度增加。 
图5为概括JTV-519和一系列Rycal化合物EC50值的示意图，表示几种根据EC50值比JTV-519显著降低所证实的较高生物活性的化合物。 
图6的实施方案A，B和C分别为：(A)RyR2-P2328S和RyR2-WT的单-通道电流描记；(B)RyR2-P2328S的单-通道电流描记；和(C)RyR2-P2328S的calstabin-2结合的免疫印迹分析。 
图7的实施方案A和B分别为：(A)使用对RyR2的抗体免疫沉淀的RyR2的免疫印迹和在Ser-2809和calstabin2上RyR2PKA磷酸化的免疫印迹；和(B)定量野生型(对照组)和calstabin2-缺陷(FKBP12.6-/-)小鼠中结合RyR2的Ser-2808(相当于人Ser-2809)上PKA磷酸化RyR2的相对量的棒形图。 
图8的实施方案A，B和C分别为如下的棒形图：(A)野生型和RyR2-S2808A敲入小鼠中假手术或持久性左前降支(LAD)冠状动脉结扎之前和之后比较射血分数(EF)的定量体内M-型超声心动图；(B)野生型和RyR2-S2808A敲入小鼠中假手术或持久性左前降支(LAD)冠状动脉结扎之后随时间变化的最高压改变的体内压力-容积环定量(dP/dt)；和(C)野生型和RyR2-S2808A敲入小鼠中假手术或持久性左前降支(LAD)冠状动脉结扎之后收缩末期内径(ESD)的定量M-型超声心动图评价。 
图9的实施方案A，B，C和D表示JTV-519对锻炼后单一不足calstabin2(FKBP12.6)+/-小鼠中对RyR2的calstabin2亲和力的作用。实施方案A为使用对RyR2的抗体免疫沉淀的RyR2的等量免疫印迹(上)。实施方案B为表示来自对照组动物和锻炼后即刻注射0.5mg/kg肾上腺素动物的Ser-2809上RyR2的PKA磷酸化的量和结合RyR2的calstabin2量的棒形图。实施方案C为锻炼测试和注射0.5mg肾上腺素/kg体重后即刻分离自单一不足calstabin2+/和calstabin2/ 缺陷小鼠心脏的RyR2通道的单-通道描记，所述的小鼠为未治疗的(上)和使用JTV-519治疗后的(中和下)。平均开放机率(Po)，开放时间(To)和平均关闭时间(Tc)如所示；且关闭状态由‘c′表示。虚线表示部分RyR2开口的亚电导水平。实施方案D为概括来自锻炼与和不与JTV-519治疗后单一不足calstabin+/-和calstabin2-/-缺陷小鼠的单RyR2通道平均开放机率的棒形图。“*”表示显著性水平P＜0.05。棒形图中的数字表示测定的单通道数量。 
图10的实施方案A，B，C，D，E和F表示使用JTV-519治疗后标准化RyR2通道门控和结合RyR2通道的calstabin2增加。实施方案A为在没有或有抑制剂肽PKI5-24存在下由PKA磷酸化和与calstabin2(250nM)在所示JTV-519浓度下孵育的免疫沉淀的野生型RyR2(RyR2-WT)通道的免疫印迹；这些免疫印迹显示在与或不与所示浓度JTV-519孵育后与免疫沉淀的RyR2结合的RyR2(上)和calstabin2(下)的量。实施方案B为模拟RyR2的组成型PKA磷酸化的RyR2-S2809D的免疫印迹，正如实施方案A中分析的。实施方案C为 35S-放射性标记的calstabin2与未磷酸化或PKA磷酸化RyR2或与RyR2-S2809D在有或没有JTV-519存在下的结合曲线，从而记录了 calstabin2对RyR2的结合亲和力的差异。实施方案D，E和F为calstabin2(250nM)与(实施方案F)或不与(实施方案D和E)JTV-519(1μM)孵育的PKA-磷酸化RyR2s(实施方案E和F)或未磷酸化(在有PKA抑制剂PKI4存在下的实施方案D)的单通道描记(左)和振幅直方图(amplitude histogram)(右)。单-通道描记在150nM[Ca2+]处显示，其模拟心脏中的舒张期或静止期；通道开放向上，虚线表示通道开放(4pA)完全水平，并且“c”表示通道的关闭状态。振幅直方图具有在X轴上表示的振幅且y轴上的事件表示通道开放次数。 
图11的实施方案A，B，C，D，E和F表示RyR1通道功能在使用JTV-519治疗的mdx小鼠中增加和标准化。实施方案A和B分别为：来自静止条件下对照组(野生型)小鼠的比目鱼肌的RyR1的单通道电流描记和振幅直方图。实施方案C和D分别为：来自mdx小鼠比目鱼肌的RyR1的单通道电流描记和振幅直方图。实施方案E和F分别为：来自使用JTV-519治疗的mdx小鼠比目鱼肌的RyR1的单通道电流描记和振幅度数分布。 
图12的实施方案A和B分别为在mdx小鼠和野生型小鼠中RyR1，RyR1-pSer2843和RyR1-结合的calstabin1的免疫印迹；和在mdx和野生型小鼠中RyR1-pSer2843和calstabin1的相对量的棒形图。 
图13的实施方案A，B和C表示SR Ca2+渗漏在具有心力衰竭的动物骨骼肌中可检测到。实施方案A和B分别为来自假拟和心肌梗死后(PMI)大鼠的肌纤维中Ca2+放电的荧光行扫描影像。实施方案C提供了概括假拟(空心符号)和PMI(实心符号)大鼠的Ca2+放电的振幅、增加时间，FDHM和FWHM的棒形图。 
图14的实施方案A和B上使用JTV-519治疗野生型小鼠改善了比目鱼肌疲劳次数。实施方案A提供了如所示的JTV-519或安慰剂治疗的野生型和calstabin2-/-小鼠的最长强直性张力疲劳时间。实施方案B为概括使用JTV-519或如所示的安慰剂治疗的野生型和calstabin2-/-小鼠疲劳的平均时间的棒形图。 
图15的实施方案A和B表示JTV-519治疗对依赖于calstabin1 和结合RyR1的非calstabin2的骨骼肌功能的有益作用。实施方案A提供了相当于人Ser-2843的小鼠Ser-2844上RyR1的PKA磷酸化的棒形图。实施方案B为来自结合野生型和使用JTV-519或安慰剂治疗的calstabin2-/-小鼠的RyR1的calstabin1的量的棒形图。 
图16的实施方案A，B，C和D表示JTV-519校准体内异常或渗漏性RyR1通道。实施方案A和C为使用安慰剂(A)和JTV-519(C)治疗的野生型小鼠的单通道电流描记。实施方案B和D为具有使用安慰剂(B)和JTV-519(D)治疗的心力衰竭的野生型小鼠的振幅直方图。 
图17的实施方案A和B表示JTV-519增加结合PKA磷酸化RyR的calstabin。实施方案A为在增加浓度的JTV-519下与RyR1孵育并与之结合的calstabin1和与RyR2孵育并与之结合的calstabin2的免疫印迹。实施方案B提供了概括如所示的与RyR1和RyR2结合的calstabin1和calstabin2比例的示意图。 
图18的实施方案A，B，C和D表示Ser-2843的PKA磷酸化增加RyR1通道的开放机率和门控动力学。实施方案A提供了野生型RyR1的单通道电流描记和相应的直方图。实施方案B提供了为PKA磷酸化的野生型RyR1的单通道电流描记和相应的直方图。实施方案C提供了RyR1-Ser-2843A的单通道电流描记和相应的直方图。实施方案D提供了RyR1-Ser-2843D的单通道电流描记和相应的直方图。 
图19的实施方案A和B表示持续锻炼后RyR1通道的PKA超磷酸化和calstabin1缺乏。实施方案A为锻炼方案后对照组和游泳小鼠的RyR1，RyR1-pSer2844，RyR1-pSer2849和calstabin1的免疫印迹。实施方案B为概括锻炼方案后所示化合物的相对量的棒形图。 
图20的实施方案A和B表示在接触增加的持续锻炼期限后RyR1PKA磷酸化增加。实施方案A提供了增加的持续锻炼期限后RyR1和RyR1-pSer2844的免疫印迹。实施方案B为表示对于不同锻炼期限的RyR1的相对PKA磷酸化。 
图21的实施方案A，B和C表示RyR1 PKA磷酸化随肌疲劳增加。实施方案A和B分别为：表示心力衰竭和对照组受试者大鼠比目鱼肌 的平均疲劳次数的疲劳时间描记和棒形图。实施方案C为PKA磷酸化与疲劳时间关系的示意图。 
图22为小鼠趾长伸肌横截面的三色和苏木精-曙红染色并且表示持续锻炼后与营养不良重塑一致的肌纤维变性。 
图23表示施用100μM ARM036之前(对照组)和之后的样品hERG电流描记。还显示了用于引起hERG电流的电压脉冲方案。 
图24表示ARM036对hERG电流振幅作用的典型时程。施用10μMARM036由水平条表示。 
图25为表示施用不同浓度的ARM036后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图26为表示施用不同浓度的ARM036-Na后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图27为表示施用不同浓度的ARM047后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图28为表示施用不同浓度的ARM048后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图29为表示施用不同浓度的ARM050后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图30为表示施用不同浓度的ARM057后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图31为表示施用不同浓度的ARM064后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图32为表示施用不同浓度的ARM074后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图33为表示施用不同浓度的ARM075后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图34为表示施用不同浓度的ARM076后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图35为表示施用不同浓度的ARM077后hERG电流抑制百分比的浓 度响应示意图。 
图36为表示施用不同浓度的ARM101后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图37为表示施用不同浓度的ARM102后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图38为表示施用不同浓度的ARM103后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图39为表示施用不同浓度的ARM104后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图40为表示施用不同浓度的ARM106后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图41为表示施用不同浓度的ARM107后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图42为表示施用不同浓度的S26后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
图43为表示施用不同浓度的JTV-519(“ARM0XX”)后hERG电流抑制百分比的浓度响应示意图。 
                    发明详述 
除非在上下文中另有清楚地描述，否则本文和在待批权利要求中所用的单数形式″一种(a)″，″一种(an)″和″所述的(the)″包括复数指示物。因此，例如，涉及的″一种活性剂″包括多种这类活性剂及其本领域技术人员公知的等效物，且涉及的″FKBP12.6多肽″意旨一种或多种FKBP12.6多肽类(也称作calstabin2)及其本领域技术人员公知的等效物等。将所有公开文献、专利申请和其它本文提及的参考文献完整地引入作为参考。 
下面是用于本说明书中的术语的定义。除非另作陈述，否则为本文的组或术语提供的最初的定义适合于本说明书上下文中各自所述的组或术语或作为另一组的组成部分。 
本文所用的术语“RyCal化合物”意旨如本发明提供且在本文中 称作“本发明的化合物”的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l，I-m或II的化合物。 
使用具有本文提供的化合物编号1-123的数字命名系统涉及本发明的化合物。使用前缀“S”或前缀“ARM”涉及这些编号的化合物。因此，第一次编号的化合物称作“S1”或“ARM001”，第二次编号的化合物称作“S2”或“ARM002”，第三次编号的化合物为称作“S3”或“ARM003”等。“S”和“ARM”命名系统在本说明书上下文，附图和权利要求中可以互换使用。 
本文所用的术语″烷基″意旨具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。有代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。本文所用的术语“C1-C4烷基”意旨具有1-4个碳原子的直链或支链烷(烃)，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基和异丁基。 
本文所用的术语″链烯基″意旨具有2-6个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。在一个实施方案中，链烯基具有一个或两个双键。链烯基部分可以以E或Z构象存在且本发明的化合物包括两种构象。 
本文所用的术语″炔基″意旨具有2-6个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。 
本文所用的术语″芳基″意旨包含1-3个稠合或连接的芳族环的芳族基团。 
本文所用的术语″环状基团″包括环烷基和杂环基。 
本文所用的术语″环烷基″意旨3--7-元饱和或部分不饱和碳环。环烷基的任意合适的环位置可以与确定的化学结构共价连接。典型环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 
本文所用的术语″卤素″意旨氟、氯、溴和碘。 
本文所用的术语″杂环基″或“杂环”或“杂环基”或“杂环”意旨完全饱和或部分或完全不饱和的，包括芳族(即“杂芳基”)环状基 团(例如4-7元单环，7-11元双环或10-16元三环环系)，它们在含至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基中的环各自可以具有1，2，3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮杂原子和硫杂原子可以任选被氧化并且氮原子可以任选季胺化。杂环基可以在环或环系的任意杂原子或碳原子上与分子剩余部分连接。典型的杂环基包括但不限于氮杂庚环基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、二氧戊环基、呋喃基、呋咱基、高哌嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、苯硫基、三嗪基和三唑基。典型的双环杂环基包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基吖庚因基、四氢喹啉基等。典型的三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。 
本文所用的术语″苯基″意旨取代或未被取代的苯基。 
上述术语“烷基”，“链烯基″，“炔基”，“芳基”，“苯基”，“环状基团”，“环烷基”，“杂环基(heterocyclyl)”，“杂环(heterocyclo)”和“杂环(heterocycle)”可以进一步任选被一个或多个取代基取代。典型的取代基包括但不限于下列基团中的一种或多种：氢，卤素，CF3，OCF3，氰基，硝基，N3，氧代，环烷基，链烯基，炔基，杂环，芳基，烷基芳基，杂芳基，ORa，SRa，S(＝O)Re， S(＝O)2Re，P(＝O)2Re，S(＝O)2ORa，P(＝O)2ORa，NRbRc，NRbS(＝O)2Re，NRbP(＝O)2Re，S(＝O)2NRbRc，P(＝O)2NRbRc，C(＝O)ORa，C(＝O)Ra，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)Ra，OC(＝O)NRbRc，NRbC(＝O)ORa，NRdC(＝O)NRbRc，NRdS(＝O)2NRbRc，NRdP(＝O)2NRbRc，NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra为氢，烷基，环烷基，链烯基，炔基，烷基芳基，杂芳基，杂环或芳基；Rb，Rc和Rd独立为氢，烷基，环烷基，烷基芳基，杂芳基，杂环，芳基，或所述的Rb及Rc和与它们键合的N一起任选构成杂环；且Re为烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，烷基芳基，杂芳基，杂环或芳基。在上述典型取代基中，诸如烷基，环烷基，链烯基，炔基，环烯基，烷基芳基，杂芳基，杂环和芳基这类基团自身可以任选被取代。 
典型取代基可以进一步任选包括至少一种标记基团，诸如荧光、生物发光、化学发光、比色和放射性标记基团。荧光标记基团可以选自bodipy，丹酰，荧光素，若丹明，德克萨斯红，菁染料，芘，香豆素类，Cascade BlueTM，Pacific Blue，Marina Blue，Oregon Green，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，indopyra染料，荧光黄，碘化丙锭，卟啉类，精氨酸及其变体和衍生物。例如，本发明的ARM118包含标记基团BODIPY，其为一族基于4，4-二氟-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-indacene部分的荧光团。荧光标记部分和荧光技术的额外信息参见，例如Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，Richard P.Haughland，Sixth Edition，Molecular Probes，(1996)，将该文献完整地引入本文作为参考。本领域技术人员易于选择合适的标记基团并且在无需过度实验情况下使这类标记基团与本发明化合物中的任意一种或多种结合。 
本文所用的术语“季氮”意旨带四价正电荷的氮原子，包括，例如在四烷基铵基团上带正电荷的氮(例如四甲基铵，N-甲基吡啶鎓)，在质子化的铵种类上带正电荷的氮(例如三甲基-氢化铵，N-氢化吡啶鎓)，在胺N-氧化物上带正电荷的氮(例如N-甲基-吗啉-N-氧化物，吡啶-N-氧化物)和N-氨基-铵基上带正电荷的氮(例如N-氨基吡啶鎓)。 
在本说明书的上下文中，除非另作陈述，否则本发明化合物苯并 硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00341
环上的氮可以任选为季氮。非限制性实例基包括ARM-113和ARM-119。 
本发明的化合物可以以其互变异构体形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这类互变异构体形式在本文中均被视为本发明的组成部分。 
术语“前体药物”在本文中使用时表示在对受试者给药时通过代谢或化学过程进行化学转化而得到本发明化合物的化合物。 
关注本发明化合物的所有立体异构体(例如，可能因不同取代基上的不对称碳而存在的那些)，包括对映体形式和非对映体形式属于本发明的范围。本发明化合物的各立体异构体例如可以基本上不含其它异构体(例如作为具有指定活性的纯或基本上纯的旋光异构体)或例如可以混合为外消旋物或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可以具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。可以通过物理方法，诸如，例如分步结晶，非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱分离拆分外消旋形式。可以通过任意合适的方法，包括但不限于常规方法，诸如，例如与光学活性酸成盐，随后结晶从外消旋物中获得各光学异构体。 
随后进行本发明化合物的制备，优选分离和纯化以便获得包含重量等于或大于99％化合物的量的组成(″基本上纯″的化合物)，然后如本文所述使用或配制。预期本发明这类″基本上纯″的化合物也作为本发明的组成部分。 
预期本发明化合物的所有构象异构体，其为混合物或纯或基本上纯的形式。本发明化合物的定义包括顺式(Z)和反式(E)烯异构体以及环烃或杂环的顺式和反式异构体。 
本说明书上下文中的基团及其取代基可以选择以便提供稳定的部分和化合物。 
本发明提供了能够治疗或预防与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR受体相关的障碍和疾病的化合物。更具体地说，本发明提供了能够治疗或预防RyR通道中渗漏的化合物。“与RyR受体相关的障碍和 疾病”意旨可以通过调节可调节在细胞中起作用的钙通道的RyR受体治疗和/或预防的障碍和疾病。“与RyR受体相关的障碍和疾病”包括但不限于心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征。心脏障碍和疾病包括但不限于：不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。不规则的心跳紊乱和疾病包括运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病包括但不限于房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)；及其运动诱发的变化形式。骨骼肌障碍和疾病包括但不限于骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。认知障碍和疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。 
                        化合物 
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00351
其中 
n为0，1或2； 
q为0，1，2，3或4； 
各自R独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，-O-酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷基芳氨基，烷硫基，环烷基，烷基芳基，芳 基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，-O-酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷基芳氨基，烷硫基，环烷基，烷基芳基，芳基，杂芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以任选被取代； 
R1选自H，氧代，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代； 
R2选自H，-C(＝O)R5，-C(＝S)R6，-SO2R7，-P(＝O)R8R9，-(CH2)m-R10，烷基，芳基，烷基芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基；其中，芳基，烷基芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基各自可以任选被取代； 
R3选自H，-CO2Y，-C(＝O)NHY，酰基，-O-酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代；且其中Y选自H，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基，且其中烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代； 
R4选自H，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，杂芳基和杂环基各自可以任选被取代； 
R5选自-NR15R16，-(CH2)qNR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-C(＝O)NHNR15R16，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-CH2X，酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代和其中q为1，2，3，4，5或6； 
R6选自-OR15，-NHNR15R16，-NHOH，-NR15R16，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环 基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代；R7选自-OR15，-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-CH2X，烷基，链烯基，炔基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，炔基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代； 
R8和R9独立地选自OH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代； 
R10选自-NR15R16，OH，-SO2R11，-NHSO2R11，C(＝O)(R12)，NHC＝O(R12)，-OC＝O(R12)和-P(＝O)R13R14； 
R11，R12，R13和R14独立地选自H，OH，NH2，-NHNH2，-NHOH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代； 
X选自卤素，-CN，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-NR15R16，-OR15，-SO2R7和-P(＝O)R8R9；且 
R15和R16独立地选自H，酰基，链烯基，烷氧基，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，烷基芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂环基和杂环基烷基各自可以任选被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环； 
苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00371
环上的氮可以任选为季氮；且条件是当q为0且n为0时，则R2不为H，Et，-C(＝O)NH2，(＝O)NHPh，-C(＝S)NH-正丁基，-C(＝O)NHC(＝O)CH2Cl，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)CH＝CH2，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为0且n为1或2时，则R2不为-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为1且R为苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00381
(benzothiazepene)环的6位上的Me，Cl或F时，则R2不为H，Me，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)Ph，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；且 
额外的条件是当q为1，n为0且R为苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00382
(benzothiazepene)环的7位上的OCT3，OH，C1-C3烷氧基时，则R2不为H，-C(＝O)CH＝CH2 或 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00383
本发明在一个实施方案中提供了如上所述的式I的化合物，条件是所述的化合物不为S24或S68。 
本发明在一个实施方案中提供了式I-a的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00384
其中： 
n为0，1或2； 
q为0，1，2，3或4； 
R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被取代或未被取代； 
R2选自H，-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-P(＝O)R8R9，-(CH2)m-R10，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基；其中烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基各自可以被取代或未被取代； 
R5选自-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-C(＝O)NHNR15R16，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-CH2X，酰基，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R6选自-OR15，-NHNR15R16，-NHOH，-NR15R16，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R7选自H，-OR15，-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-CH2X，烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R8和R9独立地选自-OH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R10选自-NR15R16，OH，-SO2R11，-NHSO2R11，-C(＝O)R12，-NH(C＝O)R12，-O(C＝O)R12和-P(＝O)R13R14； 
m为0，1，2，3或4； 
R11，R12，R13和R14独立地选自H，OH，NH2，-NHNH2，-NHOH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
X选自卤素，-CN，-CO2R15，-C(＝O)NR15R16，-NR15R16，-OR15，-SO2R7和-P(＝O)R8R9；且 
R15和R16独立地选自H，酰基，链烯基，烷氧基，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代或未被取代的杂环； 
苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00401
环上的氮可以任选为季氮；且 
条件是当q为0且n为0时，则R2不为H，Et，-C(＝O)NH2，(＝O)NHPh，-C(＝S)NH-正丁基，-C(＝O)NHC(＝O)CH2Cl，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)CH＝CH2，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为0且n为1或2时，则R2不为-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et； 
额外的条件是当q为1且R为苯并硫氮杂 (benzothiazepene)环的6位上的Me，Cl或F时，则R2不为H，Me，-C(＝O)H，-C(＝O)Me，-C(＝O)Et，-C(＝O)Ph，-S(＝O)2Me或-S(＝O)2Et；且 
额外的条件是当q为1，n为0且R为苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00403
(benzothiazepene)环的7位上的OCT3，OH，C1-C3烷氧基时，则R2不为H，-C(＝O)CH＝CH2 或 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00404
本发明在某些实施方案中提供了式I-a的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-a的化合物，其中R2选自-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-P(＝O)R8R9和-(CH2)m-R10。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-b的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复 合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00411
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R2和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-b的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-b的化合物，其中R2选自-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-P(＝O)R8R9和-(CH2)m-R10。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-c的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00421
其中R，R7，q和n为各自上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-c的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-c的化合物，其中R7选自-OH，-NR15R16，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-d的化合物及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00422
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中 酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R7和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-d的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-d的化合物，其中R7选自-OH，-NR15R16，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
本发明在一个实施方案中提供了式I-e的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00431
其中R，R5，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式的化合物I-e，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-e的化合物，其中R5选自-NR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷 基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
在某些实施方案中，本发明提供了式I-e的化合物，其中R5为被至少一种标记基团取代的烷基，所述的标记基团诸如荧光、生物发光、化学发光、比色和放射性标记基团。荧光标记基团可以选自bodipy，丹酰，荧光素，若丹明，德克萨斯红，菁染料，芘，香豆素类，CascadeBlueTM，Pacific Blue，Marina Blue，Oregon Green，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，indopyra染料，荧光黄，碘化丙锭，卟啉类，精氨酸及其变体和衍生物。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-f的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00441
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中各自酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基可以被取代或未被取代； 
R5和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-f的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基， -OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-f的化合物，其中R5选自-NR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-g的化合物及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00451
其中W为S或O；R，R15，R16，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-g的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-g的化合物，其中R15和R16 独立地选自H，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环。 
在某些实施方案中，本发明提供了式I-g的化合物，其中W为O或S。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-h的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00461
其中W为S或O； 
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R15，R16和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-h的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-h的化合物，其中R15和R16 独立地选自H，OH，NH2，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以被取代的杂环。 
在某些实施方案中，本发明提供了式I-g的化合物，其中W为O或S。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-i的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00471
其中R17选自-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
R，q和n各自如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-i的化合物，其中R各自独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或2。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-i的化合物，其中R17为-NR15R16和-OR15。在某些其它实施方案中，R17为-OH，-OMe，-NEt，-NHEt，-NHPh，-NH2或-NHCH2吡啶基。 
本发明在一个实施方案中提供了式I-j的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00481
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R17选自-NR15R16，-NHNR15R16，-NHOH，-OR15，-CH2X，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
N如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-j的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-j的化合物，其中R17为-NR15R16或-OR15。在某些其它实施方案中，R17为-OH，-OMe，-NEt，-NHEt，-NHPh，-NH2或-NHCH2吡啶基。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-k的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00491
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R18选自-NR15R16，-C(＝O)NR15R16，-(C＝O)OR15，-OR15，烷基，芳基，环烷基，杂环基烷基和至少一种(at one)标记基团；其中烷基，芳基，环烷基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代； 
其中p为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10； 
且n为0，1或2。 
本发明在某些实施方案中提供了式I-k的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-k的化合物，其中R18选自-NR15R16，-(C＝O)OR15，-OR15，烷基，芳基和至少一种标记基团；且其中烷基和芳基各自可以被取代或未被取代。在某些情况中，m为1和R18为Ph，C(＝O)OMe，C(＝O)OH，氨基烷基，NH2，NHOH或NHCbz。在其它情况中，m为0和R18为C1-C4烷基，诸如Me，Et，丙基和丁基。在其它情况中，m为2且R18为吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉。在某些实施方案中，m为3，4，5，5，7或8且R18为荧光标记基团，其选自bodipy，丹酰，荧光素，若丹明，德克萨斯红，菁染料，芘，香豆素类，Cascade BlueTM，Pacific Blue，Marina Blue，Oregon Green，4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)，indopyra染料，荧光黄，碘化丙锭，卟啉类，精氨酸及其变体和衍生物。 
本发明在另一个实施方案中提供了式I-l的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00501
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R6和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了式的化合物I-l，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式I-l的化合物，其中R6选自-NR15R16，-NHNR15R16，-OR15，-NHOH，-CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被取代或未被取代。在某些情况中，R6为-NR15R16，诸如-NHPh，吡咯烷， 哌啶，哌嗪，吗啉等。在某些其它情况中，R6为烷氧基，诸如-O-tBu。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-m的化合物，及其对映体，非对映体，互变异构体，药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00511
其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-SO3H，-S(＝O)2烷基，-S(＝O)烷基，-OS(＝O)2CF3，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；且其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，炔基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基各自可以被取代或未被取代； 
R8，R9和n如上述式I-a的化合物中所定义。 
本发明在某些实施方案中提供了I-m式的化合物，其中R′和R”独立地选自H，卤素，-OH，OMe，-NH2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-N3，-S(＝O)2C1-C4烷基，-S(＝O)C1-C4烷基，-S-C1-C4烷基，-OS(＝O)2CF3，Ph，-NHCH2Ph，-C(＝O)Me，-OC(＝O)Me，吗啉基和丙烯基；且n为0，1或3。在某些情况中，R′为H或OMe和R”为H。 
本发明在其它实施方案中提供了式的化合物I-m，其中R8和R9独立为烷基，芳基，-OH，烷氧基或烷氨基。在某些情况中，R8为C1-C4 烷基，诸如Me，Et，丙基和丁基；且R9为芳基，诸如苯基。 
式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物治疗和预防与RyR受体相关的障碍和疾病。 
这类化合物的实例包括但不限于S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S9，S11，S12，S13，S14，S19，S20，S22，S23，S25，S26， S36，S37，S38，S40，S43，S44，S45，S46，S47，S48，S49，S50，S51，S52，S53，S54，S55，S56，S57，S58，S59，S60，S61，S62，S63，S64，S66，S67，S68，S69，S70，S71，S72，S73，S74，S75，S76，S77，S78，S79，S80，S81，S82，S83，S84，S85，S86，S87，S88，S89，S90，S91，S92，S93，S94，S95，S96，S97，S98，S99，S100，S101，S102，S103，S104，S105，S107，S108，S109，S110，S111，S112，S113，S114，S115，S116，S117，S118，S119，S120，S121，S122和S123。 
这些化合物具有如下结构： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00521
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00522
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00531
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00541
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00551
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00561
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00571
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00581
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00591
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00601
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00611
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00621
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00631
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00641
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00651
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00661
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00671
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00681
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00691
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00701
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00711
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00721
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00751
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00761
在本发明的一个实施方案中，就式I的化合物而言，如果R2为C＝O(R5)或SO2R7，那么R位于苯环的2，3或5位上。 
在本发明的另一个实施方案中，就式I的化合物而言，如果R2为C＝O(R5)或SO2R7，那么R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-N3，-SO3H，酰基，烷基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被一个或多个独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基的基团取代。 
在本发明的另一个实施方案中，就式I的化合物而言，如果R2为C＝O(R5)或SO2R7，那么至少两个R基团与苯环连接。此外，存在至少两个与苯环连接的R基团，且两个R基团均连接在苯环的2，3或5位上。此外，R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-N3，-SO3H，酰基，烷基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被一个或多个独立地选自卤素，N，O，-S-， -CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基的基团取代。 
在本发明的另一个实施方案中，就式I的化合物而言，如果R2为C＝O(R5)，那么R5选自-NR16，NHNHR16，NHOH，-OR15，CONH2NHR16，CONR16，CH2X，酰基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基的基团取代。 
在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物： 
在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物： 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00771
其中R＝OR″′，SR″′，NR″′，烷基或卤化物且R″′＝烷基，芳基或H，且其中R可以位于6，7，8或9位上。式II还描述在共同悬而未决的申请10/680,988中，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。 
                  活性途经 
本发明的化合物，诸如式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物通过增加FKBP12(calstabin1)和FKBP12.6(calstabin2)分别对PKA-磷酸化RyR1和PKA-磷酸化RyR2的亲和力减少RyR开放机率。此外，本发明的化合物通过增加FKBP12(calstabin1)和FKBP12.6(calstabin2)结合亲和力标准化了突变RyR通道、包括CPVT-相关突变RyR2通道的门控。因此，本发明的化合物预防(revent)涉及调节RyR受体、特别是RyR1和RyR2受体的障碍和病症。这类障碍和病症的实例包括但不限于心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体 温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征。心脏障碍和疾病包括但不限于不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。不规则的心跳紊乱和疾病包括运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病包括但不限于房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)；及其运动诱发的变化形式。骨骼肌障碍和疾病包括但不限于骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。认知障碍和疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。本发明的化合物通过增加FKBP12(calstabin1)-RyR1结合亲和力和增加FKBP12.6(calstabin2)-RyR2结合亲和力治疗这些障碍和病症。 
上述本发明提供了限制或预防受试者细胞中RyR-结合的FKBP(calstabin)水平降低的方法。本文所用的“RyR”包括RyR1，RyR2和RyR3。另外，FKBP包括FKBP12(calstabin1)和FKBP12.6(calstabin2)。“RyR-结合的FKBP”由此意旨RyR1-结合的FKBP12(calstabin1)，RyR2-结合的FKBP12.6(calstabin2)和RyR3-结合的FKBP12(calstabin1)。 
本文所用的″RyR″还包括″RyR蛋白″和″RyR类似物″。″RyR类似物″为具RyR生物活性的与RyR蛋白具有60％或60％以上氨基酸-序列同源性的RyR蛋白的功能性变体。本发明的RyR未磷酸化，磷酸化(例如被PKA)或超磷酸化(例如被PKA)。如本文进一步使用的，术语″RyR生物活性″意旨在本文所述的测定条件下蛋白质或肽的活性，所述的活性可以证明就RyR1和RyR3而言表现出以物理方式结合或结合FKBP12(calstabin1)和就RyR2而言表现出以物理方式结合或结合FKBP12.6(calstabin2)的能力(即高于阴性对照背景结合约2倍或约5倍的结合)。 
本文所用的″FKBP″包括″FKBP蛋白″和″FKBP类似物″，无论它是FKBP12(calstabin1)还是FKBP12.6(calstabin2)。除非本文另有描 述，否则″蛋白质″应包括蛋白，蛋白质结构域，多肽或肽及其任意的片段。″FKBP类似物″为具FKBP生物活性的与FKBP蛋白具有60％或60％以上氨基酸-序列同源性的RyR蛋白的功能性变体，无论它是FKBP12(calstabin1)还是FKBP12.6(calstabin2)。本文进一步使用的，术语″FKBP生物活性″意旨在本文所述的测定条件下蛋白质或肽的活性，所述活性可以证明以物理方式结合或结合未磷酸化或非-超磷酸化RyR2的能力(即高于阴性对照背景结合约2倍或约5倍的结合)。 
FKBP结合RyR通道，每个RyR亚单位1个分子。因此，本文所用的术语″RyR-结合的FKBP″包括：结合与RyR1四聚体结合的FKBP12的RyR1蛋白亚单位或四聚体的FKBP12(calstabin1)蛋白分子；结合与RyR2四聚体结合的FKBP12.6的RyR2蛋白亚单位或四聚体的FKBP12.6(calstabin2)蛋白分子；和结合与RyR3四聚体结合的FKBP12的RyR3蛋白亚单位或四聚体的FKBP12(calstabin1)蛋白分子。因此，“RyR-结合的FKBP”意旨“RyR1-结合的FKBP12”，“RyR2-结合的FKBP12.6”和“RyR3-结合的FKBP12”。 
按照本发明的方法，受试者细胞中RyR-结合的FKBP的水平″下降″或″紊乱″意旨受试者细胞中RyR-结合的FKBP水平下降，减少或降低。这类减少在受试者细胞中受限或防止，此时所述的减少通过给予本发明的以任意方式停止、受阻、得到阻碍、阻塞或降低，使得受试者细胞中这类RyR-结合的FKBP高于其它在没有给予化合物存在下的情况。 
通过标准测定法和技术，包括用于从本领域中确定的那些(例如免疫技术，杂交分析，免疫沉淀，蛋白质印迹分析，荧光成像技术和/或放射检测等)以及本文披露的任意测定和检测方法检测受试者的RyR-结合的FKBP水平。例如，使用本领域中公知的标准方法从受试者细胞中分离和纯化蛋白质，包括但不限于如有必要，从细胞中提取(例如使用增溶蛋白质的洗涤剂)，随后使用柱色谱(例如FTLC和HPLC)，免疫沉淀(使用抗体)和沉淀(例如使用异丙醇和试剂，诸如Trizol)进行亲和纯化。随后通过电泳对蛋白质进行分离和纯化(例如使用SDS-聚丙烯酰胺凝胶)。通过将给予JTV-519或式I，I-a，I-b，I-c，I-d， I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物(按照下述方法)前检测的RyR-结合的FKBP的量与给予所述化合物后的适当时间检测的量进行比较，测定受试者RyR-结合的FKBP水平的下降或其限制或预防。 
例如，通过抑制受试者细胞中FKBP与RyR的离解；通过增加受试者细胞中FKBP与RyR的结合；或通过稳定受试者细胞中的RyR-FKBP复合物限制或预防受试者细胞中RyR-结合的FKBP水平的下降。本文所用的术语″抑制离解″包括阻断、减少，抑制，限制或预防FKBP亚单位从受试者细胞中的RyR分子中物理离解或分离。本文中进一步使用的术语″增加结合″包括提高、增加或改善受试者细胞中磷酸化RyR以物理方式结合FKBP的能力(例如高于阴性对照的背景结合约2倍或约5倍的结合)，和提高、增加或改善受试者细胞中FKBP以物理方式结合磷酸化RyR的能力(例如高于阴性对照的背景结合约2倍或约5倍的结合)。另外，通过直接降低受试者细胞中磷酸化RyR水平或通过间接降低细胞中磷酸化RyR水平限制或预防受试者细胞中RyR-结合的FKBP的水平下降(例如通过靶向酶(诸如PKA)或另一种调节或调制细胞中磷酸化RyR的功能或水平的内源性分子)。在一个实施方案中，用本发明的方法使细胞中磷酸化RyR水平下降至少10％。在另一个实施方案中，使磷酸化RyR水平下降至少20％。 
本发明的受试者为体外和体内系统，包括但不限于分离或培养的细胞或组织，非-细胞体外测定系统和动物(例如两栖动物，鸟，鱼，哺乳动物，有袋动物，人，家畜(诸如猫，狗，猴子，小鼠或大鼠)或商品动物(诸如牛或猪))。 
受试者细胞包括横纹肌细胞。横纹肌为有收缩性的肌原纤维的重复单元(肌节)以记录(registry)方式在整个细胞中排列的肌肉，导致在光学显微镜下观察到的横纹或斜纹。横纹肌细胞的实例包括但不限于志愿者(骨骼)肌细胞和心肌细胞。在一个实施方案中，用于本发明方法的细胞为人心肌细胞。本文所用的术语″心肌细胞″包括心肌纤维，诸如在心肌中发现的那些。心肌纤维由闰盘上头尾相接的邻接的 心肌细胞(heart-muscle cell)或心肌细胞(cardiomyocytes)组成。这些闰盘具有两种类型的细胞接合部：沿其横断部分和缺口连接伸展的展开桥粒，其中最大的沿其纵向部分伸展。 
通过对受试者给予本发明的化合物限制或预防受试者细胞中RyR-结合的FKBP水平下降；这也允许受试者细胞与本发明的化合物接触。本发明的化合物为钙-离子通道调节剂。除调节心肌细胞中Ca2+ 水平外，本发明的化合物调节细胞、诸如豚鼠心室细胞中Na+电流和内向整流K+电流，并且抑制细胞、诸如豚鼠心房细胞中的延迟整流K+电流。 
                    药物组合物 
将本发明的化合物配制成对人受试者给药的适合于体内给药的生物相容性的药物组合物。本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物与药学上可接受的稀释剂和/或载体的混合物。药学上可接受的载体必须为″可接受的″，其含义为与组合物中的其它组分相容并且不会对其接受者有害。本文使用的药学上可接受的载体选自各种有机或无机材料，它们用作药物制剂中的物质并且作为止痛剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，稀释剂，乳化剂，赋形剂，膨胀剂，助流剂，增溶剂，稳定剂，悬浮剂，张力剂，媒介物和增粘剂掺入。如果必要，还加入药用添加剂，诸如抗氧化剂，芳香剂，着色剂，香味改善剂，防腐剂和甜味剂。药用载体的实例包括羧甲基纤维素，结晶纤维素，甘油，阿拉伯树胶，乳糖，硬脂酸镁，甲基纤维素，粉末，盐水，藻酸钠，蔗糖，淀粉，滑石粉和水等。 
通过制药领域众所周知的方法制备本发明的药物制剂。例如，使式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物与载体和/或稀释剂结合成混悬液或溶液。任选还加入一种或多种辅助组分(例如缓冲剂，矫味剂，表面活性剂等)。根据化合物的溶解度和化学性质，选择的给药途径和标准制药实践确定载体的选择。 
通过使所述化合物与受试者靶细胞(例如心肌细胞)在体内接触对受试者给予式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物。使用用于导入和给予蛋白质、核酸和其它药物的公知技术使所述化合物接触(例如导入)受试者细胞。使细胞接触本发明化合物(即用其处理细胞)的方法实例包括但不限于吸收，电穿孔，浸入，注射，导入，脂质体递送，转染，输注，载体和其它递药媒介物和方法。当靶细胞位于受试者特定部位时，需要通过注射或通过某些其它方式(例如通过将化合物导入血液或另一种体液)将本发明的化合物直接导入细胞。靶细胞包含在受试者组织内并且通过易于根据公知技术测定的标准检测方法检测，其实例包括但不限于免疫技术(例如免疫组织化学染色)，荧光成像技术和显微镜技术。 
另外，通过公知的操作步骤将本发明的化合物给予人或动物受试者，包括但不限于口服给药，舌下或口含给药，非肠道给药，透皮给药，通过吸入或鼻内，通过阴道，通过直肠和肌内。通过筋膜上，囊内，颅内，皮内，鞘内，肌内，眶内，腹膜内，脊柱内，胸骨内，血管内，静脉内，实质，皮下或舌下注射或通过导管经非肠道给予本发明的化合物。在一个实施方案中，通过对受试者肌肉，包括但不限于受试者心肌递送对受试者给予所述的活性剂。在一个实施方案中，通过经插入受试者心脏的导管对心肌细胞靶向递送对受试者给予所述的活性剂。 
就口服给药而言，可以将本发明的化合物配制成胶囊，片剂，粉末，颗粒或混悬液或溶液。该制剂具有常用添加剂，诸如乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉。还使用粘合剂，诸如结晶纤维素，纤维素衍生物，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶制成制剂。另外，使用崩解剂，诸如玉米淀粉，马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠制成制剂。还使用无水磷酸二钙或羟基乙酸淀粉钠制成制剂。最终使用润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁制成制剂。 
就非肠道给药(即通过经非消化道的途经注射给药)而言，将本发明的化合物与无菌水溶液合并，该水溶液与受试者血液等渗。通过下 列方法制备这类制剂：将固体活性组分溶于包含生理学相容物质、诸如氯化钠，甘氨酸等且具有与生理条件相容的缓冲pH的水中，以便产生水溶液，然后使该溶液无菌。将制剂制成单剂量或多剂量容器，诸如密封安瓿或小瓶。通过任意注射方式递送制剂，包括但不限于筋膜上，囊内，颅内，皮内，鞘内，肌内，眶内，腹膜内，脊柱内，胸骨内，血管内，静脉内，实质，皮下或舌下注射或通过导管进入受试者心脏。 
就透皮给药而言，将本发明的化合物与皮肤渗透促进剂，诸如丙二醇，聚乙二醇，异丙醇，乙醇，油酸，N-甲基吡咯烷酮等合并，从而增加皮肤对本发明化合物的渗透性并且允许化合物通过皮肤透入血流。还可以将化合物/促进剂组合物进一步与聚合物质，诸如乙基纤维素，羟丙基纤维素，乙烯/乙烯基乙酸酯，聚乙烯吡咯烷酮等合并，以便制成凝胶形式的组合物，将它们溶于溶剂，诸如二氯甲烷，蒸发至所需粘度且然后涂布于背衬材料上而制成贴剂。 
在某些实施方案中，组合物为单位剂型，诸如片剂、胶囊或单剂量小瓶。可以在为适合于选择的化合物给药所针对的各种病症而设计的临床试验中确定合适的单位剂量，即治疗有效量，且当然根据所需临床目标的不同而改变。本发明还提供了用于治疗或预防受试者障碍，诸如心脏障碍的制品。该制品包含如本文所述的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物中的一种或多种的药物组合物。该制品上包装有用于所述药物组合物能够治疗和/或预防各种病症的适应症。例如，该制品包含本文披露的能够治疗或预防肌肉障碍的化合物的单位剂量，和该单位剂量能够治疗或预防某些障碍、例如心律失常的指示。 
按照本发明的方法，以有效限制或预防受试者、特别是受试者细胞RyR-结合的FKBP水平下降的用量对受试者给予式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物(或接触受试者细胞)。该用量易于由本领域技术人员基于公知操作步骤测定，包括建立的体内滴定曲线分析和本文披露的方法和测定法。在一 个实施方案中，有效限制或预防受试者RyR-结合的FKBP水平下降的本发明化合物的合适的用量在约0.01mg/kg/天-约20mg/kg/天，和/或足以达到约300ng/ml-约1000ng/m l范围的血浆水平的用量。在一个实施方案中，来自本发明范围的化合物用量在约10mg/kg/天-约20mg/kg/天。在另一个实施方案中，给予约0.01mg/kg/天-约10mg/kg/天。在另一个实施方案中，给予约0.01mg/kg/天-约5mg/kg/天。在另一个实施方案中，给予约0.05mg/kg/天-约5mg/kg/天。在另一个优选的实施方案中，给予约0.05mg/kg/天-约1mg/kg/天。 
                    应用 
本发明为具有各种涉及调节RyR受体的障碍的患者提供了新范围的治疗，所述的障碍特别是骨骼肌障碍(RyR1)，心脏(RyR2)障碍和认知(RyR3)障碍。 
在本发明的一个实施方案中，受试者尚未发生障碍，诸如心脏障碍(例如运动诱发的心脏心律失常)。在本发明的另一个实施方案，受试者需要治疗障碍，包括心脏障碍。 
本发明化合物治疗或预防的各种障碍包括但不限于心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征。心脏障碍和疾病包括但不限于不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。不规则的心跳紊乱和疾病包括运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病，包括但不限于房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)；及其运动诱发的变化形式。骨骼肌障碍和疾病包括但不限于骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。认知障碍和疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。本领域技术人员将意识到按照本文提供的信息，本发明的化合物可以用于治疗其它疾病，包括但不限于肌肉 和心脏障碍。 
有效限制或预防受试者RyR2-结合的FKBP 12.6水平下降的化合物的用量为有效预防受试者运动诱发的心脏心律失常的用量。心脏心律失常为表现为心率或心节律异常的心脏电活动性紊乱。本文所用的″有效预防运动诱发的心脏心律失常″的本发明化合物用量包括有效预防运动诱发的心脏心律失常(例如心悸，昏厥，心室纤维性颤动，室性心动过速和心源性猝死)的临床损害或症状发生的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物用量。有效预防运动诱发的受试者心脏心律失常的化合物用量就每种情况而言根据特定因素的不同而改变，包括运动诱发的心脏心律失常的类型，受试者体重，受试者病情的严重性和化合物的给药方式。该用量易于由本领域技术人员基于各种操作步骤测定，包括本文披露的临床试验和方法。在一个实施方案中，有效预防预防受试者运动诱发的心脏心律失常的本发明化合物用量为有效预防受试者运动诱发的心源性猝死的用量。在另一个实施方案中，本发明的化合物预防受试者运动诱发的心脏心律失常和运动诱发的心源性猝死。 
由于其稳定RyR-结合的FKBP并且维持和恢复动态PKA磷酸化和RyR去磷酸化背景下平衡的能力，本发明的化合物还用于治疗已经经历这些不同病症的临床症状的受试者。例如，如果在足够的早期阶段观察到受试者的障碍症状，那么式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物可有效限制或预防受试者RyR-结合的FKBP水平的进一步下降。 
另外，本发明的主题为用于运动诱发的心脏障碍，诸如运动诱发的心脏心律失常的候选者。运动诱发的心脏心律失常为在受试者进行身体锻炼过程中/之后发生的心脏疾病(例如心室纤维性颤动或室性心动过速，包括导致心源性猝死的任意一种或多种)。用于运动诱发的心脏障碍的″候选者″为已知或认为或怀疑在身体锻炼过程中/之后发生风险的受试者。用于运动诱发的心脏心律失常的候选者的实例包括但不限于已知具有儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)的动物/人；怀 疑具有CPVT的动物/人；和已知或认为或怀疑在身体锻炼过程中/之后处于发生心脏心律失常风险和即将锻炼，目前正在锻炼或恰好完成锻炼的动物/人。如上所述，CPVT为具有结构正常心脏个体的遗传性病症。其特征在于应激-诱导的室性心动过速-一种导致心源性猝死的致命性心律失常。在具有CPVT的受试者中，强体力活动和/或应激诱导双向性室性心动过速和/或多形性室性心动过速，它们在没有可检测到的结构性心脏病存在下导致心源性猝死(SCD)。具有CPVT的个体在进行锻炼时具有室性心律失常，但未在安静时未发生心律失常。 
因此，在本发明的另一个实施方案中，受试者已经存在或目前正在存在和已经发生运动诱发的障碍。在这种情况中，有效限制或预防受试者RyR-结合的FKBP水平下降的本发明化合物的量为有效治疗受试者运动诱发的障碍的化合物的量。本文所用的″有效治疗运动诱发的病症″的本发明化合物的量包括有效缓解或改善运动诱发的障碍的临床损害或症状的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物的量(例如就心脏心律失常，心悸，昏厥，心室纤维性颤动，室性心动过速和心源性猝死而言)。有效治疗受试者运动诱发的障碍的化合物用量将根据特定因素的不同而改变，包括运动诱发的障碍的类型，受试者体重，受试者病情的严重性和化合物的给药方式。该用量易于由本领域技术人员基于各种操作步骤测定，包括本文披露的临床试验和方法。在一个实施方案中，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物治疗受试者中运动诱发的障碍。 
本发明进一步提供了治疗受试者运动诱发的障碍的方法。该方法包含对受试者给予有效治疗运动诱发的受试者障碍的用量的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物。有效治疗，例如运动诱发的受试者心脏心律失常的化合物的合适的用量在范围在约5mg/kg/天-约20mg/kg/天，和/或为足以达到约300ng/ml-约1000ng/ml范围的血浆水平的用量。本发明还提供了预防受试者运动诱发的障碍的方法。该方法包含对受试者 给予有效预防受试者运动诱发的障碍的用量的本发明化合物。有效预防，例如受试者运动诱发的障碍的化合物的合适的用量在范围在约5mg/kg/天-约20mg/kg/天，和/或为足以达到约300ng/ml-约1000ng/ml范围的血浆水平的用量。另外，本发明提供了预防受试者运动诱发的障碍的方法。该方法包含对受试者给予有效预防受试者运动诱发的障碍的用量的本发明化合物。有效预防，例如受试者运动诱发的障碍的化合物的合适的用量在范围在约5mg/kg/天-约20mg/kg/天，和/或为足以达到约300ng/ml-约1000ng/ml范围的血浆水平的用量。 
另外，所述的化合物可预防在FKBP12.6基因中具有杂合缺陷的受试者的不规则心跳紊乱。 
式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物可以单独、彼此组合或与其它具有心血管活性的活性剂联合使用，所述的其它具有心血管活性的活性剂包括但不限于利尿药，抗凝血药，抗血小板剂，抗心律失常药，正性肌力药，变时性剂(chronotropic agent)，α和β阻滞剂，血管紧张素抑制剂和血管扩张剂。此外，可以单独或以联合方式给予本发明化合物和其它心血管药物的这样的组合。此外，在给予其它活性剂前，同时或之后给予组合中的一种成分。 
在上述方法的各种实施方案中，受试者运动诱发的心脏心律失常与VT相关。在某些实施方案中，VT为CPVT。在这些方法的其它实施方案中，受试者为运动诱发的心脏心律失常的候选者、包括运动诱发的心源性猝死的候选者。 
鉴于上述方法，本发明还提供了本发明化合物在限制或预防为障碍候选者的受试者RyR-结合的FKBP水平下降的方法中的应用。本发明还提供了本发明化合物在治疗或预防受试者肌肉障碍的方法中的应用。此外，本发明提供了本发明化合物在预防性治疗或预防受试者运动诱发的肌肉障碍的方法中的应用。 
因此，本发明进一步提供了测定本发明化合物在预防与RyR受体 相关的障碍和疾病中的作用的方法。该方法包含下列步骤：(a)获得或生成包含RyR的细胞培养物；(b)使细胞与本发明化合物中的一种或多种接触；(c)使所述细胞接触已知增加细胞中RyR磷酸化的一种或多种条件；且(d)测定本发明化合物中的一种或多种是否限制或预防细胞中RyR-结合的FKBP的水平下降。本文所用的″包含RyR″的细胞为其中RyR、包括RyR1，RyR2和RyR3或其衍生物或同源物天然表达或天然存在的细胞。已知增加细胞中RyR磷酸化的条件包括但不限于PKA。 
在本发明的方法中，通过使药物/活性剂与细胞进行接触的标准方法中的任意一种或多种，包括本文所述的导入和给药方式使细胞接触本发明化合物中的一种或多种。通过公知操作、包括本领域技术人员公知或本文所述的方法、分子操作步骤和测定法中的任意一种或多种测定或检测细胞中RyR-结合的FKBP的水平。在本发明的一个实施方案中，本发明的一种或多种化合物限制或预防细胞中RyR-结合的FKBP水平下降。 
RyR，包括RyR1，RyR2和RyR3涉及细胞中的大量生物事件。例如，已经证实RyR2通道在心肌细胞中EC偶联和收缩性方面起重要作用。因此，显然为限制或预防细胞中RyR-结合的FKBP，特别是心肌细胞中RyR2-结合的FKPB12.6的水平下降设计的预防性药物可用于调节大量RyR-相关生物事件，包括EC偶联和收缩性。因此，评价了本发明的一种或多种化合物对细胞，特别是心肌细胞中EC偶联和收缩性的作用，且由此它们在预防运动诱发的心源性猝死中是有用的。 
因此，本发明的方法进一步包含下列步骤：使本发明的一种或多种化合物接触包含RyR的细胞培养物；并且测定所述的一种或多种化合物是否对细胞中RyR-相关生物事件具有作用。本文所用的″RyR-相关生物事件″包括涉及RyR水平或活性的生化或生理过程。正如本文披露的，RyR-相关生物事件的实例包括但不限于心肌细胞中的EC偶联和收缩性。按照本发明的方法，使一种或多种化合物在体外接触一种或多种细胞(诸如心肌细胞)。例如，将细胞培养物与包含一种或多种式 I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物的制剂一起孵育。然后通过本领域中公知的生物测定法或方法，包括免疫印迹，单-通道记录和本文披露的任意其它方法评价化合物对RyR-相关生物事件的作用。 
本发明进一步涉及一种或多种通过上述鉴定方法鉴定的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物和包含这些化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。这些化合物用于预防受试者运动诱发的心源性猝死和治疗或预防其它RyR-相关病症。本文所用的″RyR-相关病症″为涉及并且包括RyR-相关生物事件的病症，疾病或障碍。通过对受试者给予有效治疗或预防受试者RyR-相关病症的化合物用量治疗或预防受试者RyR-相关病症。该用量易于由本领域技术人员测定。本发明在一个实施方案中提供了预防受试者运动诱发的心源性猝死的方法，通过对该受试者给予有效预防受试者运动诱发的心源性猝死的用量的本发明一种或多种化合物来进行。 
本发明还提供了测定本发明化合物在预防与RyR受体相关的障碍和疾病中的有效性的体内方法。该方法包含下列步骤：(a)获得或生成包含RyR的动物；(b)对该动物给予本发明的一种或多种化合物；(c)使该动物接触已知增加细胞中RyR磷酸化的一种或多种条件；且(d)测定化合物限制或预防动物RyR-结合的FKBP水平下降的程度。该方法进一步包含下列步骤：(e)对包含RyR的动物给予本发明化合物中的一种或多种；且(f)测定该化合物对动物RyR-相关生物事件的作用程度。还提供了包含该化合物的药物组合物；和用于预防受试者运动诱发的心源性猝死的方法，通过对所述受试者给予有效预防受试者运动诱发的心源性猝死的用量的化合物来进行。 
已经证实，预计阻断PKA活化的化合物减少RyR通道活化，从而导致释放进入细胞的钙较少。另外预计结合FKBP结合位点上的RyR通道，但在该通道被PKA磷酸化时不脱离通道的化合物降低通道应答PKA活化或其它活化RyR通道的触发物的活性。这类化合物还可以导 致释放入细胞的钙较少。 
作为实例，诊断试验使用钙-敏感性荧光染料(例如Fluo-3，Fura-2等)对钙通过RyR通道释放入细胞进行筛选。给细胞加载选择的荧光染料，然后用RyR激活物刺激以便测定钙-依赖性荧光信号的减少(Brillantes等，Stabilization of calcium releasechannel(ryanodine receptor)function by FK506-binding protein.Cell，77：513-23，1994；Gillo等，Calcium entry during induceddifferentiation in murine erythroleukemia Cell.Blood，81：783-92，1993；Jayaraman等，Regulation of the inositol1，4，5-trisphosphate receptor by tyrosine phosphorylation.Science，272：1492-94，1996)。使用光电倍增管监测钙-依赖性荧光信号并且使用合适的软件分析。该测定法易于自动化以便使用多孔平皿筛选本发明的化合物。 
为了证实化合物抑制RyR-介导的胞内钙释放的PKA-依赖性活化，测定包括在异源性表达系统，诸如Sf9，HEK293或CHO细胞中表达重组RyR通道。还可以使用β-肾上腺素能受体共表达RyR。这能够评价本发明化合物对作为对添加β-肾上腺素能受体激动剂应答的RyR活化的作用。 
还测定了与心力衰竭程度相关的RyR2的PKA磷酸化水平，且然后用于测定本发明的一种或多种化合物阻断RyR2通道的PKA磷酸化的功效。这类测定基于对RyR2蛋白具有特异性的抗体的应用。例如，免疫沉淀RyR2-通道蛋白且然后使用PKA和[gamma32P]-ATP反向-磷酸化。然后使用感光成像仪测定转化成RyR2蛋白的放射性[32P]标记的量(Marx等，PKA phosphorylation dissociates FKBP12.6 from thecalcium release channel(ryanodine Receptors)：defectiveregulation in failing hearts.Cell，101：365-76，2000)。 
本发明化合物的另一种测定法包括使用检测为在Ser 2843上PKA磷酸化的RyR1或为在Ser 2809上PKA磷酸化的RyR2的磷酸化表位-特异性抗体。使用这类抗体的免疫印迹可以用于评价这些化合物在心 力衰竭和心律失常疗法中的功效。另外，RyR2 S2809A和RyR2 S2809D敲入小鼠用于评价心力衰竭和心律失常疗法的功效。这类小鼠通过显示RyR2 S2809A突变抑制心力衰竭和心律失常和RyR2 S2809D突变恶化心力衰竭和心律失常进一步提供了RyR2的PKA超磷酸化为心力衰竭和心律失常的促成因素的证据。 
因此，本发明在一个具体的实施方案中提供了治疗这类心力衰竭，心房纤维性颤动或运动诱发的心脏心力衰竭的方法，包含对有此需要的动物给予治疗有效量的选自式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物。 
提出胞内Ca2+渗漏为阻抑性肌肉性能和营养障碍肌肉重塑的主要介体。肌营养不良为异种遗传性疾病，其特征在于虚弱和进行性肌萎缩。在涉及肌养蛋白-相关蛋白复合物(称作营养障碍性疾病)的所有形式的肌营养不良中，迪谢内肌营养不良(DMD)为最常见的遗传性疾病之一(X-连锁的；3,500个男孩中有1个)，在大部分患者中，因呼吸和/或心力衰竭其死亡通常发生在30岁之前。贝氏肌营养不良(BMD)代表了与肌营养不良蛋白截短形式的量或表达减少相关的程度较弱形式的疾病，而迪谢内肌营养不良患者的特征在于完全没有或极低水平的肌养蛋白。迪谢内肌营养不良和贝氏肌营养不良(DMD/BMD)因编码427-kDa细胞骨架蛋白肌养蛋白的基因突变导致。然而，随BMD中年龄的增加，心脏症状比DMD患者中更为常见并且与骨骼肌症状无关。由于遗传筛选因散在病例的高发生率而无法消除DMD，所以非常需要有效的疗法。DMD/BMD自始至终与受到破坏的胞内钙代谢有关。因为认为DMD肌纤维中胞内Ca2+浓度改变代表了重要致病机制，所以研发预防作为骨骼肌变性原因的胞内Ca2+异常的治疗干预是非常需要的。 
充分确立缺乏肌养蛋白表达为DMD和BMD中的主要遗传缺陷。然而，导致进行性肌肉损害的关键机制显然尚不了解。提示在静止条件下胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)升高直接促成了中毒性肌细胞(肌纤维)损害和Ca2+-依赖性蛋白酶的同时活化。由于卡配因活性在mdx小鼠的坏死性肌纤维中增加并且卡配因功能障碍促成肢带肌营养不良症，所以通 过抑制胞内Ca2+升高预防钙-依赖性蛋白酶活化代表了预防DMD中肌萎缩的策略。已经在肌萎缩和动物模型、包括肌养蛋白-缺陷mdx小鼠中报导了正常与营养障碍性肌肉之间[Ca2+]I的显著性差异。通过给予包含式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物的药物组合物预防胞内Ca2+升高。 
本发明还提供了诊断受试者疾病或障碍的方法，该方法包含：从受试者获得细胞或组织样品；从细胞或组织中获得DNA；比较来自细胞或组织的DNA与编码RyR的对照组DNA，以便确定在来自细胞或组织的DNA中是否存在突变，有突变存在表示疾病或障碍。在一个实施方案中，突变为染色体1q42-q43上的RyR2突变。在另一个实施方案中，突变为一种或多种CPTV突变。在另一个实施方案中，突变可以为存在于编码SIDS受试者RyR2的DNA中的突变。该诊断方法用于检测成年人、儿童或胎儿中存在的疾病或障碍。这些疾病和病症包括但不限于心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征。心脏障碍和疾病包括但不限于不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。不规则的心跳紊乱和疾病包括和运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病包括但不限于房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)；及其运动诱发的变化形式。骨骼肌障碍和疾病包括但不限于骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。认知障碍和疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。 
本发明进一步提供了诊断受试者病症和疾病的方法，该方法包含：从受试者获得细胞或组织样品；将细胞或组织样品在增加细胞中RyR磷酸化的条件下与本发明的化合物一起孵育；测定：(a)结合calstabin的RyR(即结合calstabin1的RyR1，结合calstabin2的RyR2或结合calstabin1的RyR3)在细胞或组织中是否比在对照组细胞 或组织中结合calstabin的RyR增加，所述的对照组细胞或组织缺乏突变RyR钙通道；或(b)与对照组细胞中缺乏钙释放减少相比，RyR通道中是否出现钙释放减少；在(a)中RyR-结合的calstabin增加表示受试者障碍或疾病，或在(b)中的RyR通道中钙释放比对照组细胞减少表示受试者心脏障碍或病症。该诊断方法用于检测成年人、儿童或胎儿中存在的疾病或障碍。这些疾病和障碍包括但不限于心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征。心脏障碍和疾病包括但不限于不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。不规则的心跳紊乱和疾病包括和运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病包括但不限于房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)；及其运动诱发的变化形式。骨骼肌障碍和疾病包括但不限于骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。认知障碍和疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。 
本发明进一步提供了诊断受试者心脏障碍或疾病的方法，该方法包含：从受试者获得心脏细胞或组织样品；将心脏细胞或组织样品在增加细胞中RyR2磷酸化的条件下与式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物一起孵育；测定：(a)结合calstabin2的RyR2在细胞或组织中是否比在对照组细胞或组织中结合calstabin2的RyR2增加，所述的对照组细胞或组织缺乏突变RyR2钙通道；或(b)与对照组细胞中缺乏钙释放减少相比，RyR2通道中是否出现钙释放减少；在(a)中RyR2-结合的calstabin2增加表示受试者障碍或疾病，或在(b)中的RyR2通道中钙释放比对照组细胞减少表示受试者心脏疾病或障碍。提供的方法用于诊断CPTV。提供的方法还用于诊断婴儿猝死综合征(SIDS)。提供的方法还用于诊断心脏不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病； 心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。不规则的心跳紊乱和疾病以及运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病包括但不限于房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)；及其运动诱发的变化形式。 
除上述治疗应用外，本发明的化合物还用于诊断试验，筛选试验和用作研究工具。 
                  合成方法 
本发明在另一个方面中提供了制备式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物及其盐，溶剂合物，水合物，复合物和前体药物和这类前体药物的药学上可接受的盐的方法。更具体地说，本发明提供了制备选自如下的化合物的方法：S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S9，S11，S12，S13，S14，S19，S20，S22，S23，S26，S36，S37，S38，S40，S43，S44，S45，S46，S47，S48，S49，S50，S51，S52，S53，S54，S55，S56，S57，S58，S59，S60，S61，S62，S63，S64，S66，S67，S69，S70，S71，S72，S73，S74，S75，S76，S77，S78，S79，S80，S81，S82，S83，S84，S85，S86，S87，S88，S89，S90，S91，S92，S93，S94，S95，S96，S97，S98，S99，S100，S101，S102，S103，S104，S105，S107，S108，S109，S110，S111，S112，S113，S114，S115，S116，S117，S118，S119，S120，S121，S122和S123及其盐，溶剂合物，水合物，复合物和前体药物和这类前体药物的药学上可接受的盐。用于所述化合物的各种合成途经如本文所述。 
下列合成中的某些使用溶剂。在一个实施方案中，溶剂为有机溶剂。在另一个实施方案中，有机溶剂为二氯甲烷(CH2Cl2)，氯仿(CCl4)，甲醛(CH2O)或甲醇(CH3OH)。下列合成中的那些还使用碱催化剂。在一个实施方案中，碱催化剂为胺化合物。在另一个实施方案中，碱催化剂为烷基胺，诸如三乙胺(TEA)。在另一个实施方案中，碱催化剂为吡啶。下列合成中的某些还使用碱性溶液。在一个实施方案中，碱性溶 液为碳酸氢钠或碳酸钙。在另一个实施方案中，碱性溶液为饱和碳酸氢钠或饱和碳酸钙。下列合成中的某些使用酸性溶液。在一个实施方案中，酸性溶液为硫酸溶液，盐酸溶液或硝酸溶液。在一个实施方案中，溶液为1N HCl。本领域技术人员可以理解用于本文描述的所述实施方案的其它溶剂，有机溶剂，碱催化剂，碱性溶液和酸性溶液。在适当温度下加入溶剂，有机溶剂，反应物，催化剂，洗涤溶液等(例如室温或约20℃-25℃，0℃等)。 
下列合成中的某些使用化合物S68作为原料。S68购自MicroChemistry Ltd.(Moscow，Russia)。另外，参见WO01/55118中有关S68的制备。 
下列合成中的几种使用S26作为原料。如实施例4中方案1例示的，将S26合成作为S3，S4，S5和S54合成中的中间体。合成S26的方法还描述在美国专利申请号US 10/680,988中。 
下列合成中的某些需要纯化反应混合物以便产生终产物。反应混合物的纯化包括一种或多种过程，诸如除去任意的溶剂，使产物结晶，对产物进行色谱分离(包括HPLC，硅胶色谱，柱色谱等)，用碱性溶液洗涤，用酸性溶液洗涤，在另一种溶剂中再溶解等。本领域技术人员将理解用于本文描述的实施方案的其它过程。 
根据需要进行反应(例如1小时，几小时，过夜，24小时等)以便获得所需化合物的所需或最佳产率。通常搅拌反应混合物。反应在适当温度下进行(例如室温或约20℃-25℃，0℃，100℃等)。 
按照美国专利申请US 10/680,988中所述的方法制备合成子S26。 
由S26制备S3，S4，S5和S54。使S26与RSO2Cl反应，其中R为CH2＝CH-(S3)，Me-(S4)，p-Me-C6H4-(S5)或NH-2-Py(S54)，得到产物。例如，通过柱色谱法纯化该产物而得到S3，S4，S5或S54。在一个实施方案中，反应在溶剂中进行，诸如有机溶剂，如CH2Cl2，以便形成反应混合物，并且在纯化产物前或纯化过程中从该反应混合物中除去溶剂。如果必要，将碱催化剂，诸如三乙胺用于合成。此外，如果需要，使用碱性(例如饱和碳酸氢钠)和酸性洗涤液(例如1N HCl)以 便纯化反应混合物和/或产物，并且如果需要，伴随进行干燥，例如使用硫酸钠干燥。例如，将柱色谱法用于纯化残余物以便分离所需产物。通过与HNR1R2反应由S3制备S1和S2，其中R为 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00961
或NBu2(S2)。例如，通过柱色谱法纯化产物而得到S1或S2。在一个实施方案中，反应在溶剂中进行，诸如有机溶剂，如CH2Cl2，以便形成反应混合物并且在纯化产物前或纯化过程中从该反应混合物中除去溶剂。例如，将柱色谱法用于纯化残余物以便分离所需产物。 
通过与式RCOX的醇反应由S26制备S7，S9，S27和S40，其中X为Cl或NHS且R为ICH2-(S7)，Ph-(S9)，CH2＝CH-(S27)或4-N3-2-OH-C6H5(S40)。在一个实施方案中，反应在溶剂中进行，诸如有机溶剂，如CH2Cl2，以便形成反应混合物，并且在纯化产物前或纯化过程中从该反应混合物中除去溶剂。如果必要，将碱催化剂，诸如三乙胺用于合成。此外，如果需要，使用碱性(例如饱和碳酸氢钠)和酸性洗涤液(例如1N HCl)以便纯化反应混合物和/或产物，并且如果需要，伴随进行干燥。在另一个实施方案中，通过与式RCOX的醇反应形成S40，其中R为4-N3-2-OH-C6H5和X为NHS。例如，将柱色谱法用于纯化残余物以便分离所需产物。 
通过与式C6H4-NCX的化合物反应由S26制备S11和S12，其中X为O(S11)或S(S12)。在一个实施方案中，反应在溶剂中进行，诸如有机溶剂，如CH2Cl2，以便形成反应混合物，并且在纯化产物前或纯化过程中从该反应混合物中除去溶剂。如果必要，将碱催化剂，诸如三乙胺或吡啶用于合成。在另一个实施方案中，将碱催化剂，诸如吡啶用作溶剂，在其中进行反应并且在反应进行后加入额外的溶剂，诸如乙酸乙酯或另一种合适的有机溶剂。此外，如果需要，使用碱性(例如饱和碳酸氢钠)和酸性洗涤液(例如1N HCl)以便纯化反应混合物和/或产物，并且如果需要，伴随进行干燥。例如，将柱色谱法用于纯化残余物以便分离所需产物。 
通过与苯基甲氧基膦酰氯(Ph(MeO)P(O)Cl)反应由S26制备异构 体S13和S14。在一个实施方案中，反应在溶剂，诸如有机溶剂，诸如二氯甲烷中进行。如果必要，例如，可以通过在溶剂中混合反应物将其加入到反应混合物中使用碱催化剂，诸如三乙胺。此外，如果必要，用碱性溶液，例如饱和碳酸氢钠洗涤反应混合物。例如使用硅胶色谱法分离并且纯化异构体。 
通过与式ClOC-X-COCl的化合物反应由S26制备S19和22，其中X为CH2-CH2(S19)或 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00971
在一个实施方案中，反应在溶剂，诸如有机溶剂，诸如二氯甲烷中进行。如果必要，将碱催化剂，诸如三乙胺加入到通过在溶剂中混合反应物形成的反应混合物中。此外，如果需要，使用碱(例如饱和碳酸氢钠)和酸(例如1N HCl)和洗涤液以便从反应混合物中除去不需要的化合物。 
由式 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00972
的中间体化合物制备S20和S23，其中R为CH2＝CH-(S20)或 用H2O2处理中间体化合物。如果必要，还将硫代硫酸钠用于处理中间体。在一个实施方案中，反应在有溶剂，诸如有机溶剂，诸如甲醇(CH3OH)存在下进行，以便形成反应混合物。在反应进行后从该反应混合物中除去溶剂，并且如果需要，将残余物在另一种溶剂，诸如另一种有机溶剂，诸如乙酸乙酯中再溶解。如果需要，用碱性溶液(例如饱和碳酸氢钠)洗涤反应混合物，以便从反应混合物中除去不需要的化合物。如果用碱性溶液洗涤，那么干燥该反应混合物(例如使用硫酸钠)。例如，通过柱色谱法纯化最终的残余物而获得终产物。 
由S26和氯氧代乙酸甲酯制备S57。在一个实施方案中，反应在有溶剂，诸如有机溶剂，诸如二氯甲烷中进行。如果必要，将碱催化剂，诸如吡啶作为有利于或促进反应所必需的使用。通过混合反应物和溶剂形成反应混合物并且用碱性溶液(例如饱和碳酸氢钠)和酸性溶 液(例如HCl)和水洗涤。使用诸如硅胶色谱法纯化而得到S57。 
通过与氢氧化钠反应由S57制备S36。在一个实施方案中，反应在有溶剂，诸如有机溶剂，诸如甲醇中进行。从通过混合反应物和溶剂形成反应混合物中除去溶剂，由此形成残余物。将残余物溶于水并且用另一种有机溶剂，诸如醚洗涤，以便除去不需要的疏水性化合物。酸化来自碱性洗涤的水相并且使用有机溶剂，诸如二氯甲烷从其中萃取产物。如果必要，使用进一步纯化。 
按照与S36类似的方式制备S38，但将式 的化合物用作合成中的原料。 
通过用亚硫酰氯处理S36制备S44而形成S36-Cl粗品。如果有的话，从反应混合物中除去过量的亚硫酰氯。然后将S36-Cl粗品溶于溶剂，诸如有机溶剂，如二氯甲烷并且与单-保护的(例如单-Boc保护的)胱胺反应。如果需要，使用碱催化剂，诸如吡啶并且用碱性溶液(例如饱和碳酸氢钠)使该反应混合物猝灭。纯化通过混合胱胺和S36-Cl反应物形成的反应混合物。使用合适的酸或碱洗涤(例如，就Boc保护基而言在有机溶剂中的三氟乙酸)除去保护基(例如Boc)。然后，例如使用色谱技术纯化终产物。 
由与甲醇(S57)或乙胺(S59)反应的S36-Cl制备S57和S59。 
由如本文披露制备的S36-胱胺制备S43和S45。使S-36胱胺与合适的叠氮基化合物的NHS活化酯反应而得到S43和S45。该反应在溶剂，诸如有机溶剂中进行。 
通过与氯甲酸4-硝基苯酯(NO2C6H5OCOCl)反应由S26制备S37。该反应在溶剂中进行，且如果需要，可以使用碱催化剂，诸如三乙胺。用水洗涤通过混合反应物和溶剂形成的反应混合物以便除去不需要的亲水性化合物。从反应混合物中除去溶剂而形成残余物，将其纯化(例如使用色谱技术)而得到S37。 
通过与式RNH2的胺反应由S37制备S6，S46-53，S64，S66和 S67，其中NR为NH2(S46)，NEt2(S48)，NHCH2Ph(S49)，NHOH(S51)， 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00992
该反应在溶剂，诸如有机溶剂，诸如DMF中进行。在一个实施方案中，在反应中仅使用1个当量的胺。例如，通过SiO2柱色谱法进行纯化。 
还通过S26-光气中间体由S26制备S6，S46-53，S64，S66和S67。通过使S26与三光气反应形成S26-光气中间体。此后，使S26-光气与式RNH2的胺反应，其中NR为NH2(S46)，NEt2(S48)，NHCH2Ph(S49)，NHOH(S51)， 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00994
或 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00995
该反应在溶剂，诸如有机溶剂中进行。在一个实施方案中，在反应中仅使用1个当量的胺。例如，通过SiO2柱色谱法进行纯化。 
通过与反应HNR1R2由S27制备S55，S56，S58和S60-63，其中NR1R2为 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00996
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00997
或 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D00998
该反应在溶剂，诸如有机溶剂，诸如氯仿中进行，由此形成反应混合物。从反应混合物中除去溶剂而形成残余物，例如，将其通过硅胶柱色谱法纯化而得到终产物。 
通过S68-光气中间体由S68制备S69-75。用三光气处理S68而形成中间体，接着将其用胺RNH2处理，其中R为NH2(S70)，NEt2(S75)， NHOH(S74)， 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01001
和 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01002
该反应在溶剂，诸如有机溶剂，诸如氯仿中进行，由此形成反应混合物。从反应混合物中除去溶剂而形成残余物，例如，将其通过硅胶柱色谱法纯化而得到终产物。 
通过与氯氧代乙酸甲酯反应由S68制备S76。在一个实施方案中，反应在有溶剂，诸如有机溶剂，诸如二氯甲烷存在下进行。如果必要，将碱催化剂，诸如吡啶作为有利于或促进反应所必需的使用。通过混合反应物和溶剂形成反应混合物并且用碱性溶液(例如饱和碳酸氢钠)，酸性溶液(例如HCl)和水洗涤。使用诸如硅胶色谱法纯化而得到S76。 
通过与氢氧化钠反应由S76制备S77。在一个实施方案中，反应在有溶剂，诸如有机溶剂，诸如甲醇中进行。从通过混合反应物和溶剂形成反应混合物中除去溶剂，由此形成残余物。将残余物溶于水并且用另一种有机溶剂，诸如醚洗涤，以便除去不需要的疏水性化合物。酸化来自碱性洗涤的水相并且使用有机溶剂，诸如二氯甲烷从其中萃取产物。如果必要，进一步使用纯化。 
通过用亚硫酰氯处理S77制备S78-S81而形成S77-Cl粗品。如果有的话，从反应混合物中除去过量的亚硫酰氯。然后将S77-Cl粗品溶于溶剂，诸如有机溶剂，如二氯甲烷，并且与HX反应，其中X为NHEt(S78)，NHPh(S79)，NH2(S80)和NHCH2-吡啶(S81)。除去溶剂并且纯化残余物。 
由S68制备S82。按照与生产S3类似的方式使S68与CH2CHSO2Cl反应。然后按照与生产S1和S2类似的方式用HNR1R2处理产物，但NR1R2 为 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01003
由S68制备S83。按照与生产S7，S9和S40类似的方式使S68与 RCOCl反应，其中R为 
通过与苄基溴反应由S68制备S84。在一个实施方案中，该反应在溶剂，诸如有机溶剂，如二氯甲烷中进行。如果必要，可以加入碱催化剂，诸如三乙胺为以便催化反应。纯化通过混合反应物和溶剂形成的反应混合物而得到S84。 
由S26制备S85。使S26与在溶剂，例如有机溶剂，如二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯反应。如果必要，也使用碱催化剂，诸如三乙胺。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤通过混合反应物和溶剂形成的反应混合物并且用有机溶剂萃取水层。干燥合并的有机层并且浓缩而得到S85。 
在溶剂，例如有机溶剂中由S85制备S86。用BBr3处理S85而形成反应混合物。如果必要，在反应中使用碱催化剂，诸如三乙胺。使反应猝灭(例如就三乙胺而言，使用甲醇)并且浓缩。例如，通过柱色谱法纯化而得到S86。 
通过使S86与三氟甲基磺酰基酸酐反应制备S87。该反应在溶剂，诸如有机溶剂中进行。如果必要，加入碱催化剂，诸如三乙胺。就三乙胺而言，用水使通过混合反应物和溶剂形成的反应混合物猝灭，此后用合适的有机溶剂萃取水层。如果需要，干燥有机层(例如使用硫酸镁)，并且浓缩有机层。纯化浓缩的有机层而得到S87。 
通过使吗啉，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，2-(二叔-丁基膦基)-联苯和磷酸钾反应由S87制备S88。用溶剂，诸如二氯甲烷或另一种有机溶剂稀释该反应混合物并且用水洗涤。用有机溶剂，诸如二氯甲烷萃取用水洗涤形成的水层。然后干燥有机层(例如用硫酸镁)并且浓缩。例如，通过硅胶快速色谱法纯化残余物而得到S88。 
通过在溶剂，诸如CH3CN或另一种合适的有机溶剂中与苯硫醇和i-Pr2NEt反应由S87制备S89。在反应后，将有机溶剂，诸如乙酸乙酯加入到该反应混合物中。如果必要，用酸(例如HCl)，碱(例如NaOH)和水溶液中的一种或多种洗涤该反应混合物。干燥(例如使用Na2SO4)后，浓缩该溶液。例如，通过色谱法进行纯化而得到S89。在一种可 替代的选择中，在合适的溶剂，诸如二噁烷中与苯硫醇和催化剂诸如i-Pr2NEt/Pd2(dba)3/xantphos回流而得到S89。 
通过使S87与碱，苯基硼酸和催化剂反应制备S90。在一个实施方案中，碱为K2CO3且催化剂为(Pd(Ph3P)4)。在一个实施方案中，反应在溶剂，诸如有机溶剂，诸如二噁烷中进行。用溶剂(例如二氯甲烷)稀释通过混合反应物和溶剂形成的反应混合物，并且用水洗涤以便除去不需要的亲水性化合物。浓缩和纯化残余物而得到S 90。 
通过与氰化锌反应由S87制备S92。在一个实施方案中，反应在溶剂，诸如有机溶剂，如DMF中进行。还使用催化剂，诸如Pd(Ph3P)4 以便有利于和促进反应。如果必要，用水和酸性溶液稀释通过混合反应物和溶剂形成的反应混合物并且用有机溶剂萃取。然后使用盐溶液洗涤有机萃取物，干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法对残余物进行纯化。 
通过与乙酸酐反应由S86制备S94。在一个实施方案中，反应在溶剂，诸如有机溶剂，如二氯甲烷中进行。如果必要，加入三乙胺或另一种碱催化剂。用水洗涤，随后根据需要使用干燥(例如使用硫酸钠)。纯化残余物而得到S94。 
如果需要，通过在溶剂中与无水AlCl3反应由S94制备S95。溶剂为有机溶剂，如苯。回流该反应混合物并且用冰冷却。用有机溶剂萃取，浓缩并且纯化残余物而得到S95。 
通过碘化由S86制备S96。例如，将S86加入到溶剂，诸如有机溶剂，如含有过量的NaI和氯胺-T的甲醇中。用Na2S2O3溶液使反应混合物猝灭。浓缩并且纯化残余物而得到S96，为一-碘化和二-碘化产物的混合物。 
通过与硝酸反应由S86制备S97。保护S86(例如使用Boc保护基)并且加入到浓硫酸中。将硝酸加入到该反应混合物中。冷却该反应混合物并且中和(例如使用Na2CO3)以使反应猝灭。将有机萃取和随后的浓缩用于分离产物。纯化得到S97。 
通过氢化S97制备S98。例如，将S97加入到溶液中，诸如有机 溶液，如甲醇。使H2气通过溶液发泡并且加入Pd/C催化剂或另一种适用的催化剂。过滤以便除去催化剂并且纯化而得到S97。 
由S98制备S100。将S98溶于酸性溶液，诸如HCl水溶液。向其中加入亚硝酸钠，且然后加入在水中的NaN3。使用有机溶剂萃取该反应混合物。如果需要，用碱性溶液(例如饱和碳酸氢钠)和水洗涤萃取物。使用，例如无水硫酸钠干燥来自洗涤的有机层并且浓缩而形成残余物。纯化残余物而得到S100。为了制备S99，按照类似方式用NaBF4 替代NaN3。 
可以由S68各自制备S101，S102和S103。 
可以如下由S68制备S101。使三光气在有溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷，CH2Cl2)存在下与S68反应而生成S68-光气。任选还存在碱或加入碱以便清除在反应过程中生成的酸。可以使用任意合适的碱。例如，可以使用有机碱，诸如有机胺类，如三乙胺，二-异丙基乙胺或吡啶。还可以使用无机碱，诸如碳酸氢钠。然后，无需进行纯化，用1-胡椒基哌嗪处理包含S68-光气的反应混合物。如果必要，用酸(例如HCl)，碱(例如NaOH)和水溶液中的一种或多种洗涤反应混合物。例如，在减压下除去溶剂。然后，例如，可以使用SiO2柱色谱法纯化S101产物。 
可以使用与S101相同的方案由S68制备S102，但使用哌啶替代胡椒基哌嗪。 
可以使用与S101相同的方案由S68制备S103，但使用N-Boc 1-哌嗪替代胡椒基哌嗪。此外，加入三氟乙酸(TFA)以使Boc基团脱保护。 
可以通过使S36与过氧化氢(H2O2)在有溶剂(诸如MeOH)存在下反应制备S104。除去溶剂(例如在减压下)且然后可以，例如通过重结晶纯化S104产物。 
可以如下由S68制备S105。使S68与CH3O-C(O)C(O)Cl在有溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))和任选的催化剂(诸如吡啶)存在下反应。优选应滴加CH3O-C(O)C(O)Cl。如果必要，用酸(例如HCl)，碱(例如NaOH)和水溶液中的一种或多种洗涤反应混合物。除去溶剂，并 且可以，例如使用SiO2柱色谱法进一步纯化产物。 
可以如下由S26制备S107。向S26在溶剂(诸如MeOH)中的溶液中加入甲醛(CH2O)和氰基硼氢化钠(NaBCNH3)并且使其反应。优选，例如，通过添加几滴1N HCl将该反应混合物维持在pH 4-5左右。然后，例如在减压下除去溶剂。如果必要，将残余物溶于乙酸乙酯并且用碱(例如NaOH)和水中的一种或多种洗涤。可以除去溶剂，并且可以，例如使用SiO2柱色谱法进一步纯化产物。 
可以如下制备S108。使N-苄氧羰基-甘氨酸(Cbz-Gly，)，二异丙基-碳二亚胺(DIC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物一起在溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))中反应适当的时间。然后将S26加入到该混合物中并且使反应进一步进行。如果必要，用酸(例如HCl)，碱(例如NaOH)和水溶液中的一种或多种洗涤反应混合物。然后可以，例如通过蒸发除去溶剂。例如，可以使用SiO2柱色谱法进一步纯化产物。 
可以如下由S108制备S109。使在溶剂中的S108(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))与HBr/CH3CO2H反应。在适当时间后，例如，可以在减压下蒸发该反应混合物。将残余物溶于合适的溶剂，诸如MeOH并且用氧化丙烯处理。然后，例如，可以在减压下除去溶剂而得到S109粗品。例如，可以通过溶于酸性溶液(诸如HCl)，用乙酸乙酯洗涤并且蒸发进一步纯化S100。 
可以如下制备S110。使S26，1-溴乙酸甲酯和吡啶的混合物在DMF中反应适当的时间。向该混合物中加入乙酸乙酯且如果必要，用碱性溶液(例如NaHCO3)或水洗涤该反应混合物。例如，可以通过SiO2柱色谱法纯化作为油的产物S110。 
可以如下制备S111。将碱(诸如1N NaOH)加入到在溶剂(诸如MeOH)中的S110中，并且使该混合物反应适当的时间。然后，例如在减压下除去溶剂，且然后可以将残余物溶于水溶液，诸如水。可以用乙酸乙酯洗涤水相，并且，例如用1N HCl酸化至pH约为4。然后，例如可以在减压下除去溶剂而产生S111粗品。可以使用醇，诸如乙醇除去 NaCl而得到纯的S111，为固体。 
可以如下制备S112：在约0℃下向S26和吡啶在溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))的混合物中滴加SO2Cl2并且使反应进行适当的时间。例如，可以在减压下除去溶剂。可以将残余物溶于合适的碱性溶液，诸如NaOH。然后用乙酸乙酯洗涤水溶液并且酸化(例如使用1N HCl)至约pH 4。可以用乙酸乙酯再次萃取水相并且，例如可以在减压下蒸发乙酸乙酯相而得到S112，为粉末。 
可以如下制备S113。用CH3I处理在乙酸乙酯中的S107。将该混合物搅拌适当的时间并且通过过滤收集为白色固体的产物S113。 
可以如下制备S114。理想的情况是，将在诸如有机溶剂CH2Cl2这类溶剂中的化合物S26冷却至约0℃。向该溶液中加入三光气。任选还存在或加入碱以便清除在反应过程中生成的酸。可以使用任意合适的碱。例如，可以使用有机碱，诸如有机胺类，如三乙胺，二-异丙基乙胺或吡啶。还可以使用无机碱，诸如碳酸氢钠。使该反应进行(理想的是约0℃)适当的时间(例如1小时)。无需纯化，然后理想的是可以在约0℃再次用N-Boc 1-哌嗪处理反应混合物中所得的S26-光气并且使反应进行(理想的是在约0℃下)适当的时间(例如约1小时)。如果必要，用酸(例如HCl)，碱(例如NaOH)和水溶液中的一种或多种洗涤反应混合物。除去溶剂并且例如，可以使用SiO2柱色谱法进一步纯化产物。 
可以如下制备S115。将S114和Lawesson试剂在甲苯中的混合物在约90℃下搅拌几小时。将该混合物冷却至室温并且用合适的碱，诸如饱和NaHCO3洗涤。例如，可以通过SiO2色谱法进一步纯化产物S115。 
可以如下制备S116。将S115和三氟乙酸(TFA)在合适的溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))中的混合物在约室温下搅拌适当的时间(例如，约2小时)。例如，在减压下蒸发溶剂而产生S116。 
可以如下制备S117(S117)。将S057在合适的溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))中的溶液冷却至约-78℃。向这种1M BBr3中加入合适的溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))，并且将该混合物搅拌(仍 然在约78℃下)适当的时间(例如约3小时)且然后温至室温。如果必要，用酸(诸如1N HCl)和/或H2O洗涤该混合物。在除去溶剂后，可以，例如通过SiO2柱色谱法纯化产物S117。 
可以如下合成S118。用BODIPY TMR-X，SE(Molecular Probes Inc.)将在合适的溶剂(诸如有机溶剂二氯甲烷(CH2Cl2))中的S26处理适当的时间(例如，约3小时)。如果必要，可以用酸(诸如0.01N HCl)和/或碱(诸如NaHCO3)洗涤该混合物。例如，在减压下除去溶剂而得到S118。 
可以如下合成S119。将S107，H2O2(例如约50％)和醇(诸如MeOH)的混合物在约室温下搅拌适当的时间(一般约2天)。如果需要，将质谱法用于监测S107消失并且形成S119产物)。例如，可以在减压下除去溶剂而得到S119。 
可以如下合成S120。使S26，苄基溴和Na2CO3在溶剂(诸如DMF)中的混合物反应适当的时间，优选过夜。向该反应体系中加入乙酸乙酯，且然后如果必要，用合适的溶剂，例如用H2O(4×10ml)洗涤该反应体系。例如，可以在减压下浓缩有机相并且，例如，可以通过柱色谱法纯化残余物而得到S121。 
可以如对S120所述合成S121，但使用4-OH-苄基溴而非苄基溴。 
可以如下合成S122。向化合物S26在溶剂，诸如在CH2Cl2中的有机溶剂中的冷溶液中加入DIEA且随后加入乙酰氧基乙酰氯。该反应进行适当的时间且然后稀释(例如用1.0M HCl水溶液)并且萃取(例如使用CH2Cl2)。如果必要，可以洗涤合并的有机层(例如用H2O，盐水)，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并且干燥(例如通过蒸发)。例如，可以通过硅胶柱色谱法进一步纯化产物且可以用极性增加的0-50％在乙酸乙酯中的石油醚的梯度洗脱。然后合并相关级分而得到所需产物。 
可以如下合成S123。优选在室温下向化合物S122在溶剂(诸如MeOH)和THF中的溶液中加入LiOH。使该反应在适当的温度下进行适当的时间(理想的是在室温下且然后可以稀释(例如用1.0M HCl水溶液)并且萃取(例如用CH2Cl2)。可以洗涤合并的有机层(例如用H2O，盐 水)，干燥(例如用Na2SO4)，过滤并且干燥(例如通过蒸发)。例如，可以通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，例如用极性增加的0-70％在乙酸乙酯中的石油醚的梯度洗脱。然后合并相关级分而得到所需S123。 
应注意，在合成本发明化合物中用作原料或作为中间体生成的化合物自身可以具有本发明通式涵盖的结构，和/或自身可以为用于本发明方法和组合物中的活性剂。这类原料和中间体特别可以用于治疗或预防各种与RyR受体相关的障碍和疾病，诸如肌肉和心脏障碍，治疗或预防受试者RyR2受体中的渗漏，或调节受试者中RyR和FKBP的结合。本发明包括本文披露的原料或中间体中的任意一种或多种，它们具有式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m涵盖的结构，和/或用作本发明方法和组合物中的活性剂。例如，在一个实施方案中，用作合成化合物S69-S75的原料的化合物S68特别可以用于治疗或预防各种与RyR受体相关的障碍和疾病，治疗或预防受试者RyR2受体中的渗漏或调节受试者中RyR和FKBP的结合。 
在另一个实施方案中，用于合成本文所述化合物中的许多种(包括S3，S4，S5，S7，S9，S11，S12，S13，S14和其它化合物)的化合物S 26特别可以用于治疗或预防各种与RyR受体相关的障碍和疾病，治疗或预防受试者RyR2受体中的渗漏或调节受试者中RyR和FKBP的结合。 
类似地，在另一个实施方案中，化合物S25(参见美国专利申请US10/809,089)也特别可以用于治疗或预防各种与RyR受体相关的障碍和疾病，治疗或预防受试者RyR2受体中的渗漏或调节受试者中RyR和FKBP的结合。 
将本发明的化合物制备成不同形式，诸如盐，水合物，溶剂合物，复合物，前体药物或前体药物的盐，且本发明包括化合物的所有变化形式。 
本文所用的术语″本发明的化合物″意旨式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物及 其盐，水合物，前体药物和溶剂合物。 
″药物组合物″意旨本文所述化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐，水合物或前体药物与其它化学成分，诸如生理学可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的在于有利于对生物体给予化合物。 
″前体药物″意旨在体内转化成母体药物的试剂。前体药物通常为有用的，因为在某些情况中，它们比母体药物更易于给予。例如，它们通过口服给药可生物利用，而母体药物却不能。前体药物在药物组合物中还具有超过母体药物的改善的溶解度。例如，该化合物携带保护基，在体液例如在血流中通过水解、而释放活性化合物或在体液中被氧化或被还原以便释放化合物。 
还可以将本发明的化合物配制成药学上可接受的盐，例如其酸加成的盐和复合物。这类盐的制备可以在不阻止其生理学作用的情况下通过改变活性剂的物理特性有利于药理学应用。有用的物理特性改变的实例包括但不限于降低熔点以有利于跨粘膜给药和增加溶解度以有利于给予较高浓度的药物。 
术语″药学上可接受的盐″意旨适合于与治疗的患者或受试者，诸如人体患者或动物，诸如狗相容的酸加成的盐。 
本文所用的术语″药学上可接受的酸加成的盐″意旨式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m表示的任意碱性化合物的任意无毒性的有机或无机盐或其中间体中的任意一种或多种。形成合适的酸加成的盐的例示性无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸以及金属盐，诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成合适的酸加成的盐的例示性有机酸包括一-，二-和三羧酸，诸如乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸和水杨酸以及磺酸类，诸如对-甲苯磺酸类和甲磺酸类。可以形成一元酸或二元酸且这类盐以水合物，溶剂合物或基本上无水的形式存在。一般而言，式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j， I-k，I-l和I-m的化合物的酸加成的盐更溶于水和各种亲水性有机溶剂，且一般比其游离碱形式表现出更高的熔点。对合适的盐的选择为本领域技术人员公知的。例如，为实验室应用或随后转化成药学上可接受的酸加成的盐，可以使用其它非-药学上可接受的盐，例如草酸盐来分离本发明的化合物。 
本发明的化合物形成水合物或溶剂合物，它们包括在权利要求范围内。当本发明的化合物作为区域异构体，构型异构体，构象异构体或非对映异构体形式存在时，所有这类形式及其各种混合物均包括在式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的范围内。如果需要，能够使用公知的分离和纯化方法分离各异构体。例如，当本发明的化合物为外消旋物时，可以通过光学拆分将外消旋物分离成(S)-化合物和(R)-化合物。各光学异构体及其混合物包括在式I，I a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m范围内。 
本文所用的术语″溶剂合物″意旨式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m的化合物或其药学上可接受的盐，其中合适的溶剂分子被掺入晶格。合适的溶剂为在给药剂量下生理学可耐受性的。合适的溶剂实例为乙醇，水等。当水为溶剂时，分子称作″水合物″。 
本文所用的术语活性剂的″有效量″，″足量″或“治疗有效量”为足以实现有益或所需效果，包括临床效果的用量，且照此，″有效量″取决于所施用的背景。应答为预防性的和/或治疗性的。术语″有效量″还包括式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l或I-m化合物的用量，其为″治疗有效的″并且避免或基本上减弱了不需要的副作用。 
正如本文所用和本领域众所周知的，″治疗″为获得有益或所需效果，包括临床效果的手段。有益或所需临床效果可以包括但不限于缓解或改善症状或病症中的一种或多种，减轻疾病的程度，稳定(即不恶化)疾病状态，防止疾病扩散，延缓或减缓疾病发展，改善或缓解疾病 状态和退化(无论是部分还是全部)，无论是可检测到还是不可检测到。″治疗″还意旨比如果不接受治疗所预计的存活延长的存活。 
本文所用的术语″动物″，″受试者″和″患者″包括动物王国中的所有成员，包括但不限于哺乳动物，动物(例如猫，狗，马等)和人。 
本发明进一步提供了组合物，其包含放射性标记的式I，I-a，I-b，I-c，I-d，I-e，I-f，I-g，I-h，I-i，I-j，I-k，I-l和I-m的化合物。使用本领域公知的各种不同放射性标记之一对化合物进行标记。本发明的放射性标记例如为放射性同位素。该放射性同位素为发射可检测到射线的任意同位素，包括但不限于35S，125I，3H或14C。由放射性同位素发射的放射性可以通过本领域众所周知的技术检测。例如，可以使用γ成像技术，特别是闪烁成像检测来自放射性同位素的γ发射。 
作为实例，如下制备本发明放射性标记的化合物。可以使用BBr3 使本发明的化合物在苯基环上脱甲基化。然后使用放射性标记的甲基化试剂(诸如3H-二甲基硫酸酯)在有碱(诸如NaH)存在下使所得苯酚化合物再甲基化而得到3H-标记的化合物。 
本发明进一步提供了可以分类为1，4-苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01101
类的化合物，作为实例，包括但不限于S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S9，S11，S12，S13，S14，S19，S20，S22，S23，S25，S26，S36，S37，S38，S40，S43，S44，S45，S46，S47，S48，S49，S50，S51，S52，S53，S54，S55，S56，S57，S58，S59，S60，S61，S62，S63，S64，S66，S67，S68，S69，S70，S71，S72，S73，S74，S75，S76，S77，S78，S79，S80，S81，S82，S83，S84，S85，S86，S87，S88，S89，S90，S91，S92，S93，S94，S95，S96，S97，S98，S99，S100，S101，S102，S103，S104，S105，S107，S108，S109，S110，S111，S112，S113，S114，S115，S116，S117，S118，S119，S120，S121，S122和S123。 
如上所述将本发明的这些和任意其它化合物与药学上可接受的载体形成药物组合物。 
按照本发明的方法，通过降低受试者磷酸化的RyR水平限制或预防受试者RyRRyR-结合的FKBP水平下降。在一个实施方案中，有效限制或预防受试者RyR2-结合的FKBP12.6水平下降的活性剂用量为有效治疗或预防受试者心力衰竭，心房纤维性颤动和/或运动诱发的心脏心律失常的活性剂用量。在另一个实施方案中，有效限制或预防受试者RyR2-结合的FKBP12.6水平下降的活性剂用量为有效预防受试者运动诱发的心源性猝死的活性剂用量。 
鉴于上述描述，本发明进一步提供了治疗或预防受试者运动诱发的心脏心律失常的方法，包含对该受试者给予如本文披露的1，4-苯并硫氮杂 化合物，其用量有效治疗或预防受试者运动诱发的心脏心律失常。类似地，本发明提供了预防受试者运动诱发的心源性猝死的方法，包含对该受试者给予如本文披露的1，4-苯并硫氮杂 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01112
化合物，其用量有效预防受试者运动诱发的心源性猝死。另外，本发明提供了治疗或预防受试者心房纤维性颤动或心力衰竭的方法，包含对该受试者给予如本文披露的化合物，其用量有效治疗或预防受试者心房纤维性颤动或心力衰竭。在这些方法中的每一种中，所述的化合物选自下式化合物组成的一组化合物及其盐，水合物，溶剂合物，复合物和前体药物： 
其中 
n为0，1或2； 
R位于苯环上的一个或多个位置上； 
R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-N3，-SO3H，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧 基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R1选自H，氧代，烷基，链烯基，芳基，环烷基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，环烷基和杂环基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R2选自H，-C＝O(R5)，-C＝S(R6)，-SO2R7，-POR8R9，-(CH2)m-R10，烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基；其中烷基，芳基，杂芳基，环烷基，环烷基烷基和杂环基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R3选自H，CO2Y，CONY，酰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基和杂环基；其中酰基，烷基，链烯基，芳基，环烷基和杂环基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基；且其中Y选自H，烷基，芳基，环烷基和杂环基； 
R4选自H，烷基，链烯基，芳基，环烷基和杂环基；其中烷基，链烯基，芳基，环烷基和杂环基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R5选自-NR16，NHNHR16，NHOH，-OR15，CONH2NHR16，CO2R15，CONR16，CH2X，酰基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂 环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R6选自-OR15，NHNR16，NHOH，-NR16，CH2X，酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R7选自-OR15，-NR16，NHNHR16，NHOH，CH2X，烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R8和R9独立地选自OH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基； 
R10选自NH2，OH，-SO2R11，-NHSO2R11，C＝O(R12)，NHC＝O(R12)，-OC＝O(R12)和-POR13R14； 
R11，R12，R13和R14独立地选自H，OH，NH2，NHNH2，NHOH，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，-N-，-O-，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基和羟基； 
X选自卤素，CN，CO2R15，CONR16，-NR16，-OR15，-SO2R7和-POR8R9；且 
R15和R16独立地选自H，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，-N-，-O-，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基和羟基，且其中各取代的酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，芳基，环烷基，环烷基，杂环基和杂环基烷基自身可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，-N-，-O-，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，链烯基，烷氧基，烷基，烷氨基，氨基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，杂环基烷基和羟基。 
这类化合物的实例包括但不限于S1，S2，S3，S4，S5，S6，S7，S9，S11，S12，S13，S14，S19，S20，S22，S23，S25，S26，S36，S37，S38，S40，S43，S44，S45，S46，S47，S48，S49，S50，S51，S52，S53，S54，S55，S56，S57，S58，S59，S60，S61，S62，S63，S64，S66，S67，S68，S69，S70，S71，S72，S73，S74，S75，S76，S77，S78，S79，S80，S81，S82，S83，S84，S85，S86，S87，S88，S89，S90，S91，S92，S93，S94，S95，S96，S97，S98，S99，S100，S101，S102，S103，S104，S105，S107，S108，S109，S110，S111，S112，S113，S114，S115，S116，S117，S118，S119，S120，S121，S122和S123。 
在本发明的一个实施方案中，如果R2为C＝O(R5)或SO2R7，那么R位于苯环的2，3或5位上。 
在本发明的另一个实施方案中，如果R2为C＝O(R5)或SO2R7，那么R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-N3，-SO3H，酰基，烷基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫 基和(杂-)芳氨基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基。 
在本发明的另一个实施方案中，如果R2为C＝O(R5)或SO2R7，那么存在至少两个与苯环连接的R基团。此外，存在至少两个与苯环连接的R基团且两个R基团连接在苯环的2，3或5位上。此外，R各自独立地选自H，卤素，-OH，-NH2，-NO2，-CN，-N3，-SO3H，酰基，烷基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基；其中酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，环烷基，杂环基，杂环基烷基，链烯基，(杂-)芳基，(杂-)芳硫基和(杂-)芳氨基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，-SH，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基。 
在本发明的另一个实施方案中，如果R2为C＝O(R5)，那么R5选自-NR16，NHNHR16，NHOH，-OR15，CONH2NHR16，CONR16，CH2X，酰基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基；其中酰基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基各自可以被一个或多个基团取代，所述的基团独立地选自卤素，N，O，-S-，-CN，-N3，硝基，氧代，酰基，烷基，烷氧基，烷氨基，链烯基，芳基，(杂-)环烷基和(杂-)环基。 
                    功效论证 
正如图1的实施方案A，B，C和D中所示，S36比JTV-519更有效地增加FKBP12.6和RyR2的结合并且不会阻断L-型Ca2+通道(ICa，L)或HERG K+通道(IKr)。在实施方案A中，如下生成PKA磷酸化RyR2：将心脏SR膜制品(5μl，50μg)加入到总计100μl的包含100μM MgATP和40个单位的PKA的激酶缓冲液(8mM MgCl2，10mM EGTA，50mMTris-PIPES，pH 6.8)中，并且在室温下孵育。以95,000g将样品离心10分钟并且用0.2ml咪唑缓冲液将沉淀洗涤3次。收集最终的沉淀并且重新悬浮于咪唑缓冲液(终浓度≈10μg/μl)中。为了测试 JTV-519的FKBP12.6再结合效率，将PKA磷酸化心脏SR(50mg)在室温下与测试化合物和在pH 7.0的10mM咪唑缓冲液中250nM FKBP12.6一起孵育30分钟。然后以100,000g将样品离心10分钟并且用咪唑(imidizol)缓冲液将沉淀洗涤3次。在洗涤后，用15％PAGE将蛋白质进行大小分级分离。使用抗-FKBP抗体(1∶3,000稀释)展开免疫印迹。使用蛋白质印迹的光密度测定法对再结合的量进行定量并且与结合未-磷酸化SR中RyR的FKBP量比较。通过使用0.5-1000nM范围的化合物浓度生成FKBP结合数据测定化合物的EC50。在实施方案B中，使用全细胞膜片钳记录条件与作为载流子的Ba2+记录通过分离的小鼠心肌细胞中L-型Ca2+通道的电流。胞外溶液包含(按mM计)：N-甲基-D-葡糖胺，125；BaCl2，20；CsCl，5；MgCl2，1；HEPES，10；葡萄糖，5；pH 7.4(HCl)。胞内溶液包含(按mM计)：CsCl，60；CaCl2，1；EGTA，11；MgCl2，1；K2ATP，5；HEPES，10；天冬氨酸，50；pH 7.4(CsOH)。在这些条件下，预计测量的电流由主要通过称作ICa，L的L-型钙通道的Ba2+携带。通过局部溶液转换器施用药物并且在1s内达到细胞膜。用从-80mV或-40mV的保持电位到+10或+20mV(各细胞的电流-电压关系峰值)的20ms长电压钳步骤测试硝苯地平和S36的作用。在实施方案C中，测定并且提供由JTV-519(1μM)和S36(1μM)阻断的L-型Ca2+ 电流的电压-依赖性。 
正如图2的实施方案A，B，C和D中所示，与JTV-519相比，S36防止了低血浆水平下运动诱发的心源性猝死。在实施方案A中显示了未治疗FKBP12.6+/-小鼠和JTV519-治疗的FKBP12.6+/-和FKBP12.6-/-小鼠的有代表性的ECGs。用0.5mg JTV-519/千克体重/小时借助于植入的微型真空渗透泵将小鼠治疗7天。JTV-519对静息心率或其它ECG参数，诸如心率(HR)无作用。在实施方案B中显示了通过在经历锻炼测试，随后即刻注射0.5mg肾上腺素/千克体重的未治疗FKBP12.6+/-小鼠(上部描记)中的遥测术记录的持续多形性室性心动过速。在底部的描记中显示了按照相同方案的JTV-519-治疗的FKBP12.6+/-小鼠的有代表性的遥测ECG记录。在实施方案C中显示了经历锻炼测试并且注射0.5mg/kg肾上腺素的实验组小鼠中具有心源性死亡(左)，持续VTs(＞10次搏动，中)和非持续VTs(3-10次致心律失常性搏动，右)的小鼠数量。在实施方案D中，显示了JTV-519和S36的药理学作用的剂量-依赖性。1μM JTV519的血浆水平预防FKBP12.6+/-小鼠的心律失常和心源性猝死。1μM和0.02μM S36的血浆水平也预防FKBP12.6+/小鼠的心律失常和心源性猝死。
图3中显示了治疗的小鼠进行冠状动脉左前降支持久结扎导致心肌梗死。 
正如图4中所示，S36改善了心肌梗死后慢性心力衰竭中的心脏功能。对野生型小鼠进行冠状动脉左前降支持久结扎导致心肌梗死。心肌梗死后7天用S36(血浆浓度200nM)或安慰剂治疗小鼠。心脏重量与体重(HW/BW)比和压力-容积环定量(pressure-volume loopsquantification)(dP/dt，心脏收缩压随时间改变的最大衍生值的斜率)表示S36-治疗小鼠与安慰剂相比反向重塑和心脏收缩性改善。 
图5为本文披露的JTV-519和化合物S1-S67的EC50值的概述示意图。上述FKBP12.6再结合测定用于测定在所示不同浓度(0.5-1000nM)化合物下结合PKA-磷酸化RyR2的FKBP12.6的量。使用Michaelis-Menten曲线拟合计算EC50值。 
图6的实施方案A，B和C显示了CPVT-结合的RyR2-P2328S通道功能和结构。实施方案A中显示了RyR2-P2328S和RyR2-WT的有代表性的单-通道电流描记，而实施方案B显示了RyR2-P2328S。实施方案C显示了RyR2-P2328S的calstabin-2结合的免疫印迹分析。 
正如图7的实施方案A和B中所示，使用JTV-519治疗减少了具有心力衰竭的小鼠RyR2的PKA磷酸化。使用针对RyR2的抗体免疫沉 淀等量的RyR2(上部印迹)。有代表性的免疫印迹(实施方案A)和棒形图(实施方案B)显示野生型和calstabin2(FKBP12.6)-/-小鼠中与RyR2结合的Ser-2808位上PKA磷酸化RyR2的量。心肌梗死后用JTV-519(0.5mg/kg/h)治疗28天减少了野生型但并非calstabin-2(FKBP12.6)-/-小鼠RyR2的PKA-磷酸化，推定是因反向心脏重塑所致。 
正如图8的实施方案A和B中所示，心脏RyR2不能被PKA磷酸化的小鼠(RyR2-S2808A敲入小鼠)在心肌梗死后具有改善的心脏功能。实施方案A中显示了M-型超声心动图的定量，其显示在持久性冠状动脉结扎后28天RyR2-S2808A敲入小鼠比野生型改善的射血分数。实施方案B和C中显示了压力-容积环定量，其显示(实施方案B)心肌梗死后RyR2-S 2808A敲入小鼠比野生型心脏收缩力改善和心脏扩张减少(实施方案C)。 
图9的实施方案A，B，C和D表示JTV-519对锻炼后单一不足calstabin2(FKBP12.6)+/-小鼠中calstabin2对RyR2的亲和力的作用。在经历锻炼的calstabin2+/-小鼠中RyR2通道开放的平均机率比来自锻炼的野生型(对照组；calstabin2+/+)小鼠通道的开放平均机率显著增加，所述的通道主要在刺激心脏中的心舒期的条件下关闭。正如实施方案C和D中所示，使用JTV-519治疗锻炼的calstabin2+/-小鼠与来自未治疗的锻炼小鼠的通道相比显著减少了通道开放机率(Po)，这与RyR2通道复合物中calstabin2的增加量一致。因此，JTV-519增加calstabin2对RyR2的结合亲和力。相反，JTV-519治疗锻炼的Calstabin2-/-缺陷小鼠不会产生具有低Po的通道，表明存在calstabin2为记录为calstabin2与RyR2结合的JTV-519的作用必不可少的。 
图10的实施方案A，B，C，D，E和F分别表示使用JTV-519治疗后RyR2通道门控和与RyR2通道结合的calstabin2增加。实施方案A和B中的免疫印迹表示分别就野生型RyR2(RyR2-WT)通道和RyR2-S2809D而言，与所示浓度的JTV-519孵育后RyR2和与免疫沉淀的RyR2结合的calstabin2的量。实施方案C中的结合曲线表示JTV-519显著增加了calstabin2对PKA-磷酸化RyR2通道的亲和力。结果还证实与单一不足calstabin2+/-小鼠中RyR2开放机率，室性心动过速和心源性猝死增加相关的calstabin2从RyR2大分子复合物耗尽可以通过使用JTV-519治疗而得到逆转。因此，JTV-519和相关化合物防止了与RyR2受体相关的障碍和病症。 
正如图11的实施方案A，B，C，D和E中所示，RyR1通道功能在用JTV-519治疗的mdx(肌养蛋白缺陷)小鼠中增加和标准化。在图11中，通道开放表示为向上偏转；‘c′表示关闭状态；且4pA电流开放振幅由虚线表示。上部的描迹表示5秒且下部的描记表示500ms；虚线表示亚电导状态。 
图11的实施方案表示在静止条件(胞质Ca2+150nM)下来自对照组单通道(野生型)小鼠的比目鱼肌的RyR1电流描记。正如观察到的，RyR1大部分关闭。图11的实施方案C表明mdx小鼠中RyR1通道功能分别表示开放机率显著增加，平均开放增加且平均关闭保留时间To和Tc减少。mdx小鼠的Po增加与胞内Ca2+渗漏一致。实施方案B，D和F中的振幅直方图表明多亚电导状态与在来自mdx比目鱼肌的RyR1中的calstabin1(FKBP12)耗尽的一致性。图11的实施方案E表示使用1.0μM JTV-519治疗的mdx小鼠。正如观察到的，RyR1通道JTV-519-治疗的小鼠表示并非明显不同于未治疗野生型描记的正常活性，由此表明JTV-519可以校准mdx小鼠中的RyR1通道功能。 
图11的数据与作为来自mdx(肌养蛋白缺陷)小鼠骨骼肌中胞质Ca2+渗漏增加原因的通过RyR1通道的胞内SR Ca2+渗漏一致。 
图12的实施方案A和B表示mdx骨骼肌具有正常水平的RyR1 PKA磷酸化，但calstabin1的水平耗尽。实施方案A中的免疫印迹表示 mdx型小鼠与对照组(野生型)小鼠相比具有耗尽的水平。实施方案B的概述棒形图表示尽管如此，但是mdx小鼠具有等同水平的PKA-磷酸化。因此，推断calstabin1耗尽为与在来自mdx小鼠的骨骼肌细胞和来自人突变载体的肌纤维中观察到的胞内Ca2+渗漏一致的缺陷。胞内SR Ca2+渗漏能够促成肌纤维死亡和毒性胞内Ca2+过载和蛋白酶活化而消耗肌肉质量。 
图13的实施方案A，B和C表示在具有心力衰竭的动物骨骼肌中的亚细胞水平上的SR Ca2+渗漏为可检测到的。除心脏功能抑制外，心力衰竭(HF)患者的生活质量和预后因骨骼肌功能障碍而严重下降(例如因膈肌虚弱的呼吸短促和因四肢骨骼肌疲劳导致的不耐受锻炼)。胞内SR Ca2+释放失调为基于HF中骨骼肌功能障碍的病理机制。动物中的HF导致明显加速的内在骨骼肌疲劳。 
图13的实施方案A和B为来自假拟和心肌梗死后(PMI)大鼠肌纤维中Ca2+放电的有代表性的实例的ΔF/F荧光行扫描图像和相应的Ca2+ 放电时程。实施方案C表示Ca2+放电的时间空间特性的相对分布。图表示25，50，75百分位数，水平线表示分布在1-99％的范围。假拟，空心符号(n＝137，3只动物)；心肌梗死后(PMI)，灰色符号(n＝82，2只动物)。*，P＜0.05。FDHM，50％峰值振幅下的完整期限；FWHM，在50％峰值振幅下的全宽。 
图14的实施方案A和B表示使用JTV-519治疗野生型小鼠与安慰剂比较改善了比目鱼肌疲劳。来自JTV519-治疗的野生型小鼠或具有因心肌梗死导致的心力衰竭的calstabin2-/-小鼠的比目鱼肌比安慰剂-治疗的小鼠更抗疲劳(P＜0.05)。在完成治疗后，剖离比目鱼肌并且固定在组织浴中以评价分离的骨骼肌功能。在实施方案A中对使用JTV519或安慰剂治疗的野生型和calstabin2-/-小鼠显示了有代表性的50％的最大强直性张力疲劳时间描记。在实施方案B中显示出了概括达到疲劳的平均时间的棒形图。 
简言之，JTV-519改善了心力衰竭动物体内骨骼肌易疲劳性。有意义的是，在calstabin2-/-敲除小鼠中，疲劳时间在JTV519治疗小 鼠中也得到显著改善，从而提示对分离的骨骼肌功能的有益作用取决于与RyR1结合的calstabin1而非与之结合的calstabin2。实际上，calstabin1表现出唯一的在骨骼肌中表达的功能显著性的同种型。 
图15的实施方案A和B表示在心肌梗死后心力衰竭的小鼠模型中，比目鱼肌中的RyR1也为PKA-超磷酸化的。在野生型和calstabin2-/-小鼠中，JTV-519均增加了比目鱼肌中calstabin1与RyR1的结合，从而提示JTV-519通过标准化与通道复合物再结合的calstabin1改善了骨骼肌易疲劳性。使用对RyR1的抗体免疫沉淀等量的RyR1。实施方案A提供了棒形图，它们表示小鼠Ser-2844上RyR1的PKA磷酸化的量(相当于人Ser-2843)。JTV519治疗的野生型动物中RyR1 PKA磷酸化的显著下降可能因有益的心脏作用和交感神经活动继发性减少所致。实施方案B为表示来自使用JTV519或安慰剂治疗的野生型或calstabin2-/-小鼠与RyR1结合的calstabin1的量的棒形图。通过可植入的微型渗透泵，使用0.5mg/kg/天的剂量用JTV519治疗小鼠。简言之，JTV-519治疗导致体内比目鱼肌中RyR1复合物中calstabin1非常明显的增加。 
图16的实施方案A，B，C和D表示JTV519使calstabin1与RyR1再结合标准化了体内异常或渗漏性RyR1通道功能。在实施方案A和C中显示了表示使用安慰剂和JTV-519治疗的野生型小鼠骨骼肌中的静止条件的150nM胞质Ca2+下的RyR1单-通道描记。JTV-519治疗具有心力衰竭和肌疲劳增加的小鼠标准化了体内骨骼肌中的RyR1通道门控。通道开口向上，虚线表示通道开放的完全水平(4pA)，虚线表示亚电导水平且‘c′表示通道的关闭状态。就实施方案B和D中的振幅直方图而言，将振幅表示在x轴上并且事件表示通道开放数量。Po，To和Tc值相当于有代表性的描记。治疗如上部描记所示。插图表示开放状态的较高分辨率。 
简言之，数据表示体内JTV519治疗标准化了骨骼肌功能，且RyR1通道功能障碍与预防作为骨骼肌疲劳增加的原因的胞内SR Ca2+渗漏一致。 
图17表示JTV-519还增加体内骨骼肌中calstabin1对RyR1的结合亲和力。这能够解释为何JTV519治疗的具有心力衰竭的小鼠在比目鱼肌中具有增加水平的与RyR1结合的calstabin1。在实施方案A中，免疫沉淀等量的骨骼RyR1或心脏RyR2，PKA磷酸化并且在增加浓度的JTV519下分别与calstabin1或calstabin2一起孵育。沉积物仅表示与RyR结合的calstabin。免疫印迹证实≥50nM的JTV519增加了calstabin对RyR的结合亲和力。实施方案B的示意图进一步显示了RyR1的PKA磷酸化降低了calstabin1对RyR1的亲和力(空心圆圈)，而使用JTV519治疗(实心圆圈)与未-PKA磷酸化RyR1(空心圆圈)相比恢复了对RyR1的结合亲和力。 
图18的实施方案A，B，C和D表示Ser-2843骨骼RyR1通道中唯一的PKA磷酸化位点。(A)野生型RyR1的有代表性的单通道描记，(B)RyR1的外源性PKA磷酸化的作用(wt RyR1-P)，(C)PKA不会影响包含非-功能性PKA磷酸化位点的RyR1-S2843A。由于PKA不会增加RyR1-S2843A活性，所以Ser-2843表现出构成骨骼肌中RyR1通道中的唯一PKA磷酸化位点。因此，(D)组成型磷酸化RyR1-S2843D模拟(B)中所示的外源性PKA磷酸化，从而证实Ser-2843为骨骼RyR1通道中唯一的PKA磷酸化位点。平面脂双层中的RyR1单通道记录表示150nM[Ca2+]cis(胞质侧)与1mM ATP处的通道活性。记录在0mV，通道关闭状态由‘c′表示且通道开放向上偏转。所有点振幅直方图如右侧所示。开放机率(Po)和平均关闭(Tc)和开放(To)保留时间如上述各通道描记所示。 
图19的实施方案A和B表示来自持续锻炼的稳定calstabin1耗尽和RyR1通道PKA超磷酸化。可以将有氧训练定义为增加心率和促进氧摄取以便改善行为的身体锻炼形式。有氧训练的实例为跑，单车运动和游泳。在图19的研究过程中，通过每天两次有氧训练攻击小鼠(强迫游泳)90分钟。使动物习惯于在预备训练期中游泳：-3天，两次，30分钟；-2天，两次，45分钟；-1天，两次，60分钟；0天和之后两次，90分钟。然后使小鼠再训练连续1，7或21天，每天两次，90 分钟。在4小时休息期间隔的两次游泳期之间，保持小鼠热量并且给予食物和水。将可调整的-循环水池用于通过游泳训练小鼠。使用填充了25cm深度水的丙烯酸池(90cm长×45cm宽×45cm深)。使用泵在池中生成流量。在游泳期过程中的流量速度为1l/分钟流速的恒定速率。使用电热器将水温维持在34℃。将年龄-和体重-匹配的小鼠用于排除因体脂导致的浮力上的差异。 
使用强迫游泳作为增加小鼠骨骼肌需氧量的有效方案，已经研究了骨骼RyR1通道复合物的组成和磷酸化状态。令人意外的是，在每天两次90分钟游泳3周后，C57B16野生型小鼠表现出PKA导致的RyR1磷酸化显著增加，而Ca2+-钙调蛋白激酶II(CaMKII)磷酸化并未改变，表明应激途经RyR1蛋白表达的特异性是稳定的，然而，RyR1通道缺失了稳定的亚单位calstabin1(FKBP12)。已经证实RyR1超磷酸化和calstabin1耗尽与导致胞内SR Ca2+渗漏的渗漏性RyR1通道一致。 
RyR1通道为PKA超磷酸化的并且在每天2次90分钟游泳3周后耗尽了稳定的calstabin1亚单位。正如在实施方案A中观察到的，免疫沉淀的RyR1大分子通道复合物在Ser-2844(相当于人RyR1-Ser-2843)处表现出增加的PKA磷酸化，而在Ser-2849(相当于人RyR1-Ser-2848)处的CaMKII磷酸化未改变。与增加的RyR1-Ser-2844 PKA超磷酸化同时发生的是，calstabin1从通道复合物中耗尽。正如在实施方案B中观察到的，磷酸化和calstabin1含量与4个亚单位的四聚化通道复合物标准化显示PKA磷酸化显著增加和稳定calstabin1亚单位耗尽。对照组未-训练小鼠；游泳，每天两次90分钟训练3周的小鼠(预备数据)。P＜0.05。 
图20的实施方案A和B表示对持续锻炼的期限增加而言PKA磷酸化增加。为了研究持续锻炼期限对RyR1 Ca2+释放通道缺陷的影响，使小鼠接触游泳1，7或21天，随后即刻处死。较长的接触持续锻炼导致RyR1 PKA超磷酸化在7天时显著增加并且在21天时饱和。 
在图20的实施方案A中，免疫沉淀的RyR1通道复合物表现出在7天游泳训练后在Ser-2844(相当于人RyR1-Ser-2843)上的显著性和 高于生理水平的PKA磷酸化增加。在图20的实施方案B中，在四聚化通道复合物中RyR2-Ser-2844磷酸化的标准化(inormalization)记录了PKA磷酸化显著增加。*，P＜0.05；**，P＜0.005。 
简言之，图20的数据表示持续锻炼导致蛋白激酶A(PKA)使RyR1磷酸化显著增加，通过这种方式促成稳定calstabin1亚单位从通道复合物中耗尽作为功能获得的原因。 
图21提供了显示骨骼肌交感神经刺激长期增加导致RyR1-依赖性胞内Ca2+渗漏和肌疲劳显著增加。什么是长期增加的RyR1 PKA超磷酸化功能结果？正如图21中对具有因心肌梗死导致的心力衰竭的小鼠和大鼠所示，长期RyR1 PKA超磷酸化导致肌疲劳增加。 
在实施方案A中，可以观察到心力衰竭骨骼肌疲劳早于对照组。将大鼠比目鱼肌(n＝5只，对照组，n＝8HF)固定在组织浴中以便评价收缩功能。对对照组和HF骨骼肌显示了有代表性的疲劳时间描记。棒形图表示达到40％疲劳的平均值(±S.D.)时间。*，P＜0.05。在实施方案B中，可以看出心力衰竭骨骼肌实现了比对照组骨骼肌更为缓慢的最大强直性张力。通过高频刺激范围诱导强直性张力。棒形图表示强直性50％收缩时间。**，P＜0.01。实施方案C表示来自假拟和心力衰竭动物的大鼠骨骼肌的达到疲劳的时间与RyR1 PKA磷酸化之间的相关性(r＝0.88)。使用来自各动物的对侧比目鱼肌评价肌肉功能和RyR1 PKA磷酸化。 
简言之，图21提供了表示持续锻炼导致RyR1 PKA超磷酸化和calstabin1耗尽的数据，且图21表示相同缺陷发生在具有增加的交感神经活动的疾病形式中，导致胞内SR Ca2+渗漏和明显加速骨骼肌疲劳。 
在持续锻炼和应激观察中的额外问题在于进一步促成骨骼肌性能下降的骨骼肌变性。为了评价持续锻炼过程中的结构改变，已经表征了接触3周游泳锻炼的快缩(fast-twitch)小鼠肌肉中的组织学改变。结果如图22中所示。小鼠趾长伸肌(EDL)横截面表现出与因来自缺陷RyR1通道的胞内Ca2+过载导致的肌纤维变性一致。因此，每天两次持 续锻炼90分钟引起正常C57B16小鼠EDL肌肉的营养障碍表型。 
三色染色在未锻炼的对照组(WT)小鼠(左)中显示了类似横截面尺寸的束肌纤维。3周游泳产生肌纤维变性和具有不规则纤维尺寸的间质胶原沉积物。苏木精-曙红(H&E)染色显示了核改变和肌纤维死亡。这些改变与营养障碍重塑一致。 
快速延迟的整流钾通道(I(Kr))对心脏动作电位再极化是重要的。HERG为I(Kr)通道的成孔亚单位。抑制，例如作为药物副作用或hERG中突变结果的I(Kr)功能可以产生长-QT(LQT)综合征，它与威胁生命的心律失常风险度增加相关。本发明的化合物表现出低于JTV-519水平的hERG阻滞活性，正如图23-43中所示。因此，预计本发明的化合物的毒性低于JTV-519和/或表现出少于JTV-519的副作用。 
图23-26例示了化合物ARM036(也称作S36)和ARM036-Na(ARM036钠盐)对hERG电流的作用。 
图23表示施用100μM ARM036之前(对照组)和之后的典型hERG电压钳电流记录。用于活化hERG电流的电压脉冲方案在下文中例示为电流描记。在通过条件前脉冲(至+20mV)活化后可以看出膜的部分复极化(-50mV试验脉冲)引起大的缓慢衰减的外向尾电流。施用ARM036以浓度-和时间-依赖性方式将外向尾电流减少至最低限度。 
图24表示100mM ARM036对hERG通道电流振幅的作用的典型时程。 
图25为表示ARM036对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表1提供了图示说明的图25中的数据。因为测试的ARM036最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM036的IC50值。 
表1
  浓度(μM)   平均   SD   SEM   N
  10   0.7％   0.3％   0.2％   3
  100   0.9％   0.7％   0.4％   3
图26为表示ARM036-Na对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表2提供了图示说明的图26中的数据。因为测试的ARM036-Na最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM036-NA的IC50 值。 
表2
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01261
图27为表示ARM047对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表3提供了图示说明的图27中的数据。ARM047阻断hERG电流的IC50 值为2.496μM。 
表3
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01262
图28为表示ARM048对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。 
表4提供了图示说明的图28中的数据。因为测试的ARM048最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM048的IC50值。 
表4
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01271
图29为表示ARM050对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表5提供了图示说明的图29中的数据。因为测试的ARM050最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM050的IC50值。 
表5
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01272
图30为表示ARM057对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表6提供了图示说明的图30中的数据。因为测试的ARM057最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM057的IC50值。 
表6
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01281
图31为表示ARM064对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表7提供了图示说明的图31中的数据。因为测试的ARM064最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM064的IC50值。 
表7
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01282
图32为表示ARM074对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表8提供了图示说明的图32中的数据。因为测试的ARM050最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM074的IC50值。 
表8
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01283
图33为表示ARM075对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表9提供了图示说明的图33中的数据。因为测试的ARM075最高浓度 导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM075的IC50值。 
表9
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01291
图34为表示ARM076对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表10提供了图示说明的图34中的数据。因为测试的ARM076最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM076的IC50值。 
表10
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01292
图35为表示ARM077对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表11提供了图示说明的图35中的数据。因为测试的ARM077最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM077的IC50值。 
表11
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01293
图36为表示ARM101对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表12提供了图示说明的图36中的数据。因为测试的ARM101最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM101的IC50值。 
表12
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01301
图37为表示ARM102对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表13提供了图示说明的图37中的数据。因为测试的ARM102最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM102的IC50值。 
表13
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01302
图38为表示ARM103对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表14提供了图示说明的图38中的数据。因为测试的ARM103最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM103的IC50值。 
表14
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01311
图39为表示ARM104对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表15提供了图示说明的图39中的数据。因为测试的ARM104最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM104的IC50值。 
表15
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01312
图40为表示ARM106对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表16提供了图示说明的图40中的数据。因为测试的ARM106最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM106的IC50值。 
表16
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01313
图41为表示ARM107对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。 
表17提供了图示说明的图41中的数据。因为测试的ARM107最高浓度导致低于50％的电流抑制，所以不能测定ARM107的IC50值。 
表17
图42为表示S26对hRRG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表18提供了图示说明的图42中的数据。S26的IC50值为7.029μM。 
表18
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01322
图43为表示JTV-519(图中称作“ARM0XX”)对hERG电流的作用的浓度-依赖性的示意图。表19提供了图示说明的图43中的数据。JTV-519的IC50值为0.463μM。 
表19
抗心律失常药E-4031，即已知的hERG电流阻滞剂用作阳性对照。E-4031以0.5μM的IC50(n＝6)阻断了hERG电流。 
简言之，本发明的化合物表现出比JTV-519减少的hERG阻滞活。因此，预计本发明的化合物的毒性低于JTV-519和/或表现出少于JTV-519的副作用。 
下表20提供了化合物S1-S107的EC50值。使用上述FKBP12.6再结合测定法获得这些EC50数据，以便测定表20中所示不同浓度(0.5-1000nM)化合物下结合PKA-磷酸化RyR2的FKBP12.6的量。使用Michaelis-Menten曲线拟合计算EC50值。 
表20
  化合物序号   EC50(nM)   化合物序号   EC50(nM)
  1   150   48   100
  2   211   49   81
  3     50   40
  4   102   51   175
  5   208   52   143
  6   252   53   200
  7   55   54   77
  9   205   55   111
  11   181   56   95
  12   197   57   73
  13   174   58   55
  14   182   59   102
  19   265   60   68
  20     61   95
  22   355   62   45
  23   268   63   52
  25   40   64   44
  26   40   66   110
  27   约50   67   89
  36   15   68   约100
  37     74   220
  38   44   75   150
  40   100   76   25
  43   80   77   60
  44   121   101   105
  45   80   102   135
  46   150   104   111
  47   20   107   190
                    高通量筛选方法 
除本文披露的化合物外，可以发现能够调节钙离子通道活性、特别是那些与RyR系列钙离子通道相关的通道的其它化合物。本文提供了用于能够调节钙离子通道活性的其它化合物的高通量筛选的高效测 定法。 
作为实例和如下实施例5中所示，使用标准操作步骤，通过将FKBP，无论是FKBP12还是FKBP12.6(例如野生型FKBP12.6或融合蛋白，诸如GST-FKBP12.6)固定在包被谷胱甘肽的96-孔平板上研发用于小分子的高通量筛选的高效测定法。将PKA-磷酸化ryanodine受体(RyR)，尤其是就FKBP12而言为RyR1或RyR3和就FKBP12.6而言为RyR2加载在FKBP-包被的平板上，并且与不同浓度(10-100nM)的化合物一起孵育30分钟。此后，洗涤平板以便除去未结合的RyR，且然后与抗-RyR抗体孵育(例如30分钟)。再洗涤平板以便除去未结合的抗-RyR抗体，且然后用荧光标记的二次抗体处理。通过自动荧光平板读出器读取平板的结合活性。 
或者，在有32P-ATP存在下使RyR PKA-磷酸化。将放射性PKA-磷酸化RyR在有JTV-519类似物和不同浓度(10-100nM)的其它化合物存在下加载在FKBP-包被的96-孔平板上30分钟。洗涤平板以便除去未结合的放射性标记的RyR，且然后通过自动平板读出器读取。还用PKA-磷酸化RyR包被平板，并且与32S-标记的FKBP在有化合物存在下孵育。 
下列实施例中描述了本发明，列出它们有助于理解本发明，但不应将它们视为以任何方式来限定下文待批权利要求所定义的本发明的范围。 
实施例 
实施例1  RyR2 PKA磷酸化和FKBP12.6结合 
如上所述制备心脏SR膜(Marx等，PKA phosphorylationdissociates FKBP12.6 from the calcium release channel(ryanodine receptor)：defective regulation in failing hearts.Cell，101：365-76，2000；Kaftan et al.，Effects of rapamycin onryanodine receptor/Ca(2+)-release channel from cardiac muscle.Circ.Res.，78：990-97，1996)。使用来自Promega(Madison，WI)的TNTTM Quick Coupled Transcription/Translation系统生成35S- 标记的FKBP12.6。[3H]ryanodine结合用于定量RyR2水平。用100μl10-mM咪唑缓冲液(pH 6.8)稀释100μg微粒体，与250-nM(终浓度)[35S]-FKBP12.6在37℃下孵育60分钟，然后用500μl冰冷咪唑缓冲液猝灭。以100,000g离心样品10分钟并且用咪唑缓冲剂洗涤3次。通过对沉淀进行液体闪烁计数测定结合的[35S]-FKBP12.6的量。 
实施例2 免疫印迹 
如所述的，使用抗-FKBP12/12.6(1∶1,000)，抗-RyR-5029(1∶3,000)(Jayaraman等，FK506 binding proteinassociated with the calcium release channel(ryanodinereceptor).J.Biol.Chem.，267：9474-77，1992)或抗-phosphoRyR2-P2809(1∶5,000)在室温下(Reiken等，Beta-blockersrestore calcium release channel function and improve cardiacmuscle performance in human heart failure.Circulation，107：2459-66，2003)进行微粒体(50μg)的免疫印迹1小时。P2809-磷酸化表位-特异性抗-RyR2抗体为Zymed Laboratories(SanFrancisco，CA)通过使用相当于Ser2809上RyR2 PKA-磷酸化的肽CRTRRI-(pS)-QTSQ定制的亲和-纯化的多克隆家兔抗体。在与HRP-标记的抗-家兔IgG(1∶5,000稀释；Transduction Laboratories，Lexington，KY)孵育后，使用ECL(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ)展开印迹。 
实施例3 单-通道记录 
如上所述在0mV下的电压钳条件下获取来自小鼠心脏的纯RyR2或重组RyR2的单-通道记录(Marx等，PKA phosphorylationdissociates FKBP12.6 from the calcium releasechannel(ryanodine receptor)：defective regulation in failinghearts.Cell，101：365-76，2000)。用于通道记录的对称溶液为：反式隔室-HEPES，250mmol/L；Ba(OH)2，53mmol/L(在某些实验中， Ba(OH)2被Ca(OH)2)替代；pH 7.35；和顺式隔室-HEPES，250mmol/L；Tris-碱，125mmol/L；EGTA，1.0mmol/L；和CaCl2，0.5mmol/L；pH 7.35。除非另作陈述，否则在顺式隔室中有150-nM[Ca2+]和1.0-mM[Mg2+]存在下进行单通道记录。将ryanodine(5mM)施用于顺式隔室以便证实所有通道的身份。使用Fetchan软件(Axon Instruments，UnionCity，CA)根据数字化电流记录分析数据。将所有数据表示为平均值±SE。未配对斯氏t-检验用于实验之间的平均值统计学比较。将p＜0.05的值视为具有统计学显著性。 
实施例4 化合物和及其合成方法 
方案1：S3，S4，S5和S54的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01371
按照美国专利申请号US10/680,988中所述的方法制备合成子S26。 
S3的合成(方案1)：向搅拌的乙烯基磺酸(22mg，0.2mmol)在无水CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(在CH2Cl2中2M，0.1ml，0.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并且在真空中蒸发。将残余物溶于CH2Cl2(5ml)。在0℃下向该溶液中滴加S26(20mg，0.1mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时且在室温下再搅拌1小鼠并且用饱和碳酸氢钠和1N HCl洗涤。在除去溶剂后，通过SiO2柱色谱法纯化产物S3，为无色油状物(18mg，65％)。 
S4的合成(方案1)：在0℃下向搅拌的S26(20mg，0.1mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(26mg，0.2mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌 过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相并且用硫酸钠干燥。在过滤并且蒸发有机溶剂后，通过SiO2柱色谱法纯化产物S4(25mg油状物，产率：90％)。类似地，S5和S54的合成产率为分别95％和91％。 
方案2：S1和S2的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01381
S1和S2的合成(方案2)：向S3(28mg，0.1mmol)在氯仿(5ml)中的溶液中加入4-苄基哌啶(18mg，0.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1天。在除去有机溶剂后，用硅胶柱纯化残余物。获得产物S1，为无色油状物(34mg，产率75％)。类似地由S3和二丁基胺合成S2，产率78％。 
方案3：S7，S9和S40的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01382
S7，S9，S27和S40的合成(方案3)：向搅拌的碘乙酸(37mg，0.2mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(2M在CH2Cl2中的溶液，0.1ml，0.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌过夜。在除去溶剂后，在0℃下将粗酰氯加入到S26(20mg，0.1mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠和1N HCl洗涤有机相。通过柱色谱法纯化粗产物而得到S7，为无色油状物(34mg，产率，95％)。类似地，合成S9，产率95％；合成子S27的合成产率为96％；且使用N-羟基琥珀酰亚胺基4-叠氮基水杨酸(NHS-ASA)的S40的合成产率为91％。 
方案4：S11和S12的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01391
S11和S12的合成(方案4)：向S26(20mg，0.1mmol)在吡啶(1ml)中的溶液中加入异氰酸苯酯(18mg，0.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌24小时。然后加入乙酸乙酯(10ml)并且用1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤有机相。通过SiO2柱色谱法纯化产物S11，为白色固体(27mg，产率：86％)。类似地，由S26和异硫氰酸苯酯合成S12，产率85％。 
方案5：S13和S14的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01392
S13和S14的合成(方案5)：在0℃下向S26(20mg，0.1mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入三乙胺(30mg，0.3mmol)和苯基甲氧基膦酰氯(38mg，0.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠洗涤反应混合物。分离异构体并且通过硅胶柱纯化而得到S13(14mg，产率：40％)和S14(16mg，产率：45％)。 
方案6：S19，22的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01393
S19的合成(方案6)：在0℃下向搅拌的S26(20mg，0.1mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中加入1，4-丁二酰氯(8mg，0.05mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠和1N HCl和水洗涤有机相。在除去溶剂后，通过柱色谱法纯化产物S19(油状物，19mg，80％产率)。类似地，由2，6吡啶基二羧酸二氯(2，6-pyridyl dicarboxylic acid dichloride)制备S22。 
方案7：S20和S23的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01401
S20和S23的合成(方案7)：在室温下用H2O2(30％，0.5ml)将在MeOH(5ml)中的S27(25mg，0.1mmol)处理1天。在用硫代硫酸钠溶液处理后，通过蒸发除去甲醇。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10ml)并且用饱和碳酸钠洗涤。在用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂而得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化而得到S20，为无色油状物(16mg，产率60％)。类似地，由S10合成S23。 
方案8：S36，S43，S44，S45，S57，S59的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01402
S36和S57的合成(方案8)：在0℃下向搅拌的S26(0.85g，4.4mmol)和吡啶(0.70g，8.8mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液中滴加氯氧代乙酸甲酯(0.81g，6.6mmol)。将该反应混合物在下0℃搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠，1N HCl和水洗涤。进行硅胶柱色谱得到S57，为白色固体(1.1g，90％产率)。将S57(1.1g，3.9mmol)溶于甲醇(10ml)且然后加入在水(10ml)中的氢氧化钠溶液(0.3g，7.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在除去溶剂后，将残余物溶于水(10ml)并且用乙醚(2×10ml)洗涤。用1N HCl将水相酸化至pH＝2。用CH2Cl2(2×10ml)萃取产物。除去溶剂得到产物S36，为白色固体(1.0g， 产率100％)。可以通过重结晶进一步纯化产物。类似地合成S38(参见结构列表)。 
S43，S44，S45和S59的合成(方案8)：在室温下用亚硫酰氯(5ml)处理S36(150mg，0.56mmol)过夜。在除去过量的亚硫酰氯后，将粗产物S36-Cl溶于CH2Cl2(10ml)并且在0℃下向该溶液中加入一-Boc保护的胱胺和吡啶(0.2ml，196mg，2.48mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时和在室温下搅拌过夜并且用饱和碳酸氢钠猝灭。分离有机相并且除去溶剂而得到中间体S36-胱胺，通过SiO2柱色谱纯化，产率80％。使用在CH2Cl2中的三氟乙酸使Boc-基团脱保护和并且将脱保护的S36-胱胺用于通过与叠氮基化合物的NHS-活化酯反应合成S43和S45。S43的产率为75％且S45的产率为80％。 
合成S44作为下列反应中的副产物：在室温下用亚硫酰氯处理(2ml)将S36(50mg，0.19mmol)过夜。在除去过量的亚硫酰氯后，将粗产物溶于CH2Cl2(5ml)。向该溶液中加入在CH2Cl2(10ml)中的胱胺(134mg，0.88mmol)和吡啶(98mg，1.23mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用柱纯化S44，为白色固体(20mg，16％)。类似地通过使S36-Cl与甲醇或乙胺反应合成S57和S59(方案8)。 
方案9：基于脲的类似物S6，S46-53，S64，S66，S67的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01421
基于脲的类似物S6，S46-S53，S64，S66，S67的合成(方案9)。在0℃下将在CH2Cl2(20ml)中的S26(195mg，1.0mmol)加入到氯甲酸4-硝基苯酯(220mg，1.1mmol)和三乙胺(120mg，1.2mmol)中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时并且用水洗涤。除去溶剂，随后使用柱色谱纯化而得到化合物S37(330mg，91％)。使S37(36mg，0.1mmole)与1当量的在DMF(3ml)中的胺反应过夜得到基于脲的化合物，在通过SiO2柱色谱纯化后产率＞60％。或者，可以通过方案9中所示的通用和更具反应性的中间体S26-光气合成基于脲的化合物。 
方案10：S55，S56，S58，S60-S63的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01431
S55，S56，S58，S60-S63的合成(方案10)：将S27(25mg，0.1mmol)和4-(4-氨基苄基)哌啶(19mg，0.1mmol)在氯仿(5ml)中的反应化合物在室温下搅拌2天。在除去溶剂后，通过硅胶柱色谱纯化产物S60，为白色固体(36mg，产率90％)。类似地按照上述方法合成S55，S56，S58和S61-S63。 
用于新化合物的实验 
方案11：基于脲的类似物S69-75的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01432
如方案11中所示，按照用于合成S46-S53类似的方式(参见方案9)合成在苯环上不带有甲氧基的类似物S69-S75(在式I中R＝H)。合成从商购S68开始并且涉及通用中间体，S68-光气，得到S69-S75，产率60-95％。 
方案12：S76-81的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01441
方案13：S82-84的合成 
通过与合成S36，S43-S45，S57和S59类似的方式(方案8)，如方案12中所示由商购S68合成S76-S81，产率70-95％。另外，使用S68作为原料，如方案13中所示，按照与合成在苯环上带有甲氧基的化合物(在式I中R＝4-OCH3)类似的方式合成化合物S82，S83和S84。 
方案14：S88-93的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01443
如方案14中所示合成S85-S93。如下为合成实施例。 
S85的合成：将S26(10mmol)，二碳酸二叔丁酯(11mmol)和三乙 胺(12mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在室温下搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤并且用二氯甲烷(2×15ml)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层并且在真空中浓缩而得到S85，为无色油状物(2.90g，98％产率)。 
S86的合成：向在-78℃下S85(2.36g，8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中滴加BBr3(1.0M在二氯甲烷中的溶液)(18ml，18mmol)。将该溶液温至室温并且用甲醇(100ml)猝灭并且在真空中浓缩。通过柱色谱纯化产物S86。 
S87的合成：在0℃下向S86(6mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入三乙胺(7mmol)，随后加入三氟甲磺酰基酸酐(7mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟并且用水(10ml)使反应混合物猝灭。用二氯甲烷(2×15ml)萃取水层并且用硫酸镁干燥合并的有机层且在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物而得到S87，产率75％。 
S88的合成：将S87(1mmol)，吗啉(8ml)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mol％)，2-(二-叔-丁基膦基)-联苯(20mol％)和磷酸钾(1.2mmol)的混合物在80℃下的密封试管内加热12小时。将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释并且用水(10ml)洗涤。用二氯甲烷(2×15ml)萃取水层并且用硫酸镁干燥合并的有机层且在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物而得到S88，产率81％。 
S89的合成：将S87(1mmol)，苯硫醇(2mmol)和i-Pr2NEt(2mmol)在CH3CN(20ml)中的溶液在80℃下加热18小时。在冷却后，加入乙酸乙酯(30ml)且然后用1N HCl，水和1N NaOH洗涤。在用Na2SO4干燥后，浓缩该溶液。通过色谱法纯化产物S89，产率59％。或者，通过使用i-Pr2NEt/Pd2(dba)3/xantphos作为催化剂回流S87与在二噁烷中的苯硫醇10小时合成S89。 
S90的合成：向S87(1.0mmo)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入K2CO3(2mmol)，苯基硼酸(1mmol)和Pd(Ph3P)4(0.11mmol)并且将该混合物在90℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至25℃，用CH2Cl2(30mL)稀释，用水(10mL)洗涤并且在真空中蒸发有机相至干。 通过柱色谱纯化而得到S90，产率40％。 
S92的合成：向S87(1.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氰化锌(1mmol)和Pd(Ph3P)4(0.11mmol)。搅拌该反应混合物并且在100℃下加热1小时，随后冷却，用水(50mL)和2M硫酸(5mL)稀释且用EtOAc(3×)萃取。用盐水(2×)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中蒸发。通过硅胶柱色谱纯化产物S92，产率80％。 
方案15：S94-100的合成 
S94的合成：在0℃下向S86(1mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入乙酸酐(1.2mmol)和三乙胺(1.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O洗涤。在用Na2SO4干燥后，蒸发溶剂并且将产物S94(通过MMR证实产率98％)不经进一步纯化用于下一步反应。 
S95的合成：向搅拌的S84(0.5mmol)在苯(20ml)中的溶液中滴加无水AlCl3(0.6mmol)。将该反应混合物回流5小时并且倾倒在碎冰(10g)上。萃取和浓缩后，通过硅胶柱色谱纯化产物S95，产率83％。 
S96的合成：向S86(0.1mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入NaI(10mg，过量)和氯胺-T(0.3mmol)。将该反应混合物搅拌30分钟并且用Na2S2O3溶液猝灭。蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱纯化产物，为一 -碘化或二-碘化产物的混合物，合并产率为60％。 
S97的合成：将S86(3mmol)加入到浓H2SO4(2ml)。向搅拌的混合物中缓慢滴加浓HNO3(2ml)。在10分钟后，将该反应混合物倾倒在碎冰(5g)上并且用Na2CO3中和至pH＝7。通过用EtOAc萃取收集Boc-脱保护的硝基中间体并且通过与Boc2O反应转化回S97。通过硅胶柱色谱纯化得到S97，产率78％。 
S98的合成：使用H2气使S97(2mmol)和10％Pd/C(0.1g)在甲醇(20ml)中的混合物发泡2小时。在过滤和浓缩后，将胺产物不经进一步纯化用于下一步反应。 
S99和S100的合成：将S98(1mmol)溶于HCl水溶液(2mmolHCl，10ml H2O)。在0℃下向该溶液中缓慢加入亚硝酸钠(1mmol)在水(5ml)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下滴加在水(2ml)中的NaN3(2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取产物并且用饱和碳酸氢钠和水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并且浓缩至得到粗产物S98。进行硅胶柱纯化而得到产物，产率71％。类似地，合成S99，产率60％。 
如方案16中所示进行S101，S102和S103(也分别称作ARM101，ARM102和ARM103)的合成。下面是合成实施例。 
方案16：ARM101，ARM102和ARM103的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01471
S101的合成：将S68(165mg.1mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入三光气(150mg，0.5mmol)和吡啶(0.5ml，过量)并且在0℃下搅拌1小时。无需纯化，在0℃下用1-胡椒基哌嗪(233mg，1.1mmol)处理反应混合物中得到的S68-光气。在0℃下搅拌1小时后，用H2O(2×10ml)，1N HCl(2×10ml)和饱和NaHCO3(2×10ml)洗涤该反应混合物并且在减压下除去溶剂。通过SiO2柱色谱纯化而得到具有80％产率的ARM101。通过核磁共振(NMR)，质谱(MS)和/或元素分析证实产物结构。 
S102的合成：使用用于合成S101相同的方法由S68合成S102，但用哌啶取代1-胡椒基哌嗪。通过核磁共振(NMR)，质谱(MS)和/或元素分析证实产物结构。 
S103的合成：使用用于合成S101相同的方法由S68合成S103，但用N-Boc 1-哌嗪取代1-胡椒基哌嗪，并且在随后的步骤中使用三氟乙酸(TFA)使Boc基团脱保护。通过核磁共振(NMR)，质谱(MS)和/或元素分析证实产物结构。 
方案17：ARM104的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01481
如方案17中所示进行S104(ARM104)的合成。下面是合成实施例。将ARM036(S36)(27mg，0.1mmol)，50％H2O2(1ml)和MeOH(3ml)的混合物在室温下搅拌2天而生成ARM104产物。将质谱(MS)用于监测ARM036消失和产物ARM104出现。在减压下除去溶剂并且通过重结晶纯化产物。最终得到26mgARM104，纯度85％。通过核磁共振(NMR)和/或MS测定终产物结构。 
方案18：ARM105的合成 
如方案18中所示进行S105(ARM105)的合成。下面是合成实施例：向在0℃下搅拌的S68(80mg，0.48mmol)和吡啶(0.1ml，过量)在CH2Cl2(50ml)中的溶液中滴加CH3O-C(O)C(O)Cl(70mg，0.58mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时并且用1N HCl、饱和碳酸氢钠和水洗涤。除去溶剂并且通过SiO2柱色谱进行纯化而产生ARM105产物，为白色固体(产率：95mg，94％)。 
方案19：ARM107的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01492
如方案19中所示进行S107(ARM107)的合成。下面是合成实施例：向在MeOH(20ml)中的S26(180mg，0.92mmol)中加入30％CH2O溶液(1.5ml，过量)和氰基硼氢化钠(NaBCNH3)(0.4g，过量)。将该反应混合物在室温下搅拌并且通过添加几滴1N HCl将溶液的pH维持在pH4-5左右。在3小时后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于20ml乙酸乙酯并且用H2O和饱和NaHCO3(2×10ml)洗涤。除去溶剂并且通过SiO2 柱色谱纯化ARM107而得到如下产率：170mg，93％。 
方案20：ARM108的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01493
如方案20中所示进行S108(ARM108)的合成。下面是合成实施例：将N-苄氧羰基-甘氨酸(Cbz-Gly，129mg，0.61mmol)，二异丙基- 碳二亚胺(DIC，90mg，0.71mmol)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，70.4mg，0.71nmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加入S26(100mg，0.51mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。在用1NCl(2×10ml)和饱和NaHCO3溶液(2×10ml)洗涤后，通过蒸发除去溶剂。通过SiO2柱色谱纯化产物ARM10而得到如下产率：120mg，61％。 
方案21：ARM109的合成 
如方案21中所示进行S109(ARM109)的合成。下面是合成实施例：用1ml 30％HBr/CH3CO2H处理在CH2Cl2(5ml)中的ARM108(40mg，0.1mmol)。在室温下搅拌过夜后，在减压下蒸发该反应混合物。将残余物溶于MeOH(3ml)并且用氧化丙烯(1ml)处理。在减压下除去溶剂而得到粗的ARM109，通过溶于0.15N HCl H2O溶液(3.5ml)，随后用乙酸乙酯洗涤(3ml)和蒸发进一步纯化。ARM109的产率为28.3mg，95％(白色粉末，HCl盐)。 
方案22：ARM110的合成 
如方案22中所示进行S110(ARM110)的合成。下面是合成实施例：将S26(100mg，0.51mmol)和1-溴乙酸甲酯(100mg，1,2eq.)和吡啶(50mg)在DMF(DMF为何物？)(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并且用饱和NaHCO3溶液(2×10ml)和H2O(2×10ml)洗涤。通过SiO2柱色谱纯化产物ARM110，为油状物， 得到如下产率：32mg，23％。 
方案23：ARM111的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01511
如方案23中所示进行S111(ARM111)的合成。下面是合成实施例：向ARM110(16mg，0.06mmol)在MeOH(2ml)中的混合物中加入1NNaOH(0.1ml)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将残余物溶于H2O(10ml)。用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤水相并且用1N HCl酸化至pH＝4。在减压下除去溶剂而得到粗的ARM111。使用乙醇除去NaCl而得到纯的ARM111，为固体，具有如下产率：13mg，87％。 
方案24：Arm112的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01512
如方案24中所示进行S112(ARM112)的合成。下面是合成实施例：在0℃下向S26(100mg，0.51mmol)和吡啶(100mg)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中滴加SO2Cl2(89mg，1.2eq.)并且在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将残余物溶于5.5ml NaOH溶液(5ml H2O+0.5ml 1N NaOH)。用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤水溶液并且用1N HCl酸化至pH 4。用乙酸乙酯(3×5ml)萃取水相并且在减压下蒸发乙酸乙酯相而得到ARM 112，为粉末，产量为9mg。 
方案25：ARM113的合成 
如方案25中所示进行S113(ARM113)的合成。下面是合成实施例：用CH3I(200mg，过量)处理在乙酸乙酯(2ml)中的ARM107(45mg，0.21mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并且通过过滤收集产物ARM113，为白色固体，得到如下产率：69mg，97％。 
方案25A：Arm114的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01522
如方案25A中所示进行S114(ARM114)的合成。下面是合成实施例。将在CH2Cl2(50ml)中的S26(195mg，1mmol)冷却至0℃。向该溶液中加入三光气(150mg，0.5mmol)和吡啶(0.5ml，过量)并且在0℃下搅拌1小时。无需纯化，在0℃下用N-Boc 1-哌嗪(200mg，1.1mmol)处理反应混合物中得到的S26-光气。在0℃下搅拌1小时后，用H2O(2×10ml)，1N HCl(2×10ml)和饱和NaHCO3(2×10ml)洗涤反应混合物并且在减压下除去溶剂。通过SiO2柱色谱纯化而得到ARM114，产率为80％。 
方案26：Arm115的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01523
如方案26中所示进行S115(ARM115)的合成。下面是合成实施例：将ARM114(200mg，0.49mmol)和Lawesson试剂(400mg)在甲苯(50ml) 中的混合物在90℃下搅拌5小时。将该混合物冷却至室温并且用饱和NaHCO3(2×20ml)洗涤。通过SiO2柱色谱纯化产物ARM115而得到如下产率：160mg，75％。 
方案27：Arm116的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01531
如方案27中所示进行S116(ARM116)的合成。下面是合成实施例：将ARM115(10mg，0.02mmol)和三氟乙酸(TFA，0.5ml)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂而产生ARM116，具有如下产率：6mg，92％。 
方案28：Arm117的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01532
如方案28中所示进行S117(ARM117)的合成。下面是合成实施例：将ARM057(200mg，0.71mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中加入在CH2Cl2(1ml)中的1M BBr3并且将该混合物在-78℃下搅拌2小时且然后温至室温下过夜。用1N HCl(2×10ml)和H2O(1×10ml)洗涤该混合物。在除去溶剂后，通过SiO2柱色谱纯化产物ARM117而得到如下产率：60mg，33％。 
方案29Arm118的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01541
如方案29中所示进行S118(ARM118)的合成。下面是合成实施例：用BODIPY TMR-X，SE(Molecular Probes Inc.)(4mg，0.006mmol)将在CH2Cl2(3ml)中的S26(3.6mg，0.018mmol)处理3小时。用0.01N HCl(2×1ml)和饱和NaHCO3(2×1ml)洗涤该混合物。在减压下除去溶剂而得到纯的ARM118(98％)。 
方案30：ARM119的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01542
如方案30中所示进行S119(ARM119)的合成。下面是合成实施例：将ARM107(50mg，0.24mmol)，50％H2O2(1ml)，MeOH(3ml)的混合物在室温下搅拌2天(将质谱用于检测ARM107消失和产物形成)。在减压下除去溶剂而得到ARM110，具有如下产率：26mg，45％。 
方案31：ARM120和ARM121的合成 
Figure DEST_PATH_S2006800395739D01551
如方案31中所示进行S120(ARM120)和S121(ARM121)的合成。下面是合成实施例：将S26(195mg，1mmol)，苄基溴(1.1mmol)和Na2CO3(10mmol)在DMF(10ml)中的混合物搅拌过夜。将乙酸乙酯(30ml)加入到该反应体系中且然后用H2O(4×10ml)洗涤。在减压下浓缩有机相并且通过柱色谱纯化残余物而得到S121，为白色粉末，具有如下产率：280mg，98％。类似地，但使用4-OH-苄基溴而非苄基溴合成S120。 
S122(ARM122)(LB21300-30)的合成。下面是合成实施例：在0℃向下化合物S26(250mg，1.28mmol，1当量)在CH2Cl2(50mL)中的冷溶液中加入DIEA(0.67mL，3.8mmol，3.0当量)，随后加入乙酰氧基乙酰氯(0.17mL，1.58mmol，1.24当量)。然后将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟，用1.0MHCl水溶液(100mL)稀释并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。洗涤合并的有机层(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用极性增加的0-50％在乙酸乙酯中的石油醚梯度洗脱。合并相关级分而得到所需的化合物(350mg，93％)。 
S123(ARM123)(LB21300-34)的合成。下面是合成实施例：在23℃下向化合物S122(287mg，0.97mmol，1当量)在MeOH(5mL)和THF(8mL)中的溶液中加入LiOH(140mg，3.33mmol，3.44当量在5mLH2O中)。将该反应混合物在23℃下搅拌20分钟，用1.0M HCl水溶液(100mL)稀释并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。洗涤合并的有机层(H2O，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用极性增加的0-70％在乙酸乙酯中的石油醚梯度洗脱。合并相关级分而得到S123(244mg，100％)。 
实施例5 高通量筛选方法 
已经研发了筛选生物活性小分子的测定法。这些测定法基于FKBP12蛋白与RyR的再结合。 
通过在包被了谷胱甘肽的96-孔平板上固定FKBP12.6(GST-融合蛋白)研发用于小分子高通量筛选的高效测定法。将PKA-磷酸化ryanodine受体2型(RyR2)加载在FKBP12.6-包被的平板上，并且与不同浓度(10-100nM)的JTV-519类似物一起孵育30分钟。此后，洗涤平板以便除去未结合的RyR2，且然后与抗-RyR2抗体一起孵育30分钟。再次洗涤平板以便除去未结合的抗-RyR2抗体，且然后用荧光标记的二次抗体处理。通过自动荧光平板读出器读取平板的结合活性。 
在可替代选择的测定法中，在有32P-ATP存在下使RyR2PKA-磷酸化。在有不同浓度(10-100nM)JTV-519类似物存在下将放射性PKA-磷酸化RyR2加载在FKBP12.6-包被的96-孔平板上30分钟。洗涤平板以便除去未结合的放射性标记的RyR2，且然后通过自动平板读出器读取。 
实施例6ARM036化合物对hERG电流的作用 
使用培养的已经用hERG cDNA稳定转染的人胚肾293(HEK 293)细胞研究本发明化合物对hERG电流的作用。HEK 293细胞不表达内源性hERG。用包含hERG cDNA和新霉素抗性基因的质粒转染HEK293细胞。通过在有G418存在下培养细胞选择稳定的转染子。通过在有G418存在下连续培养维持选择压力。在补充了10％胎牛血清，199U/ml青霉素G钠，10μg/mL硫酸链霉素和500μg/mL G418的Dulbecco改进的Eagle培养基/Nutreint Mizture F-12(D-MEM/F-12)中培养细胞。在35mm平皿中培养用于电生理学的细胞。 
在室温下(18℃-24℃)进行电生理学记录(使用全细胞膜片钳法)。细胞各自作为其自身的对照组。在两种浓度下评价ARM0036的作用：10和100μM。在至少三种细胞(n≥3)中测试每种浓度。将90nM西沙必利(购自TOCRIS Bioscience)用作hERG阻滞的阳性对照。为了进行记录，将细胞转入记录室并且与媒介物对照溶液超融合。用于全细胞记录的膜片吸液溶液包含130mM天冬氨酸钾，5mM MgCl2，5mM EGTA， 4mM ATP和10mM HEPES。使用KOH将pH调整至7.2。分批制备吸移溶液，等分并且冷冻储存。融化新鲜的等分部分并且每天使用。使用P-97微量吸移管拔具(Sutter Instruments，Novato，CA)由玻璃毛细管制成膜片吸移管。将商品膜片钳放大器用于全细胞记录。在数字化前，在取样频率五分之一处对电流记录进行低通滤波。 
使用具有在10秒间隔重复的固定振幅的脉冲波形，从-80mV保持电位开始测定hERG电流的启动和稳态(steady stae)阻滞(条件前脉冲：+20mV，2秒；测试脉冲：-50mV，2秒)。在达到-50mV的2秒阶段过程中测量峰值尾电流。将稳态维持至少30秒，此后施用测试化合物或阳性对照。监测峰值尾电流，直到达到新的稳态。以递升次序蓄积施用测试化合物浓度，但在施用之间无清除期。 
使用pCLAMP(Vre.8.2)程序(Axon Instruments，Union City，CA)组进行数据采集和分析。通过限制随时间改变的恒定速率确定稳态(线性时间依赖性)。在施用测试或对照化合物之前和之后的稳态用于计算在各浓度下抑制的电流百分比。使浓度-响应数据拟合如下形式的等式： 
％阻滞＝{1-1/[测试]/IC50)N]}×100 
其中[测试]为测试化合物浓度，IC50(抑制浓度50)为产生半数最大抑制的测试化合物浓度，N为希尔系数且％阻滞为在每种测试化合物浓度下抑制的hERG电流百分比。使用用于Excel 2000(Microsoft，Redmond，WA)的解算器加入(Solver add-in)进行解非线性平方拟合。就某些化合物而言，不能测定IC50，因为所用测试化合物的最高浓度无法将hERG通道阻断50％或50％以上。 
实施例7 不同化合物对hERG电流的作用 
测试本发明多种化合物对hERG电流的作用。测试化合物为：ARM036-Na ARM047，ARM048，ARM050，ARM057，ARM064，ARM074，ARM075，ARM076，ARM077，ARM101，ARM102，ARM103，ARM104，ARM106，ARM107和ARM26。通过比较，还测试了JTV-519(在图中称作ARM0XX)对hERG电流的作用。使用PatchXpress 7000A(Molecular Devices)自动平行 膜片钳系统进行电生理学记录。在0.01，0.1，1和10mM下测试每种化合物，其中在2种细胞中测试每种浓度(n＞2)。接触每种浓度的持续时间为5分钟。实验方案的其它方面基本上与实施例6中所述的那些类似。就某些化合物而言，不能测定IC50，因为所用的测试化合物的最高浓度无法将hERG通道阻断50％或50％以上。 
将本文引述的所有公开文献、参考文献、专利和专利申请完整地引入作为参考，其引用程度就如同将每一所示的申请、专利或专利申请特别和单独完整地引入作为参考的程度。 
尽管为清楚和理解的目的在一定程度上详细描述了上述本发明，但是本领域技术人员可以理解，根据对披露内容的阅读，可以在不脱离待批权利要求的本发明确切范围情况下在形式和细节上进行各种改变。 

Claims (32)

1.选自下列亚组的化合物，及其对映体、非对映体、互变异构体、以及药学上可接受的盐：
(a)式I-h：
(式I-h)
其中W为S或O；
其中R′和R”各自为H或C1-6烷氧基，其中，R′和R”中的至少一个为H；
R15和R16独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氨基和苯基；其中C1-6烷基各自可以未被取代或被下列取代基取代：咪唑基、或被-OH选择性取代的苯基；或者R15及R16和与它们键合的N一起可以构成可以未被取代或被下列取代基取代的哌嗪或哌啶：C1-6烷基、C1-6烷基苯基、苯基、或(C＝O)ORa，其中Ra为叔-丁基；
n为0，1或2；或者
(b)式I-j：
Figure FSB00001039292800012
(式I-j)
其中R′和R”各自为H，OH或C1-6烷氧基，其中，R′和R”中的至少一个为H；
R17为-NR15R16或OR15；
R15和R16各自为H，苯基或C1-6烷基；其中，C1-6烷基各自可以未被取代或被吡啶基取代；和
n为0，1或2；
条件是以下化合物被排除：
在上式中，R1＝H或OR′，位于苯环上的3或4位，R′＝C1-6烷基；R2＝H；R3＝H；R4＝羧基；且其中m＝0，1或2；或者
c)式I-k：
Figure FSB00001039292800022
(式I-k)
其中R′和R”各自为H或C1-6烷氧基，其中，R′和R”中的至少一个为H；
p为1，2，3或4；
R18为苯基或-(C＝O)OR15，其中苯基可以被下列取代基取代：ORa，C(＝O)ORa，C(＝O)Ra，或OC(＝O)Ra，其中Ra是氢或C1-6烷基；R15为H或C1-6烷基；
n为0，1或2。
2.具有下式的化合物：
Figure FSB00001039292800023
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2所述的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。
4.权利要求1所述的化合物，具有式I-k结构：
Figure FSB00001039292800031
(式I-k)
其中R′、R″、n和p如权利要求1所定义；
R18为苯基或-(C＝O)OR15，其中苯基可以被-OH取代，R15为H或C1-6烷基；
及其对映体、非对映体、互变异构体、以及药学上可接受的盐。
5.权利要求4所述的化合物，具有下式结构：
Figure FSB00001039292800032
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求5所述的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。
7.权利要求4所述的化合物，具有下式结构：
Figure FSB00001039292800033
Figure FSB00001039292800041
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1所述的化合物，具有式I-h结构：
Figure FSB00001039292800042
(式I-h)
其中W、R′、R″、R15、R16和n如权利要求1中所述；
及其对映体、非对映体、互变异构体、以及药学上可接受的盐。
9.权利要求8所述的化合物，具有下式：
Figure FSB00001039292800043
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9所述的化合物，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。
11.权利要求8所述的化合物，其中R′和R”独立地选自H，-OH和OMe；且n为0。
12.权利要求11所述的化合物，其中W为O。
13.权利要求12所述的化合物，其中R15和R16独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氨基和苯基；其中C1-6烷基各自可以未被取代或被苯基或咪唑基取代；且任选R15及R16和与它们键合的N一起可以构成未被取代或被下列取代基取代的哌嗪或哌啶：C1-6烷基、C1-6烷基苯基、苯基、或(C＝O)ORa，其中Ra为叔丁基。
14.权利要求12所述的化合物，其中R′为H或OMe和R”为H。
15.具有下式结构的化合物：
Figure FSB00001039292800061
Figure FSB00001039292800071
Figure FSB00001039292800081
或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1所述的化合物，具有式I-j结构：
Figure FSB00001039292800091
(式I-j)
其中R′、R″、R17和n如权利要求1中所述；
及其对映体、非对映体、互变异构体、以及药学上可接受的盐。
17.权利要求16所述的化合物，其中R17为-OH，-OMe，-NEt2，-NHEt，-NHPh，-NH2或-NHCH2-吡啶基。
18.权利要求16所述的化合物，其为具有下式结构的化合物：
Figure FSB00001039292800092
Figure FSB00001039292800101
或其药学上可接受的盐。
19.具有下式结构的化合物：
Figure FSB00001039292800111
或其药学上可接受的盐。
20.具有选自下组的结构的化合物：
Figure FSB00001039292800112
Figure FSB00001039292800131
Figure FSB00001039292800141
Figure FSB00001039292800151
Figure FSB00001039292800171
Figure FSB00001039292800191
Figure FSB00001039292800201
Figure FSB00001039292800211
Figure FSB00001039292800221
Figure FSB00001039292800231
或其药学上可接受的盐。
21.药物组合物，包含根据权利要求1-20任意一项的化合物，和至少一种选自抗氧化剂，芳香剂，缓冲剂，粘合剂，着色剂，崩解剂，稀释剂，乳化剂，赋形剂，膨胀剂，香味改善剂，胶凝剂，助流剂，防腐剂，透皮吸收促进剂，增溶剂，稳定剂，悬浮剂，甜味剂，张力剂，媒介物和增粘剂的添加剂。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合物以胶囊、颗粒、粉剂、溶液、混悬液或片剂的形式呈现，并被设计成通过口服，舌下，口含，非肠道，静脉内，透皮，吸入，鼻内，阴道，肌内或直肠方式给药的形式。
23.一种制备药物组合物的方法，所述组合物用于治疗或预防与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR相关的障碍或疾病，其中所述的障碍或疾病选自心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征；该方法包括将根据权利要求1-20任意一项的化合物与至少一种选自抗氧化剂，芳香剂，缓冲剂，粘合剂，着色剂，崩解剂，稀释剂，乳化剂，赋形剂，膨胀剂，香味改善剂，胶凝剂，助流剂，防腐剂，透皮吸收促进剂，增溶剂，稳定剂，悬浮剂，甜味剂，张力剂，媒介物和增粘剂的添加剂混和。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的心脏障碍和疾病选自不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。
25.权利要求24所述的方法，其中所述的不规则的心跳紊乱和疾病和运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病选自房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速；及其运动诱发的变化形式。
26.权利要求23所述的方法，其中所述的骨骼肌障碍和疾病选自骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。
27.权利要求23所述的方法，其中所述的认知障碍和疾病选自阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。
28.根据权利要求1-20任意一项的化合物或根据权利要求21或22的药物组合物在制备用于治疗或预防与调节在细胞中起作用的钙通道的RyR相关的障碍或疾病的药物中的用途，其中所述的障碍或疾病选自心脏障碍和疾病，骨骼肌障碍和疾病，认知障碍和疾病，恶性体温过高，糖尿病和婴儿猝死综合征。
29.权利要求28所述的用途，其中所述的心脏障碍和疾病选自不规则的心跳紊乱和疾病；运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病；心源性猝死；运动诱发的心源性猝死；充血性心力衰竭；慢性阻塞性肺疾病；和高血压。
30.权利要求29所述的用途，其中所述的不规则的心跳紊乱和疾病和运动诱发的不规则的心跳紊乱和疾病选自房性和室性心律失常；心房和心室纤维性颤动；房性和室性快速型心律失常；房性和室性心动过速；儿茶酚胺能多形性室性心动过速；及其运动诱发的变化形式。
31.权利要求28所述的用途，其中所述的骨骼肌障碍和疾病选自骨骼肌疲劳，运动诱发的骨骼肌疲劳，肌营养不良症，膀胱障碍和失禁。
32.权利要求28所述的用途，其中所述的认知障碍和疾病选自阿尔茨海默氏病，记忆丧失和依赖年龄的记忆丧失形式。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US8022058B2 (en) * 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
JP2007525165A (ja) * 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
SI2250159T1 (sl) 2008-03-03 2012-04-30 Armgo Pharma Inc Postopek za pripravo benzotiazepinov iz gama-amino alkilbenzenov
AU2008243144A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-20 Quark Technologies Australia Pty Ltd Improvements in Radiopharmaceutical Purification
JP4808825B2 (ja) * 2009-02-25 2011-11-02 昇 金子 １，４−ベンゾチアゼピン−１−オキシド誘導体、及びそれを用いた医薬組成物
EP2418950A4 (en) * 2009-04-15 2012-10-24 State Of Oregon By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State Unv COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF CALCIUM RELEASE CHANNELS
CN101812523B (zh) * 2010-04-09 2012-08-22 广州益善生物技术有限公司 Ryr1基因snp检测特异性引物、液相芯片和检测方法
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
US9464322B2 (en) 2011-09-09 2016-10-11 University Of Kentucky Research Foundation Methods for diagnosing and treating alzheimer's disease (AD) using the molecules that stabilize intracellular calcium (Ca2+) release
EP2708535A1 (en) 2012-05-11 2014-03-19 Les Laboratoires Servier Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US9572528B1 (en) 2012-08-06 2017-02-21 Los Angeles Biomedical Research Insitute at Harbor-UCLA Medical Center Monitor for SIDS research and prevention
WO2016168694A1 (en) * 2015-04-15 2016-10-20 Ohio State Innovation Foundation Engineered calmodulin for treatment of ryanopathies
ES2643856B1 (es) * 2016-05-24 2018-08-03 Universidad Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Triazoles para la regulación de la homeostasis de calcio intracelular
EP3554258B1 (en) 2016-12-15 2023-07-19 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods that modulate phosphorus or enzymes in a companion animal
MX2020000090A (es) * 2017-07-06 2020-08-06 Childrens Medical Center Composiciones y metodos para tratar o prevenir la taquicardia ventricular polimorfica catecolaminergica.
CN108588085B (zh) * 2018-05-30 2021-11-09 上海市第十人民医院 恶性心律失常的筛查试剂盒、动物模型的建立方法及应用
US11129871B1 (en) 2018-06-19 2021-09-28 Washington University Compositions and methods for treating and preventing endoplasmic reticulum (ER) stress-mediated kidney diseases
TWI827866B (zh) * 2019-07-22 2024-01-01 日商埃塔斯製藥股份有限公司 有光學活性的1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法
WO2022150603A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Armgo Pharma, Inc. Crystalline forms of a ryanodine receptor modulator and uses thereof
US11717526B2 (en) 2021-05-20 2023-08-08 Armgo Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a ryanodine receptor modulator and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1063491A (zh) * 1990-12-28 1992-08-12 金子升 1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物
WO2005037195A2 (en) * 2003-10-07 2005-04-28 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1060786A (en) * 1963-10-09 1967-03-08 Wander Ag Dr A Process for the preparation of lactams
US3519647A (en) 1966-10-12 1970-07-07 Squibb & Sons Inc 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepines
EP0150996B1 (en) * 1984-01-27 1988-01-07 Ajinomoto Co., Inc. Manufacture of heptanoic acid derivatives
EP0238700B1 (en) 1986-03-27 1991-01-23 Topy Industries, Limited Carbon monoxide oxidizing catalyst
US4567254A (en) * 1984-09-19 1986-01-28 Kikkoman Corporation Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof
JPS6260A (ja) 1985-02-26 1987-01-06 Ajinomoto Co Inc シクロペンテニルヘプタン酸誘導体の製造方法
US4841055A (en) * 1985-03-25 1989-06-20 Japan Tobacco Inc. Desmosine derivatives and reagent for preparing artificial antigens
US4723012A (en) * 1985-03-25 1988-02-02 Japan Tobacco Inc. Desmosine derivatives having a disulfide bond and preparation of artificial antigen using the same
US6956032B1 (en) * 1986-04-18 2005-10-18 Carnegie Mellon University Cyanine dyes as labeling reagents for detection of biological and other materials by luminescence methods
JPS63227599A (ja) 1987-03-14 1988-09-21 Kirin Brewery Co Ltd アンスラサイクリン化合物およびその用途
US5179125A (en) * 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) * 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
DE58901634D1 (de) * 1988-11-05 1992-07-16 Bayer Ag Verfahren zur kernchlorierung von aromatischen kohlenwasserstoffen.
JPH0662567B2 (ja) 1988-12-27 1994-08-17 麒麟麦酒株式会社 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
US5223508A (en) * 1988-12-27 1993-06-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure
US5272164A (en) 1988-12-27 1993-12-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Carboximidamide derivatives
US5142647A (en) 1989-04-18 1992-08-25 Japan Tobacco, Inc. Magnus measuring apparatus
CA1341094C (en) * 1989-09-25 2000-09-05 Ronald G. Worton Diagnosis for malignant hyperthermia
ES2084706T3 (es) * 1989-09-30 1996-05-16 Kirin Brewery Metodo de produccion de plantones.
US5075293A (en) 1989-10-10 1991-12-24 The Dow Chemical Company ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides
US5153184A (en) 1989-10-10 1992-10-06 Dowelanco ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides
KR940000166B1 (ko) * 1989-11-09 1994-01-08 니혼다바고 상교오 가부시기가이샤 신규 글루코사민 유도체 및 이것을 막 구성성분으로서 함유한 리포솜
US4963671A (en) 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
WO1991009851A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-11 Japan Tobacco Inc. 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative
KR920701200A (ko) * 1990-03-30 1992-08-11 미즈노 시게루 신규의 4h-3,1-벤조옥사진-4-온 유도체
JP2651043B2 (ja) * 1990-07-10 1997-09-10 麒麟麦酒株式会社 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
US5082847A (en) 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5064810A (en) 1990-09-14 1991-11-12 Jeffrey Askanazi Use of branched chain amino acids to effect diaphragm contractility and fatigue
DE4102103A1 (de) * 1991-01-25 1992-08-20 Bayer Ag Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5332734A (en) 1991-04-10 1994-07-26 Japan Tobacco, Incorporated Oxazinone derivative
US5182272A (en) * 1991-05-03 1993-01-26 G. D. Searle & Co. 8-substituted-dibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides, pharmaceutical compositions, and methods for treating pain
US5180720A (en) * 1991-05-03 1993-01-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain
US5476780A (en) 1991-07-04 1995-12-19 Japan Tobacco, Inc. Method for culturing T precursor cells under conditions of high oxygen concentration
WO1993007129A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Remedy for osteoporosis and diazepine compound
AU3143593A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 G.D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepines or dibenzothiazepines and their use as prostaglandin E2 antagonists
MX9300433A (es) * 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
JP2667351B2 (ja) 1992-03-24 1997-10-27 麒麟麦酒株式会社 食餌脂質消化吸収阻害剤および飲食品
US5387684A (en) * 1992-03-25 1995-02-07 The Green Cross Corporation Isoindazole compound
JP3093419B2 (ja) 1992-03-30 2000-10-03 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US5304644A (en) * 1992-04-15 1994-04-19 G. D. Searle & Co. 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- and/or 9 substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain
US5478832A (en) 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds
RU94046317A (ru) 1992-07-02 1996-10-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко. Новое синтетическое промежуточное соединение для получения производных и способы получения производных аминокислот
WO1994004523A1 (en) * 1992-08-21 1994-03-03 Japan Tobacco Inc. Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
SK280522B6 (sk) 1992-11-09 2000-03-13 The Boots Company Plc Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepínov, s
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
ZA94284B (en) * 1993-01-27 1994-08-17 Shionogi & Co Process for preparing benzothiazepine derivatives
ZA941003B (en) * 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
US5780441A (en) 1993-04-15 1998-07-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Sphingoglycolipid compounds and therapeutic uses thereof
US5461047A (en) 1993-06-16 1995-10-24 G. D. Searle & Co. 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5354747A (en) 1993-06-16 1994-10-11 G. D. Searle & Co. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
EP0677581A4 (en) 1993-08-19 1995-12-06 Japan Tobacco Inc DNA WHICH CODES THE PLANT-BASED ATP-DEPENDENT FRUCTOSE-6-PHOSPHATE-1-PHOSPHOTRANSFERASE, A RECOMBINANT VECTOR CONTAINING THE SAME, AND A METHOD FOR CHANGING THE SUGAR CONTENT OF A PLANT PLANT THROUGH PLANT.
FR2709753B1 (fr) 1993-09-09 1995-12-01 Hoechst Lab Nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
JPH08127594A (ja) * 1993-11-10 1996-05-21 Mochida Pharmaceut Co Ltd Ｆａｓ抗原に結合する新規蛋白質およびそれをコードするＤＮＡ
CA2153498A1 (en) * 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
US6897295B1 (en) * 1993-11-10 2005-05-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Antibodies and fragments thereof to Fas ligand and Fas ligand derived polypeptides
JP3914272B2 (ja) * 1993-12-28 2007-05-16 中外製薬株式会社 アドゼベリンをコードする遺伝子
JP2706755B2 (ja) * 1994-02-10 1998-01-28 日本たばこ産業株式会社 新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体
US5457182A (en) 1994-02-15 1995-10-10 Merck & Co., Inc. FK-506 cytosolic binding protein, FKBP12.6
US5449675A (en) 1994-06-09 1995-09-12 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine urea compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US20040175814A1 (en) 1994-06-15 2004-09-09 Kirin Beer Kubushiki Kaisha Novel transferase and amylase, process for producing the enzymes, use thereof, and gene coding for the same
DE69535865D1 (de) * 1994-06-15 2008-11-27 Kirin Brewery Transferase und Amylase, Verfahren zur Herstellung dieser Enzyme, ihre Verwendung und kodierende Gene
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
US5767247A (en) 1994-11-11 1998-06-16 Noboru Kaneko Anti-annexin-V monoclonal antibodies, and preparation and use thereof
WO1996016062A1 (fr) 1994-11-18 1996-05-30 Japan Tobacco Inc. Remede contre l'osteoporose et compose de triazepine
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
US6660837B1 (en) 1995-09-14 2003-12-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Modified protein derived from protein kinase N
JP3193301B2 (ja) * 1995-09-14 2001-07-30 麒麟麦酒株式会社 生理活性タンパク質ｐ１６０
US5906819A (en) * 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
US5866341A (en) * 1996-04-03 1999-02-02 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for screening drug libraries
JP4331264B2 (ja) 1996-07-08 2009-09-16 協和発酵キリン株式会社 カルシウムレセプター活性化合物
JP3861187B2 (ja) * 1996-08-02 2006-12-20 住友精化株式会社 チアゼピン誘導体の製造方法
US6111072A (en) 1996-08-26 2000-08-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein human mDia and gene encoding same
DE69732628T2 (de) * 1996-12-12 2005-12-29 Kirin Beer K.K. Beta 1-4 n-acetylglucosaminyltransferase sowie das für diese kodierende gen
TW555562B (en) * 1996-12-27 2003-10-01 Kirin Brewery Method for activation of human antigen-presenting cells, activated human antigen-presenting cells and use thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
JP3521382B2 (ja) 1997-02-27 2004-04-19 日本たばこ産業株式会社 細胞間接着及びシグナル伝達を媒介する細胞表面分子
US7112655B1 (en) 1997-02-27 2006-09-26 Japan Tobacco, Inc. JTT-1 protein and methods of inhibiting lymphocyte activation
JP3885177B2 (ja) 1997-03-26 2007-02-21 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6011036A (en) 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19722317C1 (de) 1997-05-28 1998-10-08 Boehringer Ingelheim Int Das Protein des humanen Ryanodinrezeptors vom Typ 3 sowie dafür kodierende DNA-Moleküle
AUPO941497A0 (en) 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
US20030064406A1 (en) * 1997-10-08 2003-04-03 Noboru Kaneko Process for analyzing annexin-V in urine, and application thereof
GB9724813D0 (en) 1997-11-25 1998-01-21 Univ Nottingham Reducing muscle fatigue
JP2959765B2 (ja) * 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
US6562618B1 (en) * 1997-12-25 2003-05-13 Japan Tobacco, Inc. Monoclonal antibody against connective tissue growth factor and medicinal uses thereof
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6051714A (en) 1998-03-12 2000-04-18 Reilly Industries, Inc. Processes for dechlorinating pyridines
WO1999048492A1 (fr) 1998-03-26 1999-09-30 Japan Tobacco Inc. Derives d'amide et antagonistes de nociceptine
PL343424A1 (en) * 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
EP1085879A2 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter
WO2000006724A1 (fr) * 1998-07-31 2000-02-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Medicaments permettant de soigner la neuropathie contenant de la galectine-1 ou ses derives comme substance active
WO2000016806A1 (fr) 1998-09-17 2000-03-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remedes pour photochimioterapie
DE69929362T2 (de) * 1998-12-28 2006-09-28 Kaneko, Noboru verwendung von 1,4-benzothiazepinen zur Herstellung eines Medikaments ZUR BEHANDLUNG DER VORHOF-FIBRILLATION
EP1167537B1 (en) * 1999-03-30 2008-07-23 Japan Tobacco Inc. Process for producing monoclonal antibody
KR100686617B1 (ko) 1999-05-19 2007-02-23 가네꼬 노보루 1,4-벤조티아제핀유도체의 항암제 내성극복의약조성물
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
JP3871503B2 (ja) 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
AU7097400A (en) * 1999-09-01 2001-03-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet membrane glycoprotein vi (gpvi) dna and protein sequences, and uses thereof
WO2001022968A1 (fr) * 1999-09-30 2001-04-05 Noboru Kaneko Agents anticancereux
TWI281915B (en) 1999-12-24 2007-06-01 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
WO2001047510A2 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Glaxo Group Limited Methods and compositions related to modulators of annexin and cartilage homeostasis
AU2001241420A1 (en) 2000-01-14 2001-07-24 Mitokor Screening assays using intramitochondrial calcium
MXPA02007035A (es) 2000-01-20 2002-12-13 Eisai Co Ltd Compuesto ciclico conteniendo nitrogeno y composicion farmaceutica conteniendo el compuesto.
WO2001055118A1 (fr) 2000-01-26 2001-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives heterocycliques condenses au benzene et medicaments contenant ceux-ci comme ingredients actifs
US6824973B2 (en) 2000-02-03 2004-11-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of promoting stem cell proliferation or survival by contacting a cell with a stem cell factor-like polypeptide
AU2001232340A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6545170B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20060293266A1 (en) 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US6489125B1 (en) 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
CA2409437A1 (en) 2000-05-11 2001-11-22 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
US20030220312A1 (en) 2000-05-11 2003-11-27 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of cardiovascular disorders
JP3597140B2 (ja) 2000-05-18 2004-12-02 日本たばこ産業株式会社 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途
CN101498731A (zh) 2000-05-18 2009-08-05 日本烟草产业株式会社 抗协同刺激信号转导分子ailim的人单克隆抗体及其药物用途
EP1300142A4 (en) 2000-07-05 2004-05-19 Ajinomoto Kk HYPOGLYCEMIC COMPOUNDS
AU2001267879A1 (en) 2000-07-05 2002-01-14 Ajinomoto Co., Inc. Acylsulfonamide derivatives
AU2001278045B2 (en) * 2000-07-27 2006-08-03 Pharmacia Corporation Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
EP1305293A1 (en) 2000-08-01 2003-05-02 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-imino-1h-azepin-2-yl-hexanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
MY131964A (en) * 2000-09-15 2007-09-28 Pharmacia Corp 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR031129A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031608A1 (es) 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-3-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
US6936426B2 (en) * 2000-10-06 2005-08-30 Harbor-Ucla Research And Education Institute Detection of antibody mediated inflammatory auto-immune disorders
CA2430013C (en) * 2000-11-30 2011-11-22 Medarex, Inc. Transgenic transchromosomal rodents for making human antibodies
US6673904B2 (en) * 2000-12-23 2004-01-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Stem cell growth factor-like polypeptides
US6962926B2 (en) 2001-01-31 2005-11-08 Telik, Inc. Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof
EP1365022A4 (en) * 2001-02-01 2004-04-28 Mochida Pharm Co Ltd ADIPONECTIN-ASSOCIATED PROTEIN
JP4817514B2 (ja) * 2001-03-09 2011-11-16 協和発酵キリン株式会社 新規動物細胞用ベクターおよびその使用
JP4175113B2 (ja) * 2001-03-14 2008-11-05 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ１アンタゴニストを有効成分として含有するうつ病の治療剤
US20030054531A1 (en) * 2001-03-19 2003-03-20 Decode Genetics Ehf, Human stroke gene
AU2002306868A1 (en) 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
KR100879669B1 (ko) 2001-04-27 2009-01-21 기린 파마 가부시끼가이샤 아졸릴기를 갖는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체
JP4230681B2 (ja) 2001-07-06 2009-02-25 株式会社東芝 高耐圧半導体装置
US20030220310A1 (en) 2001-07-27 2003-11-27 Schuh Joseph R. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
GB0121621D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002336532C1 (en) * 2001-09-14 2008-10-16 Amgen, Inc Linked biaryl compounds
JP2003095977A (ja) * 2001-09-21 2003-04-03 Masafumi Yano 筋肉収縮・弛緩機能障害関連疾患の治療又は予防剤
US20050177884A1 (en) 2001-11-15 2005-08-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric nonhuman animal
JP2003145746A (ja) * 2001-11-16 2003-05-21 Seiko Epson Corp インクジェット記録方法及びインクジェット記録装置
AU2002354056A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
WO2003048140A1 (fr) * 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
US20040171613A1 (en) 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
WO2003061699A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
MXPA04006255A (es) * 2002-01-17 2004-09-27 Pharmacia Corp Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato.
WO2003064404A1 (fr) 2002-02-01 2003-08-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazides d'acide 2-furancarboxylique et compositions pharmaceutiques les contenant
US20060233902A1 (en) 2002-02-14 2006-10-19 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Compositions and foods for improving lipid metabolism
US7439332B2 (en) 2002-04-26 2008-10-21 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Polypeptide having an activity to support proliferation or survival of hematopoietic stem or progenitor cells
CN1655696A (zh) * 2002-04-26 2005-08-17 日本烟草产业株式会社 棒状物品成形装置
JP4113042B2 (ja) * 2002-05-24 2008-07-02 シチズンホールディングス株式会社 表示装置およびカラー表示方法
DE10237723A1 (de) 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
SK2332004A3 (en) * 2002-08-30 2004-12-01 Japan Tobacco Inc Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
JP2004103256A (ja) 2002-09-04 2004-04-02 Nippon Chemicon Corp 非常灯
AU2003264427A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Isoquinoline derivatives having kinasae inhibitory activity and drugs containing the same
EP1541153A1 (en) 2002-09-20 2005-06-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Hepatitis c virus inhibitor comprising alpha-glycosylceramide as the active ingredient
CA2501068C (en) 2002-10-04 2014-12-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Human artificial chromosome (hac) vector
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2003301894A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 4d (pde4d)
MXPA05005425A (es) 2002-11-22 2005-11-23 Japan Tobacco Inc Heterociclos que contienen nitrogeno, biciclicos, fusionados.
EP1439221B1 (en) 2002-12-17 2007-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag PDE core construct
JP4400563B2 (ja) 2003-02-13 2010-01-20 萬有製薬株式会社 新規２−ピリジンカルボキサミド誘導体
TWI220798B (en) 2003-03-07 2004-09-01 Hitachi Cable Light-emitting diode array
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
PL1603553T3 (pl) 2003-03-17 2012-04-30 Japan Tobacco Inc Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP
KR20050110017A (ko) 2003-03-17 2005-11-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓ-'２-(''１-(２-에틸부틸)시클로헥실!카르보닐!아미노)페닐!-２-메틸프로판티오에이트의 경구 생체이용율을증가시키는 방법
CL2004000544A1 (es) 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US20040235162A1 (en) 2003-03-18 2004-11-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of preparing immunoregulatory dendritic cells and the use thereof
US20050032210A1 (en) * 2003-03-18 2005-02-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of preparing immuno-regulatory dendritic cells and the use thereof
US8134015B2 (en) 2003-03-27 2012-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compound inhibiting in vivo phosphorous transport and medicine containing the same
WO2004089918A1 (ja) 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途
US20040229803A1 (en) 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
WO2004093816A2 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions comprising a selective cox-2 inhibitor and a calcium modulating agent
WO2004093813A2 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) * 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
EP1653969A4 (en) * 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
CA2536173A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
AU2004270162B2 (en) * 2003-08-28 2010-05-13 Nicox S.A. Nitrosated ad nitrosylated diuretic compouds, compositions and methods of use
US20050187221A1 (en) 2003-09-08 2005-08-25 Japan Tobacco Inc. Method of treating ischemia reperfusion injury
WO2005063247A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
US7165879B2 (en) 2004-03-25 2007-01-23 Red Devil Equipment Company Clamp lock apparatus and method for a paint mixer
NZ550106A (en) * 2004-04-22 2009-06-26 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Transgenic animals and uses thereof
AU2005238389B2 (en) 2004-04-28 2009-08-06 Aetas Pharma Co., Ltd. Muscle relaxation accelerator and therapeutic agent for muscular tissue diseases such as muscle relaxation failure
US7378423B2 (en) * 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
JP3968358B2 (ja) * 2004-06-30 2007-08-29 日本電信電話株式会社 薄型フラットツイストぺアすきまケーブル及びすきまナビゲータユニット
BRPI0513286A (pt) * 2004-07-15 2008-05-06 Japan Tobacco Inc compostos de benzamida condensada e inibidores de atividade de receptor vanilóide subtipo (vr1), suas composições farmacêuticas, pacote comercial, fármaco e respectivos usos
JP2006094849A (ja) 2004-08-30 2006-04-13 Kirin Brewery Co Ltd 相同組換え効率が向上した分化多能性細胞及びその利用
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
WO2006091716A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
KR100917511B1 (ko) 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
WO2006098394A1 (ja) 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1063491A (zh) * 1990-12-28 1992-08-12 金子升 1，4-苯并硫杂吖庚因衍生物
WO2005037195A2 (en) * 2003-10-07 2005-04-28 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias

Also Published As

Publication number Publication date
HN2008000299A (es) 2011-07-11
AU2006283534C1 (en) 2012-08-02
EP2177224B1 (en) 2013-02-27
TNSN08078A1 (en) 2009-07-14
WO2007024717A3 (en) 2009-01-08
PL2177224T3 (pl) 2013-07-31
JP2009506034A (ja) 2009-02-12
EA200800665A1 (ru) 2008-08-29
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EP2311464B1 (en) 2013-02-13
US20070049572A1 (en) 2007-03-01
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CA2620183C (en) 2014-04-15
PL1928850T3 (pl) 2013-11-29
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CY1114091T1 (el) 2016-07-27
HRP20130669T1 (hr) 2013-08-31
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ECSP088306A (es) 2008-07-30
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ZA200802338B (en) 2009-01-28
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EA014941B1 (ru) 2011-04-29
CY1113974T1 (el) 2016-07-27
EP2764867A1 (en) 2014-08-13
CA2620183A1 (en) 2007-03-01
DK1928850T3 (da) 2013-09-23
ES2405765T3 (es) 2013-06-03
PT2177224E (pt) 2013-05-15
HRP20130353T1 (hr) 2013-06-30
ES2405780T3 (es) 2013-06-03
HRP20130360T1 (hr) 2013-06-30
UA93388C2 (uk) 2011-02-10
US7704990B2 (en) 2010-04-27
MA29785B1 (fr) 2008-09-01
AU2006283534B2 (en) 2010-11-04
CN102558093B (zh) 2014-10-15
AR057776A1 (es) 2007-12-19
WO2007024717A2 (en) 2007-03-01
SI2311464T1 (sl) 2013-06-28
HK1153664A1 (en) 2012-04-05
DK2177224T3 (da) 2013-05-13
AU2006283534A1 (en) 2007-03-01
CN101500576A (zh) 2009-08-05
TW200800930A (en) 2008-01-01
IL189675A0 (en) 2008-06-05
IL189675A (en) 2013-12-31
CY1113975T1 (el) 2016-07-27
CN102558093A (zh) 2012-07-11
EP1928850A2 (en) 2008-06-11
KR101456342B1 (ko) 2014-11-03
RS52780B (en) 2013-10-31
EP1928850A4 (en) 2009-06-17
PL2311464T3 (pl) 2013-07-31
PT1928850E (pt) 2013-08-23
TWI486338B (zh) 2015-06-01
GEP20105134B (en) 2010-12-27
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RS52781B (en) 2013-10-31
BRPI0615097B1 (pt) 2021-06-01
BRPI0615097A2 (pt) 2009-07-14

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