KR101024399B1 - 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제 - Google Patents
복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 복분자 열매 추출물의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해 억제 용도를 제공한다. 따라서, 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 활성에 의해 매개되는 뇌질환, 비만, 당뇨, 암 등의 다양한 질환을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
복분자 열매 추출물, 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제
Description
본 발명은 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제에 관한 것이다.
히스톤은 유전정보를 가진 DNA와 단단히 결합되어 핵 안에서 뉴클레오좀을 구성하고 있으며, 이러한 DNA 결합 단백질의 해독 후 변형과정은 유전자 발현 및 신호 전달체계를 조절할 수 있다. 이러한 변형과정 중 히스톤의 아세틸화는 크게 두 가지 효소인 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제(histone acetyltransferase: HAT)와 히스톤 디아세틸라아제(histone deacetylase: HDAC)가 조절하며, 이들은 전사 인자와 신호 전달 매개 인자와 같은 비히스톤 단백질의 활성도 조절할 수 있다. HAT 단백질들이 호르몬 수용체들의 아세틸화를 증가시키며 아세틸화된 호르몬 수용체들은 각각의 표적 단백질들을 과도하게 발현시켜 암 성장과 발달을 증가시키는 원인이 된다. 결국 호르몬 수용체 관련 암들에서 하이퍼아세틸레이션(hyperacetylation)의 저해는 새로운 암 억제제를 탐색할 수 있는 분자목표로 인식이 되며, 특히 안드로젠 수용체와 히스톤의 과아세틸화는 안드로젠 수용체 비의존성 전립선암의 발달과 깊은 연관성이 있고 암 세포주를 대상으로 한 in vitro 실험에서 세포사멸 억제 기전이 보고되었다[Kang, J. et al. Biochem Pharmacol. 69(8):1205-13, 2005; Stimson, L. et al. Mol Cancer Ther. 4(10):1521-32, 2005; Balasubramanya, K. et al. J Biol Chem. 279(49):51163-71, 2004; Druesne, N. et al. Carcinogenesis. 25(7):1227-36, 2004;Fu, M. et al. Biochem Pharmacol. 68(6):1199-208, 2004]. 암 뿐만 아니라 히스톤의 과아세틸화는 비만, 당뇨병, 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머, 파킨슨 병, 간질 등과 같은 질환과 관련되어 있음이 됨이 보고된 바 있다. 비만유발 관련인자인 C/EBP(CCAAT/Enhancer-binding Protein)는 HAT단백질에 의해 과아세틸화가 일어나면 PPAR-α/γ를 자극하여 활성화 시켜 지방세포들의 분화 및 발달이 촉진되면서 비만을 일으키게 되며 또한 간질 및 루빈스타인-테비 신드롬(Rubinstein??Taybi syndrom) 환자뇌의 hippocampus의 CA1 부분 및 CA3에서 HAT단백질에 의한 히스톤의 과아세틸화가 유발됨이 관찰되었으며 아울러 알츠하이머 질환에서는 비정상적으로 잘려진 APP-CTs(C99)가 세포 내로 들어가 HAT 단백질인 Tip 60과 결합하여 histone의 과아세틸화를 촉진하는 것으로 알려져 있다[Melian, M. M. et al. Biochem. Cell Biol. 85:397-410, 2007; Mark, P. M. Ageing Res. Rev. 2:329-42, 2003; Kim, H. S. et al. J. Neurosci. Res. 75:117-124, 2004; Hideo, T. et al. Neurochem. Int. 52:85-91, 2007] 그러므로 이러한 HAT 단백질의 활성 억제 및 HAT 단백질에 의한 히스톤 아세틸화를 방어 또는 억제하면 관련된 질환의 유발 또는 진행을 억제 할 수 있을것으로 사료 된다.
이러한 아세틸화를 조절하려는 목적으로 지금까지 주로 HDAC 단백질을 암 치료를 위한 목표 단백질로 하여 HDAC 활성 저해제들이 발표되었다. 이러한 다양한 HDAC 저해제에 비하여 상대적으로 제한된 HAT 저해제들이 발표되었다. 현재까지 연구된 저해제로는 합성 펩타이드-CoA 컨쥬게이트(peptide-CoA conjugate), 이소티아졸론(isothiazolone), 폴리프레닐화 벤조페논(polyprenylated benzophenone), 커큐민(curcumin), 아나카르딘산(anacardic acid) 등이 있다[Kang, J. et al. Biochem Pharmacol. 69(8):1205-13, 2005; Inche, A.G. Drug Discov Today. 11(3-4):97-109, 2006; Lau, O. D. et al. Mol Cell. 5(3):589-95, 2000; Debes, J. D. et al. Cancer Res. 63(22):7638-40, 2003; Sun, Y. et al, FEBS Lett. 580(18):4353-6, 2006]. 최근 펩타이드-CoA 컨쥬게이트나 이소티아졸론(isothiazolone) 등의 합성 화합물보다는 보다 안전성 확보가 용이한 식물 유래 저해제들에 관한 연구가 활발해 지고 있다. 상기 언급한 울금에서의 커큐민(curcuminn), 캐슈넛으로부터 아나카르딘산(anacardic acid), 그리고 가르시니아 인디카(Garcinia indica)에서의 벤조페논(benzophenone) 등이 식물 유래 HAT 저해제의 예이다.
복분자(Rubus coreanus)는 장미과(Rosaceae)에 속하며 중국이 원산지로 알려져 있으며 우리나라에는 제주도 및 남부지역이 주요산지로 알려져 있다. 복분자는 초여름에 검붉은 열매를 수확하여 식용으로 활용하고 있으며 예로부터 한방에서는 강장제, 강정제 및 간을 보호하는 요약으로 귀한 약재로 알려져 왔으며, 신체 허 약, 양위, 유정 및 유뇨 등에 실용되는 소재이다[Park, Y. S., Chang, H. G., J. Korean Soc. Agr. Chem. Biotechnol. 46: 367-375, 2003; Heo, J., Dongyeubogam. Publications on oreiental medicine written]. 복분자에 함유된 성분 중, 줄기에는 플라반 3-올(flavan 3-ol)인 (-)-에피카테킨((-)-epicatechin), (+)-카테킨( (+)-catechine), 그리고 프로시아니딘 B-4(procyanidin B-4)가 있다고 알려져 있으며, 잎에는 캠프레롤(kaempferol), 쿼세틴(quercetin), 쿼세틴 3-O-β-D-글루쿠로노이드(quercetin 3-O-β-D-glucuronoide), 엘라그산(ellagic acid), 및 산구인 H-5(sanguin H-5) 등이 존재함이 알려져 있다. 또한 복분자 열매로 부터는 퀘세틴 및 다양한 페놀 화합물의 존재가 보고되어 있다[Yoon, I., Cho, J. Y., Kuk, J. H., Wee, J. H., Jang, M. Y., Ahn, T. H., Park, K. H., Korean J. Food Sci. Technol., 34:898-904, 2002]. 아울러 미성숙과에도 다양한 페놀 화합물들이 존재하는 것으로 알려져 있은데, 대표적으로 갈로탄닌(gallotannin), 엘라기탄닌( ellagitannin), 갈산(gallic acid), 및 2,3-(S)-HHDP-D-글루코피라노사이드, 산구인 H-4 및 H-6 존재가 확인되었다 [Pang, G.C., Kom, M.S., Lee, M.W., Korean J. Pharmacogn. 27:366-370, 1996]. 그러나 복분자의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제로서의 용도에 대해 보고되어진 바는 아직까지 없다.
본 발명자들은 기능성식품, 식품 의약, 의약의 개발에 있어 요구되는 식품 신소재를 개발함에 있어 안전성을 확보하고, 물질의 임상에 대한 위험성을 감소시키기 위해 오랫동안 이용해 온 500여 종의 식ㆍ약용식물을 대상으로 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 활성 억제능 검색을 수행하던 중, 식용 및 주류 제조에 재료로 사 용되는 복분자 열매의 물 및 유기용매 추출물이 높은 HAT 억제 활성을 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 식용생물자원으로부터 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해능을 나타내는 물질을 개발하여, 이를 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제를 제공한다.
본 발명은 복분자 열매 추출물의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해 억제 용도를 제공한다. 따라서, 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 활성에 의해 매개되는 뇌질환, 비만, 당뇨, 암 등의 다양한 질환을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제를 제공한다.
본 발명의 복분자 열매 추출물의 제조시에는 건조 또는 미건조시킨 복분자 열매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 추출의 효율성을 위해 복분자 열매은 잘게 부수어 사용될 수 있다. 또한, 효과적인 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해 억제용 복분자 열매 추출물을 얻기 위해, 복분자 열매의 분쇄 전에 약 100℃의 높은 온도에서 약 5분간 블랜칭(blanching)을 수행하여 생체 세포내 효소를 불활성화시키는 과정을 거칠 수 있다.
복분자 열매 추출물의 제조를 위해서는 복분자 열매의 3 내지 10 배의 추출 용매를 사용하여 통상적인 추출 방법에 따라 추출할 수 있다.
추출 용매로는 천연물 추출에서 널리 이용되고 있는 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이용하여 추출될 수 있다. 상기 유기 용매로는 메탄올 또는 에탄올이 포함된다. 이 경우 메탄올 또는 에탄올은 물과 혼합하여 사용할 수 있으나, 활성 성분의 용이한 용출을 위해서는 물과 혼합하지 않고 사용할 수도 있다. 한 구체예에서, 상기 복분자 열매 추출물은 메탄올 추출물일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 복분자 열매 추출물은 물 추출물일 수 있다.
상기 복분자 열매 추출물은 1차 추출에서 사용된 용매와는 극성이 다른 유기 용매, 예컨대, 핵산, 클로로포름, 에틸아세테이트 등을 사용하여 추가로 분획할 수 있다. 또한, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래 피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획을 얻을 수도 있다. 예를 들어, 복분자 열매를 메탄올로 실온에서 추출한 후 감압 농축하여 각종 유기용매, 예컨대, 핵산, 클로로포름, 에틸아세테이트로 추가 분획할 수도 있으며, 유기용매 분획 후 각종 크로마토그래피로 추가 정제될 수도 있다. 본 발명에 있어서, '복분자 열매 추출물'에는 이와 같이 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 포함한다.
본 발명은 500여 종의 식ㆍ약용 식물을 대상으로 추출한 추출물 중에서 HAT의 저해활성을 갖는 식물 유래 추출물을 인간 전립선암 세포주인 LNCaP 세포주에서 추출한 nuclear extract를 이용하여 선정하고, 선정된 추출물을 대상으로 P300, 및 Tip60 의 특이적 HAT 단백질에 대한 저해활성으로 확인하였다. LNCaP 세포주를 이용하여 in vitro 상에서 암세포주의 생장 억제 및 전사활성 억제와 안드로젠 수용체 조절 유전자의 mRNA 발현 억제 분자기전을 확인하여 복분자 열매 추출물이 획득함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 복분자 열매 추출물은 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제의 유효 성분으로 포함될 수 있다. 본 발명의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제는 한약재 및 주류 원료로 사용되는 천연 물질인 복분자 추출물을 유효 성분으로서 이용하므로 기존의 유기합성 약제에 비해 부작용이 없고, 안전성이 매우 높다.
본 발명의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 유효성분으로서 사용될 수 있다. 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제와 관련된 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 뇌질환, 비만, 당뇨 및 암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
상기 조성물은 본 발명의 복분자 열매 추출물뿐만 아니라 기존에 공지된 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제 또는 히스톤 디아세틸라아제 저해제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제는 약제학적 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해 제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 복분자 열매 추출물을 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해 억제용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 건강기능식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명은 상기 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 복분자 열매 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강식품에 있어서의 복분자 열매 추출물의 첨가량은, 대상인 건강식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 ~ 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 ~ 20 중량%의 범위이다. 또한, 과립, 정제 또는 캡슐형태의 식품의 경우에는 통상 0.1 ~ 100 중량%, 바람직하기로는 5 ~ 100 중량%의 범위에서 첨가하면 된다.
본 발명은 또한 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해 억제용 의약 또는 식품의 제조를 위한 상기 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 상기한 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 의약 또는 식품의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 치료상 유효량의 복분자 열매 추출물을 투여하는 것을 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해 억제 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 복분자 열매 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 1㎎/kg~3000㎎/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되 어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]
제조예 1: 복분자 열매 추출물의 제조
500여종의 식ㆍ약용 생물자원으로부터 선발된 복분자 열매 추출물의 HAT 억제활성을 확인하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실시하였다.
건조된 복분자 열매를 100 ℃에서 5분간 블랜칭(blanching)하여 물 추출의 경우 시료의 5배량의 증류수를 가하여 환류 추출하였고, 메탄올 추출의 경우 시료의 5배량의 메탄올을 가하여 실온에 정치하고, 이 과정을 3회 반복한 다음, 그 추출물을 감압 농축한 후 건조하여 복분자 열매 추출물을 얻었다.
실시예 1: 복분자 열매 추출물에 대한 HAT 억제 활성 확인
사람의 전립선암 세포주인 LNCaP 세포를 150 mm 플레이트에 완전한 콘플루언스(confluence)에 이르도록 키운 뒤 수확(harvest)한 후, 1000 rpm에서 3분 동안 원심 분리하여 펠렛을 수집하였다. 수집한 펠렛에 cold buffer A(10 mM pH 7.9 Hepes, 1.5 mM MgCl2, 10 mM KCl, 0.5 mM DTT, 0.2 mM PMSF)를 20 mL 넣고 얼음에 10분간 방치한 후 4 ℃, 3000 rpm에서 5분간 원심분리를 실시, 펠렛을 다시 수집하여 상기와 같은 버퍼 A를 6 mL 넣고 균질화하였다. 만들어진 세포 균질액을 4 ℃, 12500 rpm에서 30분간 원심 분리하여 펠렛을 수집하여 버퍼 C(20 mM pH 7.9 Hepes, 25% 글리세롤, 0.42 M NaCl, 1.5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 0.2 mM PMSF)를 4 ml 넣고 재현탁하여 얼음에서 30분간 방치하고, 4 ℃, 12500 rpm에서 30분간 다시 원심 분리하였다. 최종적으로 상등액을 4 ℃, 30000 rpm에서 1 시간 원심분리해서 얻어진 상등액을 수집하여 실험에 사용하였다. HAT 억제 활성 측정을 위해 상기 제조한 nuclear extract 50 ㎍으로 HAT activity colorimetric assay kit를 사용하여 흡광도 440 nm에서 활성을 측정하였다[Biovision, CA, USA].
상기의 방법으로 시행한 결과, 복분자 열매 추출물을 0, 20, 50, 100, 200 mg/mL의 농도로 처리했을 때 25-55% 억제활성을 확인할 수 있었다 (도 1). 여기서 HAT 활성 억제능(%)은 다음 수학식 1에 따라 환산하였다.
Ac: 증류수 처리구의 흡광도
Ab: blank의 흡광도
As: 샘플 처리구의 흡광도
실시예 2: IP(Immunoprecipitation)를 이용한 효소 특이적 HAT 억제활성 확인
p300 및 Tip60 등의 효소 특이적 HAT 단백질에 대한 활성을 측정하고 저해 특이성을 검토하기 위하여, 상기 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조한 LNCaP nuclear extract(50 ㎍)를 4 ℃에서 2시간동안 pre-clearing 후 Protein A/G agarose bead(10 ㎕, Santa Cruz, CA, USA)와 p300 및 Tip60 단백질의 항체 2 ㎕를 첨가하여 밤새도록 IP하여 세척한 후, 용출된 생성물(eluted product)로 상기 실시예 1의 방법에 따라 HAT 분석을 실시하여 특이적 억제활성을 비교하였다. 그 결과, 복분자 열매 추출물이 100 ㎍/mL의 농도에서 p300 과 Tip60에 억제 효과가 있음을 확인하였다(도 2). P300 및 Tip60의 경우, 히스톤 뿐만 아니라 안드로젠 수용체의 아세틸레이션에 직접적으로 관련되어 있다고, in vitro 및 in vivo에서 보고되어 있으며, 상기 실험결과로 볼 때, 복분자 열매 추출물의 경우 p300 및 Tip60의 HAT 활성을 억제시킴으로써 안드로젠 수용체의 아세틸레이션을 억제시키는 데 탁월한 효과가 있다고 보여 진다.
실시예 3: 전립선암 세포주에서 복분자 열매 추출물의 전사활성 억제능 확인
전립선암 세포주인 LNCaP 세포주를 10%(w/v) 소태아혈청(fetal bovine serum) 함유 RPMI1640 배지에 3일 배양하고 LNCaP 세포주를 10% CS-FCS(charcoal- stripped FCS)[Life Technologies] 함유 phenol red-free RPMI1640 배지로 교환하여 다시 2 일간 배양한 후 PSA 조절 프로모터 부위를 포함한 발광효소 발현 분석(Luciferase reporter assay)용 벡터(pGL3-PSA)로 트랜스펙션(transfection)을 시행하였다. 합성 안드로젠 R1881을 50 nM로 처리하여, 48시간 후 100 ㎍/mL의 복분자 열매 추출물을 처리하여 24시간 경과 뒤 세포의 용해물(lysate)을 이용하여 리포터 분석을 시행하였다. 그 결과 복분자 열매 추출물이 100 ㎍/mL의 농도에서 탁월한 전사 억제 효과를 보였음을 확인할 수 있었다(도 3).
실시예 4: 전립선암 세포주에서 복분자 열매 추출물의 안드로젠 수용체 조절 유전자의 mRNA 발현 억제
LNCaP 세포주를 10%(w/v) 소태아혈청 함유 RPMI1640 배지에 3일 배양하고 LNCaP 세포주를 10% CS-FCS(charcoal-stripped FCS)[Life Technologies] 함유 phenol red-free RPMI1640 배지로 교환하여 다시 3일간 배양한 후 50 nM 농도의 합성 안드로젠 R1881 처리하였다. 다시 6시간 후 추출물 혹은 활성정제물질을 처리하여 16시간 경과 뒤 total RNA를 추출하여 RT-PCR을 시행하였다. 관련 타겟 유전자 프라이머(target gene primer)는 다음과 같다:
PSA:
5'-GCCCACCCAGGAGCCAGCACT-3' (서열번호 1)
5'-GGCCCCCAGAATCACCCGAGCAG-3' (서열번호 2)
NKX 3-1:
5'-AGCCGCTCACGTCCTTCCTCATCC-3' (서열번호 3)
5'-GGGGCCCGGTGCTCAGCTCGTCGTTCT-3' (서열번호 4)
GAPDH:
5'-CGCGGGGCTCTCCAGAACATCATCC-3' (서열번호 5)
5'-CTCCGACGCCTGCTTCACCACCTTCTT-3' (서열번호 6)
상기의 프라이머로 RT-PCR을 수행한 결과, R1881 (합성 안드로젠)의 처리로 증가되었던 안드로젠 수용체 표적 유전자의 mRNA 발현이 복분자 열매 추출물을 처리함에 의해서 R1881(합성 안드로젠) 무처리군과 동일한 수준으로 감소하였다(도 4).
실시예 5 : 전립선암 세포주에서의 안드로젠 수용체 및 히스톤 아세틸화 억제 활성
복분자 열매의 메탄올 추출물의 안드로젠 수용체 아세틸화 억제활성을 검토하기 위하여 100 mm 세포 배양 플레이트에 전립선암 세포주(LNCaP)를 10%(w/v) 소태아혈청(fetal bovine serum) 함유 RPMI1640 배지에 배양하고 콘플루언스 (confluence)에 도달하면 10% CS-FCS(charcoal-stripped FCS)[Life Technologies] 함유 phenol red-free RPMI1640 배지로 교환하여 다시 2 일간 배양하여 합성 안드로젠인 R1881(50 nM)과 복분자 열매 추출물 (100 ㎍/㎖)을 처리하여 24시간 후 세 포를 수거하였다. 수거한 세포를 Lysis buffer로 파쇄한 후 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 얻어진 상층액만을 대상으로 acetyl lysine 단백질 항체에 대해서 immunoprecipitation을 수행하였다. 4℃에서 5 시간동안 IP를 실시한 후 bead(A/G PLUS agarose bead, Santa Cruz)를 수거하여 안드로젠 수용체 항체에 대하여 immunoblotting을 수행한 결과, R1881 (합성 안드로젠)의 처리로 증가되었던 안드로젠 수용체의 아세틸화가 복분자 열매 메탄올 추출물을 처리함에 의해서 R1881(합성 안드로젠) 무처리군과 동일한 수준으로 감소하였다 (도 5A).
실시예 6 : 전립선암 세포주에서의 성장과 증식의 억제 활성
전립선암의 성장과 증식에 대한 복분자 열매 추출물의 활성을 검토하기 위하여 유방암 세포주(MCF-7) 및 전립선암 세포주(LNCaP)를 각각 1 x 103 및 1.5 x 104 cells/well로 96 웰-플레이트에 seeding한 후 37 ℃에서 18시간 배양하여 해당화 줄기 추출물을 최종 200 ㎍/mL의 농도로 처리하여 48시간 경과 후 MTT[3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide : 1 mg/ml]를 넣고 37 ℃에서 2시간 반응시킨 후, 형성된 포르마잔(formazane)을 흡광도 570 nm, reference 630 nm에서 측정하여 확인하였다. 상기의 방법으로 시행한 결과, 복분자 열매 추출물이 400 ㎍/mL의 농도에서 38%의 세포생존능을 보임으로써 탁월한 항암 효과를 확인할 수 있었다(도 6).
제제예 1: 정제의 제조
다음의 배합의 정제(전체 조성 200 중량부 기준)를 통상의 타정기에 의해 제조하였다.
복분자 열매 추출물의 분말 20 중량부
덱스트린 72 중량부
분당(粉糖) 80 중량부
글리세린지방산에스테르 8 중량부
원료의 혼합과 타정은 용이하고, 정미가 양호한 정제가 얻어졌다.
제제예 2: 캡슐제의 제조
통상의 방법에 의해, 이하의 조성을 갖는 캡슐제를 제조하였다. 또한, 캡슐에는 1호 하드젤라틴캡슐을 사용하였다.
<1 캡슐(1정 200 mg) 중의 조성>
복분자 열매 추출물의 분말 5 mg
콘스타치 60.0 mg
유당 100.0 mg
유산칼슘 10.0 mg
하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 10.0 mg
제제예 3: 과립제의 제조
통상의 방법에 의해, 다음 배합의 인스턴트 티 과립을 유동층조립기에 의해 제조하였다(전체 조성 970 중량부 기준).
복분자 열매 추출물의 분말 20 중량부
올리고당 40 중량부
구연산 50 중량부
설탕 50 중량부
덱스트린 810 중량부
원료의 혼합과 유동층조립기에 의한 과립화는 용이하며, 정미가 양호한 인스턴트티과립이 얻어졌다.
제제예 5: 음료 제조
본 발명에 따른 복분자 열매 추출물 500 ㎎을 적당량의 물에 용해시킨 후에 보조성분으로서 비타민 C, 교미제로서 구연산, 구연산나트륨, 올리고당을 적당량 가하고, 보존제로서 적당량의 나트륨벤조에이트를 가한 후에 물을 가하여 전량을 100 ㎖로 만들어 음료용 조성물을 제조하였다. 이때, 타우린이나 마이오 이노시톨, 엽산, 판토텐산 등을 단독으로 혹은 함께 첨가할 수 있다.
도 1은 복분자 열매 추출물에 대한 HAT 단백질의 억제 효과를 보인 도표이다.
도 2는 복분자 열매 추출물에 대한 HAT 단백질인 p300, 및 Tip60에 대한 효소 특이적 억제 효과를 보인 사진이다.
도 3은 전립선암 세포주에서 복분자 열매 추출물의 전사활성 억제능을 보인 도표이다.
도 4은 전립선 암 세포주에서 복분자 열매 추출물의 안드로젠 수용체 표적 유전자 mRNA 발현 억제 효과를 나타낸 사진이다.
도 5는 전립선 암 세포주에서의 복분자 열매 추출물의 안드로젠 수용체의 아세틸화 억제 효과를 보인 도표이다.
도 6는 전립선암 세포주에서 복분자 열매 추출물의 전립선 암세포 생존능을 비교한 도표이다.
Claims (6)
- 복분자 열매 추출물을 유효 성분으로 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제.
- 제1항에 있어서,상기 복분자 열매 추출물은 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매 추출물인 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제.
- 제2항에 있어서,상기 복분자 열매 추출물은 메탄올 추출물인 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제.
- 제1항에 있어서,상기 복분자 열매 추출물은 복분자 열매를 물, 유기 용매 또는 이들의 혼합용매로 추출하고, 그 잔사를 헥산, 클로로포럼 및 에틸아세테이트을 이용하여 순차적으로 분획하고 남은 잔사를 감압 농축한 후 건조하여 얻은 복분자 열매 추출물 분획인 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제를 포함하는 뇌질환, 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 저해제를 포함하는 건강기능식품.
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