CN1870983B - 用于改善脂质代谢的组合物和食品 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供用于治疗、预防或改善通过PPAR的活化而能够治疗、预防或改善的疾病或症状，特别是胰岛素抗性糖尿病和高血脂症的组合物和食品。根据本发明，可提供含有葎草酮类、异葎草酮类或蛇麻酮类、或它们的药用盐或溶剂化物的用于治疗、预防或改善通过PPAR的活化而能够治疗、预防或改善的疾病或症状的药物组合物。

Description

用于改善脂质代谢的组合物和食品 
发明的背景 
发明的领域 
本发明涉及具有PPAR(过氧化物酶体增殖剂激活的受体)激动剂活性的药物，更详细地说，涉及胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制、或瘦身所用的药物。本发明还涉及与这些药物配合而制成的食品。 
背景技术
近年来，随着饮食生活的逐渐欧美化，每位居民的脂肪摄取量也在上升，称为糖尿病、高血脂症、高血压、肥胖等生活习惯病的疾病迅速增加。这些疾病容易相互并发，其根源与胰岛素抗性的存在有很大的关系。 
如山田等的报道，大多数表现出耐糖能力异常的患者中，多数出现并发高中度脂肪血症、高胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症的情况(Diabetes Care 17：107-114，1994)。Reaven将具有胰岛素抗性引起的耐糖能力障碍、高血压、高VLDL-胆固醇血症、低HDL-胆固醇血症的症状称为综合症X，它的改善对脑血管障碍、冠动脉疾病的预防很重要(Diabetes 37：1595-1607，1988)。这样的糖尿病、高血脂症、高血压等的所谓成人病容易集中在一个患者身上，这种情况称之为脑血管障碍、冠动脉疾病原因的多危险因子。 
胰岛素抗性引起的糖尿病患者及其后备群体的总人数在日本超过1300万人，该数目正在不断增加。因胰岛素抗性而引起的胰岛素的过量分泌，通过脂质代谢的异常而引起LDL胆固醇和中性脂肪的增加、高血压等。此外，因糖尿病引起的血糖值上升，会引起神经障碍和视网膜症、肾脏障碍等的并发症。因此，开发改善胰岛素抗性和高血糖的药物变得尤为重要。已知改善胰岛素抗性的药有四氢噻唑衍生物等药剂，但也有报道长期服用有增加身体脂肪的副作用，所以必须开发新的药物。此外，从胰岛素抗性的发病与生活习惯密切相关的性质考虑，还希望在日常的饮食中，持续摄取具有改善作用的食品。 
脂质代谢的异常不仅是因为胰岛素抗性，而且是由于脂肪和胆固 醇的过量摄取而产生的。血中的LDL胆固醇或中性脂肪量的增加，以及HDL胆固醇量的降低都是引起动脉硬化的原因。包括缺血性心脏病、脑血管障碍在内的动脉硬化症的死亡率已超过了恶性肿瘤，根据青少年中的脂肪摄取量和成年人中的动物脂肪摄取量的显著增加，可以预料，在将来，因动脉硬化的死亡率进一步上升。在这种状况下，迫切希望使具有改善脂质代谢的效果、抑制脂肪积累的效果、以及使能从末梢组织抽出过剩的胆固醇的好胆固醇HDL升高的效果的医药品、饮食品。已知，以前有摄取作为脂质代谢改善剂的亚油酸等多价不饱和脂肪酸的方法，和用祛脂乙酯制剂和烟酸等方法。但是，因多价不饱和脂肪酸必须长期连续服用，所以也有过量摄取的问题；纤维素酯制剂有筋痉挛等副作用；而烟酸也有全身潮红和胃肠障碍等副作用的缺点。 
作为改善胰岛素抗性和脂质代谢异常等病态的药剂，有四氢噻唑衍生物(ビオグリタゾン、トログリタゾン)和祛脂乙酯制剂(苯基祛脂乙酯制剂)，已知这些药物对PPAR起激动剂的作用。前者主要以分布在脂肪组织中的γ型(以下称为“PPARγ”)为靶标，后者以存在于肝脏、肾脏、心脏、消化道的α型(以下称为“PPARα”)为靶标而作用。 
忽布是欧洲原产的桑木科多年草(学名：啤酒花Humulusluplus)，一般，将其球果(雌花成熟的果)称为忽布，用以使啤酒有苦味、香气而著名，人们可以长期摄取。这些苦味、香气来自忽布的蛇麻素部分(球果内苞的根部形成的黄色颗粒)。忽布还用作民间药，已知其功效有镇静效果、入眠、安眠效果、增进食欲、健胃作用、利尿作用等多种生理效果。而且，关于其抗糖尿病作用也有报道(特开昭50-70512号公报，特开昭59-59623号公报)。但是，至于忽布中的哪种成分产生这些生理作用尚不清楚。 
此外，最近，还报道了有关来源于忽布球果除去蛇麻素部分后的忽布苞的多酚类的脂肪酶抑制作用、体重增加抑制作用(特开2001-321166号公报、特开2001-131080号公报)。但是，与忽布的苦味成分葎草酮和异葎草酮类有关的作为PPAR激动剂的活性、和有关该激动剂活性的脂肪细胞分化的活性、和有关活化β氧化酶的活性都尚不清楚。而且，有关该苦味成分改善胰岛素抗性，增加血中HDL胆固醇， 和抑制肝脏脂质积累的效果等改善脂质代谢效果、抑制体重增加效果、防止脂肪积累效果等都尚未公开。 
发明的概要 
本发明者发现，忽布的主要苦味成分葎草酮类及其异构化物等具有PPARα和PPARγ的激动剂作用。本发明者等还发现，这些化合物具有降低血中游离脂肪酸浓度、中性脂肪浓度、胰岛素浓度和抵抗素浓度的作用，以及改善耐糖能力的作用等改善胰岛素抗性的作用。本发明者还进一步发现，这些化合物具有增加血中HDL胆固醇浓度的作用、抑制肝脏的胆固醇和中性脂肪积累的作用等改善脂质代谢的作用；具有抑制内脏脂肪积累的作用；具有抑制因高脂肪和高胆固醇的摄取而使体重增加的作用。本发明是基于这些知识的发明。 
本发明的目的是提供用于治疗、预防、或改善通过PPAR的活化，能够治疗、预防、或改善的疾病或症状，特别是胰岛素抗性糖尿病和高血脂症的组合物和食品。 
本发明的另一个目的是提供用于胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制、以及瘦身等的组合物和食品。 
本发明的药物组合物是含有： 
式(I)： 
[上述式中，R1和R2代表C1-6的烷基或C2-6的链烯基，R3和R4代表羟基、C1-6的烷基、或C2-6的链烯基，但R3和R4不同时代表羟基。]、 
式(II)： 
Figure S03808389219960325D000041
[上述式中，R5、R6、和R7代表氢原子、C1-6的烷基或C2-6的链烯基，R8 和R9代表氢原子、羟基、C1-6的烷基、C2-6的链烯基、-C(＝O)R10、或-CH(-OH)R10，R10代表C1-6的烷基或C2-6的链烯基，但R8和R9不同时代表羟基。]、 
式(III)： 
Figure S03808389219960325D000042
[上述式中，R11和R12代表氢原子、C1-6的烷基、或C2-6的链烯基，R13 和R14代表羟基、C1-6的烷基、C2-6的链烯基、-C(＝O)R15、或-CH(-OH)R15，R15代表C1-6的烷基或C2-6的链烯基，但R13和R14不同时代表羟基。]、 
式(IV)： 
Figure S03808389219960325D000043
[上述式中，R16、R17、和R18代表氢原子、C1-6的烷基、或C2-6的链烯基。]、或 
式(V)： 
[上述式中，R19代表C1-6的烷基或C2-6的链烯基。]的化合物或它们的药用盐或溶剂化物(以下，有时称为“本发明的有效成分”)，或含有忽布提取物和/或异构化忽布提取物作为有效成分，并用于治疗、预防或改善通过PPAR的活化而能够治疗、预防或改善的疾病或症状的药物组合物。 
本发明的组合物是含有本发明的有效成分、或含有忽布提取物和/或异构化忽布提取物作为有效成分的用于胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制、或瘦身的组合物。 
本发明的组合物是含有本发明的有效成分、或含有忽布提取物和/或异构化忽布提取物作为有效成分的用于PPAR活化的组合物。 
本发明的食品是含有本发明的有效成分、或含有忽布提取物和/或异构化忽布提取物作为有效成分的用于胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制、或瘦身的食品。 
胰岛素抗性糖尿病和高血脂症是慢性病，而且其病态复杂，糖代谢异常的同时，还伴随着脂质代谢的异常和循环器官系统的异常。它的药物治疗大多数要经过较长的期间，所以不能无视因给药量增大和给药的长期化所导致的副作用等种种问题。本发明的组合物的有效成分是可以长年作为食品使用的在忽布中含有的成分。因此，本发明的组合物具有患者即使长期服用，其副作用也很少、安全性高的优点。 
附图的简要说明 
图1表示实施例1中，血中总胆固醇浓度的推移。图中的*；表示危险率为5％以下(以下相同)。黑方块代表Kettle给药组，黑三角代表对照给药组。 
图2表示实施例1中，血中HDL胆固醇浓度的推移。黑方块代表 Kettle给药组，黑三角代表对照给药组。 
图3表示实施例1中，动脉硬化指数的推移。黑方块代表Kettle给药组，黑三角代表对照给药组。 
图4表示实施例1中，血中中性脂肪浓度的推移。黑方块代表Kettle给药组，黑三角代表对照给药组。 
图5表示实施例1中，每1kg体重的肾脏周围脂肪重量。 
图6表示实施例1中，每只小鼠1天摄食量的推移。黑方块代表Kettle给药组，黑三角代表对照给药组。 
图7表示实施例1中，小鼠的体重推移。黑方块代表Kettle给药组，黑三角代表对照给药组。 
图8表示实施例1中，每1g肝脏的磷脂质量(mg)。 
图9表示实施例1中，每1g肝脏的胆固醇量(mg)。 
图10表示实施例1中，每1g肝脏的中性脂肪量(mg)。 
图11表示实施例2中，血中总胆固醇浓度的推移。有意差未表示。 
图12表示实施例2中，血中HDL胆固醇浓度的推移。有意差未表示。 
图13表示实施例2中，动脉硬化指数的推移。有意差未表示。 
图14表示实施例2中，脂蛋白的分布。对照组和水溶性提取物给药组的小鼠血浆通过凝胶过滤进行分析。用水溶性提取物表现出HDL部分的特异上升。 
图15表示实施例2中，每只小鼠1天摄食量的推移。 
图16表示实施例2中，小鼠的体重推移。 
图17表示实施例3中，每只小鼠1天摄食量的推移。 
图18表示实施例3中，小鼠的体重推移。 
图19表示实施例3中，解剖时的血中总胆固醇浓度。 
图20表示实施例3中，解剖时的血中HDL胆固醇浓度。 
图21表示实施例3中，解剖时的动脉硬化指数。 
图22表示实施例3中，每1g肝脏的胆固醇量(mg)。 
图23表示实施例3中，每1g肝脏的中性脂肪量(mg)。 
图24表示实施例3中，每1g肝脏的磷脂质量(mg)。 
图25表示实施例3中，每kg体重的脏器周围(副精巢周围和肾脏周围)脂肪重量(mg)。 
图26表示实施例4中，解剖时的血中总胆固醇浓度。 
图27表示实施例4中，解剖时的血中HDL胆固醇浓度。 
图28表示实施例4中，解剖时的动脉硬化指数。 
图29表示实施例4中，每1g肝脏的胆固醇量(mg)。 
图30表示实施例4中，每1g肝脏的中性脂肪量(mg)。 
图31表示实施例4中，每1g肝脏的磷脂质量(mg)。 
图32表示实施例5中，各基因对酸性核糖体蛋白质36B4基因的相对表达量。 
图33表示实施例6中，小鼠每天的饮水量。 
图34表示实施例6中，第5周非绝食时的血糖值。 
图35表示实施例6中，第4周绝食时的血糖值。 
图36表示实施例6中，饲养第2周、第4周的绝食时、和第6周(解剖时)非绝食时的血中中性脂肪浓度。 
图37表示实施例6中，饲养第2周、第4周的绝食时、和第6周(解剖时)非绝食时的血中游离脂肪酸浓度。 
图38表示实施例6中，解剖时副精巢周围脂肪中抵抗素基因对核糖体蛋白质36B4的相对表达量。 
图39表示实施例7中，耐糖能力试验的结果。 
图40表示实施例7中，胰岛素感受性试验的结果。 
图41表示实施例8中，体重增加的推移。 
图42表示实施例8中，每天的饲料摄入量的推移。 
图43表示实施例8中，耐糖能力试验的结果。 
图44表示实施例9中，葎草酮类和异葎草酮类的PPARγ活性。 
图45表示实施例9中，四氢异葎草酮的PPARγ活性。 
图46表示实施例10中，忽布提取物、葎草酮类和异葎草酮类的PPARγ活性。 
图47表示实施例11中，水溶性忽布提取物的PPARα话性。 
图48表示实施例13中，血中中性脂肪浓度(mg/dl)。 
图49表示实施例13中，每1g肝脏的胆固醇量(mg/g)。 
图50表示实施例13中，每1g肝脏的中性脂肪量(mg/g)。 
图51表示实施例13中，每1g肝脏的磷脂质量(mg/g)。 
图52表示实施例13中，体重的推移。菱形、方块、三角形分别 表示对照组(C组)、水溶性提取物给药组(W组)、精制的异葎草酮类给药组(IH组)。 
图53表示实施例13中，每卡热量的体重增加量(g/kcal)。 
图54表示实施例14中，每1g肝脏的胆固醇量(mg/g)。 
图55表示实施例14中，每1g肝脏的中性脂肪量(mg/g)。 
图56表示实施例14中，每1g肝脏的磷脂质量(mg/g)。 
图57表示实施例14中，体重的推移。菱形、方块分别表示对照组(C组)、蛇麻酮给药组(L组)。 
图58表示实施例14中，每卡的体重增加量(g/kcal)。 
图59表示实施例15中，水溶性忽布提取物给药实验组的OGTT时的血糖值变化。菱形、方块、三角形分别表示对照组(C组)、水溶性提取物按100mg/kg/天的给药组(W100组)、水溶性提取物按330mg/kg/天的给药组(W330组)。 
图60表示实施例15中，水溶性忽布提取物给药实验组的OGTT时的血中胰岛素浓度变化。菱形、方块、三角形分别表示对照组(C组)、水溶性提取物按100mg/kg/天的给药组(W100组)、水溶性提取物按330mg/kg/天的给药组(W330组)。 
图61表示实施例15中，精制的异副葎草酮给药实验组的OGTT时的血糖值变化。菱形、方块、三角形分别表示对照组(C组)、精制的异副葎草酮按10mg/kg/天的给药组(IH10组)、精制的异副葎草酮按30mg/kg/天的给药组(IH30组)。 
图62表示实施例15中，精制的异副葎草酮给药实验组的OGTT时的血中胰岛素浓度变化。菱形、方块、三角形分别表示对照组(C组)、精制的异副葎草酮按10mg/kg/天的给药组(IH10组)、精制的异副葎草酮按30mg/kg/天的给药组(IH30组)。 
图63表示实施例16中分析的胸部大动脉粥样硬化病灶的面积(％)。 
图64表示实施例16中分析的腹部大动脉粥样硬化病灶的面积(％)。 
图65表示实施例16中分析的弓状大动脉内膜肥厚度。 
图66表示实施例16中分析的大动脉瓣内膜肥厚度。 
图67表示实施例16中测定的解剖时的体重(g)。 
图68表示实施例16中测定的解剖时的腹腔内脂肪重量(g)。 
图69表示实施例16中分析的解剖时的肝脏中性脂肪含量(mg/g)。 
图70表示实施例16中分析的解剖时的血浆高半胱氨酸量(nM/L)。 
图71表示实施例17中分析的大肠的PGE2产生量。 
发明的具体说明 
有效成分及其生产方法
本说明书中的C1-6烷基代表碳原子数为1-6的直链或支链的烷基。 
C1-6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基。优选的C1-6烷基可以是C3-5的烷基。 
本说明书中的C2-6链烯基代表碳原子数为2-6的直链或支链的链烯基。C2-6链烯基的例子包括烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、3-甲基-1-丁烯、3-甲基-2-丁烯、3-甲基-3-丁烯。优选的C2-6链烯基可以是C3-5的链烯基。 
优选R1代表异丁基、异丙基、1-甲基-丙基、乙基、或异戊基。 
优选R2代表3-甲基-2-丁烯。 
优选R3代表3-甲基-2-丁烯或羟基。 
优选R4代表3-甲基-2-丁烯或羟基。 
优选R5代表异丁基、异丙基、1-甲基-丙基、乙基、或异戊基。 
优选R6代表氢原子、3-甲基-2-丁烯、或异戊基。 
优选R7代表氢原子、或3-甲基-2-丁烯。 
优选R8代表氢原子、羟基、-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、-CH(OH)-(CH2)2CH(CH3)2、-C(＝O)-(CH2)2-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH＝CH-CH(CH3)2、或-CH(OH)-CH2CH＝C(CH3)2。 
优选R9代表氢原子、羟基、-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、-CH(OH)-(CH2)2CH(CH3)2、-C(＝O)-(CH2)2-CH(CH3)2、-C(＝O)-CH＝CH-CH(CH3)2、或-CH(OH)-CH2CH＝C(CH3)2。 
优选R11代表异丁基、异丙基、1-甲基-丙基、乙基、或异戊基。 
优选R12代表3-甲基-2-丁烯。 
优选R13代表羟基或-C(＝O)-CH＝CHCH(CH3)2。 
优选R14代表羟基或-C(＝O)-CH＝CHCH(CH3)2。 
优选R16代表异丁基、异丙基、1-甲基-丙基、乙基、或异戊基。 
优选R17代表3-甲基-2-丁烯。 
优选R18代表3-甲基-2-丁烯。 
优选R19代表异丁基、异丙基、1-甲基-丙基、乙基、或异戊基。 
本发明的有效成分之一的式(I)的化合物代表葎草酮类和蛇麻酮类。 
葎草酮类包括葎草酮、近葎草酮、副葎草酮、后葎草酮、和预葎草酮。 
蛇麻酮类包括蛇麻酮、近蛇麻酮、副蛇麻嗣、后蛇麻酮、和预蛇麻酮。 
式(I)的优选化合物为： 
R1代表异丁基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表羟基、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(葎草酮)； 
R1代表1-甲基-丙基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表羟基、 
R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(近葎草酮)； 
R1代表异丙基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表羟基、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(副葎草酮)； 
R1代表乙基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表羟基、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(后葎草酮)； 
R1代表异戊基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表羟基、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(预葎草酮)； 
R1代表异丁基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表3-甲基-2-丁烯、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(蛇麻酮)； 
R1代表1-甲基-丙基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表3-甲基-2-丁烯、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(近蛇麻酮)； 
R1代表异丙基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表3-甲基-2-丁烯、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(副蛇麻酮)； 
R1代表乙基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表3-甲基-2-丁烯、R4 代表3-甲基-2-丁烯的化合物(后蛇麻酮)，以及 
R1代表异戊基、R2代表3-甲基-2-丁烯、R3代表3-甲基-2-丁烯、R4代表3-甲基-2-丁烯的化合物(预蛇麻酮)。 
本发明的有效成分之一的式(II)、式(III)、式(IV)、和式(V)的化合物代表异葎草酮类。 
异葎草酮类包括： 
顺式或反式-异葎草酮、 
顺式或反式-异近葎草酮、 
顺式或反式-异副葎草酮、 
顺式或反式-异后葎草酮、 
顺式或反式-异预葎草酮、 
顺式或反式-四氢异葎草酮、 
顺式或反式-四氢异近葎草酮、 
顺式或反式-四氢异副葎草酮、 
顺式或反式-四氢异后葎草酮、 
顺式或反式-四氢异预葎草酮、 
顺式或反式-别异葎草酮、 
顺式或反式-别异近葎草酮、 
顺式或反式-别异副葎草酮、 
顺式或反式-别异后葎草酮、 
顺式或反式-别异预葎草酮、 
顺式或反式-副异葎草酮、 
顺式或反式-副(パラ，para)异近葎草酮、 
顺式或反式-副异副葎草酮、 
顺式或反式-副异后葎草酮、 
顺式或反式-副异预葎草酮、 
顺式或反式-葎草酸、 
顺式或反式-近葎草酸、 
顺式或反式-副葎草酸、 
顺式或反式-后葎草酸、 
顺式或反式-预葎草酸、 
顺式或反式-六氢异葎草酮、 
顺式或反式-六氢异近葎草酮、 
顺式或反式-六氢异副葎草酮、 
顺式或反式-六氢异后葎草酮、 
顺式或反式-六氢异预葎草酮、 
顺式或反式-反异葎草酮、 
顺式或反式-反异近葎草酮、 
顺式或反式-反异副葎草酮、 
顺式或反式-反异后葎草酮、 
顺式或反式-反异预葎草酮、 
フルポン、 
近フルポン、 
副フルポン、 
后フルポン、 
预フルポン、 
三环脱氢异葎草酮、 
三环脱氢异近葎草酮、 
三环脱氢异副葎草酮、 
三环脱氢异后葎草酮、和 
三环脱氢异预葎草酮。 
优选的式(II)的化合物例子有： 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-异葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-异葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-异副葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-异副葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、 
R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-异近葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、 
R8代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-异近葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、 R9代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-异后葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-异后葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-异预葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-异预葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9 代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)的化合物(顺式-四氢异葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)、R9代表羟基的化合物(反式-四氢异葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9 代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)的化合物(顺式-四氢异副葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)、R9代表羟基的化合物(反式-四氢异副葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)的化合物(顺式-四氢异近葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)、R9代表羟基的化合物(反式-四氢异近葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)的化合物(顺式-四氢异后葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)、R9代表羟基的化合物(反式-四氢异后葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9 代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)的化合物(顺式-四氢异 预葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH2CH2CH(CH3)2(异己酰基)、R9代表羟基的化合物(反式-四氢异预葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2的化合物(顺式-别异葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-别异葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2的化合物(顺式-别异副葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-别异副葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8 代表羟基、R9代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2的化合物(顺式-别异近葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8 代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-别异近葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2的化合物(顺式-别异后葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-别异后葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2的化合物(顺式-别异预葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-C(＝O)CH＝CHCH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-别异预葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-副异葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-副异葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟 基、R9代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-副异副葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-副异副葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、 
R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-副异近葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、 
R8代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-副异近葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-副-异后葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-副-异后葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(顺式-副异预葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH＝C(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-副异预葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表氢原子的化合物(顺式-葎草酸)； 
R5代表异丁基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表氢原子、R9代表羟基的化合物(反式-葎草酸)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表氢原子的化合物(顺式-副葎草酸)； 
R5代表异丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表氢原子、R9代表羟基的化合物(反式-副葎草酸)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、 
R8代表羟基、R9代表氢原子的化合物(顺式-近葎草酸)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、 
R8代表氢原子、R9代表羟基的化合物(反式-近葎草酸)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表氢原子的化合物(顺式-后葎草酸)； 
R5代表乙基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表氢原子、R9代表羟基的化合物(反式-后葎草酸)； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表氢原子的化合物； 
R5代表异戊基、R6代表3-甲基-2-丁烯、R7代表氢原子、R8代表氢原子、R9代表羟基的化合物； 
R5代表异丁基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2的化合物(顺式-六氢异葎草酮)； 
R5代表异丁基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-六氢异葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2的化合物(顺式-六氢异副葎草酮)； 
R5代表异丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-六氢异副葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2的化合物(顺式-六氢异近葎草酮)； 
R5代表1-甲基-丙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-六氢异近葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2的化合物(顺式-六氢异后葎草酮)； 
R5代表乙基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-六氢异后葎草酮)； 
R5代表异戊基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表羟基、R9代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2的化合物(顺式-六氢异预葎草酮)；以及 
R5代表异戊基、R6代表异戊基、R7代表氢原子、R8代表-CH(-OH)CH2CH2CH(CH3)2、R9代表羟基的化合物(反式-六氢异预葎草酮)。 
优选的式(III)化合物的例子有： 
R11代表异丁基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表-C(＝O)CH2CH＝C 
(CH3)2、R14代表羟基的化合物(顺式-反异葎草酮)； 
R11代表异丙基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R14代表羟基的化合物(顺式-反异副葎草酮)； 
R11代表1-甲基-丙基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R14代表羟基的化合物(顺式-反异近葎草酮)； 
R11代表乙基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R14代表羟基的化合物(顺式-反异后葎草酮)； 
R11代表异戊基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2、R14代表羟基的化合物(顺式-反异预葎草酮)； 
R11代表异丁基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表羟基、R14代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(反式-反异葎草酮)； 
R11代表异丙基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表羟基、R14代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(反式-反异副葎草酮)； 
R11代表1-甲基-丙基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表羟基、 
R14代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(反式-反异近葎草酮)； 
R11代表乙基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表羟基、R14代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(反式-反异后葎草酮)； 
R11代表异戊基、R12代表3-甲基-2-丁烯、R13代表羟基、R14代表-C(＝O)CH2CH＝C(CH3)2的化合物(反式-反异预葎草酮)。 
优选的式(IV)化合物的例子有： 
R16代表异丁基、R17代表3-甲基-2-丁烯、R18代表3-甲基-2-丁烯的化合物(フルポン)； 
R16代表异丙基、R17代表3-甲基-2-丁烯、R18代表3-甲基-2-丁烯的化合物(副フルポン)； 
R16代表1-甲基-丙基、R17代表3-甲基-2-丁烯、R18代表3-甲基-2-丁烯的化合物(近フルポン)； 
R16代表乙基、R17代表3-甲基-2-丁烯、R18代表3-甲基-2-丁烯的化合物(后フルポン)，以及 
R16代表异戊基、R17代表3-甲基-2-丁烯、R18代表3-甲基-2-丁烯的化合物(预フルポン)。 
优选的式(V)化合物的例子有： 
R19代表异丁基的化合物(三环脱氢异葎草酮)； 
R19代表异丙基的化合物(三环脱氢异副葎草酮)； 
R19代表1-甲基-丙基的化合物(三环脱氢异近葎草酮)； 
R19代表乙基的化合物(三环脱氢异后葎草酮)； 
R19代表异戊基的化合物(三环脱氢异预葎草酮)。 
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、和式(V)的化合物可以制成药用盐，例如酸加成盐。作为酸加成盐有：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、水杨酸盐等有机酸盐。此外，含有羧基的化合物也可以制成钠、钾、钙、镁、铝等金属的盐；赖氨酸等的氨基酸的盐。 
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、和式(V)的化合物可以制成药用的溶剂化物，例如水合物、醇化物(例如甲醇化物、乙醇化物)、醚化物。 
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、和式(V)的化合物中，会存在因取代基链烯基而形成的顺式-反式异构体，但任何一种异构体及它们的混合物都包括在本发明内。 
本发明的有效成分可以从市售的产品获得。 
本发明的有效成分可以按照公知的方法制造，例如，可以按照 
Development in Food Science 27，CHEMISTRY AND ANALYSIS OFHOP AND BEER BITTER ACIDS，M.Verzele，ELSEVIER中所述的方法合成。 
式(I)的化合物可以按照Ried1等，Brauwiss 52(1951)，81(1951)，85(1951)，133(1951)所述制造。根皮酰苯可以用作出发原料。在催化剂三氟化硼的存在下，使间苯三酚、酰基氯、腈、或羧酸通过缩合很容易制得根皮酰苯。将这样所得到的根皮酰苯乙酰化，可以得到一种单烷基化的衍生物(Ia)、二种二烷基化的衍生物(Ib、Ic)、和一种三-或四-烷基化的衍生物(Id、Ie)。 
Figure S03808389219960325D000191
(上述式中，R1的含义与上述定义的内容相同，R′代表C1-6烷基或C2-6 链烯基)。 
将式(Ib)的化合物氧化，通过链烯基侧链在芳香碳原子上的加成，可以得到葎草酮。氧化反应的方法有多种，例如，可以在-50℃ 
使其与五氯化锑反应后，在银离子存在下，通过加水分解氧化。或也可以在醋酸溶液存在下、或者三氟乙酸和过氧化氢存在下，使其与醋酸铅进行氧化反应。氧化反应也可以进行如下：通过使其与过氧化苯甲酰进行碱催化反应，或者在二氯甲烷存在下，与二苯硒酸酐进行氧化反应。 
式(II)的化合物可以由2-甲基-2-戊烯-4-炔制造。2-甲基-2-戊烯-4-炔可在Cu2(CN)2存在下，由1-溴-4-甲基戊-1，2-二烯通过1，4消除反应得到。另外，将所得的2-甲基-2-戊烯-4-炔加入丙酮酸乙酯中，通过进行水解反应，可以得到2，6-二甲基-2-羟基-5-庚烯-3-炔。在所得的溶液中，加入(COCl)2，将得到的Cl盐在镁盐的存在下，加入3-氧代-5-甲基己酸乙酯中，可以得到环化的2-(3-甲基丁酰(ビタノ)基)-3，4-二羟基-4-(4-甲基-3-戊烯-1-烯基(ィニ ル))-2-环戊酮。所得的化物与1-溴-3-甲基-2-丁烯反应，通过将三键进行水合，可以得到异葎草酮类化合物。 
式(II)代表的顺式或反式-别异草酮可以用葎草酮为原料制造。例如，用近葎草酮、副葎草酮、后葎草酮、预葎草酮为原料，分别可以制造顺式或反式-别异近葎草酮、顺式或反式-别异副葎草酮、顺式或反式-别异后葎草酮、顺式或反式-别异预葎草酮。例如，顺式或反式-别异葎草酮可按照F.Alderweireldt等的方法(Bull.Soc.Chim.Belges，74(1965)29)，或者M.Verzele等的方法(J.Inst.Brewing，71(1965)232)制造。将葎草酮在pH9.0的磷酸缓冲液中煮沸1小时，冷却后，用盐酸将pH调至1.0，然后用异辛烷抽提、干燥，使溶剂蒸发。随后用逆流分配法(以下称为CCD法)，通过在异辛烷和pH5.5的缓冲液水相间进行分配，可将顺式-反异葎草酮和反式-反异葎草酮进行分离。 
式(II)代表的顺式或反式-草酸可以用葎草酮为原料制造。 
例如，用近葎草酮、副葎草酮、后葎草酮、预葎草酮为原料，分别可以制造顺式或反式-近葎草酸、顺式或反式-副葎草酸、顺式或反式-后葎草酸、顺式或反式-预葎草酸。例如，顺式或反式-葎草酸可以 
通过将葎草酮在强碱中水解而制造(H.Wieland，Ber.59(1926)2532，或J.F.Carson，J.Am.Chem.Soc.，74(1952)4615)，优选在甲醇中，添加2N的氢氧化钠，在67℃、氮气下加热20分钟而制造。用冷却的2N盐酸使反应停止，用氯仿抽提、然后使溶剂蒸发后，可用CCD法，用氯仿和pH5.1的缓冲液水相进行分离。 
式(II)代表的顺式或反式-四氢异葎草酮可以用顺式或反式-异葎草酮制造。例如，用顺式或反式-异近葎草酮、顺式或反式-异副葎草酮、顺式或反式-异后葎草酮、顺式或反式-异预葎草酮为原料，分别制造顺式或反式-四氢异近葎草酮、顺式或反式-四氢异副葎草酮、顺式或反式-四氢异后葎草酮、顺式或反式-四氢异预葎草酮。例如，用顺式或反式-异葎草酮类，利用碳原子上的钯，在甲醇中，通过添加氢，可以分别制得顺式或反式-四氢异葎草酮类，优选在添加氢后，使溶剂蒸发、干燥，然后通过在异辛烷中重结晶而制造。四氢异预葎草酮在市场上有售，该市售产品也可使用。 
式(II)代表的顺式或反式-六氢异葎草酮可以用顺式或反式-四 氢异葎草酮为原料制造。例如，用顺式或反式-四氢异近葎草酮、顺式或反式-四氢异副葎草酮、顺式或反式-四氢异后葎草酮、顺式或反式-四氢异预草酮为原料，分别制造顺式或反式-六氢异近葎草酮、顺式或反式-六氢异副葎草酮、顺式或反式-六氢异后葎草酮、顺式或反式-六氢异预葎草酮。例如，顺式或反式-六氢异葎草酮类可以由顺式或反式-四氢异葎草酮类，用NaBH4，通过还原分别制造。 
六氢异预葎草酮在市场上有售，该市售产品也可使用。 
式(III)、式(IV)、和式(V)的化合物可按后面所述，将存在于忽布球果、忽布提取物或其异构物中的化合物，通过提取、精制、必要时通过进行进一步修饰而获得。 
式(III)代表的顺式或反式-反异葎草酮可以用葎草酮为原料制造。例如，用近葎草酮、副葎草酮、后葎草酮、预葎草酮为原料，分别可以制造顺式或反式-反异近葎草酮、顺式或反式-反异副葎草酮、顺式或反式-反异后葎草酮、顺式或反式-反异预葎草酮。顺式或反式-反异葎草酮的具体制造方法是将草酮在pH为5.4-11.0的水溶液中煮沸而制得。优选pH为约11.0，优选反应时间为约1.5小时。煮沸后冷却，用盐酸处理至酸性，用异辛烷进行抽提，然后蒸发、干燥，随后用CCD法，通过乙醚和pH5.5的缓冲液水相可以得到顺式-反异葎草酮、反式-反异葎草酮。 
式(IV)所代表的フルポン可以用蛇麻酮作为原料制造。例如，用近蛇麻酮、副蛇麻酮、后蛇麻酮、预蛇麻酮为原料，可以分别制造近フルポン、副フルポン、后フルポン、预フルポン。フルポン类具体可以通过蛇麻酮的氧化而制造(D.Wright，Proc.Chem.Soc.，315(1961)，D.Wright，J.Chem.Soc.，1769(1963))。例如，将蛇麻酮在环己烷中、氧气下振荡，除去溶剂、通过馏出透明黄色的油进行分离，可以制得フルポン。更优选将在甲醇中的亚硫酸钠加入蛇麻酮中，直至看不到气体的吸收，在氧气下振荡，然后除去溶剂，用温热的己烷将残留物抽提2次，将提取物悬浮于甲醇中，用2N盐酸调至酸性后，用水进行稀释，再用己烷抽提，通过蒸馏可以制得フルポン。 
由忽布等天然物制备的产物也可以用作本发明的有效成分。例如，本发明的有效成分存在于忽布球花或忽布提取物和它的异构物中，利用各种色谱法，可以由这些原料分离出本发明的有效成分(参 照“酿造物的成分”平成11年12月10日(财)日本酿造协会发行，Developments in Food Science 27，CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOPAND BEER BITTER ACIDS的前言和后述参考例)。此外，用离心色谱法，由忽布球花的超临界提取物(忽布提取物)，也可以大量精制高纯度的葎草酮、近葎草酮、副葎草酮(A.C.J.Hermans-Lokkerbol等， 
J.Chromatography A 664(1994)pp45-53)。进一步将这些混合物通过重结晶，也可以得到纯粹的化合物。例如，在忽布球花的超临界提取物(忽布提取物)中，通过加入1，2-二氨基苯，可以形成由1，2-二氨基苯和葎草酮类构成的特异复合体。将该复合体通过反复重结晶，可以使由含量最多的葎草酮和1，2-二氨基苯形成的复合体特异地结晶。将结晶的化合物溶于甲醇中，用沸石等树脂分离出1，2-二氨基苯，即可以得到高纯度的葎草酮(参照Colin P.等，J.Inst.Brew. 
June-July，1993，Vol.99，pp347-348)。这些方法已全部记载在Developments in Food Science 27，CHEMISTRY AND ANALYSIS OF HOPAND BEER BITTER ACIDS，M.Verzele，ELSEVIER中，本领域技术人员可以用这些方法很容易进行实施。 
本发明的组合物中，由忽布的蛇麻素部分提取的提取物可以直接、或者也可以将其异构化后作为有效成分使用。忽布是属于桑科的多年生植物，忽布是该植物的球花(由未受精的雌花成熟而成的花)。忽布的蛇麻素部分是啤酒酿造的原料，用来赋予啤酒苦味和芳香气味。此外，啤酒的酿造过程中，忽布中的葎草酮类(副葎草酮、近葎草酮、后葎草酮、预葎草酮)异构化为异葎草酮类(异副葎草酮、异近葎草酮、异后葎草酮。异预葎草酮)，赋予啤酒特有的味和香。 
忽布提取物可通过将球花或其压缩物直接、或粉碎后进行抽提操作而制备。抽提方法有：例如，用于制备啤酒酿造中所用的忽布提取物的乙醇溶剂抽提法，和超临界二氧化碳抽提法等。其中超临界二氧化碳抽提的特征是多酚成分少，苦味质和精油成分高度浓缩等。此外，作为忽布的抽提方法，也可以采用其他通常所用的方法，例如，将忽布的球花、其粉碎物等在溶剂中冷浸、温浸等浸渍方法；边加温边搅拌进行抽提、过滤得到抽提液的方法；或渗滤法等。得到的提取液根据需要，用过滤或离心分离除去固形物后，根据使用的方案，直接使用，或者也可以馏去溶剂进行部分浓缩、或干燥后使用；或者经浓缩 或干燥后，进一步用非极性溶剂洗净、精制后使用；或将其溶解或悬浮于更适当的溶剂中使用都可以。还有，例如，也可以将如上述所得的溶剂提取液通过减压干燥、冷冻干燥等常用技术，作为忽布提取物的干燥物使用。 
上述抽提中所用的溶剂有下述公知的有机溶剂：例如，水；甲醇、乙醇、丙醇和丁醇等碳原子数为1-4的低级醇；醋酸乙酯等低级烷基酯；乙二醇、丁二醇、丙二醇、甘油等甘醇类；其他乙醚、丙酮、醋酸等极性溶剂；苯、己烷等烃；乙醚、石油醚等醚类的非极性溶剂。这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上组合使用。 
随后也可根据需要，通过过滤，将不溶物除去，通过减压等浓缩使溶剂干燥。或者将粉碎的球花用超临界点的碳酸抽提，或者还可优选用液化碳酸气抽提。此外，优选将这些抽提的粗提取物在碱或氧化镁存在下，加热异构化。通过异构化使葎草酮类变换为异葎草酮类。这种状态的提取物可以直接用于制备制剂，但也可优选进一步使用含有高浓度有效成分的部分。此外，用各种方法抽提的忽布提取物，和异构化的提取物已作为啤酒添加物在市场上销售，这些市售产品也可以使用。例如，可以使用从忽布球花的粉碎物用超临界二氧化碳抽提的、以葎草酮类和蛇麻酮类为主的忽布提取物(例如，CO2 Pure ResinExtract(Hopsteiner公司))、将忽布球花的粉碎物的碳酸气提取物异构化后得到的提取物(例如，Isomerized Kettle Extract(SS，Steiner公司)，异葎草酮类和蛇麻类为主要成分)、将忽布球花的粉碎物的碳酸气提取物异构化后，进一步钾盐化而形成的低粘度水溶性提取物(例如，ISOHOPCO2N(English Hop Products公司)，异葎草酮为主要成分)等。 
此外，当然，上述的方法也可以包括由这些提取物进一步浓缩成含有高浓度有效成分的部分。 
用途
本发明的有效成分具有PPARα激动剂活性和PPARγ激动剂活性(参照实施例9、10、和11)。 
PPARα与脂代谢密切有关，已知PPARα的合成配体祛脂乙酯制剂使血管内的脂蛋白脂肪酶活性亢进，使肝脏的β氧化亢进，作用于肝脏中脂肪酸结合蛋白的活化而增加脂肪酸向肝脏的流入，从而抑制肝脏产 生VLDL，结果使血中的VLDL降低(“改变面貌的生活习惯病-糖尿病、高血脂症、高血压、肥胖”メディカルレビュ公司，2000年5月25日发行)。 
PPARα的合成配体フィブレト制剂还被认为解除了胰岛素抗性(Guerre-Millo M.等，J.B.C.275：16638-16642，2000)。可以认为，PPARα配体使以肝脏为主的组织的脂肪酸氧化亢进，降低了脂肪毒性，改善了葡萄糖代谢效率，从而解除了胰岛素抗性。 
已经清楚，PPARγ是承担脂肪细胞分化的主要调节剂(Cell79：1147-1156，1994)。因此，PPARγ的激动剂促进脂肪细胞的分化，由该PPARγ的活化而引起的胰岛素抗性改善作用的机制如以下所考虑。 
具有PPARγ活化所产生的正常功能的脂肪细胞，其处理糖和游离脂肪酸的能力提高，使血液中的糖和游离脂舫酸减少，造成肌肉的游离脂肪酸减少和胰岛素抗性的改善。还有，脂肪细胞分泌NTFα和抵抗素等使胰岛素抗性恶化的重要生理活性介质，但已清楚，通过PPARγ活化所引起的脂肪细胞的分化，减少了这些介质的分泌量。此外，还考虑到对肌肉和肝脏中少量表达的PPARγ的激动剂的作用。 
含有本发明的有效成分的提取物还在基因水平上抑制抵抗素的表达，在胰岛素非依赖性糖尿病中，该抵抗素的表达增加，并被认为与胰岛素抗性的发病有关(参照实施例6)。抵抗素和胰岛素抗性发病的关系在Peraldi P.，等，Mol Cell Biochem.183，169-175，1998；Steppan C.M.等，Nature，409，307-312，2001中已报道。 
已知，因胰岛素抗性会引起高血脂症。与高血脂症关系的机理考虑如下。胰岛素抗性在骨骼肌和脂肪组织中产生，但为了使伴随着胰岛素抗性而产生的耐糖能力的异常正常化，生物体从胰脏分泌过剩的胰岛素，保持血糖的体内平衡。这样造成的高胰岛素血症引起了血压的上升和脂代谢的异常。胰岛素在通常情况下抑制脂肪组织中脂肪的分解，在胰岛素抗性状态下，由于该抑制作用的减弱，引起因脂肪分解而释放过多的脂肪酸。过剩的脂肪酸抑制肌肉中的糖的摄取和分解，使耐糖能力恶化。此外，脂肪酸也进入肝脏，促进肝脏中的中性脂肪合成，增加了分泌到血中的富含在中性脂肪中的VLDL胆固醇。高胰岛素血症时，引起VLDL产生的过剩。在胰岛素抗性下，脂蛋白脂 肪酶活性降低，所以VLDL的中性脂肪的水解也减少，由于LDL胆固醇的分解代谢异常，血中的LDL、IDL胆固醇、中性脂肪增加。进一步明确由于HDL胆固醇的合成减少和分解代谢的亢进，也造成了HDL胆固醇量的降低。 
胰岛素抗性和肥胖的关系也已有报道。与积累在皮下的脂肪相比，积累在内脏周围的内脏脂肪的积累，与胰岛素抗性的发病有更密切的关系。由内脏脂肪释放的游离脂肪过量地供给门脉血区域，引起肝脏的胰岛素抗性，甚至引起末梢的骨骼肌的胰岛素抗性。 
含有本发明的有效成分的提取物实际上造成血中HDL胆固醇量的增加、血中磷脂质的增加、血中中性脂肪量的减少、动脉硬化指数的改善、肾脏周围脂肪量的减少、体重增加的抑制(参照实施例1-4)。 
含有本发明的有效成分的提取物实际上在基因水平上使肝β氧化系统亢进(参照实施例5)。 
含有本发明的有效成分的提取物表现出改善胰岛素抗性的作用(参照实施例7和8)。 
因此，本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物可以用于治疗、预防、或改善通过PPAR的活化能够治疗、预防、或改善的疾病或症状。 
通过PPAR的活化能够治疗、预防、或改善的疾病或症状包括：糖尿病(例如，胰岛素抗性糖尿病、胰岛素非依赖性糖尿病)；糖尿病并发症(例如，动脉硬化症、心肌梗塞、和狭心症等缺血性心疾病；脑梗塞等脑动脉硬化症；动脉瘤和肾硬变症状等的肾疾病；脂肪肝或伴随其而产生的肝脏疾病)；脂质代谢异常(例如，高血脂症、动脉硬化症、和脂肪肝)，特别是高血脂症(例如，高胆固醇血症、低HDL胆固醇血症、高中性脂肪血症)；胰岛素抗性及与其相关的疾病(例如，高胰岛素血症、耐糖性异常)；肥胖症；以及体重增加。 
本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物还可以用于胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制、或瘦身(饮食)。 
胰岛素抗性的改善作用具体是通过胰岛素浓度的降低、抵抗素浓度的降低、TNFα浓度的降低、耐糖能力的改善、血中的中性脂肪、游离脂肪酸浓度的降低、脂肪细胞小型化(正常化)等的作用而实现， 这也构成了本发明的用途的一部分。 
脂质代谢的改善作用具体是通过血中HDL浓度的升高、动脉硬化指数的改善、血中中性脂肪降低、肝脏脂质积累的抑制的作用而实现，这也构成了本发明的用途的一部分。然后通过脂质代谢的改善作用而具有抗动脉硬化作用，这也构成了本发明的用途的一部分。 
体重增加的抑制作用是通过脂肪积累的抑制，特别是内脏脂肪积累的抑制作用而实现，这也构成了本发明的用途的一部分。 
根据本发明，提供本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物在制备用于治疗、预防、或改善通过PPAR的活化能够治疗、预防、或改善的疾病或症状的药物中的使用。 
根据本发明，提供本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物在制备用于胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制、或瘦身的组合物中的使用。 
根据本发明，还提供本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物在制备用于PPAR活化的组合物中的使用。 
根据本发明，提供治疗、预防、或改善通过PPAR的活化能够治疗、预防、或改善的疾病或症状的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物、必要时包括药用制剂添加物，一起对哺乳类的给药。 
根据本发明，还提供改善胰岛素抗性、改善脂质代谢、抑制体重增加、或瘦身的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物、必要时与药用制剂添加物一起对哺乳类的给药。 
根据本发明，还提供PPAR的活化方法，该方法包括将治疗有效量的本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物、必要时与药用制剂添加物一起对哺乳类的给药。 
组合物和食品
本发明的组合物作为药物提供时，可以通过将本发明的有效成分以及忽布提取物和/或异构化的忽布提取物与药用添加剂混合而制备。本发明的组合物可以通过口服或非口服给药。作为口服剂有：颗粒剂、散剂、片剂(包括糖衣片)、丸剂、胶囊剂、浆剂、乳剂、悬浮剂。非口服剂包括注射剂、(例如，皮下注射剂、静脉内注射剂、 肌肉内注射剂、腹腔内注射剂)、点滴剂、外用剂(经鼻给药制剂、经皮制剂、软膏剂)、坐剂(例如直肠坐剂、阴道坐剂)、这些制剂可以用本领域通常进行的方法，用药用载体将其制剂化。药用载体包括赋形剂、结合剂、稀释剂、添加剂、香料、缓冲剂、增粘剂、着色剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮化剂、防腐剂。例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、砂糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低融点蜡、可可奶油。 
例如，制剂可按下述方法制造。 
口服剂的制造方法：在有效成分中添加赋形剂(例如，乳糖、白糖、淀粉、甘露糖醇)、崩解剂、(例如，碳酸钙、羧甲基纤维素钙)、结合剂(例如，α-化淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)并压缩成形，然后根据需要，针对味的遮盖、肠溶性、或持续性的目的，用其已知方法，通过包衣而制造。可用作包衣的试剂有：乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、乙酸钛酸纤维、羟丙基甲基钛酸纤维素、和オィドラギット(ロ一ム公司生产，德国，甲基丙烯酸·丙烯酸的共聚物)等。 
注射剂可以通过下述方法制造：将有效成分与分散剂(例如Tween80(ァトラスパゥダ一公司生产，美国)、HCO 60(日光ケミカルス公司生产)、聚乙二醇、羟甲基纤维素、海藻酸钠等)、保存剂(例如，羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、酚等)、强化剂(例如，氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖、转化糖)等一起溶解、悬浮或乳化于水性溶剂(例如，蒸馏水、生理盐水、生理盐水注射液等)或油性溶剂(例如，橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等植物油、丙二醇)中。制造时，根据要求，也可以添加助溶剂(例如，水杨酸钠、醋酸钠)、稳定剂(例如，人血清白蛋白)、无痛化剂(例如，亚苄基毒芹、盐酸普鲁卡因)等添加剂。 
外用剂可以通过将有效成分制成固状、半固状或液状的组合物而制成。例如，上述的固状组合物可以通过将有效成分直接，或添加了赋形剂(例如，乳糖、甘露糖醇、淀粉、微晶纤维素、白糖)、增粘剂(例如，天然胶类、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物)等后进行混合，制成粉状而制成。上述的液状组合物的制造方法与注射剂的场合几乎 相同。半固状的组合物可以是水性或是油性的凝胶剂，或者是软骨状的制剂。此外，这些组合物也都可以含有pH调节剂(例如，碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠)、防腐剂(例如，对羟基安息香酸酯类、氯丁醇、亚苄基毒芹)等。坐剂可以通过将有效成分制成油性或水性的固状、半固状或液状的组合物而制成。该组成物中所用的油性基剂有：高级脂肪酸的甘油酯[例如可可脂、ゥィテプゾル类(ダィナマィトノ一ベル公司生产)]、中级脂肪酸[例如，ミグリオ一ル类(ダィナマィトノ一ベル公司生产)]、或植物油(例如，芝麻油、大豆油、棉籽油)。用作水性基剂的有：聚乙二醇类、丙二醇。此外，水性凝胶基剂有：天然胶类、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物。 
本发明的食品是含有有效量的本发明成分的饮食品。这里所说的“含有有效量的有效成分”是指，在摄取通常饮食量的场合，每份饮食品中，含有在后述的范围内的被摄取有效成分量。本发明的食品可以直接用本发明的有效成分、或以上述组合物的形式配合到食品中。更具体地说，本发明的食品可以是将至少1种本发明的有效成分或上述的忽布粉碎物或提取物直接作为饮食品制成的食品、进一步与各种蛋白质、糖类、脂肪、微量元素、维生素类等配合而制成的食品、制成液状、半液体状或固状的食品、添加到一般饮食品中而制成的食品。 
本发明中所说的“食品”其含义是指包括健康食品、机能性食品、特定保健用食品、病人用食品。 
此外，“食品”的形式无特别的限定，例如，也可以是饮料的形式。 
本发明的有效成分具有改善胰岛素抗性的作用和改善脂质代谢的作用、抑制因摄取脂肪和胆固醇而引起的内脏脂肪积累和体重增加的作用。因此，对于日常摄取的食品和作为补充而摄取的健康食品及机能性食品而言，通过在含有胆固醇和脂肪的食品中，适当地配合本发明的有效成分或忽布提取物和/或异构化忽布提取物，即可以提供同时具有防止肥胖、预防和改善与胰岛素抗性并发的高血脂症和动脉硬化症的发病、以及防止糖尿病预备群进入胰岛素非依赖性糖尿病的功能能的食品。即本发明的食品可以作为适合于血清胆固醇高的消费者的食品和担心血糖值的消费者的食品样的特定保健食品而提供。 
关于饮食品，具体可例举如下：饭类、面类、面包类、通心粉等 含碳水化合物的饮食品；曲奇和蛋糕等西点类、馒头和羊羹等日本糕点类、糖果类、口香糖类、酸乳类和布丁等的冷点和冰点等的各种点心类；果汁和清凉饮料水、乳饮料等各种饮料；蛋加工品；鱼介类(海虹、章鱼、贝、鳗等)和畜肉(包括肝等的脏物)的加工品(包括珍味)，但不特别限制于这些。 
用本发明的有效成分或忽布的粉碎物或提取物添加并配合到一般食品的原料中进行食品加工时，其用量应在使忽布的苦味不影响饮食品的范围内，或者最好采用遮盖苦味的办法。 
因为本发明的组合物和食品是人类可以作为次食品长年摄取的忽布提取物或其衍生物，毒性也低，所以对哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)使用安全。本发明的有效成分的给药量或摄取量可以根据接受者、接受者的年龄和体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、药剂的组合等决定。例如，将本发明的有效成分作为药物口服给药的场合，成人每1人可以按0.5-100mg/kg体重(优选1-50mg/kg体重)、非口服给药的场合，按0.05-50mg/kg体重(优选0.5-50mg/kg体重)的范围，1天1-3次分开给药。与本发明的有效成分组合使用的具有其它作用机制的药剂，也可以分别以临床上所用的用量为基准而适当决定。此外，作为食品摄取的场合，可以按成人1人每天100-6000mg的范围，优选200-3000mg范围的摄取量，将本发明的有效成分与食品配合。 
实施例 
以下举出实施例对本发明作更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。 
参考例 
由水溶性提取物精制异葎草酮、异近葎草酮、异副葎草酮，以及由忽布提取物精制葎草酮、副葎草酮的说明。由后述实施列2所述的水溶性提取物，采用分离用的HPLC(岛津制作所LC-8泵，PDA联动部分收集系统)精制异葎草酮、异近葎草酮、异副葎草酮。精制在以下条件下进行：移动层85％甲醇、15％(1％蚁酸水)，柱：YMC-ODS-AQ25×250mm，流速：20ml/分。由实施例2所述的忽布提取物，在下述条件精制葎草酮、副葎草酮：移动层：67％甲醇、33％(1％蚁酸水)，柱：YMC-ODS-AQ 25×250mm，流速：20ml/分。用乙酸乙醋抽提分离 得到的部分，进行减压干燥和重量的测定。 
实施例1
用C57BL/6小鼠(雌)评价脂质代谢改善效果。也就是说，使1组9-10只年龄为5周的C657BL/6NCrj雌小鼠(日本チャ一ルズリバ一公司)自由摄取CE2(日本クレァ公司)和水，饲养1周。然后，施给高脂肪、高胆固醇的食物(按照Lipids 28，599-6051993Nishina等的方法制成的饲料)1周。饲料的组成如表1所述。 
表1 
无盐黄油       15％ 
蔗糖           52.45％ 
酪蛋白         20％ 
玉米油         1％ 
纤维素         5％ 
矿物质         3.5％ 
维生素         1％ 
氯化胆碱       0.25％ 
胱氨酸         0.3％ 
胆固醇         1％ 
胆酸钠         0.5％ 
预饲养1周后，绝食1晚，用血细胞计数管从尾静脉进行采血。得到血浆后，用胆固醇C-II装置(和光纯药公司生产)、HDL胆固醇测试装置(和光纯药公司生产)分别按照提供的说明书测定总胆固醇和HDL胆固醇，分成2组。使其中1组自由摄取上述高脂肪、高胆固醇食物中混合了0.5％(重量％)Kettle提取物(商品名Isomerizedkettle Extract(SS.Steiner公司生产)，是将球花的粉碎物用碳酸气抽提、异构化的提取物，以异葎草酮为主要成分，但也含有蛇麻酮类)的饲料(但第一天施给只混入0.2％的饲料)(图中的“Kettle”)。还有1组对照组，使其自由摄取混入0.5％(重量％)纤维素的饲料(图中的“对照”)。每二天更换一次饲料，记录摄食量。此外，在2周、4周和解剖时的采血，分别在绝食1晚后进行。只有在解剖时从腹部大 动脉采血，2周、4周的采血从尾静脉进行。除了总胆固醇、HDL胆固醇以外，还用甘油酯G测试装置(和光纯药公司生产)按照提供的说明书测定血中中性脂肪。从总胆固醇中减去HDL胆固醇，将此值除以HDL胆固醇所得的值作为动脉硬化脂数。所得的结果分别如图1-4所示。 
由这些结果可知，Kettle提取物施食2周、和4周后，HDL胆固醇特异地上升，结果，使动脉硬化指数减小。此外，血中中性脂肪没有显著性差别，但显示出因Kettle提取物而引起的减少趋向(图4)。解剖时，每公斤体重的肾脏周围脂肪重量如图5所示。虽然己有报道，人体肾脏周围脂肪与内脏脂肪相当，本结果明确了肾脏周围脂肪因使用Kettle提取物而有显著性减少。此外，未观察到2组间的摄食量有大的差别，但看到体重有显著性差别，显然，由于使用了Kettle提取物，所以观察到体重上升的抑制效果(图6和7)。 
另外，解剖时取出肝脏，测定肝脏总胆固醇、中性脂肪、磷脂含量。解剖后，肝脏立即在液氮下冷冻，然后取一部分破碎后，在9倍重量的生理盐水中，用Teflon(注册商标)匀浆器在冰冷下破碎。随后，按照Timothy P.Carr等，Clinical Biochemistry 26，39-42，1993 
中所述的方法，提取脂质。亦即，1ml的肝脏破碎液中，加入5ml的氯仿-甲醇(2∶1)，激烈搅拌后，再加入0.5ml的0.06N H2SO4，再搅拌后，离心、抽提出氯仿相。将氯仿相的一部分在氮气下干燥后，用磷脂质测定装置(过锰酸盐灰化法)(和光纯药公司生产)测定磷脂质(图8)。还有其余氯仿相的一部分中，掺入含1％Tween-X100的氯仿后，在氮气下干燥，悬浮于水后，用上述的方法测定总胆固醇、中性脂肪酸。其结果分别示于图9和图10中。结果表明，使用Kettle提取物，肝脏的胆固醇、中性脂肪有显著性减少，磷脂质有显著性的上升。 
另外，使用日立7170型血浆自动分析装置(日立制作所公司生产)，按照提供的说明书，测定作为肝脏障碍指标的酶GOT(谷草转氨酶)、GPT(谷丙转氨酶)、ALP(碱性磷酸酶)时，在Kettle提取物给药组中，每种酶的数值都减少，确认其对肝脏不产生障碍。 
由以上结果可知，在施给高脂肪、高胆固醇食物的模型中，异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物具有增加血中HDL 胆固醇的作用，降低动脉硬化指数的作用，抑制中性脂肪和胆固醇在肝脏中积累的作用的改善脂质代谢的效果、抑制脂肪积累的效果、抑制由于摄取高脂肪、高胆固醇食物而增加体重的效果。 
实施例2
用C57BL/6小鼠，在施给实施例1的高脂肪·高胆固醇食物2周内的条件下，采用0.2％、0.5％Kettle提取物(实施例1中所述)的混合饲料，评价其容量变化效果，以及评价忽布提取物(商品名：CO2PureResin Extract(Hopsteiner公司生产)，由忽布球花提取出葎草酮类和蛇麻酮类后的提取物)、水溶性提取物(商品名ISOHOPCO2N(English Hop Products公司生产)，由忽布球花抽提出草酮类后，异构化为异葎草酮类并钾盐化的产物，基本上不含葎草酮类和蛇麻酮类)的效果。还设定自由涉取AIN76A(Dyets公司)的通常食物组。亦即，使1组9-10只年龄为5周的C57BL/6NCrj雌小鼠自由摄取CE2和水，饲养1周。然后，施给高脂肪、高胆固醇的食物(按实施例1中所述的方法制成的饲料)1周。本实施例中，在饲料中加入水，使其固形化，制成小球状保存在冷冻库中备用。此外，每天更换新的饲料，记录摄食量。预饲养1周后，绝食1晚，用血细胞计数管从尾静脉进行采血，按实施例1的方法进行总胆固醇、HDL-胆固醇的定量后，均匀地分成各组。然后，将按重量比为0.2％、0.5％的2组Kettle提取物(K0.2、K0.5)，0.2％忽布提取物(H0.2)，1％水溶性提取物(W0.1)分别按重量比混入高脂肪、高胆固醇的食物中，制成混合饲料让小鼠自由摄取。另外，在对照的饲料中添加0.5％纤维素。1周后，由尾静脉在非绝食条件下进行采血。2周后，在绝食条件下，由腹部静脉进行采血。 
总胆固醇、HDL胆固醇、动脉硬化的结果分别示于图11-图13。 
由结果可知，HDL依赖于Kettle提取物(K0.2、K0.5)的容量上升，使动脉硬化指数改善。而且证实了未异构化的忽布提取物也有改善脂质代谢的效果。此外，对150μl对照和施给水溶性提取物(W1.0)的小鼠的血浆进行凝胶过滤层析，其结果如图14所示。层析方法按照Y.C.HA等的方法(Journal of Chromatography，341(1985)154-159) 
进行。亦即，用Suoerose 6B(Amersham Pharmacia)，在移动相为0.15M NaCl、0.01％EDTANa2、0.02％NaN3、pH7.2，P-500泵(Amersham Pharmacia)、流速0.33ml/min的条件下进行。级分按每5ml进行收集。对各级分进行总胆固醇的测定。
由该结果可知，按照本方法，用水溶性提取物，也只有在15ml以后的洗脱HDL部分才特异升高。此外，每只小鼠1天的摄食量变化和体重变化分别如图15、图16所示。除了水溶性提取物(W1.0)以外， 
虽然各组的摄食量无变化，但与AIN76A组、对照组比较，Kettle提取物(K0.2，K0.5)、水溶性提取物(W1.0)、和忽布提取物给药组(H0.2)的体重有显著性减少。 
由以上的结果可知，除以异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物以外，以异葎草酮类为主要成分的水溶性提取物，以及以葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的忽布提取物都具有增加血中HDL胆固醇的作用，降低动脉硬化指数作用等改善脂质代谢的效果、抑制体重增加的效果。 
实施例3
用C57BL/6小鼠(雄)对脂质代谢改善的效果进行评价。亦即，使1组5-6只年龄为5周的C57BL/6NCrj雄小鼠(购自日本チヤ一ルズリバ一公司)自由摄取CE2和水，自由摄取饲养1周。然后，先制备在AIN76A(Dyets公司)中添加0.2％胆固醇的饲料，使其中一组自由摄取在该同样的饲料中添加1％的水溶性提取物(实施例2)的饲料(图中的“W1.0”)  ；还有一组使其自由摄取在该同样的饲料中添加0.2％Kettle提取物(实施例1)的饲料(图中“K0.2”)；使对照组自由摄取按实施例2的方法制成的添加0.5％纤维的饲料。每天每只小鼠的摄食量和体重推移分别示于图17和图18。水溶性提取物(W1.0)与对照组比较，摄食量虽然有上升的倾向，但体重在解剖的前一天有显著性的减少。1周后，在绝食1晚后，由腹部静脉进行全血采血，按照实施例1的方法测定总胆固醇和HDL胆固醇。结果看到，用水溶性提取物(W1.0)时，HDL胆固醇特异地上升，动脉硬化指数显著性地减少(图19-21)。此外，按实施例1的方法定量测定每1g肝脏的胆固醇量、中性脂肪量、磷脂量，由此可知，用水溶性提取物(W1.0)时，胆固醇量、中性脂肪量显著性地减少；还有，用Kettle提取物(K0.2)时，胆固醇量、中性脂肪量有减少(图22-24)。此 外，解剖时每1kg体重的肾脏周围脂肪重量，在用水溶性提取物(W1.0)、Kettle提取物(K0.2)时，有显著性减少，以及，副精巢周围脂肪重量有减少倾向(图25)。 
由以上结果可知，在施给添加了低浓度胆固醇的饲料的模型中，以异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物，和以异葎草酮类为主要成分的水溶性提取物，都具有优良的增加血中HDL胆固醇的作用，降低动脉硬化指数作用，抑制中性脂肪和胆固醇在肝脏中积累的作用等改善脂质代谢的效果、和抑制内脏脂肪积累的效果、抑制体重增加的效果。 
实施例4
用C57BL/6小鼠(雌)评价脂质代谢的改善效果。也就是说，使1组5-6只年龄为5周的C57BL/6NCrj雌小鼠(日本チヤ一ルズリバ一公司)自由摄取CE2(日本クレア公司)和水，饲养1周。然后，设定分别施给下述饲料的4个组：AIN76A(实施例2中所述)中添加0.2％胆固醇和0.3％纤维素的饲料；AIN76A中添加0.2％胆固醇和0.1％水溶性提取物的饲料；AIN76A中添加0.3％纤维素的饲料；AIN76A中添加0.1％水溶性提取物的饲料。饲料的制作方法和给食方法按实施例2所述。1周后，在非绝食条件下进行解剖，从腹部静脉进行全血采血，按实施例1的方法测定总胆固醇、HDL胆固醇。虽然没有显著性的差别，但证实了添加水溶性提取物的HDL胆固醇上升，以及伴随着该HDL胆固醇上升的动脉硬化指数的减少(图26-28)。此外，在测定每1g肝脏的胆固醇量、中性脂肪量、磷脂量后，可看到使用水溶性提取物时，在不添加胆固醇的条件下，胆固醇的显著性减少；在添加胆固醇的条件下，胆固醇含量和中性脂肪酸含量显著性减少(图29-31)。 
根据以上结果，对于非添加胆固醇的饲料，也看到以异葎草酮类为主要成分的水溶性提取物具有优良的增加血中HDL胆固醇的作用、降低动脉硬化指数作用、抑制中性脂肪和胆固醇在肝脏中积累的作用等改善脂质代谢的效果。 
实施例5
实施例4中，将肝脏在解剖后立即用液氮冷冻保存。由约100mg肝脏组织，用Isogen(ニツポンジ一ン公司生产)，按照提供的说明书，提取RNA。用分光光度计测定RNA的量后，用Thermo Script TM RT-PCR系统(ラィフテックオリェンタル公司生产)，按照提供的说明书所述，与寡聚dT退火，进行该RNA的反转录，得到cDNA。用所得的cDNA，对于乙酰辅酶A氧化酶(ACO)， 
5′-ATCTATGACCAGGTTCAGTCGGGG-3′(序列号1)用作有义引物， 
5′-CCACGCCACTTCCTTGCTCTTC-3′(序列号2)用作反义引物； 
对于乙酰辅酶A合成酶(ACS) 
5′-GGAACTACAGGCAACCCCAAAG-3′(序列号3)用作有义引物， 
5′-CTTGAGGTCGTCCATAAGCAGC-3′(序列号4)用作反义引物； 
对于脂肪酸转运蛋白(FATP)， 
5′-TGCTAGTGATGGACGAGCTGG-3′(序列号5)用作有义引物， 
5′-TCCTGGTACATTGAGTTAGGGTCC-3′(序列号6)用作反义引物； 
对于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶(HMGCS) 
5′-CCTTCAGGGGTCTAAAGCTGGAAG-3′(序列号7)用作有义引物， 
5′-CAGCCAATTCTTGGGCAGAGTG-3′(序列号8)用作反义引物； 
对于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶酶(HMGCR) 
5′-TTGGCCTCCATTGAGATCCG-3′(序列号9)用作有义引物， 
5′-GATCTTGTTGTTGCCGGTGAAC-3′(序列号10)用作反义引物； 
对于低密度脂蛋白受体(LDLR)， 
5′-CATCAAGGAGTGCAAGACCAACG-3′(序列号11)用作有义引物， 
5′-CACTTGTAGCTGCCTTCCAGGTTC-3′(序列号12)用作反义引物； 
对于Apo-AI 
5′-TGTATGTGGATGCGGTCAAAGAC-3′(序列号13)用作有义引物， 
5′-TCATCTCCTGTCTCACCCAATCTG-3′(序列号14)用作反义引物； 
对于Apo-CIII， 
5′-AGGGCTACATGGAACAAGCCTC-3′(序列号15)用作有义引物， 
5′-CGACTCAATAGCTGGAGTTGGTTG-3′(序列号16)用作反义引物； 
对于脂蛋白脂肪酶(LPL)， 
5′-GTTTGGCTCCAGAGTTTGACCG-3′(序列号17)用作有义引物， 
5′-CATACATTCCCGTTACCGTCCATC-3′(序列号18)用作反义引物； 
对于胆固醇α-7-羟化酶(CYP 7A1)， 
5′-ACGGGTTGATTCCATACCTGGG-3′(序列号19)用作有义引物， 
5′-TGTGTCCAAATGCCTTCGCAG-3′(序列号20)用作反义引物，分 别进行测定。使用酸性核糖体磷蛋白PO(酸性核糖体蛋白质36B4)基因作为内部标准基因。对于36B4， 
5′-CCAAGCAGATGCAGCAGATCC-3′(序列号21)用作有义引物， 
5′-CAGCAGCTGGCACCTTATTGG-3′(序列号22)用作反义引物。 
用LightCycler(Roche公司生产)和FastStart DNA Master SYBRGreenI(Roche公司生产)反应试剂盒，按照提供的说明书，根据cDNA，对各个mRNA进行定量。在添加胆固醇条件下，以添加水溶性提取物时对内部标准的表达量作为1，各基因的表达结果如图32所示。所进行的2元配置分散分析确定了关于ACO、ACS、FATP、Apo-AI、Apo-CIII、LPL与水溶性提取物的相关关系。已有报道，通过施给PPARα的配体フェノフィブレ一ト，这些基因也表现出同样的表达变化(最新分子动脉硬化学森崎信寻等，メディカルビュ一公司，J.Clin.Invest.1996.97：2408-2416，Laurence Berthou等)。 
以上的结果启示，通过异葎草酮类的摄取而改善脂质的作用是由肝β氧化系统的亢进引起的，可以认为，这些基因表达的变化可能是通过异葎草酮类的PPARα激动剂作用产生的。 
实施例6
用KKAY小鼠(雄)评价胰岛素抗性改善的效果。亦即，使1组8-9只年龄为5周的KKAY/Ta Jcl(日本クレァ公司)自由摄取CE-2(日本クレァ公司)和水，进行1周的驯化饲养。然后更换用精制原料制成的AIN93(按美国国立营养研究所的标准组成)粉末饲料饲养。作为实验组设定为：对照组(AIN93)、AIN93中加入0.1％和0.6％(重量％)Kettle提取物的组(K0.1、K0.6组)、添加0.05％(重量％)ピオグリタゾン(商品名ァクトス，武田公司生产)粉末的组(Pio组)、添加1.2％(重量％)水溶性提取物的组(W组)。水溶性提取物混合饲料是将提取物稀释水加入粉末饲料中，成形后使用。对照组、K0.1组、K0.6组、Pio组、每天施给5g粉末饲料。该量为每个个体的1天食量。可以按照本给饲料的方法使各组的摄饲量固定。对于W组，采用自由摄取的条件。每周测定饮水量。饲养开始后第2周和第4周进行约15小时的绝食，然后从尾静脉采血，测定血中的中性脂肪和游离脂肪酸浓度。中性脂肪用リビドスリ试剂盒(东洋纺公司生产)测定、游离脂肪酸用NEFA C-测定装置(和光纯药公司生产)测定。 
第4周采血时，还进行绝食时的血糖值的测定。在饲养的第5周，施给对照组、K0.1组、K0.6组、Pio组、W组10g的饲料1次，次日从尾静脉采血，测定非绝食时的血糖值。血糖值用葡萄糖检测传感器(三和化学研究所公司生产)进行测定。在饲养的第6周，施给对照组、K0.1组、K0.6组、Pio组、W组10g的饲料，在非绝食的条件下进行解剖，收集副精巢周围脂肪组织，以及从腹部大动脉进行全采血。再测定解剖时血液中的中性脂肪和游离脂肪酸浓度。用ISOGEN(ニッポンジ一ン公司生产)由副精巢周围脂肪制备总RNA。用制得的总RNA通过RT-PCR法测定抵抗素基因的表达量。反转录反应用ThermoscriptRT-PCR系统(Gibco BRL公司生产)进行，定量PCR采用LightCycler(Roche公司)和LightCycler-FastStart DNA Master SYBR GreenI(Roche公司生产)进行。使用的引物为： 
5′-CGTGGGACATTCGTGAAGAAAAAG-3′(序列号23) 
5′-TGTGCTTGTGTGTGGATTCGC-3′(序列号24) 
抵抗素的表达量按照使用下述酸性核糖体蛋白质36B4的引物时的测定值进行标准化： 
5′-CCAAGCAGATGCAGCAGATCC-3′(序列号25) 
5′-CAGCAGCTGGCACCTTATTGG-3′(序列号26) 
饲养期间中每1天的饮水量如图33所示。已知，胰岛素抗性引起高血糖发病的KKAY小鼠的饮水量变多，抗性改善的小鼠饮水量变少(Biosci.Biotech.Biochem.，60(2)，204-208，1996，Kakuda等)，而K0.6组和W组都和施给糖尿病改善药的Pio组同样，其饮水量的减少得到了证实。第5周非绝食时和第4周绝食时的血糖值示于图34和图35。K0.6组和W组与Pio组同样，在非绝食时、绝食时的血糖值都比对照组显著性地降低。饲养第2周、第4周的绝食时和第6周(解剖时)非绝食时的血中游离脂肪酸浓度和血中中性脂肪浓度分别示于图36和37。在K0.1、K0.6、W各组中，这些血中脂质浓度与对照组的相比，也有显著性的降低。如图38所示，在K0.1组、K0.6组、W组中，抵抗素基因的表达量也比对照组有显著性的降低。 
以上图33-38所示的结果表明，使用异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物，和异葎草酮类为主要成分的水溶性忽布提取物，减轻了所有KKAY小鼠的胰岛素抗性，证实了这些提取物明显 的改善胰岛素抗性的作用。 
实施例7
将年龄为5周的KKAY小鼠驯化饲养1周(实施例6中所述)后，分别设定6只1组的施给标准饲料(实施例6中所述)的对照组，和施给0.6％Kettl提取物混合饲料(实施例6中所述)的K 0.6组，在自由摄取饲料和水的条件下，饲养12周。在第12周进行5小时的绝食，按照以下的要点进行耐糖能力试验。亦即，用实施例6同样的方法测定在施给葡萄糖前时0分钟的血糖值。然后，按每1kg体重2g的葡萄糖施给量，用经口探测器将20％(w/v)葡萄糖水溶液施给每个个体，15分、30分、60分、120分后分别测定血糖值。耐糖能力试验1周后，按以下的要点进行胰岛素感受性试验。亦即，对于胰岛素施给前非绝食条件下的小鼠的0分钟时的血糖值，在用生理盐水将采取的血液稀释2倍后，与耐糖能力试验同样地进行测定。随后按每1kg体重0.75U的胰岛素施给量，将生理盐水制备的75mU/ml猪胰岛素溶液施入腹腔内。在施给后的15分、30分、60分、120分、180分，分别测定血糖值。 
如图39所示，证实了K0.6组与对照组相比，其耐糖能力有改善。 
进一步如图40所示，与表现出严重的胰岛素抗性的对照组相比，观察到K0.6组抗性改善的倾向。由以上的结果可知，异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物具有改善胰岛素抗性的作用。 
实施例8
已知C57BL/6摄入高脂肪食物后，呈现出肥胖和高血糖的结果(Ikemoto等，Metabolism，45(12)，1539-46，1996)。因此，针对忽布提取物对饲料引起的胰岛素抗性表达的作用进行了研究。亦即，使1组8只年龄为5周的C57BL/6NCrj(日本チャ一ルズリバ一公司)自由摄取CE-2(日本クレァ公司)和水，驯化饲养1周。然后更换为用精制原料制成的高脂肪饲料(表2)饲养。 
表2高脂肪饲料组成(数值为重量％)
红花油                                33.5 
酪蛋白                                29.0 
蔗糖                                  23.3 
混合维生素(オリェンタル酵母公司生产)  1.45 
混合矿物质(オリェンタル酵母公司生产)  5.08 
纤维素粉                              7.25 
L-胱氨酸                              0.44 
设定高脂肪食物饲料组、和高脂肪食物中0.3％(重量％)Kettle提取物添加组(K组)、0.6％(重量％)水溶性提取物添加组(W组)。 
饲养期间，自由摄取饲料和饮料水，每天更换新的饲料。饲养开始后，每周测定体重。如图41所示，K组、W组与对照组相比，其体重增加缓慢。此外，饲养开始后第60天之后，测定每1天的摄食量(6次)，结果如图42所示，各组的摄食量间未见显著性的差别。由以上结果证实，忽布提取物具有抑制高脂肪饮食引起的肥胖的作用。继续在饲养开始后的第84天，对照组和W组的2组中，各选4个个体进行耐糖能力试验。试验按实施例7所述的方法进行。耐糖能力试验的结果如图43所示，W组的最高血糖值、120分钟后的血糖值都比对照组低。 
由以上结果证实，以异葎草酮类为主要成分的水溶性忽布提取物对耐糖能力的恶化还有改善的作用。 
实施例9
PPARγ激动剂筛选系统的构建和活性的评价结果。 
为了构建人PPARγ表达质粒，由人心脏cDNA库(human heart cDNAlibrary，Gibco公司生产)克隆PPARγ的阅读框(ORF)。确定克隆的ORF序列后，连接于表达载体pCI neo(Promega公司生产)的NheI-SalI位点。克隆所用引物的序列如下： 
5′-GCTAGCATGGTGGACACGGAAAGCCC-3′(序列号27) 
5′-GTCGACAGTACATGTCCCTGTAGATCTC-3′(序列号28) 
其次，为了构建报告质粒，制备PPRE重复3次的寡聚DNA，将其 插入萤火虫萤光素酶报告基因载体pGL3-启动子载体(Promega公司生产)的KpnI-BglII位点后，确定其序列。含PPRE的寡聚DNA的序列如下： 
5′-CAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGT-3′(序列号29) 
5′-GATCTTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTTCCCGAACGTGACCTTTGTC-3′(序列号30) 
将上述质粒与修正用的海蕈(ゥミシィタケ)萤光素酶报告基因载体pRL-SV40载体(Promega公司生产)一起，用脂质转染胺试剂(Lipofect AMINE，Gibco公司生产)共转染CV-1细胞。采用的CV-1细胞在转染的前一天以5×104个细胞/ml的浓度，在加入2ml含有10％胎牛血清(Gibco公司生产)、青霉素、链霉素(各10000单位，1mg/ml，Gibco公司生产)的DMEM(Gibco公司生产)的12孔平板上，37℃、5％CO2的条件下进行培养。转染后，将阳性对照在含有1μM ピオグリタゾン(武田公司生产)的上述DMEM培养基上进行培养。培养48小时后，回收细胞，用双-萤光素酶报告基因测定系统(Promega公司生产)，制备裂解液，用发光计(Luminous CT-9000D，DIA-IATRON公司)测定萤火虫萤光素酶、海蕈萤光素酶的活性。萤火虫萤光素酶活性与海蕈萤光素酶活性的比值作为相对萤光素酶活性。 
用上述的测定系统，对一系列的葎草酮化合物(葎草酮、副葎草酮、异葎草酮、异副葎草酮、异近葎草酮)的PPARγ/RXRαa活化作用进行了研究。分别研究了1、5、10、50μM的浓度，结果，证实了所有葎草酮化合物都有活性，大致上，在10μM时，该活性相当于1μM的ピオグリタゾン(图44)。进一步看到，四氢异律草酮也有同样的活性(图45)。 
实施例10
由融合蛋白构成的PPARγ激动剂筛选系统的构建和活性的评价结果。 
为了构建人PPARγ表达质粒，由人心脏cDNA库(human heart cDNAlibrary，Gibco公司生产)克隆PPARγ的配体结合区(LBD；204a.a.-505a.a.)。确定克隆的ORF序列后，连接于表达载体pBind(Promega公司生产)的BamHI-KpnI位点，构建表达PPARγ和酵母Gal4 蛋白质的融合蛋白的载体pGR-Gal4-PPARγ。克隆所用引物的序列如下： 
5′-GGATCCTTTCTCATAATGCCATCAGGTTTG-3′(序列号31) 
5′-GGTACCTTCCGTGACAATCTGTCTGAG-3′(序列号32) 
然后，在pBind的Gal4区的N末端一侧，将人糖皮质素报告基因(GR)的N末端序列(1a.a.-76a.a.)与Gal4读码一致地连接。GR由心脏cDNA库(Gibco公司生产)通过PCR克隆。克隆所用的引物序列如下： 
5′-GCTAGCATGGACTCCAAAGAATCATTAAC-3′(序列号33) 
5′-TGGCTGCTGCGCATTGCTTA-3′(序列号34) 
作为报告基因质粒，使用在启动子区与Gal4结合的一侧导入了5个拷贝萤火虫萤光素酶的表达载体pG5luc(Promega公司生产)。将pGR-Gal4-PPARγ和pG5luc用脂质转染胺试剂(Lipofect AMINE，Gibco公司生产)转染CV-1细胞。转染后，将检测体或对照转移至添加ピオグリタゾン的培养基(DMEM，Gibco公司生产)上，培养48小时后回收细胞。细胞回收后用双-萤光素酶报告基因测定系统(Promega公司生产)，制备细胞溶解液，用发光计(Luminous CT-9000D，DIA-IATRON公司)测定萤火虫萤光素酶的活性。此外，细胞溶解液的蛋白质浓度通过Dc Protein assay(BIO-RED)测定，按照蛋白质的浓度，将萤火虫萤光素酶活性的值标准化。以阴性对照的值作为1，将结果用相对值表示。 
使用上述测定系统，对Kettle提取物和一系列的葎草酮化合物(葎草酮、副葎草酮、异葎草酮、异副葎草酮)的PPARγ活化作用进行了研究。对浓度为0.05、0.5、5μg/ml的Kettl提取物和浓度分别为1、3、10μM的葎草酮化合物进行研究的结果，与实施例9同样，证实了进行试验的全部试样都有活性(图46)。 
实施例11
PPARα激动剂筛选系统的构建和活性的评价结果。 
除以下所述的方面之外，对PPARα也和PPARγ的场合同样地构建筛选系统。克隆所用的引如如下： 
5′-GGATCCTTTCACACAACGCGATTCGTTTTG-3′(序列号35) 
5′-GGTACCGTACATGTCCCTGTAGATCTC-3′(序列号36) 
转染也和PPARγ的系统同样地进行，但PPARα的场合，对照使用Wy14,643(和光纯药公司生产)。 
使用上述测定系统，对浓度为50、100、500μg/ml的水溶性提取物进行了研究，结果，确定了50、100μg/ml时的水溶性提取物的PPARα活化能力(图47)。 
实施例12：与食品的配合例 
650g砂糖中加入300g麦芽糖，150℃下加热融解，冷却至120℃后，加入10g柠檬酸，然后加入30g实施例2所述的水溶性提取物、10g香料，经搅拌、均匀化后，使其成形、冷却而得到糖果。 
实施例13
用C57BL/6小鼠(雌)评价经分级后的含有顺式-异葎草酮、反式-异葎草酮、顺式-异近葎草酮、反式-异近葎草酮、顺式-异副葎草酮、和反式-异副葎草酮部分的脂质改善效果。亦即，由水溶性提取物(实施例2所述)，对该水溶性提取物含有的由顺式-异葎草酮、反式-异葎草酮、顺式-异近葎草酮、反式-异近葎草酮、顺式-异副葎草酮、和反式-异副葎草酮构成的部分(以下称为“精制异葎草酮类部分”)进行分级。将该水溶性提取物用盐酸中和后，冷冻干燥，取3.5g的冷冻干燥物用硅胶层析(3.5×33cm)法进行分级。用己烷∶醋酸乙酯(2∶1)平衡柱、洗脱。按每份20ml分部收集洗脱液，进行分离，用HPLC确定其纯度(分析条件在参考例中描述)。收集第24-第60级分的部分，在蔽光条件下，通过用旋转式汽化器浓缩干燥，得到1g由顺式-异葎草酮、反式-异葎草酮、顺式-异近葎草酮、反式-异近葎草酮、顺式-异副葎草酮、和反式-异副葎草酮构成的精制异葎草酮类部分。根据HPLC层析的面积比，该部分的组成比为：异副葎草酮(顺式+反式)∶异葎草酮(顺式+反式)∶异近葎草酮(顺式+反式)＝50.2∶27.1∶22.7。使一组8只年龄为5周的C57BL/6NCrj雌(日本チャ一ルズリバ一公司)自由摄取CE-2(日本クレァ公司)和水，饲养1周。然后设定施给以下饲料的3组：AIN76A(实施例2中所述)中添加0.2％胆固醇和0.3％纤维素的饲料(以下称为“C”组)、AIN76A中添加0.2％胆固醇和1％水溶性提取物的饲料(以下称为“W”组)、AIN76A中添加0.2％胆固醇和0.3％上述精制的异葎草酮类部分的饲料(以下称为“IH”组；本饲料中含有的异葎草酮类的含量与W组的饲料中所含的异葎草酮类 的含量基本上相等)。饲料的制作方法及施给方法按实施例2所述。另外说明，本实验中进行个别饲养、每天施给3.5g的饲料，还通过使用筛子，测定吃剩下的饲料量，减去此值后计算摄食量，1周后在非绝食下进行解剖，从腹部静脉进行全采血，中性脂肪的测定按实施例1的方法进行(图48)。IH组和W组的血中中性脂肪量都有显著性降低。此外，测定了每1g肝脏的胆固醇含量、中性脂肪含量、磷脂质含量(图49-51)，证实了IH组、W组的胆固醇含量都有显著性降低，而且中性脂肪含量都有减少的倾向。另外，体重推移、还有摄取每卡热最的体重增加量分别示于图52和图53中。W组方面，表示出体重显著性地降低，以及IH组表示出摄取每卡热量的体重增加显著性地减少。由以上的实施例可知，精制的异葎草酮类部分具有改善脂质代谢效果、降低血浆的中性脂肪的效果、防止胆固醇在肝脏中积累的效果、以及抑制体重增加的效果。 
实施例14
用C57BL/6小鼠(雌)评价分级的蛇麻酮的脂质代谢改善效果。亦即，由忽布小球(CAS小球，捷克，ザ一ス生产)精制蛇麻酮。将约2.5g的忽布小球用4升醋酸乙酯抽提3次，进行减压浓缩后得到深绿色的提取物(329.17g)。取该提取物中的262.7g用硅胶柱进行分级。用苯-醋酸乙酯混合液分阶洗脱柱，得到15个级分。对第3个级分(41.8g)用硅胶柱再进行分级，将己烷-醋酸乙酯(20∶1)溶液洗脱的级分进行重结晶，得到蛇麻酮(1.88g，白色针状结晶，收率约0.094％)。另外，使一组8只年龄为5周的C57BL/6NCrj雌(日本チャ一ルズリバ一公司)自由摄取CE-2(日本クレァ公司)和水，饲养1周。然后设定施给以下饲料的2组：AIN76A(实施例2中所述)中添加0.2％胆固醇和0.3％纤维素的饲料(以下称为“C”组)、AIN76A中添加0.2％胆固醇和0.3％蛇麻酮的饲料(以下称为“L”组)。饲料的制作方法及施给方法按实施例2所述。试验饲料施给1周后在非绝食下进行解剖，测定了每1g肝脏的胆固醇含量、中性脂肪含量、磷脂质含量(图54-56)，证实了L组的胆固醇含量有显著性的降低。另外，体重推移、还有摄取每卡热量的体重增加量分别示于图57和图58中。L组方面，表示出体重显著性降低、以及摄取每卡热量的体重增加显著性减少。由以上的实施例可知，蛇麻酮具有改善脂质代谢效果、防止 胆固醇在肝脏中积累的效果、以及抑制体重增加的效果。 
实施例15
使C57BL/6摄取实施例8所示的高脂肪食物12周，对引起胰岛素抗性的小鼠，使其连续10天口服水溶性提取物(100、330mg/kg/天)。 
给药结束后，进行16小时绝食后的耐糖能力试验(OGTT)。另外，对同样引起胰岛素抗性的小鼠，使其连续10天口服(10、30mg/kg/天)按参考例所述方法制备的异葎草酮精制品(顺式和反式的混合物)。给药分别结束后，进行16小时绝食后的耐糖能力试验(OGTT)。OGTT是在采血和血糖值测定后，按1g/kg的量施给葡萄糖水溶液，在15、30、60分进行采血和血糖值的测定，120分进行血糖值的测定。用胰岛素测定试剂盒(森永生科学研究所)测定血中胰岛素的时间进程。 
水溶性提取物施给组的血糖值和胰岛素浓度的变化如图59和60所示。在水溶性提取物施给组(图中表示为“W组”)中，可看到耐糖能力、胰岛素抗性的改善。精制的异葎草酮施给组(图中表示为“IH组”)的血糖值和胰岛素浓度的变化示于图61和62。精制的异葎草酮给药组与水溶性提取物给药组同样，也观察到耐糖能力的改善。进一步还观察到胰岛素浓度在葡萄糖施给前也有显著性降低，施给后的浓度也有降低的倾向，所以表明了胰岛素抗性的改善。由以上结果证实，通过10天的短期施给忽布提取物，改善了高脂肪食物负荷小鼠的胰岛素抗性，而且认为其作用也与异葎草酮精制品相同。 
实施例16
购入18只雄性年龄为8周的ApoE基因敲除小鼠(来自Jackson实验室)，按各组9只分成水溶性提取物组(实施例2所述)(W)、和对照组(C)，在摄取实施例1中表1所述的高脂肪、高胆固醇食物的条件下饲养10周。10周后，在乙醚麻醉下，通过从腹部脱血屠杀。取得肝脏、脂肪等脏器后，立即用液氮将肝快速冷冻。此外，连心脏一起将大动脉摘出。将此大动脉的胸部大动脉和腹部大动脉展开，直接用10％甲醛液进行固定，然后进行油红O染色。弓形大动脉、大动脉瓣在10％甲醛液中浸渍固定后，呈圆筒形状包埋在石蜡中，切薄后，进行苏木精伊红和Elastica Van gieson染色。用微量计测用的平板测量装置VM-30(Olympus光学)对油红O染色的胸部大动脉和腹部大动 脉的粥样硬化病灶面积、血管总面积、EVG染色的弓状大动脉和大动脉瓣的断面内膜面积、以及断面总面积进行分析。由计算的结果算出胸部大动脉、腹部大动脉各自的粥样硬化病变面积率(＝油红O深染色的面积÷血管总面积×100)、弓状大动脉、大动脉瓣各自的内膜肥厚度(＝内膜面积÷中膜面积，更详细为＝内膜断面积÷(内膜-中膜断面积-内膜断面积))。血浆中的高半胱氨酸量用高半胱氨酸测定试剂盒(ュニチカ公司)按照提供的说明书进行测定。肝脏中性脂肪按实施例1的方法进行测定。 
结果，观察到胸部大动脉粥样硬化灶面积(图63)、腹部大动脉粥样硬化灶面积(图64)、弓形大动脉内膜肥厚度(图65)、大动脉瓣内膜肥厚度(图66)都因食用了水溶性提取物(W)而减少。同时，观察到，在W组中，解剖时的体重(图67)、和腹腔内的脂肪重量(图68)有显著性的降低，而且观察到肝脏的中性脂肪含量减少(图69)。还表明了血浆中高半胱氨酸的量因水溶性提取物而减少(图70)。 
由以上结果可知，以异葎草酮类为主要成分的水溶性提取物(W)具有优良的抗动脉硬化作用的效果、改善脂质代谢的效果、抑制体重增加的效果、抑制内脏脂肪积累的效果。 
实施例17
评价忽布提取物和水溶性提取物对大肠粘膜的影响。用Fischer344大鼠(雄)的大肠粘膜的PGE2产生量作为指标。具体是使4周龄的Fischer344雄性大鼠(日本チャ一ルズリバ一公司)自由摄取AIN-76A(实施例3所述)和水，饲养3天，使其驯化。然后，选年龄为5周的大鼠，每组4只，共分成3组，开始施给试验的食物。亦即，1组为AIN-76A组(C)、2组为AIN-76A中添加了1％忽布提取物(实施例2所述)的组(H)、3组为AIN-76A中添加了水溶性提取物(实施例2所述)的组(W)。1周后进行解剖，摘取出大肠，在生理盐水中将肠的内容物洗净后，纵向切开。用载玻片(マッナミ)刮取该大肠的粘膜组织，悬浮于500μlPBS中。用匀浆器将该粘膜组织破碎，在10000g下离心5分钟，上清液供PGE2测定之用。PGE2测定使用前列腺素E2酶联免疫测定系统(Amersham Pharmacia Biotech公司，产品代号RPN222)，按其操作步骤进行定量。 
由此结果，证实了1％忽布提取物混合饲料施给组(H)的PGE2产 生量显著性地增加，但未观察到1％水溶性提取物混合饲料施给组(W)的PGE2产生量有显著性增加(图71)。此外，1％忽布提取物混合饲料施给组(H)中，看到有盲肠肥大和下痢的症状。 
由以上所述可知，在高浓度摄取的场合，施给以葎草酮类为主要成分的忽布提取物时所观察到的炎症，在施给以异葎草酮类为主要成分的水溶性提取物的场合未观察到。 
序列表
<110>Kirin啤酒股份公司
 
<120>改善脂代谢的组合物和食品
 
<130>140875PX
 
<140>
<141>
 
<150>36798/2002
<151>2002-02-14
 
<150>139700/2002
<151>2002-05-15
 
<160>36
 
<170>PatentIn Ver.2.1
 
<210>1
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<213>人工合成序列
 
<220>
<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<212>DNA
<213>人工合成序列
 
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<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<212>DNA
<213>人工合成序列
 
<220>
<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<212>DNA
<213>人工合成序列
 
<220>
<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<223>人工合成序列的描述：PCR引物
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<212>DNA
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<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<213>人工合成序列
 
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<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
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<213>人工合成序列
 
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<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
<400>35
ggatcctttc acacaacgcg attcgttttg             30
<210>36
<211>27
<212>DNA
<213>人工合成序列
 
<220>
<223>人工合成序列的描述：PCR引物
 
<400>36
ggtaccgtac atgtccctgt agatctc                27

Claims (3)

1.异葎草酮类或其药用盐和/或以异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物在制造用于治疗、预防或改善通过PPAR的活化而能够治疗、预防或改善的疾病或症状的药物中的用途，其中通过PPAR的活化而能够治疗、预防或改善的疾病或症状是糖尿病、糖尿病并发症、脂质代谢异常、胰岛素抗性或高胰岛素血症、耐糖性异常、或体重增加，所述的异葎草酮类为异葎草酮、异近葎草酮、异副葎草酮或异后葎草酮。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的脂质代谢异常是高血脂症，其中的体重增加是肥胖症。
3.异葎草酮类化合物或其药用盐和/或以异葎草酮类和蛇麻酮类为主要成分的异构化忽布提取物在制备用于胰岛素抗性的改善、脂质代谢的改善、体重增加的抑制或瘦身的组合物中的用途，其中所述的异葎草酮类为异葎草酮、异近葎草酮、异副葎草酮或异后葎草酮。
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