JPWO2004045632A1 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤 - Google Patents
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Abstract
安全な食品素材であるフェンネルの抽出物を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）リガンド剤は、非常に優れたＰＰＡＲリガンド活性を有しており、高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤として有用である。フェンネルとしては、スイートフェンネル（Ｓｗｅｅｔ Ｆｅｎｎｅｌ）、ブロンズフェンネル（Ｂｒｏｎｚｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、フローレンスフェンネル（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、ビターフェンネル（Ｂｉｔｔｅｒ Ｆｅｎｎｅｌ）、ジャーマンフェンネル（Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｎｎｅｌ）から選ばれた少なくとも１種のフェンネルが好ましく、抽出物としてはフェンネルから溶媒、好ましくはエタノールで抽出したものが好ましく、フェンネルの乾燥粉末から抽出したものがさらに好ましい。
Description
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）リガンド剤に関する。さらに本発明は、ＰＰＡＲリガンド剤を有効成分として含有することを特徴とするヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などの予防および／または改善剤、ならびにＰＰＡＲリガンド剤を用いたヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などの予防および／または改善をする方法に関する。
ＰＰＡＲは、ステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、これまでに組織分布を異にする三種のアイソフォーム（α型、δ（またはβ）型、γ型）がヒトをはじめ種々の動物種で同定されている（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９２年，８９巻，ｐ．４６５３−４６５７）。前記ＰＰＡＲの各アイソフォームのうち、ＰＰＡＲαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓や腎臓、骨格筋等に発現しており、特に肝臓において高発現が認められ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９６年，１３７巻，ｐ．３５４−３６６）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えば、アシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋白リパーゼなど）及びコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（ＡＩ、ＡＩＩ、ＣＩＩＩ）遺伝子の発現を正または負に制御している。ＰＰＡＲδは、神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。現時点ではＰＰＡＲδの生理的意義については不明である。ＰＰＡＲγは、脂肪細胞に高発現していて脂肪細胞の分化に関与している（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６年，３７巻，ｐ．９０７−９２５）。この様にＰＰＡＲの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。
一方、既に臨床応用されているフィブラート系の高脂血症治療薬（クロフィブラート、ベザフィブラート等）にはＰＰＡＲαリガンド作用があり、薬理作用発現のメカニズムの一つであるとされている（Ｂｉｏ Ｃｌｉｎｉｃａ，２００１年，１６巻，ｐ．６５−６８）。さらに、ＰＰＡＲαリガンド剤は、脂質代謝のみでなく、糖代謝も改善し、血中脂質低下、血糖値の低下、インスリン感受性の改善等の効果を示しており（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１年，５０巻，ｐ．４１１−４１７）、高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満等の症状の２つ以上を併発している状態にも効果的であると考えられる。また、チアゾリジン系のインスリン抵抗性改善薬は、ＰＰＡＲγ活性化を介して、血糖低下作用を示すとされている（医学のあゆみ，２００１年，１９８巻，ｐ．７４７−７５４）。さらに、ＰＰＡＲγリガンド剤は、脂肪細胞分化を調節し、インスリン抵抗性を改善すると考えられるようになってきた。
加えて、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ共に、従来考えられてきた脂質代謝、糖代謝への関与以外にも広範囲な炎症系細胞への関与が知られるようになり（医学のあゆみ，１９９９年，１９０巻，ｐ．９２８−９３２）、新規なメカニズムに基づく新たな抗炎症薬への応用も期待されている。
また、上記の薬剤のみならず、モノアシルグリセロール（特開２００１−３５４５５８号公報）、没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類（日本国特許出願公開２００２−８０３６２号公報）などがＰＰＡＲリガンド活性を有することが知られている。
このようにＰＰＡＲリガンド剤は、先に挙げたように多くの症状の予防および／または改善作用が期待される。しかし、上記に示した薬剤は高価であり、長期投与による副作用などの不都合があった。また、モノアシルグリセロールや没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類は、十分なＰＰＡＲリガンド作用が得られないなどの不都合があった。よって、安全性が高く、高いＰＰＡＲリガンド作用を有する素材が望まれている。
上記に鑑み、本発明は、天然食材由来であって副作用や安全性に問題がなく、高いＰＰＡＲリガンド活性を有する、ＰＰＡＲリガンド剤、および、それを含有することを特徴とする高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などの予防および／または改善剤を提供することを目的とする。
一方、既に臨床応用されているフィブラート系の高脂血症治療薬（クロフィブラート、ベザフィブラート等）にはＰＰＡＲαリガンド作用があり、薬理作用発現のメカニズムの一つであるとされている（Ｂｉｏ Ｃｌｉｎｉｃａ，２００１年，１６巻，ｐ．６５−６８）。さらに、ＰＰＡＲαリガンド剤は、脂質代謝のみでなく、糖代謝も改善し、血中脂質低下、血糖値の低下、インスリン感受性の改善等の効果を示しており（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００１年，５０巻，ｐ．４１１−４１７）、高脂血症、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満等の症状の２つ以上を併発している状態にも効果的であると考えられる。また、チアゾリジン系のインスリン抵抗性改善薬は、ＰＰＡＲγ活性化を介して、血糖低下作用を示すとされている（医学のあゆみ，２００１年，１９８巻，ｐ．７４７−７５４）。さらに、ＰＰＡＲγリガンド剤は、脂肪細胞分化を調節し、インスリン抵抗性を改善すると考えられるようになってきた。
加えて、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ共に、従来考えられてきた脂質代謝、糖代謝への関与以外にも広範囲な炎症系細胞への関与が知られるようになり（医学のあゆみ，１９９９年，１９０巻，ｐ．９２８−９３２）、新規なメカニズムに基づく新たな抗炎症薬への応用も期待されている。
また、上記の薬剤のみならず、モノアシルグリセロール（特開２００１−３５４５５８号公報）、没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類（日本国特許出願公開２００２−８０３６２号公報）などがＰＰＡＲリガンド活性を有することが知られている。
このようにＰＰＡＲリガンド剤は、先に挙げたように多くの症状の予防および／または改善作用が期待される。しかし、上記に示した薬剤は高価であり、長期投与による副作用などの不都合があった。また、モノアシルグリセロールや没食子酸エステル、ガロイルタンニン類、ケルセチン、フラボン、イソフラボン、カテキン、エピカテキンなどのポリフェノール類は、十分なＰＰＡＲリガンド作用が得られないなどの不都合があった。よって、安全性が高く、高いＰＰＡＲリガンド作用を有する素材が望まれている。
上記に鑑み、本発明は、天然食材由来であって副作用や安全性に問題がなく、高いＰＰＡＲリガンド活性を有する、ＰＰＡＲリガンド剤、および、それを含有することを特徴とする高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などの予防および／または改善剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、セリ科ウイキョウ属植物のフェンネルの抽出物中にＰＰＡＲリガンド作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、フェンネルの抽出物を有効成分とするＰＰＡＲリガンド剤に関する。
また、本発明は、上記のＰＰＡＲリガンド剤を使用して、ヒトまたは動物のＰＰＡＲを介して各種遺伝子の発現を正または負に制御する方法に関する。
さらに、本発明は、上記のＰＰＡＲリガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善剤、ならびにヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善をする方法に関する。
フェンネルは、セリ科ウイキョウ属に属する多年草であり、魚料理によく使用されるハーブの一つである。和名をウイキョウと言い、利尿剤、去痰剤、駆風剤、健胃剤などとして使われる。また、その水抽出物や５０％エタノール抽出物には血圧低下作用があり（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９２年，８９巻，ｐ．４６５３−４６５７、日本国特許出願公開２００１−３３５４９４号公報）、エタノール抽出物には抗酸化活性があり（日本国特許出願公開平成６年第２９９１５１号公報を参照）、水または水溶性の極性有機溶媒抽出物には肝障害抑制効果があること（日本国特許出願公開２００１−７２５９９号公報を参照）などが知られている。さらに、フェンネルのエキスに３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはヒアルロニダーゼ阻害による抗炎症作用が知られている（日本国特許出願公開平成１１年第３１８３８７号公報を参照）。しかし、フェンネルの抽出物中にＰＰＡＲリガンド活性を有することはこれまでにまったく知られていなかった。さらに、本作用による高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善作用があることも、まったく知られていなかった。
すなわち本発明は、フェンネルの抽出物を有効成分とするＰＰＡＲリガンド剤に関する。
また、本発明は、上記のＰＰＡＲリガンド剤を使用して、ヒトまたは動物のＰＰＡＲを介して各種遺伝子の発現を正または負に制御する方法に関する。
さらに、本発明は、上記のＰＰＡＲリガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善剤、ならびにヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善をする方法に関する。
フェンネルは、セリ科ウイキョウ属に属する多年草であり、魚料理によく使用されるハーブの一つである。和名をウイキョウと言い、利尿剤、去痰剤、駆風剤、健胃剤などとして使われる。また、その水抽出物や５０％エタノール抽出物には血圧低下作用があり（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９２年，８９巻，ｐ．４６５３−４６５７、日本国特許出願公開２００１−３３５４９４号公報）、エタノール抽出物には抗酸化活性があり（日本国特許出願公開平成６年第２９９１５１号公報を参照）、水または水溶性の極性有機溶媒抽出物には肝障害抑制効果があること（日本国特許出願公開２００１−７２５９９号公報を参照）などが知られている。さらに、フェンネルのエキスに３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはヒアルロニダーゼ阻害による抗炎症作用が知られている（日本国特許出願公開平成１１年第３１８３８７号公報を参照）。しかし、フェンネルの抽出物中にＰＰＡＲリガンド活性を有することはこれまでにまったく知られていなかった。さらに、本作用による高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善作用があることも、まったく知られていなかった。
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、フェンネルの抽出物を有効成分とする。本発明のフェンネルの抽出物としては、スイートフェンネル（Ｓｗｅｅｔ Ｆｅｎｎｅｌ）、ブロンズフェンネル（Ｂｒｏｎｚｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、フローレンスフェンネル（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、ビターフェンネル（Ｂｉｔｔｅｒ Ｆｅｎｎｅｌ）、ジャーマンフェンネル（Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｎｎｅｌ）の抽出物を使用できる。これらの中でも、本発明で使用するフェンネルの抽出物としては、入手しやすさの点から、スイートフェンネル、ブロンズフェンネルまたはフローレンスフェンネルの植物の抽出物が好ましい。
本発明でいうＰＰＡＲリガンド剤とは、ＰＰＡＲリガンド結合領域に結合する能力、即ち、ＰＰＡＲリガンド活性を有している化合物を含む物質である。本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、ＰＰＡＲを介して、糖及び脂質代謝を含む多くの生理機能の重要な調節因子となり、高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などを予防および／または改善することができる。即ち、本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などに関わる各種遺伝子の発現を正または負に制御することができる。前記各種遺伝子とは、例えば、アシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質、リポ蛋白リパーゼ、アポリポタンパク質などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
ＰＰＡＲリガンド活性は、例えば、ＰＰＡＲリガンド結合領域とＧＡＬ４との融合タンパクに対する結合をルシフェラーゼの発現で評価するレポーター・アッセイ（Ｃｅｌｌ，１９９５年，８３巻，ｐ．８０３−８１２）や、ＰＰＡＲリガンド結合領域を含むタンパクを用いたコンペティション・バインディング・アッセイ（Ｃｅｌｌ，１９９５年，８３巻，ｐ．８１３−８１９）などにより測定することができる。これらのアッセイにおいて、サンプルの活性は一般に溶媒対照と比較し、溶媒対照よりも高い活性を示し、なおかつ用量依存性が認められるサンプルを「ＰＰＡＲリガンド活性あり」と評価する。
フェンネルから本発明の抽出物を得る方法は、例えば、溶媒抽出による方法がある。また、溶媒抽出に限定されず、水蒸気蒸留や、超臨界抽出技術を用いた二酸化炭素による抽出などの抽出操作を用いてもよい。さらに、当該抽出物は、飲食品や医薬品として不適当な不純物を含有しない限り、抽出液のまま、または粗抽出物あるいは半精製抽出物として本発明に使用できる。
抽出に用いる溶媒は、食品、食品添加物、医薬品などの製造、加工に使用できる安全なものが好ましく、例えば、水、エタノール、アセトン、グリセリン、酢酸エチル、プロピレングリコール、ヘキサン、食用油脂などが挙げられ、また、これらのうち２種以上を混合して用いてもよい。これらのうち、抽出後の溶媒除去が容易な点から、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒が好ましく、残留溶媒の安全性の点からエタノールがより好ましい。
溶媒抽出する場合、例えば、フェンネルを、１〜２０倍量の上記溶媒に浸し、攪拌または放置し、濾過または遠心分離などにより抽出液を得ることができる。次いで、得られた抽出液から溶媒を除去してもよい。抽出する際のフェンネルは、生のまま、または乾燥させたものでもよいが、保存の点から乾燥させたものが好ましい。また、上記フェンネルの形態は、原型、粉砕したもの、切断したものまたは粉末のいずれを用いてもよい。抽出温度は、一般に−２０〜１００℃、普通１〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で好適に実施できる。抽出時間は、普通０．１時間〜１ヶ月、好ましくは０．５時間〜７日間で好適に実施できる。
本発明において、フェンネルの抽出物を得る際に用いる植物部位は、特に限定されず、全草、葉、茎、根、花、種子等のいずれを用いてもよい。
本発明の抽出物の形態は、抽出液の形態でもよいし、溶媒を除去したものでもよい。さらに、適切な溶媒に溶解、懸濁した形態であってもよい。これらの抽出物には、ＰＰＡＲリガンド活性があり、ＰＰＡＲリガンド活性を失わない範囲内で脱臭、精製などの操作を加えることができる。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、上記フェンネルの抽出物を有効成分としており、ＰＰＡＲリガンド活性を発揮できる範囲の有効量を含んでいればよい。
本発明のヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤は、上記のようなＰＰＡＲリガンド剤を含有することを特徴とする。
本発明のヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善剤は、これらの各症状の単独に対しての予防および／または改善剤として用いてもよいし、これらの各症状のうち、２つ以上を併発している状態に対しての予防および／または改善剤として用いてもよい。
本発明において、高脂血症の予防とは、日本動脈硬化学会が動脈硬化性疾患診療ガイドライン（２００２年９月発行）にて定義している高脂血症の状態または境界域の状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、高脂血症の改善とは、上記に示す高脂血症の状態または境界域の状態から、上記ガイドラインにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
本発明において、糖尿病の予防とは、日本糖尿病学会が糖尿病治療ガイド２００２−２００３（２００２年５月発行）にて定義している糖尿病の状態または境界域の状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、糖尿病の改善とは、上記の高脂血症の状態または境界域の状態から、上記ガイドにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
本発明において、肥満の予防とは、日本肥満学会が肥満・肥満症の指導マニュアル 第２版（２００１年７月発行）にて、肥満または肥満症であると定義している状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、肥満の改善とは、上記学会が肥満症または肥満であると定義している状態から、上記学会が正常域と定義している状態に近づけることを指す。
本発明において、炎症とは、ＰＰＡＲが関与する、ロイコトリエンＢ４を介した炎症、マクロファージなどの細胞における炎症性サイトカインやタンパク（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＮＯ合成酵素、ゼラチナーゼＢ、スカベンジャーレセプター）に起因する炎症などを指す。そして、炎症の予防とは上記の炎症の症状になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、炎症の改善とは、上記の炎症の症状を回復または低減させることを指す。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤、および、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤は、飲食用および医薬用として利用することができ、その形態は限定されず、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、栄養食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいは大衆薬（ＯＴＣ）など容易に入手可能な医薬品または医薬部外品などとして利用できる。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤や、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を飲食品として用いる場合は、そのまま直接摂取することができるし、また、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。これらの成型剤における本発明の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤の含有量は、好ましくは有効成分であるフェンネルの抽出物換算（乾燥重量、以下同じ。）で０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。これら飲食用高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を摂取する場合、その摂取量は当該抽出物として成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤や、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。これら製剤の投与量としては、当該抽出物換算で成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回ないし数回に分けて投与する。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤、および、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を医薬部外品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることができる。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）フェンネルのエタノール抽出物の調製
スイートフェンネルの全草粉末（カネカサンスパイス社；日本国）１ｋｇをエタノール５Ｌに浸し室温・遮光にて７日間抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、オイル状の抽出物１３９．９３ｇを得た。
（実施例２）フェンネルの酢酸エチル抽出物の調製
スイートフェンネルの全草粉末（カネカサンスパイス社）２．０ｇを酢酸エチル１０ｍｌに浸し、室温・遮光にて７日間抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、オイル状の抽出物４１６ｍｇを得た。
（実施例３）ＰＰＡＲαリガンド活性の測定
ＣＶ−１細胞（雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したＡＴＣＣ ＣＣＬ７０）を９６穴培養プレートに６ｘ１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように植え込み、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養した。培地には、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、１０ｍｌ／Ｌペニシリン・ストレプトマイシン溶液（それぞれ５０００ＩＵ／ｍｌ、５０００μｇ／ｍｌ、ＧＩＢＣＯ社；米国（現Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））、３７ｍｇ／Ｌアスコルビン酸（和光純薬工業株式会社；日本国）を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ、ＧＩＢＣＯ社）を用いた。前記のようにして培養したＣＶ−１細胞をＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標、ＧＩＢＣＯ社）で洗浄した後、ｐＭ−ＰＰＡＲαと４ｘＵＡＳｇ−ｌｕｃをＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ・ＰＬＵＳ（登録商標、ＧＩＢＣＯ社）を用いてトランスフェクションした。なお、ｐＭ−ＰＰＡＲαは、哺乳類発現プラスミドであるｐＭ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社；米国）に酵母由来転写因子ＧＡＬ４遺伝子（アミノ酸配列１〜１４７）とヒトＰＰＡＲαリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列１６７〜４６８）を結合したキメラタンパクの遺伝子を挿入したプラスミドであり、４ｘＵＡＳｇ−ｌｕｃはルシフェラーゼ遺伝子の上流にＧＡＬ４の応答配列（ＵＡＳｇ）を４回組み込んだレポーター・プラスミドである（Ｃｅｌｌ，１９９５年，８３巻，ｐ．８０３−８１２などに記載の方法で作成可能）。トランスフェクションの約２４時間後、実施例１または２のフェンネル抽出物を含む培地に交換し（ｎ＝４）、２４時間培養した。溶媒対照（無処置対照）にはＤＭＳＯを用い、培地に１／１０００量添加した。細胞をＣａ、Ｍｇ含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＋）で洗浄した後、ｌｕｃｌｉｔｅ（登録商標、Ｐａｃｋａｒｄ社；米国）を添加し、トップカウント・マイクロプレートシンチレーション／ルミネッセンスカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社）にてルシフェラーゼの発光強度を測定した。
上記の測定群に対し、コントロール群としてｐＭ−ＰＰＡＲαの代わりにｐＭを用いて測定した。各サンプルについて、測定群及びコントロール群の発光強度の平均値（ｎ＝４）の比（測定群／コントロール群）を算出し、溶媒対照（無処置対照）に対する比活性をサンプルのＰＰＡＲαリガンド活性とした。また、陽性対照としてベザフィブラート（Ｓｉｇｍａ社；米国）を用い、各化合物のＰＰＡＲαリガンド活性を比較した。結果を表１に示す。
表１から明らかなように、フェンネルの各抽出物に、用量依存的にＰＰＡＲαリガンド活性が認められた。
（実施例４）ＰＰＡＲγリガンド活性の測定
実施例３に記載の方法において、ｐＭ−ＰＰＡＲαの代りにｐＭ−ＰＰＡＲγを用いた以外は実施例３と同様に実施した。なお、ｐＭ−ＰＰＡＲγは、ｐＭに酵母由来転写因子ＧＡＬ４遺伝子（アミノ酸配列１〜１４７）とヒトＰＰＡＲγリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列１７４〜４７５）を結合したキメラタンパクの遺伝子を挿入したプラスミドである。陽性対照にはトログリタゾン（三共株式会社；日本国）を用いた。結果を表２に示す。
表２から明らかなように、フェンネルの各抽出物に、用量依存的にＰＰＡＲγリガンド活性が認められた。
（実施例５）飲食用カプセル剤の調製
実施例１で得られたフェンネルのエタノール抽出物を４０重量部、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを３０重量部、結晶セルロースを２０重量部、ビタミンＣを１０重量部の組成で混合、粉砕し、ゼラチン製カプセル（サイズ：０２号、カプスゲル・ジャパン株式会社）に充填して、抽出物を４０重量％含有する飲食用カプセル剤を調製した。
（実施例６）高脂血症モデル・ラットにおける効果
ＳＤラットにフルクトース水を与えることにより発症する高脂血症（高中性脂肪血症）モデル・ラットを用いて、下記のようにして実施例１のフェンネル抽出物の効果を評価した。陽性対照には、高脂血症治療薬であるベザフィブラートを用いた。
ＳＤラット（オス、６週齢）を３群（各群６匹）に分け、それぞれ２５％（ｗ／ｖ）フルクトース水を飲水として与えた。実験動物粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア社；日本国）を基本飼料として、無添加群（対照群）、ベザフィブラート添加群、フェンネル抽出物添加群を自由摂取にて１週間与えた。ベザフィブラートは、ベザトール２００ｍｇ錠（１錠中ベザフィブラート２００ｍｇを含有、キッセイ薬品工業株式会社；日本国）を粉砕し、ベザフィブラート添加量が０．０１％（ｗ／ｗ）となるように粉末飼料に添加した。フェンネル抽出物は添加量０．２（ｗ／ｗ）となるように粉末飼料に添加した。
給餌１週間後に５時間絶食を行い、無麻酔下で頸静脈より約１ｍｌ採血し、血漿中の中性脂肪を測定した。その結果を表３に示す。
表３から明らかなように、無添加群（対照群）の中性脂肪値に比べ、ベザフィラート添加群、フェンネル添加群において、有意に中性脂肪値の低下が認められた。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、フェンネルの抽出物を有効成分とする。本発明のフェンネルの抽出物としては、スイートフェンネル（Ｓｗｅｅｔ Ｆｅｎｎｅｌ）、ブロンズフェンネル（Ｂｒｏｎｚｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、フローレンスフェンネル（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、ビターフェンネル（Ｂｉｔｔｅｒ Ｆｅｎｎｅｌ）、ジャーマンフェンネル（Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｎｎｅｌ）の抽出物を使用できる。これらの中でも、本発明で使用するフェンネルの抽出物としては、入手しやすさの点から、スイートフェンネル、ブロンズフェンネルまたはフローレンスフェンネルの植物の抽出物が好ましい。
本発明でいうＰＰＡＲリガンド剤とは、ＰＰＡＲリガンド結合領域に結合する能力、即ち、ＰＰＡＲリガンド活性を有している化合物を含む物質である。本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、ＰＰＡＲを介して、糖及び脂質代謝を含む多くの生理機能の重要な調節因子となり、高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などを予防および／または改善することができる。即ち、本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、高脂血症、糖尿病、肥満、炎症などに関わる各種遺伝子の発現を正または負に制御することができる。前記各種遺伝子とは、例えば、アシルＣｏＡ合成酵素、脂肪酸結合タンパク質、リポ蛋白リパーゼ、アポリポタンパク質などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。
ＰＰＡＲリガンド活性は、例えば、ＰＰＡＲリガンド結合領域とＧＡＬ４との融合タンパクに対する結合をルシフェラーゼの発現で評価するレポーター・アッセイ（Ｃｅｌｌ，１９９５年，８３巻，ｐ．８０３−８１２）や、ＰＰＡＲリガンド結合領域を含むタンパクを用いたコンペティション・バインディング・アッセイ（Ｃｅｌｌ，１９９５年，８３巻，ｐ．８１３−８１９）などにより測定することができる。これらのアッセイにおいて、サンプルの活性は一般に溶媒対照と比較し、溶媒対照よりも高い活性を示し、なおかつ用量依存性が認められるサンプルを「ＰＰＡＲリガンド活性あり」と評価する。
フェンネルから本発明の抽出物を得る方法は、例えば、溶媒抽出による方法がある。また、溶媒抽出に限定されず、水蒸気蒸留や、超臨界抽出技術を用いた二酸化炭素による抽出などの抽出操作を用いてもよい。さらに、当該抽出物は、飲食品や医薬品として不適当な不純物を含有しない限り、抽出液のまま、または粗抽出物あるいは半精製抽出物として本発明に使用できる。
抽出に用いる溶媒は、食品、食品添加物、医薬品などの製造、加工に使用できる安全なものが好ましく、例えば、水、エタノール、アセトン、グリセリン、酢酸エチル、プロピレングリコール、ヘキサン、食用油脂などが挙げられ、また、これらのうち２種以上を混合して用いてもよい。これらのうち、抽出後の溶媒除去が容易な点から、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサンなどの有機溶媒が好ましく、残留溶媒の安全性の点からエタノールがより好ましい。
溶媒抽出する場合、例えば、フェンネルを、１〜２０倍量の上記溶媒に浸し、攪拌または放置し、濾過または遠心分離などにより抽出液を得ることができる。次いで、得られた抽出液から溶媒を除去してもよい。抽出する際のフェンネルは、生のまま、または乾燥させたものでもよいが、保存の点から乾燥させたものが好ましい。また、上記フェンネルの形態は、原型、粉砕したもの、切断したものまたは粉末のいずれを用いてもよい。抽出温度は、一般に−２０〜１００℃、普通１〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で好適に実施できる。抽出時間は、普通０．１時間〜１ヶ月、好ましくは０．５時間〜７日間で好適に実施できる。
本発明において、フェンネルの抽出物を得る際に用いる植物部位は、特に限定されず、全草、葉、茎、根、花、種子等のいずれを用いてもよい。
本発明の抽出物の形態は、抽出液の形態でもよいし、溶媒を除去したものでもよい。さらに、適切な溶媒に溶解、懸濁した形態であってもよい。これらの抽出物には、ＰＰＡＲリガンド活性があり、ＰＰＡＲリガンド活性を失わない範囲内で脱臭、精製などの操作を加えることができる。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、上記フェンネルの抽出物を有効成分としており、ＰＰＡＲリガンド活性を発揮できる範囲の有効量を含んでいればよい。
本発明のヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤は、上記のようなＰＰＡＲリガンド剤を含有することを特徴とする。
本発明のヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善剤は、これらの各症状の単独に対しての予防および／または改善剤として用いてもよいし、これらの各症状のうち、２つ以上を併発している状態に対しての予防および／または改善剤として用いてもよい。
本発明において、高脂血症の予防とは、日本動脈硬化学会が動脈硬化性疾患診療ガイドライン（２００２年９月発行）にて定義している高脂血症の状態または境界域の状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、高脂血症の改善とは、上記に示す高脂血症の状態または境界域の状態から、上記ガイドラインにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
本発明において、糖尿病の予防とは、日本糖尿病学会が糖尿病治療ガイド２００２−２００３（２００２年５月発行）にて定義している糖尿病の状態または境界域の状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、糖尿病の改善とは、上記の高脂血症の状態または境界域の状態から、上記ガイドにて正常域と定義している状態に近づけることを指す。
本発明において、肥満の予防とは、日本肥満学会が肥満・肥満症の指導マニュアル 第２版（２００１年７月発行）にて、肥満または肥満症であると定義している状態になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、肥満の改善とは、上記学会が肥満症または肥満であると定義している状態から、上記学会が正常域と定義している状態に近づけることを指す。
本発明において、炎症とは、ＰＰＡＲが関与する、ロイコトリエンＢ４を介した炎症、マクロファージなどの細胞における炎症性サイトカインやタンパク（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＮＯ合成酵素、ゼラチナーゼＢ、スカベンジャーレセプター）に起因する炎症などを指す。そして、炎症の予防とは上記の炎症の症状になるのを防ぐまたは遅らせることを指す。また、炎症の改善とは、上記の炎症の症状を回復または低減させることを指す。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤、および、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤は、飲食用および医薬用として利用することができ、その形態は限定されず、例えば、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、栄養食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいは大衆薬（ＯＴＣ）など容易に入手可能な医薬品または医薬部外品などとして利用できる。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤や、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を飲食品として用いる場合は、そのまま直接摂取することができるし、また、公知の担体や助剤などの添加剤を使用して、カプセル剤、錠剤、顆粒剤など服用しやすい形態に成型して摂取することもできる。これらの成型剤における本発明の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤の含有量は、好ましくは有効成分であるフェンネルの抽出物換算（乾燥重量、以下同じ。）で０．１〜１００重量％、より好ましくは１０〜９０重量％である。さらに、飲食物材料に混合して、チューインガム、チョコレート、キャンディー、ゼリー、ビスケット、クラッカーなどの菓子類；アイスクリーム、氷菓などの冷菓類；茶、清涼飲料、栄養ドリンク、美容ドリンクなどの飲料；うどん、中華麺、スパゲティー、即席麺などの麺類；蒲鉾、竹輪、はんぺんなどの練り製品；ドレッシング、マヨネーズ、ソースなどの調味料；マーガリン、バター、サラダ油などの油脂類；パン、ハム、スープ、レトルト食品、冷凍食品など、すべての飲食物に使用することができる。これら飲食用高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を摂取する場合、その摂取量は当該抽出物として成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤や、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を医薬品として用いる場合は、その剤形は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、注射剤、座薬、貼付剤などが挙げられる。製剤化においては、薬剤学的に許容される他の製剤素材、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤などを適宜添加して調製することができる。これら製剤の投与量としては、当該抽出物換算で成人一人一日当たり、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重を１回ないし数回に分けて投与する。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤、および、これを含有するヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤を医薬部外品として用いる場合は、必要に応じて他の添加剤などを添加して、例えば、軟膏、リニメント剤、エアゾール剤、クリーム、石鹸、洗顔料、全身洗浄料、化粧水、ローション、入浴剤などに使用することができ、局所的に用いることができる。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）フェンネルのエタノール抽出物の調製
スイートフェンネルの全草粉末（カネカサンスパイス社；日本国）１ｋｇをエタノール５Ｌに浸し室温・遮光にて７日間抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、オイル状の抽出物１３９．９３ｇを得た。
（実施例２）フェンネルの酢酸エチル抽出物の調製
スイートフェンネルの全草粉末（カネカサンスパイス社）２．０ｇを酢酸エチル１０ｍｌに浸し、室温・遮光にて７日間抽出した後、濾過により抽出液を得た。その抽出液を減圧濃縮して溶媒を除去し、オイル状の抽出物４１６ｍｇを得た。
（実施例３）ＰＰＡＲαリガンド活性の測定
ＣＶ−１細胞（雄性アフリカミドリザル腎臓由来の培養細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したＡＴＣＣ ＣＣＬ７０）を９６穴培養プレートに６ｘ１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように植え込み、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養した。培地には、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）、１０ｍｌ／Ｌペニシリン・ストレプトマイシン溶液（それぞれ５０００ＩＵ／ｍｌ、５０００μｇ／ｍｌ、ＧＩＢＣＯ社；米国（現Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））、３７ｍｇ／Ｌアスコルビン酸（和光純薬工業株式会社；日本国）を含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ、ＧＩＢＣＯ社）を用いた。前記のようにして培養したＣＶ−１細胞をＯＰＴＩ−ＭＥＭ（登録商標、ＧＩＢＣＯ社）で洗浄した後、ｐＭ−ＰＰＡＲαと４ｘＵＡＳｇ−ｌｕｃをＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ・ＰＬＵＳ（登録商標、ＧＩＢＣＯ社）を用いてトランスフェクションした。なお、ｐＭ−ＰＰＡＲαは、哺乳類発現プラスミドであるｐＭ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社；米国）に酵母由来転写因子ＧＡＬ４遺伝子（アミノ酸配列１〜１４７）とヒトＰＰＡＲαリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列１６７〜４６８）を結合したキメラタンパクの遺伝子を挿入したプラスミドであり、４ｘＵＡＳｇ−ｌｕｃはルシフェラーゼ遺伝子の上流にＧＡＬ４の応答配列（ＵＡＳｇ）を４回組み込んだレポーター・プラスミドである（Ｃｅｌｌ，１９９５年，８３巻，ｐ．８０３−８１２などに記載の方法で作成可能）。トランスフェクションの約２４時間後、実施例１または２のフェンネル抽出物を含む培地に交換し（ｎ＝４）、２４時間培養した。溶媒対照（無処置対照）にはＤＭＳＯを用い、培地に１／１０００量添加した。細胞をＣａ、Ｍｇ含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＋）で洗浄した後、ｌｕｃｌｉｔｅ（登録商標、Ｐａｃｋａｒｄ社；米国）を添加し、トップカウント・マイクロプレートシンチレーション／ルミネッセンスカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社）にてルシフェラーゼの発光強度を測定した。
上記の測定群に対し、コントロール群としてｐＭ−ＰＰＡＲαの代わりにｐＭを用いて測定した。各サンプルについて、測定群及びコントロール群の発光強度の平均値（ｎ＝４）の比（測定群／コントロール群）を算出し、溶媒対照（無処置対照）に対する比活性をサンプルのＰＰＡＲαリガンド活性とした。また、陽性対照としてベザフィブラート（Ｓｉｇｍａ社；米国）を用い、各化合物のＰＰＡＲαリガンド活性を比較した。結果を表１に示す。
（実施例４）ＰＰＡＲγリガンド活性の測定
実施例３に記載の方法において、ｐＭ−ＰＰＡＲαの代りにｐＭ−ＰＰＡＲγを用いた以外は実施例３と同様に実施した。なお、ｐＭ−ＰＰＡＲγは、ｐＭに酵母由来転写因子ＧＡＬ４遺伝子（アミノ酸配列１〜１４７）とヒトＰＰＡＲγリガンド結合部位遺伝子（アミノ酸配列１７４〜４７５）を結合したキメラタンパクの遺伝子を挿入したプラスミドである。陽性対照にはトログリタゾン（三共株式会社；日本国）を用いた。結果を表２に示す。
（実施例５）飲食用カプセル剤の調製
実施例１で得られたフェンネルのエタノール抽出物を４０重量部、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムを３０重量部、結晶セルロースを２０重量部、ビタミンＣを１０重量部の組成で混合、粉砕し、ゼラチン製カプセル（サイズ：０２号、カプスゲル・ジャパン株式会社）に充填して、抽出物を４０重量％含有する飲食用カプセル剤を調製した。
（実施例６）高脂血症モデル・ラットにおける効果
ＳＤラットにフルクトース水を与えることにより発症する高脂血症（高中性脂肪血症）モデル・ラットを用いて、下記のようにして実施例１のフェンネル抽出物の効果を評価した。陽性対照には、高脂血症治療薬であるベザフィブラートを用いた。
ＳＤラット（オス、６週齢）を３群（各群６匹）に分け、それぞれ２５％（ｗ／ｖ）フルクトース水を飲水として与えた。実験動物粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア社；日本国）を基本飼料として、無添加群（対照群）、ベザフィブラート添加群、フェンネル抽出物添加群を自由摂取にて１週間与えた。ベザフィブラートは、ベザトール２００ｍｇ錠（１錠中ベザフィブラート２００ｍｇを含有、キッセイ薬品工業株式会社；日本国）を粉砕し、ベザフィブラート添加量が０．０１％（ｗ／ｗ）となるように粉末飼料に添加した。フェンネル抽出物は添加量０．２（ｗ／ｗ）となるように粉末飼料に添加した。
給餌１週間後に５時間絶食を行い、無麻酔下で頸静脈より約１ｍｌ採血し、血漿中の中性脂肪を測定した。その結果を表３に示す。
本発明のＰＰＡＲリガンド剤は、優れたＰＰＡＲリガンド活性を有している。また、食品素材由来であるので安全性も高く、高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善に有用であり、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）、健康食品、栄養補助食品などの飲食品、あるいはＯＴＣなど容易に入手可能な医薬品または医薬部外品などとして利用できる。
Claims (25)
- セリ科ウイキョウ属に属するフェンネルの抽出物を有効成分とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αおよび／またはγである請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αである請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γである請求項１記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- フェンネルの抽出物が、スイートフェンネル（Ｓｗｅｅｔ Ｆｅｎｎｅｌ）、ブロンズフェンネル（Ｂｒｏｎｚｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、フローレンスフェンネル（Ｆｌｏｒｅｎｃｅ Ｆｅｎｎｅｌ）、ビターフェンネル（Ｂｉｔｔｅｒ Ｆｅｎｎｅｌ）、ジャーマンフェンネル（Ｇｅｒｍａｎ Ｆｅｎｎｅｌ）から選ばれた少なくとも１種のフェンネルの抽出物である請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- フェンネルの抽出物が溶媒抽出物である請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- 溶媒がエタノールである請求項６記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- フェンネルの抽出物が乾燥させたフェンネルから溶媒抽出したものである請求項６記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- フェンネルの抽出物が粉末のフェンネルから抽出したものである請求項６記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤。
- セリ科ウイキョウ属に属するフェンネルの抽出物をリガンド剤として、その予防・治療学的有効量をヒトまたは動物に投与して、ペルオキシソーム活性化剤応答性受容体を介して各種遺伝子の発現を正または負に制御する方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αおよび／またはγである請求項１０記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体αである請求項１０記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体がペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γである請求項１０記載の方法。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状の予防および／または改善剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の高脂血症の予防および／または改善剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の糖尿病の予防および／または改善剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の肥満の予防および／または改善剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を含有することを特徴とするヒトまたは動物の炎症の予防および／または改善剤。
- 飲食用である請求項１４記載の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤。
- 医薬用である請求項１４記載の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症の予防および／または改善剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を、その予防・治療学的有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、ヒトまたは動物の高脂血症、糖尿病、肥満、炎症からなる群より選ばれる１つまたは２つ以上の症状を予防および／または改善をする方法。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を、その予防・治療学的有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、ヒトまたは動物の高脂血症の予防および／または改善をする方法。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を、その予防・治療学的有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、ヒトまたは動物の糖尿病の予防および／または改善をする方法。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を、その予防・治療学的有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、ヒトまたは動物の肥満の予防および／または改善をする方法。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド剤を、その予防・治療学的有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、ヒトまたは動物の炎症の予防および／または改善をする方法。
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