JP5342877B2 - Ryr受容体の調節に関与する障害を予防及び治療するための薬剤 - Google Patents
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Description
この発明は、細胞内のカルシウムチャネル機能を調節するRyR受容体と関係がある障害及び疾患を治療及び予防するための化合物及びその使用に関する。さらに詳細には、本発明は、1,4-ベンゾチアゼピンに関連し、かつ心筋及び骨格筋障害の治療に有用な化合物を開示する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物及び該医薬組成物を含む製品をも開示する。
筋小胞体(SR)は細胞内の構造であり、とりわけ、特殊化された細胞内カルシウム(Ca2+)ストアとして機能する。リアノジン受容体(RyR)と呼ばれるSR内のチャネルが開閉して、該SRから細胞の細胞内細胞質中へのCa2+の放出を調節する。SRから細胞質中へのCa2+の放出は細胞質のCa2+の濃度を高める。RyR受容体の開口確率(Po)は、いずれかの所定時機でRyRチャネルが開き、ひいてはSRから細胞質中にCa2+を放出できる可能性に相当する。
3つの型リアノジン受容体があり、すべて高度に関連するCa2+チャネル:RyR1、RyR2、及びRyR3である。RyR1は、主に骨格筋及び他の組織内で見られ、RyR2は主に心臓及び他の組織内で見られ、RyR3は脳及び他の組織内で見られる。RyRチャネルは、4つのFK506結合タンパク質(FKBP)、特にFKBP12(カルスタビン(calstabin)1)及びFKBP12.6(カルスタビン2)と会合した4つのRyRポリペプチドによって形成される。カルスタビン1はRyR1に結合し、カルスタビン2はRyR2に結合し、カルスタビン1はRyR3に結合する。FKBPタンパク質(カルスタビン1とカルスタビン2)がRyRチャネルに結合し(RyRサブユニット毎に一分子)、RyR-チャネル機能を安定化し、隣接するRyRチャネル間の共役ゲーティング(gating)を促すことによって、チャネルの閉じた状態中のチャネルの異常な活性化を阻止する。
カルスタビン結合タンパク質に加え、タンパク質キナーゼ(PKA)もRyR受容体の細胞質表面に結合する。RyR受容体のPKAリン酸化はカルスタビンをRyRから部分的に解離させる。RyRからのカルスタビンの解離は、RyRの開口確率を高め、ひいてはSRから細胞内の細胞質へのCa2+の放出を増やす。
骨格筋内の興奮収縮(EC)連関は、横行小管(T管)内の原形質膜の電気的脱分極に関与し、電位依存性L型(voltage-gated L-type)Ca2+チャネル(LTCC)を活性化する。LTCCはRyR1との物理的相互作用を通じたSRからのCa2+放出を誘発する。その結果の細胞質Ca2+濃度の上昇は、アクチン-ミオシン相互作用と筋肉収縮を誘導する。緩和を可能にするため、筋線維のタイプに依存してホスホランバン(PLB)によって調節されるSR Ca2+-ATPアーゼポンプ(SERCA)を介して細胞内Ca2+がSR中に汲み戻される。
交感神経系の持続的活性化及び高い血漿カテコールアミンレベルをもたらす疾患形態は、細胞内ストレス経路の不適応な活性化を引き起こし、RyR1チャネルの閉じた状態の不安定化と細胞内Ca2+漏れ(leak)をもたらすことが分かっている。RyR1チャネル経由のSR Ca2+漏れは、細胞内SRのカルシウムストアを使い尽くし、代償性エネルギー消費を増やし、結果として筋肉疲労を有意に加速することになることが分かった。このストレス誘発性筋肉欠陥は、永久的に単離筋肉を減らし、特に高い要求の状況におけるin vivo性能を低減する。
また、RyR1の閉じた状態の不安定化は、高い交感神経活性化の病的状態の下で起こり、かつ安定性カルスタビン1(FKBP12)チャネルサブユニットの消耗に関与することも分かっている。原理証明実験は、交感神経系のエンドエフェクター(end effector)としてのPKA活性化は、Ser-2843におけるRyR1のPKAリン酸化を増やし、カルスタビン1のRyR1への結合親和性を低減し、かつチャネルの開口確率を高めることを示した。
心臓の横紋筋では、RyR2がEC連関と筋肉収縮に必要な主要Ca2+放出チャネルである。EC連関の際、作用電位のゼロ期の間に心筋細胞膜の脱分極が電位依存性Ca2+チャネルを活性化する。開いた電位依存性チャネルを通じたCa2+流入が、順次、RyR2経由のSRからのCa2+放出を惹起する。このプロセスは、Ca2+誘発性Ca2+放出として知られる。このRyR2媒介されるCa2+誘発性Ca2+放出が、心筋内の収縮性タンパク質を活性化し、心筋収縮をもたらす。
PKAによる心臓RyR2のリン酸化は、与えられたトリガーのために放出されるCa2+の量を増やすことによって心臓のEC連関利益を増加させる“戦うか逃げるか(fight-or-flight)”の反応の重要な部分である。このシグナリング経路が、交感神経系の活性化がストレスに応じて心臓の出力を高めることとなるメカニズムを与える。RyR2のPKAリン酸化は、カルスタビン2(FKBP12.6)を該チャネル複合体から解離させることによってチャネルの開口確率を高める。これが、順次、Ca2+依存性活性化に対するRyR2の感度を高める。
心不全の一般的特徴である心不整脈は、該疾患に関連する多くの死をもたらす。心房細動(AF)は、ヒトの最も一般的な心不整脈であり、罹患率と死亡率の主要原因に相当する。心房の不応状態の短縮、不応状態の速度関連適応の損失、及び凹入小波の波長の短縮といった構造的及び電気的リモデリングは持続性頻拍を伴う。このリモデリングは、おそらく心房細動の発生、維持及び進行に重要だろう。研究は、カルシウムハンドリングが心房細動における電気的リモデリングで役割を果たすことを示唆している。
心臓疾患の全患者の約50%が致命的な心不整脈で死亡する。場合によって、心臓の心室性不整脈が急速に致命的となり、これが“心臓性突然死(sudden cardiac death)”(SCD)と呼ばれる現象である。致命的な心室性不整脈及びSCDは、構造的に心臓疾患があることを知らない若く、その他の点では健康な個体でも起こる。実際、心室性不整脈は、その他の点では健康な個体の突然死の最も一般的な原因である。
カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍(CPVT)は、構造的に正常な心臓を有する個体の遺伝性障害である。これは、ストレス誘発性心室頻拍−SCDを引き起こす致命的不整脈によって特徴づけられる。CPVTの対象では、検出可能な構造上の心臓疾患が存在しない場合でさえ、身体の労作及び/又はストレスが双方向性及び/又は多形性の心室頻拍を誘発し、SCDをもたらす。CPVTは、常染色体優性様式で優性遺伝する。CPVTの個体は、運動すると心室性不整脈があるが、休息時には不整脈を発生しない。研究は、CPVTの個体の染色体1q42-q43上のヒトRyR2遺伝子の突然変異を同定した。
不全心臓(例えば、心不全の患者及び心不全の動物モデルにおける)は、慢性的な高アドレナリン作動性刺激を含む不適応な応答によって特徴づけられる。心不全では、慢性的なβ-アドレナリン作動性刺激は、Gタンパク質との連関を通じてアデニリルシクラーゼを活性化し、ひいては細胞内のcAMP濃度を高める、心臓内のβ-アドレナリン作動性受容体の活性化と関係がある。cAMPは、RyR2の過リン酸化を誘発することが分かっているcAMP-依存性PKAを活性化する。従って、慢性的な心不全は慢性的な高アドレナリン作動状態であり、RyR2のPKA過リン酸化を含め、いくつかの病的結果をもたらす。
RyR2のPKA過リン酸化は、心不全における収縮機能の低下と催不整脈に寄与する因子として提案されている。この仮説と一致して、不全心臓におけるRyR2のPKA過リン酸化は、動物モデルと心臓移植を受けた心不全の患者の両方でin vivo実証されている。
不全心臓では、PKAによるRyR2の過リン酸化が、FKBP12.6(カルシウム2)のRyR2チャネルからの解離を誘発する。これがRyR2チャネルの生物物理学的特性に顕著な変化を引き起こす。この変化としてCa2+-依存性活性化に対する感度増加に起因する開口確率(Po)の上昇;サブコンダクタンス(subconductance)状態をもたらすチャネルの不安定化;及び不完全なEC連関と心機能不全をもたらすチャネルの共役ゲーティングの障害が挙げられる。従って、PKA-過リン酸化RyR2は、低レベルのCa2+刺激に非常に敏感であり、これがPKA過リン酸化RyR2チャネルを通じた拡張期SRのCa2+漏れとして顕在化する。
心不全におけるストレスに対する不適応な応答は、チャネル巨大分子複合体からのFKBP12.6の枯渇をもたらす。これがRyR2のCa2+-誘発性Ca2+放出の感度の左へのシフトにつながり、低度乃至中度のCa2+濃度で活性なチャネルをもたらす。経時的に、RyR2を通じた高い“漏れ”はSR Ca2+含量のより低レベルへのリセットをもたらし、順次、EC連関利益を低減し、かつ収縮期の収縮障害に寄与する。
さらに、特に“漏出性”であるRyR2の亜集団は、心臓周期の静止期である拡張期の間にSR Ca2+を放出しうる。これが、致命的な心室性心不整脈を引き起こすことが分かっている遅延性後-脱分極(delayed after-depolarization)(DAD)として知られる心筋細胞膜の脱分極をもたらす。
心不整脈は、そのRyR2内にCPVT突然変異があり、かつその他の点では構造的に正常な心臓を有する患者における拡張期のSR Ca2+漏れと関係することが分かっている。この場合、心室性頻拍の誘発と維持の最も一般的なメカニズムは異常な自動性である。誘発性不整脈として知られる異常な自動性の一形態は、DADを惹起する、SR Ca2+の異所性放出と関係がある。DADは、心臓の活動電位の再分極後に起こる心筋細胞内の異常な脱分極である。DADをもたらすこの異常なSR Ca2+放出の分子の主成分は完全には解明されていない。しかし、DADはリアノジンによって遮断されることが分かっており、RyR2がこの異所性Ca2+放出の病因で重要な役割を果たすという証拠を与える。
同時係属出願である米国特許出願第10/763,498号は、心不全及び心不整脈(運動誘発性心臓性突然死(SCD)を引き起こす心房細動及び心不整脈を含む)を治療及び予防するための標的としてRyR2について論じている。7つの異なるCPVT突然変異(例えば、S2246L、R2474S、N4104K、R4497C、P2328S、Q4201R、V4653F)があるRyR2チャネルは、運動中に刺激されると、漏出性(すなわちカルシウム漏れ)になるチャネルをもたらす機能欠陥を有することが分かった。CPVTにおけるVTのメカニズムは、心不全におけるVTのメカニズムと同じであることが実証された。
さらに、同時係属米国特許出願第09/288,606号は、RyR2受容体のPKAリン酸化を調節し、特にPKAリン酸化を低減する化合物を投与することによって、対象の心臓の収縮を調節する方法を開示している。同時係属米国特許出願第10/608,723号もRyR2のPKAリン酸化を阻害する薬剤の投与によって、心房頻拍と運動及びストレス誘発性不整脈を治療及び予防する方法を開示している。
前述したことに照らし、骨格筋の障害及び疾患、特に心臓の障害及び疾患といった、細胞内のカルシウムチャネル機能を調節するRyR受容体と関係がある障害及び疾患の治療及び予防に有効な新規薬剤を同定することが要望されている。さらに詳しくは、例えば、RyRチャネルの漏れを修復し、並びにFKBPタンパク質(カルスタビン1とカルスタビン2)のPKA-リン酸化RyR、及びそうでなければFKBP12及びFKBP12.6に対する親和性が低いか又は結合しない突然変異RyRへの結合性を増強することによって、RyR関連疾患を治療するために使用できる新規化合物を同定することが要望されている。本発明の実施形態は、これらの一部又はすべてを解決する。
従って、本発明は、一般的に1,4-ベンゾチアゼピンとして分類でき、かつ本明細書では、“RyCal”と称する化合物を提供する。
さらに、本発明は下記式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、複合物(complex)、及びプロドラッグを提供する。
nは0、1、又は2であり;
qは0、1、2、3、又は4であり;
各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、-O-アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、-O-アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは任意に置換されていてもよく;
R1は、H、オキソ、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R2は、H、-C(=O)R5、-C(=S)R6、-SO2R7、-P(=O)R8R9、-(CH2)m-R10、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R3は、H、-CO2Y、-C(=O)NHY、アシル、-O-アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;かつYは、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され、ここで、各アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R5は、-NR15R16、-(CH2)qNR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-C(=O)NHNR15R16、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-CH2X、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく、かつqは1、2、3、4、5、又は6であり;
R6は、-OR15、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15R16、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
R7は、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-CH2X、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
R8及びR9は、OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
R10は、-NR15R16、OH、-SO2R11、-NHSO2R11、C(=O)(R12)、NHC=O(R12)、-OC=O(R12)、及び-P(=O)R13R14から成る群より選択され;
R11、R12、R13、及びR14は、H、OH、NH2、-NHNH2、-NHOH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
Xは、ハロゲン、-CN、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-NR15R16、-OR15、-SO2R7、及び-P(=O)R8R9から成る群より選択され;かつ
R15及びR16は、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換されていてもよい)を形成してもよく;
該ベンゾチアゼピン環の窒素は、任意に四級窒素でもよく;
但し、qが0かつnが0の場合、R2は、H、Et、-C(=O)NH2、(=O)NHPh、-C(=S)NH-nブチル、-C(=O)NHC(=O)CH2Cl、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)CH=CH2、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが0かつnが1又は2の場合、R2は、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが1かつRが該ベンゾチアゼピン環の6位におけるMe、Cl、又はFの場合、R2は、H、Me、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Ph、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;かつ
さらに、qが1、nが0かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位におけるOCT3、OH、C1-C3アルコキシルの場合、R2は、H、-C(=O)CH=CH2、又は下記式の基でないことを条件とする。)
一実施形態では、本発明は、下記式I-aの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、複合物、及びプロドラッグを提供する。
nは0、1、又は2であり;
qは0、1、2、3、又は4であり;
各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは置換され又は無置換でよく;
R2は、H、-C(=O)R5、-C=S(R6)、-SO2R7、-P(=O)R8R9、-(CH2)m-R10、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルは置換され又は無置換でよく;
R5は、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-C(=O)NHNR15R16、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-CH2X、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R6は、-OR15、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15R16、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R7は、H、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-CH2X、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R8及びR9は、-OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R10は、-NR15R16、OH、-SO2R11、-NHSO2R11、-C(=O)R12、NH(C=O)R12、-O(C=O)R12、及び-P(=O)R13R14から成る群より選択され;
mは0、1、2、3、又は4であり;
R11、R12、R13、及びR14は、H、OH、NH2、-NHNH2、-NHOH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
Xは、ハロゲン、-CN、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-NR15R16、-OR15、-SO2R7、及び-P(=O)R8R9から成る群より選択され;かつ
R15及びR16は、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換され又は無置換でよい)を形成してもよく;
該ベンゾチアゼピン環の窒素は、任意に四級窒素でもよく;
但し、qが0かつnが0の場合、R2は、H、Et、-C(=O)NH2、(=O)NHPh、-C(=S)NH-nブチル、-C(=O)NHC(=O)CH2Cl、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)CH=CH2、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが0かつnが1又は2の場合、R2は、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが1かつRが該ベンゾチアゼピン環の6位におけるMe、Cl、又はFの場合、R2は、H、Me、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Ph、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;かつ
さらに、qが1、nが0かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位におけるOCT3、OH、C1-C3アルコキシルの場合、R2は、H、-C(=O)CH=CH2、又は下記式の基でないことを条件とする。)
他の実施形態では、本発明は、式中、R2が、-C=O(R5)、-C=S(R6)、-SO2R7、-P(=O)R8R9、及び-(CH2)m-R10から成る群より選択される、式I-aの化合物を提供する。
R2及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
他の実施形態では、本発明は、式中、R2が、-C=O(R5)、-C=S(R6)、-SO2R7、-P(=O)R8R9、及び-(CH2)m-R10から成る群より選択される、式I-bの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式中、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-cの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R7が、-OH、-NR15R16、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-cの化合物を提供する。
R7及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-dの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R7が、-OH、-NR15R16、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-dの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式中、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-eの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R5が、-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい式I-eの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式中、R5が、少なくとも1つの標識基、例えば蛍光、生物発光、化学発光、比色及び放射性標識基で置換されているアルキルである、式I-eの化合物を提供する。蛍光標識基は、ボディピー(bodipy)、ダンシル、フルオレッセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニン染料、ピレン、クマリン、Cascade BlueTM、パシフィックブルー(Pacific Blue)、マリーナブルー(Marina Blue)、オレゴングリーン(Oregon Gree)、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、インドピラ(indopyra)染料、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、ポルフィリン、アルギニン、並びにこれらの変形及び誘導体から選択されうる。
R5及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-fの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中R5が、-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-fの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式中、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-gの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R15及びR16が、H、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換されていてもよい)を形成してよい、式I-gの化合物を提供する。
いくつかの場合、本発明は、式中、WがO又はSである、式I-gの化合物を提供する。
R'及びR"は、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオは置換され又は無置換でよく;
R15、R16及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-hの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R15及びR16が、H、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換されていてもよい)を形成してよい、式I-hの化合物を提供する。
いくつかの場合、本発明は、式中、WがO又はSである、式I-hの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-iの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R17が、-NR15R16、及び-OR15である、式I-iの化合物を提供する。特定の他の実施形態では、R17が、-OH、-OMe、-NEt、-NHEt、-NHPh、-NH2、又は-NHCH2ピリジルである。
R17は、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
nは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-jの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R17が、-NR15R16又は-OR15である、式I-jの化合物を提供する。特定の他の実施形態では、R17が、-OH、-OMe、-NEt、-NHEt、-NHPh、-NH2、又は-NHCH2ピリジルである。
R18は、-NR15R16、-C(=O)NR15R16、-(C=O)OR15、-OR15、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、及び一体となって標識基から成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリルは置換され又は無置換でよく;
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
nは、0、1、又は2である。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-kの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R18が、-NR15R16、-(C=O)OR15、-OR15、アルキル、アリール、及び一体となって標識基から成る群より独立に選択され;ここで、各アルキル及びアリールは置換され又は無置換でよい、式I-kの化合物を提供する。いくつかの場合、mが1、かつR18がPh、C(=O)OMe、C(=O)OH、アミノアルキル、NH2、NHOH、又はNHCbzである。他の場合、mが0、かつR18がC1-C4アルキル、例えばMe、Et、プロピル、及びブチルである。さらに他の場合、mが2、かつR18がピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルフォリンである。いくつかの実施形態では、mが3、4、5、6、7、又は8、かつR18が、ボディピー、ダンシル、フルオレッセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニン染料、ピレン、クマリン、Cascade BlueTM、パシフィックブルー、マリーナブルー、オレゴングリーン、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、インドピラ染料、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、ポルフィリン、アルギニン、並びにこれらの変形及び誘導体から選択される蛍光標識基である。
R6及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-lの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、R6が、-NR15R16、-NHNR15R16、-OR15、-NHOH、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-lの化合物を提供する。ある場合には、R6が-NR15R16、例えば-NHPh、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン等である。他の場合には、R6がアルコキシル、例えば-O-tBuである。
R8、R6及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-mの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、R8及びR6が、独立にアルキル、アリール、-OH、アルコキシル、又はアルキルアミノである式I-mの化合物を提供する。いくつかの場合、R8がC1-C4アルキル、例えばMe、Et、プロピル及びブチルであり;かつR9がアリール、例えばフェニルである。
本発明の化合物は、任意に、蛍光、生物発光、化学発光、比色又は放射性標識基などの標識基を含んでよい。適切な蛍光標識基として、限定するものではないが、ボディピー、ダンシル、フルオレッセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニン染料、ピレン、クマリン、Cascade BlueTM、パシフィックブルー、マリーナブルー、オレゴングリーン、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、インドピラ染料、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、ポルフィリン、並びにこれらの変形及び誘導体が挙げられる。当業者は、容易に適切なマーカー又は標識基を選択し、かつ該標識基を本発明のいずれの化合物にも過度の実験なしで接合させることができる。
本発明は、さらに、対象の、RyR受容体と関係がある種々の障害及び疾患、例えば筋肉及び心臓の障害を治療又は予防する方法であって、前記対象に、RyR受容体と関係がある障害又は疾患を予防又は治療するために有効な量の、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、複合物及びプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
対象のRyR2受容体の漏れを予防又は治療する方法であって、前記対象に、RyR2受容体の漏れを予防又は治療するために有効な量の、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、複合物及びプロドラッグを投与することを含む方法も提供される。対象は、例えば、in vitro系(例えば、培養細胞又は組織)又はin vivo系(例えば、動物又はヒト)である。
さらに、本発明は、対象内のRyRとFKBPの結合を調節する方法であって、前記対象に、RyR-結合FKBPレベルを調節するために有効な量の、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、複合物及びプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。対象は、例えば、in vitro系(例えば、培養細胞又は組織)又はin vivo系(例えば、動物又はヒト)である。
本発明は、対象の、RyR受容体と関係がある障害及び疾患、例えば筋肉及び心臓の障害を治療及び予防するための製品をも提供する。本製品は、1つ又は複数の式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、複合物及びプロドラッグの医薬組成物を含む。本製品は、該医薬組成物が治療及び/又は予防できる種々の障害の指示と共に包装される。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明及び特有の実施例は、本発明の種々の実施形態を示すが、当業者にはこの詳細な説明から本発明の精神及び範囲内の種々の変形及び改変が明らかになるので、この詳細な説明は、単に例として与えられるものと解釈すべきである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形“a”、“an”及び”“the”は、文脈が明白にそうでないと示さない限り、複数の言及を包含する。従って、例えば、“an agent”は、複数の該薬剤及び当業者に知られるその均等物を包含し、“the FKBP12.6ポリペプチド”という言及は、1つ又は複数のFKBP12.6ポリペプチド(カルスタビン2としても知られる)及び当業者に知られるその均等物に対する言及である等である。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が本明細書で援用される。
以下に、本明細書で使用する用語の定義を示す。特に断らない限り、本明細書で基又は用語に最初に与えた定義を本明細書全体を通じて個々に又は別の基の一部として当該基又は用語に適用する。
本明細書では、用語“RyCal化合物”は、本発明で提供され、かつ本明細書で“本発明の化合物”と称する一般式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m又はIIの化合物を意味する。
本明細書で提供される化合物番号1〜123の数命名システムを用いて本発明の化合物を
表す。プレフィックス“S”又はプレフィックス“ARM”のいずれかを用いて、これらの化合物番号を表す。従って、1番の化合物を“S1”又は“ARM001”と称し、2番の化合物を“S2”又は“ARM002”と称し、3番の化合物を“S3”又は“ARM003”と称する等である。“S”及び“ARM”命名システムは、明細書、図面、及び特許請求の範囲全体で相互交換可能に用いられる。
本明細書では、用語“アルケニル”は、2〜6個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を意味する。一実施形態では、アルケニルは1又は2個の二重結合を有する。アルケニル成分は、E又はZ配座で存在しうる。本発明の化合物は両配座を包含する。
本明細書では、用語“アルキニル”は、2〜6個の炭素原子と少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素を意味する。
本明細書では、用語“アリール”は、1〜3個の芳香環を含み、複数の環は縮合又は連結している芳香族基を意味する。
本明細書では、用語“環式基”にはシクロアルキル基及びヘテロ環式基が含まれる。
本明細書では、用語“シクロアルキル基”は、3員〜7員の飽和又は一部不飽和の炭素環を意味する。該シクロアルキル基のいずれの適切な環位置も、その定義される化学構造に共有結合されうる。典型的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書では、用語“ヘテロ環式基”又は“ヘテロ環式”又は“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロ環”は、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、完全に飽和した、又は芳香族(すなわち“ヘテロアリール”)を含め、部分的若しくは完全に不飽和の環式基(例えば、4〜7員の単環式、7〜11員の二環式、又は10〜16員の三環式環系)を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子及び/又はイオウ原子から選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を有しうる。ここで、該窒素及びイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、かつ該窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、該環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子のところでも該分子の残部に結合されうる。典型的なヘテロ環式基として、限定するものではないが、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、ジオキソラニル、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルフォリニル、チオフェニル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられる。典型的な二環式ヘテロ環式基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。典型的な三環式ヘテロ環式基として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
本明細書では、用語“フェニル”は、置換又は無置換フェニル基を意味する。
典型的な置換基は、さらに任意に少なくとも1つの標識基、例えば蛍光、生物発光、化学発光、比色及び放射性標識基を含んでよい。蛍光標識基は、ボディピー、ダンシル、フルオレッセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニン染料、ピレン、クマリン、Cascade BlueTM、パシフィックブルー、マリーナブルー、オレゴングリーン、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、インドピラ染料、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、ポルフィリン、アルギニン、並びにこれらの変形及び誘導体から選択されうる。例えば、本発明のARM118は、4,4-ジフルオロ-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン成分に基づく発蛍光団のファミリーである標識基BODIPYを含む。蛍光標識成分及び蛍光技術に関するさらなる情報のため、例えばHandbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, by Richard P. Haughland, Sixth Edition, Molecular Probes, (1996)(その全体が本明細書で援用される)を参照されたい。当業者は、過度の実験をすることなく、容易に適切な標識基を選択し、かつ該標識基を本発明のいずれの化合物にも結合させうる。
明細書全体を通じて、特に断らない限り、本発明の化合物のベンゾチアゼピン環中の窒素は、任意に四級窒素でよい。非限定例として、ARM-113及びARM-119が挙げられる。
本発明の化合物はその互変異性形(例えば、アミド又はイミノエーテル)で存在しうる。本明細書では、このようなすべての互変異性形が本発明の一部と考えられる。
本明細書では、用語“プロドラッグ”は、対象に投与すると、代謝又は化学プロセスによる化学変換を受けて本発明の化合物をもたらす化合物を意味する。
本発明の化合物のすべての立体異性体(例えば、種々の置換基上の不斉炭素のため存在しうる当該立体異性体)が、エナンチオ形態及びジアステレオ形態を含め、この発明の範囲内で考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体から実質的にフリー(例えば、特定の活性を有する純粋又は実質的に純粋な光学異性体として)であり、或いは、例えば、ラセミ化合物として、又はすべての他の、若しくは他の選択された立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されるようなS又はR配置を有しうる。例えば、分別結晶、ジアステレオ誘導体の分離若しくは結晶化又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって、ラセミ体を分割することができる。いずれの適切な方法によってもラセミ体から個々の光学異性体を得ることができる。この方法として、限定するものではないが、常法、例えば光学的に活性な酸と塩を形成後の結晶化が挙げられる。
本発明の化合物のすべての立体配置異性体が、混合物又は実質的に純粋な形態のいずれかで考慮される。本発明の化合物の定義は、シス(Z)及びトランス(E)の両アルケン異性体、並びに環式炭化水素又はヘテロ環式環のシス及びトランス異性体をも包含する。
明細書全体を通じて、基及びその置換基を選択して安定な成分及び化合物を提供することができる。
一実施形態では、本発明は、下記式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、複合物、及びプロドラッグを提供する。
nは0、1、又は2であり;
qは0、1、2、3、又は4であり;
各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、-O-アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、-O-アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは任意に置換されていてもよく;
R1は、H、オキソ、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R2は、H、-C(=O)R5、-C(=S)R6、-SO2R7、-P(=O)R8R9、-(CH2)m-R10、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R3は、H、-CO2Y、-C(=O)NHY、アシル、-O-アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;かつYは、H、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され、ここで、各アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルは任意に置換されていてもよく;
R5は、-NR15R16、-(CH2)qNR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-C(=O)NHNR15R16、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-CH2X、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく、かつqは1、2、3、4、5、又は6であり;
R6は、-OR15、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15R16、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
R7は、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-CH2X、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
R8及びR9は、OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
R10は、-NR15R16、OH、-SO2R11、-NHSO2R11、C(=O)(R12)、NHC=O(R12)、-OC=O(R12)、及び-P(=O)R13R14から成る群より選択され;
R11、R12、R13、及びR14は、H、OH、NH2、-NHNH2、-NHOH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;
Xは、ハロゲン、-CN、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-NR15R16、-OR15、-SO2R7、及び-P(=O)R8R9から成る群より選択され;かつ
R15及びR16は、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは任意に置換されていてもよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換されていてもよい)を形成してもよく;
該ベンゾチアゼピン環の窒素は、任意に四級窒素でもよく;
但し、qが0かつnが0の場合、R2は、H、Et、-C(=O)NH2、(=O)NHPh、-C(=S)NH-nブチル、-C(=O)NHC(=O)CH2Cl、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)CH=CH2、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが0かつnが1又は2の場合、R2は、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが1かつRが該ベンゾチアゼピン環の6位におけるMe、Cl、又はFの場合、R2は、H、Me、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Ph、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;かつ
さらに、qが1、nが0かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位におけるOCT3、OH、C1-C3アルコキシルの場合、R2は、H、-C(=O)CH=CH2、又は下記式の基でないことを条件とする。)
一実施形態では、本発明は、下記式I-aの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、複合物、及びプロドラッグを提供する。
nは0、1、又は2であり;
qは0、1、2、3、又は4であり;
各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは置換され又は無置換でよく;
R2は、H、-C(=O)R5、-C=S(R6)、-SO2R7、-P(=O)R8R9、-(CH2)m-R10、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルは置換され又は無置換でよく;
R5は、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-C(=O)NHNR15R16、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-CH2X、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R6は、-OR15、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15R16、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R7は、H、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-CH2X、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R8及びR9は、-OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
R10は、-NR15R16、OH、-SO2R11、-NHSO2R11、-C(=O)R12、NH(C=O)R12、-O(C=O)R12、及び-P(=O)R13R14から成る群より選択され;
mは0、1、2、3、又は4であり;
R11、R12、R13、及びR14は、H、OH、NH2、-NHNH2、-NHOH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
Xは、ハロゲン、-CN、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-NR15R16、-OR15、-SO2R7、及び-P(=O)R8R9から成る群より選択され;かつ
R15及びR16は、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換され又は無置換でよい)を形成してもよく;
該ベンゾチアゼピン環の窒素は、任意に四級窒素でもよく;
但し、qが0かつnが0の場合、R2は、H、Et、-C(=O)NH2、(=O)NHPh、-C(=S)NH-nブチル、-C(=O)NHC(=O)CH2Cl、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)CH=CH2、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが0かつnが1又は2の場合、R2は、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが1かつRが該ベンゾチアゼピン環の6位におけるMe、Cl、又はFの場合、R2は、H、Me、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Ph、-S(=O)2Me、又は-S(=O)2Etでなく;かつ
さらに、qが1、nが0かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位におけるOCT3、OH、C1-C3アルコキシルの場合、R2は、H、-C(=O)CH=CH2、又は下記式の基でないことを条件とする。)
他の実施形態では、本発明は、式中、R2が、-C=O(R5)、-C=S(R6)、-SO2R7、-P(=O)R8R9、及び-(CH2)m-R10から成る群より選択される、式I-aの化合物を提供する。
R2及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
他の実施形態では、本発明は、式中、R2が、-C=O(R5)、-C=S(R6)、-SO2R7、-P(=O)R8R9、及び-(CH2)m-R10から成る群より選択される、式I-bの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式中、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-cの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R7が、-OH、-NR15R16、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-cの化合物を提供する。
R7及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-dの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R7が、-OH、-NR15R16、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-dの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式中、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-eの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R5が、-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい式I-eの化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式中、R5が、少なくとも1つの標識基、例えば蛍光、生物発光、化学発光、比色及び放射性標識基で置換されているアルキルである、式I-eの化合物を提供する。蛍光標識基は、ボディピー、ダンシル、フルオレッセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニン染料、ピレン、クマリン、Cascade BlueTM、パシフィックブルー、マリーナブルー、オレゴングリーン、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、インドピラ染料、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、ポルフィリン、アルギニン、並びにこれらの変形及び誘導体から選択されうる。
R5及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-fの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中R5が、-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-fの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、式中、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-gの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R15及びR16が、H、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換されていてもよい)を形成してよい、式I-gの化合物を提供する。
いくつかの場合、本発明は、式中、WがO又はSである、式I-gの化合物を提供する。
R'及びR"は、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオは置換され又は無置換でよく;
R15、R16及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-hの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R15及びR16が、H、OH、NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;かつ任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒にヘテロ環(置換されていてもよい)を形成してよい、式I-hの化合物を提供する。
いくつかの場合、本発明は、式中、WがO又はSである、式I-hの化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、各Rが、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1、又は2である、式I-iの化合物を提供する。
他の実施形態では、本発明は、式中、R17が、-NR15R16、及び-OR15である、式I-iの化合物を提供する。特定の他の実施形態では、R17が、-OH、-OMe、-NEt、-NHEt、-NHPh、-NH2、又は-NHCH2ピリジルである。
R17は、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよく;
nは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-jの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R17が、-NR15R16又は-OR15である、式I-jの化合物を提供する。特定の他の実施形態では、R17が、-OH、-OMe、-NEt、-NHEt、-NHPh、-NH2、又は-NHCH2ピリジルである。
R18は、-NR15R16、-C(=O)NR15R16、-(C=O)OR15、-OR15、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、及び一体となって標識基から成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリルは置換され又は無置換でよく;
pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
nは、0、1、又は2である。)
特定の実施形態では、本発明は、式中、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-kの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、式中、R18が、-NR15R16、-(C=O)OR15、-OR15、アルキル、アリール、及び一体となって標識基から成る群より独立に選択され;ここで、各アルキル及びアリールは置換され又は無置換でよい、式I-kの化合物を提供する。いくつかの場合、mが1、かつR18がPh、C(=O)OMe、C(=O)OH、アミノアルキル、NH2、NHOH、又はNHCbzである。他の場合、mが0、かつR18がC1-C4アルキル、例えばMe、Et、プロピル、及びブチルである。さらに他の場合、mが2、かつR18がピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルフォリンである。いくつかの実施形態では、mが3、4、5、6、7、又は8、かつR18が、ボディピー、ダンシル、フルオレッセイン、ローダミン、テキサスレッド、シアニン染料、ピレン、クマリン、Cascade BlueTM、パシフィックブルー、マリーナブルー、オレゴングリーン、4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)、インドピラ染料、ルシファーイエロー、ヨウ化プロピジウム、ポルフィリン、アルギニン、並びにこれらの変形及び誘導体から選択される蛍光標識基である。
R6及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-lの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、R6が、-NR15R16、-NHNR15R16、-OR15、-NHOH、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換され又は無置換でよい、式I-lの化合物を提供する。ある場合には、R6が-NR15R16、例えば-NHPh、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン等である。他の場合には、R6がアルコキシル、例えば-O-tBuである。
R8、R6及びnは、前記式I-aの化合物の定義どおりである。)
特定の実施形態では、本発明は、R'及びR"が、H、ハロゲン、-OH、OMe、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S(=O)2C1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-OS(=O)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C(=O)Me、-OC(=O)Me、モルフォリニル及びプロペニルから成る群より独立に選択され;かつnが0、1又は3である、式I-mの化合物を提供する。いくつかの場合、R'がH又はOMe、かつR"がHである。
他の実施形態では、本発明は、R8及びR6が、独立にアルキル、アリール、-OH、アルコキシル、又はアルキルアミノである式I-mの化合物を提供する。いくつかの場合、R8がC1-C4アルキル、例えばMe、Et、プロピル及びブチルであり;かつR9がアリール、例えばフェニルである。
本発明の別の実施形態では、式Iの化合物について、R2がC=O(R5)又はSO2R7の場合、各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N3、-SO3H、アシル、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ- )アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式Iの化合物について、R2がC=O(R5)又はSO2R7の場合、少なくとも2個のR基がベンゼン環に結合している。さらに、ベンゼン環に結合している少なくとも2個のR基があり、かつ両R基がベンゼン環上の2、3、又は5位に結合している。なおさらに、各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N3、-SO3H、アシル、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ- )アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ- )アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、式Iの化合物について、R2がC=O(R5)の場合、R5は、-NR16、NHNHR16、NHOH、-OR15、CONH2NHR16、CONR16、CH2X、アシル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよい。
本発明の化合物、例えば式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物は、FKBP12(カルスタビン1)及びFKBP12.6(カルスタビン2)の、それぞれPKA-リン酸化RyR1及びPKA-リン酸化RyR2に対する親和性を高めることによってRyRの開口確率を低減する。さらに、本発明の化合物はFKBP12(カルスタビン1)及びFKBP12.6(カルスタビン2)結合親和性を高めることによって、CPVT関連突然変異RyR2チャネルといった突然変異RyRのゲーティングを正規化する。従って、本発明の化合物は、RyR受容体、特にRyR1及びRyR2受容体の調節に関係する障害及び状態を予防する。該障害及び状態の例として、限定でなく、心臓障害及び疾患、骨格筋障害及び疾患、認知障害及び疾患、悪性高熱症、糖尿病、並びに乳幼児突然死症侯群が挙げられる。心臓障害及び疾患として、限定するものではないが、不整心拍障害及び疾患;運動誘発性不整心拍障害及び疾患;心臓性突然死;運動誘発性心臓性突然死;うっ血性心不全;慢性閉塞性呼吸器疾患;及び高血圧が挙げられる。不整心拍障害及び疾患並びに運動誘発性不整心拍障害及び疾患として、限定するものではないが、心房性及び心室性不整脈;心房性及び心室性細動;心房性及び心室性頻拍性不整脈;心房性及び心室性頻拍;カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍(CPVT);及びこれらの運動誘発性の変形が挙げられる。骨格筋障害及び疾患として、限定するものではないが、骨格筋疲労、運動誘発性骨格筋疲労、筋ジストロフィー、膀胱障害、及び尿失禁が挙げられる。認知障害及び疾患として、限定するものではないが、アルツハイマー病、記憶損失型及び年齢依存性記憶損失が挙げられる。本発明の化合物は、FKBP12(カルスタビン1)-RyR1結合親和性及びFKBP12.6(カルスタビン2)-RyR2結合親和性を高めることによって、これらの障害及び状態を治療する。
本明細書では、“RyR”は、“RyRタンパク質”及び“RyR類似体”をも包含する。“RyR類似体”は、RyR生物活性を有し、RyRタンパク質と60%以上のアミノ酸配列相同性を有する、RyRタンパク質の機能性変異体である。本発明のRyRは、未リン酸化、リン酸化(例えばPKAで)、又は過リン酸化(例えばPKAで)されている。さらに本明細書では、“RyR生物活性”は、本明細書で述べるアッセイ条件下で、RyR1とRyR3の場合はFKBP12(カルスタビン1)と、RyR2の場合はFKBP12.6(カルスタビン2)と物理的に会合又は結合する能力(すなわち、ネガティブコントロールのバックグラウンド結合の約2倍、又は約5倍の結合性)を示すタンパク質又はペプチドの活性を意味する。
本明細書では、“FKBP”は、FKBP12(カルスタビン1)であれ、FKBP12.6(カルスタビン2)であれ、“FKBPタンパク質”と“FKBP類似体”の両者を包含する。特に断らない限り、本明細書では、“タンパク質”は、タンパク質、タンパク質ドメイン、ポリペプチド、又はペプチド、及びこれらのいずれのフラグメントをも包含する。“FKBP類似体”は、FKBP12(カルスタビン1)であれ、FKBP12.6(カルスタビン2)であれ、FKBP生物活性を有し、FKBPタンパク質と60%以上のアミノ酸配列相同性を有する、FKBPタンパク質の機能性変異体である。さらに本明細書では、用語“FKBP生物活性”は、本明細書で述べるアッセイ条件下で、未リン酸化又は非-過リン酸化RyR2と物理的に会合又は結合する能力(すなわち、ネガティブコントロールのバックグラウンド結合の約2倍、又は約5倍の結合性)を示すタンパク質又はペプチドの活性を意味する。
本明細書の方法では、対象の細胞内におけるRyR-結合FKBPレベルの“低減”又は“障害”は、対象の細胞内におけるRyR-結合FKBPレベルの検出可能な低減、減損又は減少を意味する。このような低減は、本発明の化合物の投与によって、そうでなければ投与化合物の非存在下で生じたであろうレベルより該対象の細胞内におけるRyR-結合FKBPレベルが高くなるように、該低減が抑制、邪魔、妨害、遮断又は低減されると、対象の細胞内で制限又は阻止される。
対象のRyR-結合FKBPレベルは、公知技術から容易に決定されるアッセイ及び方法(例えば、免疫学的方法、ハイブリダイゼーション解析法、免疫沈降法、ウエスタンブロット解析法、蛍光イメージング法及び/又は放射線検出など)を含む標準的なアッセイ及び方法のみならず、本明細書で開示するいずれのアッセイ及び検出方法によっても検出される。例えば、タンパク質は、技術上周知の標準的方法を用いて対象の細胞から単離及び精製される。この方法として、限定するものではないが、細胞からの抽出(例えば、該タンパク質を可溶化する洗浄剤で)、必要な場合、その後にカラム上アフィニティー精製、クロマトグラフィー(例えば、FTLC及びHPLC)、免役沈降法(抗体で)、及び沈降法(例えば、イソプロパノール及びTrizol等の試薬で)が挙げられる。タンパク質の単離及び精製の後に電気泳動が続く(例えば、SDS-ポリアクリルアミドゲル上)。対象のRyR-結合FKBPレベルの低減、又はその制限又は阻止は、JTV-519又は式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物(後記方法による)の投与前に検出されたRyR-結合FKBPの量を該化合物の投与の適宜の時間後に検出される量と比較することで決定される。
対象の細胞内におけるRyR-結合FKBPレベルの低減は、例えば、対象の細胞内のFKBP及びRyRの解離を阻害することによって;対象の細胞内のFKBPとRyRとの結合性を高めることによって;又は対象の細胞内のRyR-FKBP複合体を安定化することによって制限又は阻止される。本明細書では、用語“解離を阻害する”は、対象の細胞内でのRyR分子からのFKBPサブユニットの物理的解離又は分離を遮断、低減、阻害、制限又は阻止すること、及び対象の細胞内でのFKBPサブユニットからのRyR分子の物理的解離又は分離を遮断、低減、阻害、制限又は阻止することを包含する。さらに本明細書では、用語“結合性を高める”は、対象の細胞内におけるリン酸化RyRのFKBPと物理的に会合する能力を増強、増加、又は改善すること(例えば、ネガティブコントロールのバックグラウンド結合性の約2倍、又は約5倍の結合性)及び対象の細胞内におけるFKBPのリン酸化RyRと物理的に会合する能力を増強、増加、又は改善すること(例えば、ネガティブコントロールのバックグラウンド結合性の約2倍、又は約5倍の結合性)を包含する。さらに、対象の細胞内のRyR-結合FKBPレベルの低減は、対象の細胞内のリン酸化RyRのレベルを直接低減することによって、或いは細胞内のリン酸化RyRのレベルを間接的に低減することによって(例えば、細胞内のリン酸化RyRの機能又はレベルを調節又は調整する酵素(例えばPKA)又は別の内在性分子を標的にすることによって)制限又は阻止される。一実施形態では、細胞内のリン酸化RyRのレベルは、本発明の方法で少なくとも10%だけ低減する。別の実施形態では、リン酸化RyRのレベルは、少なくとも20%だけ低減する。
対象の細胞として横紋筋細胞が挙げられる。横紋筋は、収縮心筋の反復単位(筋節)が細胞全体を通じてレジストリーに配列して、光学顕微鏡レベルで観察される横行又は斜行の横紋をもたらす筋肉である。横紋筋細胞の例として、限定するものではないが、随意的(骨格)筋細胞及び心筋細胞が挙げられる。一実施形態では、本発明の方法で使用する細胞はヒトの心筋細胞である。本明細書では、用語“心筋細胞”は、心筋線維、例えば、心臓の心筋層で見られる線維を包含する。心筋線維は、介在板で端と端がつながれた隣接する心筋細胞で構成される。この介在板は2種類の細胞間結合:その横行部分に沿って伸長する伸張デスモソームと、多くが縦行部分に沿って位置する細隙結合を有する。
RyR-結合FKBPのレベルの低減は、対象に本発明の化合物を投与することによって、対象の細胞内で制限又は阻止され;このことも、対象の細胞と本発明の化合物の間の接触を許容するだろう。本発明の化合物はカルシウム-イオンチャネルのモジュレーターである。心筋細胞内のCa2+レベルの調節に加え、本発明の化合物は、モルモット心室細胞などの細胞内のNa+電流及び内向き整流性K+電流を調節し、かつモルモット心房細胞などの細胞内の遅延整流性K+電流を阻害する。
in vivo投与に適した生体適合形態でヒト対象に投与するための医薬組成物に本発明の化合物を製剤化する。別の局面により、本発明は、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物を医薬的に許容しうる希釈剤及び/又は担体との混合物中に含む医薬組成物を提供する。医薬的に許容しうる担体は、該組成物の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに有害でないという意味で“許容性”でなければならない。本明細書で使用する医薬的に許容しうる担体は、医薬製剤の材料として使用され、かつ鎮痛薬、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、滑り剤(glidant)、可溶化剤、安定剤、懸濁剤、強壮剤(tonicity agent)、ビヒクル及び増粘剤として組み入れられる種々の有機又は無機材料から選択される。必要な場合、医薬用添加剤、例えば抗酸化剤、芳香剤、着色剤、風味向上剤、保存剤及び甘味料も添加される。医薬的に許容しうる担体の例として、とりわけ、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、グリセリン、アラビアゴム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、散剤、食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク及び水が挙げられる。
対象内で標的細胞(例えば、心筋細胞)を式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物とin vivo接触させることによって、該化合物を対象に投与する。タンパク質、核酸及び他の薬物の導入及び投与のために利用される公知技術を用いて対象の細胞と本化合物を接触させる(例えば、対象の細胞に本化合物を導入する)。細胞を本発明の化合物と接触させる(すなわち、本発明の化合物で細胞を処理する)方法の例として、限定するものではないが、冷浸(absorption)、エレクトロポレーション、浸漬、注射、導入、リポソーム送達、トランスフェクション、注入、ベクター及び他の薬物送達ビヒクル及び方法が挙げられる。標的細胞が対象の特定部分に局在している場合、本発明の化合物を注射又は他の何らかの手段で(例えば、該化合物を血液又は別の体液中に導入することによって)該細胞に直接導入することが望ましい。標的細胞は対象の組織内に含まれ、公知技術から容易に決定される標準的な検出方法で検出される。該検出方法として、限定するものではないが、免疫学的方法(例えば、免疫組織化学的染色法)、蛍光イメージング法、及び顕微鏡的方法が挙げられる。
さらに、公知手順で本発明の化合物をヒト又は動物対象に投与する。該手順として、限定するものではないが、経口投与、舌下投与又は頬側投与、非経口投与、経皮投与、吸入により又は鼻腔内投与、膣投与、直腸投与、及び筋肉内投与が挙げられる。本発明の化合物は、筋膜上、関節内、頭蓋内、皮内、くも膜下腔内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、脊髄内、胸骨内、血管内、静脈内、柔組織、皮下若しくは舌下注射によって、又はカテーテルを用いて非経口投与される。一実施形態では、限定ではないが、対象の心筋といった対象の筋肉への送達によって薬剤を対象に投与する。ある実施形態では、対象の心臓に挿入したカテーテルを経由して心筋細胞に標的を絞った送達で対象に薬剤を投与する。
非経口投与のため(例えば、消化管以外の経路を通る注射による投与)、対象の血液と等張性の無菌水溶液と本発明の化合物を混ぜ合わせる。該製剤は、塩化ナトリウム、グリシン等の生理学的に適合性の物質を含有し、かつ生理学的条件と適合性の緩衝pHを有して水溶液を生じさせ、ひいては前記溶液を無菌にする水に固形活性成分を溶かすことによって調製される。該製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば封管アンプル又はバイアル内で提供される。該製剤は、いずれの態様の注射によっても対象の心臓に送達される。限定するものではないが、筋膜上、関節内、頭蓋内、皮内、くも膜下腔内、筋肉内、眼窩内、腹腔内、脊髄内、胸骨内、血管内、静脈内、柔組織、皮下、若しくは舌下注射によって、又はカテーテルを用いて対象の心臓に送達される。
いくつかの実施形態では、組成物は錠剤、カプセル剤又は単一容量バイアル等の単位用量形態である。適切な単位用量、すなわち、治療的に有効な量は、選択した化合物の投与が指示される各状態について適宜望まれる臨床試験中に決定されるが、当然、所望の臨床終点によって変化するだろう。本発明は、対象の障害、例えば心臓障害を治療及び治療するための製品をも提供する。本製品は、本明細書で述べるような、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの1つ又は複数の化合物の医薬組成物を含む。本製品は、該医薬組成物が治療及び/又は予防できる種々の障害についての表示と共に包装される。例えば、本製品は、筋障害を治療又は予防できる単位用量の本明細書で開示される化合物と、該単位用量が特定の障害、例えば不整脈を治療又は予防できるという表示とを含む。
本発明は、RyR受容体の調節に関係する種々の障害、特に骨格筋障害(RyR1)、心臓(RyR2)障害、及び認知(RyR3)障害の患者の新しい範囲の治療措置を提供する。
本発明の一実施形態では、対象は未だ心臓障害(例えば、運動誘発性心不整脈)等の障害を発症していない。本発明の別の実施形態では、対象は、心臓障害といった障害の治療の必要がある。
本発明の化合物が治療又は予防する種々の障害として、限定するものではないが、心臓障害及び疾患、骨格筋障害及び疾患、認知障害及び疾患、悪性高熱症、糖尿病、並びに乳幼児突然死症侯群が挙げられる。心臓障害及び疾患として、限定するものではないが、不整心拍障害及び疾患;運動誘発性不整心拍障害及び疾患;心臓性突然死;運動誘発性心臓性突然死;うっ血性心不全;慢性閉塞性呼吸器疾患;及び高血圧が挙げられる。不整心拍障害及び疾患並びに運動誘発性不整心拍障害及び疾患として、限定するものではないが、心房性及び心室性不整脈;心房性及び心室性細動;心房性及び心室性頻拍性不整脈;心房性及び心室性頻拍;カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍(CPVT);及びこれらの運動誘発性の変形が挙げられる。骨格筋障害及び疾患として、限定するものではないが、骨格筋疲労、運動誘発性骨格筋疲労、筋ジストロフィー、膀胱障害、及び尿失禁が挙げられる。認知障害及び疾患として、限定するものではないが、アルツハイマー病、記憶損失型及び年齢依存性記憶損失が挙げられる。当業者は、本明細書で提供される情報により、本発明の化合物が治療に役立つ他の疾患を認識するだろう。他の疾患として、限定するものではないが、筋肉及び心臓の障害が挙げられる。
本発明の化合物は、RyR-結合FKBPを安定化し、またRyRの動的PKAリン酸化及び脱リン酸化の状況においてバランスを維持及び修復するその能力のため、前記種々の障害の臨床症状を既に経験している対象の治療でも有用である。例えば、対象の障害の症状が十分早く観察される場合、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物は、対象のRyR-結合FKBPレベルのさらなる低減を制限又は阻止するのに有効である。
さらに、本化合物は、FKBP12.6遺伝子にヘテロ接合性欠陥のある対象の不整心拍障害を予防する。
上記方法の種々の実施形態において、対象の運動誘発性心不整脈はVTと関連する。ある実施形態では、VTはCPVTである。これら方法の他の実施形態では、対象は、運動誘発性心臓性突然死用の候補といった運動誘発性心不整脈用の候補である。
従って、本発明は、さらにRyR受容体と関係がある障害及び疾患の予防における本発明の化合物の効果のアッセイ方法を提供する。本方法は、以下の工程:(a)RyRを含有する細胞の培養を得るか又は生成する工程;(b)前記細胞を本発明の1又は2以上の化合物と接触させる工程;(c)前記細胞を細胞内でRyRのリン酸化を増やすことが分かっている1又は2以上の条件にさらす工程;及び(d)本発明の前記1又は2以上の化合物が、細胞内におけるRyR-結合FKBPのレベルの低減を制限又は阻止するかを決定する工程;を含む。本明細書では、“RyRを含有する”細胞は、RyR1、RyR2、及びRyR3、又はこれらの誘導体若しくは相同体を含め、RyRが天然に発現しているか又は天然に存在する細胞である。細胞内におけるRyRのリン酸化を増やすことが分かっている条件としては、限定するものではないが、PKAが挙げられる。
RyR1、RyR2、及びRyR3といったRyRは、細胞内の多くの生物学的事象に関与している。例えば、RyR2チャネルは、心筋細胞内におけるEC連関及び収縮性で重要な役割を果たすことが分かっている。従って、細胞内におけるRyR-結合FKBP、特に心筋細胞内におけるRyR2-結合FKBP12.6のレベルの低減を制限又は阻止するように設計された予防薬は、EC連関及び収縮性といった多くのRyR-関連生物学的事象の調節で有用であることが明かである。従って、本発明の1つ又は複数の化合物は、細胞、特に心筋細胞内におけるEC連関及び収縮性に及ぼす効果、ひいては運動誘発性心臓性突然死を予防するための有用性について評価される。
従って、本発明の方法は、さらに本発明の1つ又は複数の化合物を、RyRを含有する細胞の培養と接触させる工程;及び前記1つ又は複数の化合物が、細胞内のRyR-関連生物学的事象に及ぼす効果を有するかを決定する工程を含む。本明細書では、“RyR-関連生物学的事象”は、RyRのレベル又は活性が関係している生化学的又は生理学的プロセスを包含する。本明細書では、RyR-関連生物学的事象の例として、限定するものではないが、心筋細胞内のEC連関及び収縮性が挙げられる。本発明のこの方法により、1つ又は複数の化合物を1つ又は複数の細胞(例えば、心筋細胞)とin vitro接触させる。例えば、該細胞の培養を、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの1つ又は複数の化合物を含有する製剤と接触させる。次に、RyR-関連生物学的事象に及ぼす本化合物の効果を技術上周知のいずれかの生物学的アッセイ又は方法で評価する。この方法には、イムノブロット、単一チャネル記録及び本明細書で開示される他のいずれの方法も含まれる。
例として、診断アッセイは、カルシウム感受性蛍光染料(例えば、Fluo-3、Fura-2等)を用いて、細胞内へのカルシウムの放出についてスクリーニングする。選択した蛍光染料を細胞に装填してからRyRアクチベーターで刺激してカルシウム-依存性蛍光シグナルの減少を決定する(Brillantesら,カルシウム放出チャネル(リアノジン受容体)の安定化はFK506-結合タンパク質によって作用する(Stabilization of calcium release channel (ryanodine receptor) function by FK506-binding protein), Cell, 77:513-23, 1994;Gilloら,マクス脳脊髄炎細胞内における誘導分化中のカルシウム流入(Calcium entry during induced differentiation in murine erythroleukemia cells), Blood, 81:783-92, 1993;Jayaramanら, チロシンのリン酸化によるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体の調節(Regulation of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor by tyrosine phosphorylation), Science, 272:1492-94, 1996)。光電子増倍管でカルシウム-依存性蛍光シグナルをモニターし、適切なソフトウェアで解析する。アッセイはマルチウェルディッシュを用いてを容易に自動化して本発明の化合物をスクリーニングすることができる。
心不全の度合と関係する、RyR2のPKAリン酸化のレベルもアッセイし、これを用いて本発明の1つ又は複数の化合物の、RyR2チャネルのPKAリン酸化を遮断する効力を決定する。該アッセイは、RyR2タンパク質に特異的な抗体の使用に基づく。例えば、RyR2-チャネルタンパク質を免疫沈降させてからPKA及び[γ32P]-ATPで逆リン酸化する。次に、ホスホイメージャー(phosphorimager)を用いてRyR2タンパク質に伝達される放射性[32P]標識の量を測定する(Marxら, PKAリン酸化がカルシウム放出チャネル(リアノジン受容体)からFKBP12.6を解離させる:不全心の欠陥調節(PKA phosphorylation dissociates FKBP 12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts), Cell, 101 :365-76, 2000)。
従って、特有の実施形態では、本発明は、心不全、心房細動又は運動誘発性心不整脈の治療方法であって、治療が必要な動物に、治療的に有効な量の式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物から選択される化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記治療用途に加え、本発明の化合物は診断アッセイ、スクリーニングアッセイで、また研究ツールとしても有用である。
本発明は、さらなる局面において、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、複合物、及びプロドラッグ、及び該プロドラッグの医薬的に許容しうる塩の調製方法を提供する。さらに詳細には、本発明は、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S9、S11、S12、S13、S14、S19、S20、S22、S23、S25、S26、S36、S37、S38、S40、S43、S44、S45、S46、S47、S48、S49、S50、S51、S52、S53、S54、S55、S56、S57、S58、S59、S60、S61、S62、S63、S64、S66、S67、S68、S69、S70、S71、S72、S73、S74、S75、S76、S77、S78、S79、S80、S81、S82、S83、S84、S85、S86、S87、S88、S89、S90、S91、S92、S93、S94、S95、S96、S97、S98、S99、S100、S101、S102、S103、S104、S105、S107、S108、S109、S110、S111、S112、S113、S114、S115、S116、S117、S118、S119、S120、S121、S122、及びS123から成る群より選択される化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、複合物、及びプロドラッグ、及び該プロドラッグの医薬的に許容しうる塩の調製方法を提供する。これら化合物への種々の合成経路を本明細書で述べる。
下記合成のいくつかは溶媒を利用する。一実施形態では、溶媒は有機溶媒である。別の実施形態では、有機溶媒は塩化メチレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CCl4)、ホルムアルデヒド(CH2O)又はメタノール(CH3OH)である。下記合成のいくつかは塩基性触媒をも利用する。一実施形態では、塩基性触媒はアミン化合物である。別の実施形態では、塩基性触媒はアルキルアミン、例えばトリエチルアミン(TEA)である。さらに別の実施形態では、塩基性触媒はピリジンである。下記合成のいくつかは塩基性溶液をも利用する。一実施形態では、塩基性溶液は炭酸水素ナトリウム又は炭酸カルシウムである。別の実施形態では、塩基性溶液は飽和炭酸水素ナトリウム又は飽和炭酸カルシウムである。下記合成のいくつかは酸性溶液を用いる。一実施形態では、酸性溶液は硫酸溶液、塩酸溶液、又は硝酸溶液である。一実施形態では、該溶液は1N HClである。本明細書の記載により、当業者には実施形態で使用するさらに別の溶媒、有機溶媒、塩基性触媒、塩基性溶液、及び酸性溶液が分かるだろう。溶媒、有機溶媒、反応物質、触媒、洗浄溶液等を適温(例えば、室温又は約20℃〜25℃、0℃等)で加える。
下記合成のいくつかは、出発原料として化合物S68を利用する。S68は、MicroChemistry Ltd. (Moscow, Russia)から商業的に入手可能である。S68の調製についてはWO01/55118も参照されたい。
下記合成のいくつかは、出発原料として化合物S26を利用する。S26は、実施例4のスキーム1に示されるように、S3、S4、S5、及びS54の合成の中間体として合成される。S26の合成方法は、米国特許出願第10/680,988号にも記載されている。
下記合成のいくつかは最終生成物を得るために反応混合物の精製が必要である。反応混合物の精製は、いずれもの溶媒の除去、生成物の結晶化、生成物のクロマトグラフ分離(HPLC、シリカゲルクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる)、塩基性溶液で洗浄する、酸性溶液で洗浄する、別の溶媒に生成物を再溶解させる等の1つ又は複数のプロセスを含む。本明細書の記載により、当業者には実施形態で使用するさらに他のプロセスが分かるだろう。
所望化合物の所望又は最適収率を得るために必要なだけ(例えば、1時間、数時間、一晩、24時間など)反応を行う。多くの場合、反応混合物を撹拌する。適温(例えば、室温又は約20℃〜25℃、0℃、100℃など)で反応を行う。
S26からS3、S4、S5、及びS54を調製する。S26をRSO2Cl(RはCH2=CH-(S3)、Me-(S4)、p-Me-C6H4-(S5)、又はNH-2-Py(S54)である)と反応させて生成物を得る。該生成物を例えばカラムクロマトグラフィーで精製してS3、S4、S5、又はS54を得る。一実施形態では、反応は溶媒中、例えばCH2Cl2などの有機溶媒中で起こるので、反応混合物を形成し、生成物の精製前又は精製中に該反応混合物から溶媒を除去する。必要な場合、トリエチルアミン等の塩基性触媒を合成で使用する。また、所望により塩基性(例えば、飽和炭酸水素ナトリウム)及び酸性(例えば、1N HCl)洗浄液を用いて反応混合物及び/又は生成物を精製し、所望により、例えば硫酸ナトリウム上での乾燥が伴う。例えば、カラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して所望生成物を単離する。
HNR1R2との反応によってS3からS1及びS2を調製する。ここで、Rは、S1の場合が下記式であり、S2の場合がNBu2である。
式RCOXのアルコールとの反応によってS26からS7、S9、S27及びS40を調製する。ここで、式RCOX中、XはCl又はNHSであり、RはICH2-(S7)、Ph-(S9)、CH2=CH-(S27)、又は4-N3-2-OH-C6H5(S40)である。一実施形態では、反応は溶媒中、例えばCH2Cl2などの有機溶媒中で起こるので、反応混合物を形成し、生成物の精製前又は精製中に該反応混合物から溶媒を除去する。必要な場合、トリエチルアミン等の塩基性触媒を合成で使用する。また、所望により塩基性(例えば、飽和炭酸水素ナトリウム)及び酸性(例えば、1N HCl)洗浄液を用いて反応混合物及び/又は生成物を精製し、所望により乾燥が伴う。別の実施形態では、式RCOX(Rが4-N3-2-OH-C6H5で、XがNHSである)のアルコールとの反応によってS40を形成する。例えば、カラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して所望生成物を単離する。
フェニルメトキシホスホニルクロライド(Ph(MeO)P(O)Cl)との反応によってS26から異性体S13及びS14を調製する。一実施形態では、反応は溶媒中、例えば塩化メチレンなどの有機溶媒中で起こる。必要な場合、トリエチルアミン等の塩基性触媒を、例えば、溶媒中で反応物を混合することによって生じた反応混合物に該触媒を添加することによって使用してよい。また、所望により、反応混合物を塩基性溶液、例えば飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。例えば、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、異性体を精製する。
式ClOC-X-COClの化合物との反応によってS26からS19及びS22を調製する。ここで、式ClOC-X-COCl中、Xは、S19の場合CH2-CH2であり、S22の場合、下記式の基である。
下記式の中間化合物からS20及びS23を調製する。
S26とクロロオキソ酢酸メチルからS57を調製する。一実施形態では、反応は溶媒、例えば塩化メチレン等の有機溶媒の存在下で起こる。必要に応じてピリジン等の塩基性触媒を用いて反応を助長又は促進する。反応物と溶媒を混合することで生じた反応混合物を塩基性溶液(例えば、飽和炭酸水素ナトリウム)、酸性溶液(例えばHCl)、及び水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー等の精製によってS57を得る。
水酸化ナトリウムとの反応によってS57からS36を調製する。一実施形態では、反応は溶媒、例えばメタノール等の有機溶媒中で起こる。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物から溶媒を除去することによって残留物が生じる。この残留物を水に溶かして別の有機溶媒、例えばエーテルで洗浄して未反応の疎水性化合物を除去する。塩基性洗浄液からの水相を酸性にし、そこから有機溶媒、例えば塩化メチレンを用いて生成物を抽出する。必要な場合、さらに精製する。
出発原料として下記式の化合物を用いることを以外、S36と同様にS38を調製する。
S36-ClからS57及びS59を調製する。S36-ClをS57の場合はメタノールと、S59の場合はエチルアミンと反応させる。
本明細書で開示されるように調製したS36-シスタミンからS43及びS45を調製する。S-36シスタミンを適切なアジド化合物のNHS活性化エステルと反応させてS43及びS45を得る。反応は溶媒、例えば有機溶媒中で起こる。
4-ニトロフェニルクロロホルメート(NO2C6H5OCOCl)との反応によってS26からS37を調製する。反応は溶媒中で行われ、所望により、トリエチルアミン等の塩基性触媒を使用してよい。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物を水で洗浄して未反応の疎水性化合物を除去する。反応混合物から溶媒を除去して残留物を得、精製して(例えば、クロマトグラフ法を用いて)S37を得る。
式RNH2のアミンとの反応によってS37からS6、S46〜53、S64、S66、及びS67を調製する。式RNH2中、NRは、NH2(S46)、NEt2(S48)、NHCH2Ph(S49)、NHOH(S51)、及び下記基である。
また、S26-ホスゲン中間体を経由してS26からS6、S46〜53、S64、S66、及びS67を調製する。S26をトリホスゲンと反応させてS26-ホスゲン中間体を形成する。その後、S26-ホスゲンを式RNH2のアミンと反応させる。式RNH2中、NRは、NH2(S46)、NEt2(S48)、NHCH2Ph(S49)、NHOH(S51)、及び下記基である。
HNR1R2との反応によってS27からS55、S56、S58、及びS60〜63を調製する。式HNR1R2中、NR1R2は、下記基である。
S68-ホスゲン中間体を経由してS68からS69〜75を調製する。S68をトリホスゲンで処理して中間体を形成し、順次これをアミンRNH2で処理する。式RNH2中、Rは、NH2(S70)、NEt2(S75)、NHOH(S74)、以下の基である。
シクロオキソ酢酸メチルとの反応によってS68からS76を調製する。一実施形態では、反応は溶媒、例えば塩化メチレン等の有機溶媒の存在下で起こる。必要に応じてピリジン等の塩基性触媒を用いて反応を助長又は促進する。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物を塩基性溶液(例えば、飽和炭酸水素ナトリウム)、酸性溶液(例えば、HCl)、及び水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー等で精製してS76を得る。
水酸化ナトリウムとの反応によってS76からS77を調製する。一実施形態では、反応は溶媒、例えばメタノール等の有機溶媒中で行われる。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物から溶媒を除去して残留物を得る。残留物を水に溶かして別の有機溶媒、例えばエーテルで洗浄して未反応の疎水性化合物を除去する。塩基性洗浄液由来の水相を酸性にし、そこから塩化メチレン等の有機溶媒を用いて生成物を抽出する。必要な場合、さらに精製する。
塩化チオニルでS77を処理して粗製S77-Clを形成することによって、S78〜S81を調製する。もしあれば、反応混合物から過剰の塩化チオニルを除去する。次に、粗製S77-Clを溶媒、例えば塩化メチレン等の有機溶媒に溶かしてHXと反応させる。式HX中、XはNHEt(S78)、NHPh(S79)、NH2(S80)、及びNHCH2-ピリジン(S81)である。溶媒を除去し、残留物を精製する。
S68からS82を調製する。S3の製作と同様に、S68をCH2CHSO2Clと反応させる。次に、生成物をS1及びS2の製作と同様にHNR1R2と反応させる。ここで、この反応では、前記NR1R2はS1及びS2の製作と異なり、下記基である。
S26からS85を調製する。S26を溶媒、例えば塩化メチレン等の有機溶媒中、二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させる。必要な場合、トリエチルアミン等の塩基性触媒をも使用する。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水層を有機溶媒で抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、濃縮してS85を得る。
溶媒、例えば有機溶媒中でS85からS86を調製する。S85をBBr3で処理して反応混合物を形成する。必要な場合、トリエチルアミン等の塩基性触媒を反応で使用する。反応をクエンチし(例えば、トリエチルアミンの場合、メタノールで)て濃縮する。例えば、カラムクロマトグラフィーで精製してS86を得る。
S86をトリフルオロメチルスルホニル無水物と反応させてS87を調製する。反応は溶媒、例えば有機溶媒中で行われる。必要な場合、トリエチルアミン等の塩基性触媒を加える。トリエチルアミンの場合、反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物を水でクエンチ後、水層を適切な有機溶媒で抽出する。所望により、有機層を乾燥させ(例えば、硫酸マグネシウムを用いて)、有機層を濃縮する。濃縮した有機層を精製してS87を得る。
溶媒、例えばCH3CN又は別の適切な有機溶媒中、ベンゼンチオール及びi-Pr2NEtとの反応によってS87からS89を調製する。反応後、有機溶媒、例えば酢酸エチルを反応混合物に添加する。必要な場合、反応混合物を1つ又は複数の酸性(例えばHCl)、塩基性(例えばNaOH)、及び水溶液で洗浄する。乾燥後(例えば、Na2SO4で)、溶液を濃縮する。例えば、クロマトグラフィーで精製してS89を得る。代替実施形態では、ジオキサン等の適切な溶媒中、i-Pr2NEt/Pd2(dba)3/キサントホス等の触媒と共にS87をベンゼンチオールと還流させてS89を得る。
塩基、フェニルボロン酸、及び触媒と反応させたS87からS90を調製する。一実施形態では、塩基がK2CO3で、触媒が(Pd(Ph3P)4)である。一実施形態では、反応は溶媒、例えばジオキサン等の有機溶媒中で起こる。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物を溶媒(例えば塩化メチレン)で希釈し、水洗して未反応の疎水性化合物を除去する。残留物を濃縮かつ精製してS90を得る。
シアン化亜鉛と反応させたS87からS92を調製する。一実施形態では、反応は溶媒、DMF等の有機溶媒中で起こる。また、Pd(Ph3P)4等の触媒を加えて反応を助長又は促進する。反応物と溶媒を混合して生じた反応混合物を必要な場合、水及び酸性溶液で希釈して有機溶媒で抽出する。次に、有機抽出液を塩溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過して濃縮する。残留物の精製を例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行う。
無水酢酸との反応によってS86からS94を調製する。一実施形態では、反応は溶媒、例えば塩化メチレン等の有機溶媒中で行われる。必要に応じてトリエチルアミン又は別の塩基性触媒を加える。所望により、水で洗浄後、乾燥させる(例えば、硫酸ナトリウムで)。残留物を精製してS94を得る。
ヨウ素化によってS86からS96を調製する。例えば、S86を溶媒、例えばメタノール等の有機溶媒に、過剰なNaI及びクロラミン-Tと共に加える。反応混合物をNa2S2O3溶液でクエンチする。残留物を濃縮かつ精製して一ヨウ素化生成物と二ヨウ素化生成物の混合物としてS96を得る。
硝酸との反応によってS86からS97を調製する。S86を保護(例えば、Boc保護基を用いて)し、濃縮硫酸に添加する。反応混合物に硝酸を加える。反応混合物を冷却し、中和して(例えば、Na2CO3を用いて)反応をクエンチする。有機抽出後、濃縮を用いて生成物を単離する。精製してS97を得る。
S97の水素化によってS98を調製する。例えば、S97を溶液、例えばメタノール等の有機溶液に添加する。この溶液全体にH2ガスを泡立たせてPd/C触媒又は別の適用可能な触媒を添加する。ろ過して触媒を除去し、精製してS97を得る。
S98からS100を調製する。S98を酸溶液、例えばHCl水溶液に溶かす。これに硝酸ナトリウム溶液を添加してから水中のNaN3を加える。反応混合物を有機溶媒で抽出する。必要な場合、抽出液を塩基性溶液(例えば、飽和炭酸水素ナトリウム)と水で洗浄する。洗浄による有機層を例えば、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留物を生成する。残留物を精製してS100を得る。S99を調製するため、同様に方法でNaN3に代えてNaBF4を用いる。
S68から以下のようにS101を調製できる。溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン、CH2Cl2)の存在下でトリホスゲンをS68と反応させてS68-ホスゲンを生成する。任意に、反応中に生じた酸を捕捉するため、塩基が存在し、又は塩基を添加してよい。いずれの適切な塩基も使用しうる。例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機アミンのような有機塩基を使用しうる。例えば、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基性も使用しうる。そして、精製の必要なしで、S68-ホスゲンを含有する反応混合物を1-ピペロニルピペラジンで処理する。必要な場合、反応混合物を1つ又は複数の酸性(例えば、HCl)、塩基性(例えばNaOH)、及び水溶液で洗浄する。溶媒を例えば減圧下で除去する。次に、S101生成物を例えばSiO2カラムクロマトグラフィーで精製できる。
ピペロニルピペラジンに代えてピペリジンを使用すること以外、S101と同じスキームでS68からS102を調製できる。
ピペロニルピペラジンに代えてN-Boc 1-ピペラジンを使用すること以外、S101と同じスキームでS68からS103を調製できる。また、トリフルオロ酢酸(TFA)を加えてBoc基を脱保護する。
溶媒(例えばMeOH)の存在下でS36を過酸化水素(H2O2)と反応させることによってS104を調製できる。溶媒を除去してから(例えば減圧下で)、例えば、再結晶によってS104生成物を精製できる。
S68から以下のようにS105を調製できる。溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))及び任意に触媒(例えばピリジン)の存在下でS68をCH3O-C(O)C(O)Clと反応させる。好ましくは、CH3O-C(O)C(O)Clを滴加すべきである。必要な場合、反応混合物を1つ又は複数の酸性(例えばHCl)、塩基性(例えばNaOH)、及び水溶液で洗浄する。溶媒を除去し、例えばSiO2カラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製することができる。
S26から以下のようにS107を調製できる。溶媒(例えばMeOH)中のS26の溶液に、ホルムアルデヒド(CH2O)と水素化ホウ素シアノナトリウム(NaBCNH3)を加えて反応させる。好ましくは、例えば数滴の1N HClを添加して反応混合物を約4〜5のpHで維持する。例えば減圧下で溶媒除去する。必要な場合、残留物を酢酸エチルに溶かして1つ又は複数の塩基性溶液(例えばNaOH)、及び水で洗浄する。溶媒を除去し、例えばSiO2カラムクロマトグラフィーを用いて生成物をさらに精製することができる。
S108を以下のように調製できる。N-ベンジルオキシカルボニル-グリシン(Cbz-Gly)、ジイソプロピル-カルボジイミド(DIC)、及びN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)の混合物を一緒に溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中で適量の時間反応させる。次に、混合物にS26を加えてさらに反応を進める。必要な場合、反応混合物を1つ又は複数の酸性(例えばHCl)、塩基性(例えばNaOH)、及び水溶液で洗浄する。例えばエバポレーションによって溶媒を除去することができる。例えばSiO2カラムクロマトグラフィーで生成物をさらに精製できる。
S108から以下のようにS109を調製できる。溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中のS108をHBr/CH3CO2Hと反応させる。適量の時間後、例えば減圧下で反応混合物をエバポレートする。残留物を適切な溶媒m例えばMeOHに溶かしてプロピレンオキシドで処理する。例えば減圧下で溶媒を除去して粗製S109を得る。例えば酸性溶液(例えばHCl)に溶かして酢酸エチルで洗浄し、かつエバポレートすることによって、S109をさらに精製することができる。
S110を以下のように調製できる。S26、1-ブロモ酢酸メチル及びピリジンの混合物をDMF中で適量の時間反応させる。この混合物に酢酸エチルを加え、必要な場合、反応混合物を塩基性溶液(例えばNaHCO3)、又は水で洗浄する。油としての生成物S110を例えばSiO2カラムクロマトグラフィーでさらに精製することができる。
S111を以下のように調製できる。塩基(例えば1N NaOH)を溶媒(例えばMeOH)中のS110に加え、混合物を適量の時間反応させる。例えば減圧下で溶媒を除去してから残留物を水溶液、例えば水に溶かしてよい。水相を酢酸エチルで洗浄し、例えば1N HClで酸性にしてpHを約4にしてよい。例えば減圧下で溶媒を除去して粗製S111を生成しうる。アルコール、例えばエタノールを用いてNaClを除去して純粋なS111を固体として得ることができる。
S112を以下のように調製できる。溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中のS26とピリジンの混合物に、SO2Cl2を約0℃で滴加して適量の時間反応させる。例えば減圧下で溶媒を除去することができる。残留物を適切な塩基性溶液、例えばNaOHに溶かしてよい。次に、この水溶液を酢酸エチルで洗浄して酸性(例えば1N HClで)にしてpHを約4にすることができる。水相を再び酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル相を例えば減圧下でエバポレートしてS112を粉末として得ることができる。
以下のようにS113を得ることができる。酢酸エチル中のS107をCH3Iで処理する。混合物を適量の時間撹拌し、ろ過によって白色固体として生成物S113を収集する。
S114を以下のように調製できる。溶媒、例えば有機溶媒CH2Cl2中の化合物S26を理想的には約0℃に冷却する。この溶液にトリホスゲンを加える。任意に、反応中に生じた酸を捕捉するため、塩基が存在し、又は塩基を添加してよい。いずれの適切な塩基も使用してよい。例えば、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン又はピリジン等の有機アミンを使用しうる。無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウムも使用してよい。適量の時間(例えば約1時間)反応を進行させる(理想的には約0℃で)。精製を必要とせずに、結果として生じる反応混合物中のS26-ホスゲンを、この場合もやはり理想的には約0℃にてN-Boc 1-ピペラジンで処理してよく、反応を適量の時間(例えば約1時間)進行させる。必要な場合、反応混合物を1つ又は複数の酸性(例えばHCl)、塩基性(例えばNaOH)、及び水溶液で洗浄する。溶媒を除去し、例えばSiO2カラムクロマトグラフィーで生成物をさらに精製しうる。
S115を以下のように調製できる。トルエン中のS114とラウエッソン(Lawesson)試薬の混合物を約90℃で数時間撹拌する。混合物を室温に冷まして適切な塩基、例えば飽和NaHCO3で洗浄する。例えばSiO2クロマトグラフィーで生成物S115を精製しうる。
S116を以下のように調製できる。適切な溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中のS115とトリフルオロ酢酸(TFA)の混合物をほぼ室温で適量な時間(例えば、約2時間)撹拌する。例えば減圧下で溶媒を蒸発させてS116を得る。
S117(S117)を以下のように調製できる。適切な溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中のS057の溶液を約-78℃に冷却する。この溶液に適切な溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中の1M BBr3を加えて混合物を(まだ約78℃で)適量の時間(例えば約3時間)撹拌してからwSedを室温に戻す。必要な場合、混合物を酸(例えば1N HCl)及び/又はH2Oで洗浄する。溶媒の除去後、生成物S117を例えばSiO2カラムクロマトグラフィーで精製しうる。
S118を以下のように合成できる。適切な溶媒(例えば有機溶媒ジクロロメタン(CH2Cl2))中のS26をBODIPY TMR-X, SE (Molecular Probes Inc.)で適量の時間(例えば、約3時間)処理する。必要な場合、混合物を酸(例えば0.01N HCl)及び/又は塩基(例えばNaHCO3)で洗浄してよい。例えば減圧下で溶媒を除去すると、S118が生じるだろう。
S119を以下のように合成できる。S107、H2O2(例えば約50%)及びアルコール(例えばMeOH)の混合物をほぼ室温で適量の時間(典型的に約2日)撹拌する。所望により、質量スペクトルを用いてS107の消失とS119生成物の形成をモニターする。例えば減圧下で溶媒を除去してS119を得ることができる。
S120を以下のように合成できる。溶媒(例えばDMF)中のS26、臭化ベンジル及びNa2CO3の混合物を適量な時間、好ましくは一晩反応させる。反応に酢酸エチルを加えてから、必要な場合、反応を適切な溶媒、例えばH2O(4×10ml)で洗浄する。有機相を例えば減圧下で濃縮し、残留物を例えばカラムクロマトグラフィーで精製してS121を得ることができる。
臭化ベンジルに代えて臭化4-OH-ベンジルを使用するが、S120と同様にS121を合成できる。
S122を以下のように合成できる。溶媒、例えば有機溶媒CH2Cl2中の化合物S26の冷却溶液にDIEAを添加後、アセトキシアセチルクロリドを加える。適量な時間反応を進行させてから希釈し(例えば1.0M HCl水溶液で)、抽出する(例えばCH2Cl2を用いて)。混ぜ合わせた有機層を、必要な場合、洗浄し(例えばH2O、食塩水で)、乾燥させ(例えばNa2SO4で)、ろ過し、乾燥させる(例えばエバポレーションで)。例えばシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで生成物をさらに精製し、酢酸エチル中0〜50%の石油の極性が増加する勾配を用いて溶出させうる。次に、関連フラクションを混ぜ合わせて所望生成物を得ることができる。
S123を以下のように合成できる。溶媒(例えばMeOH)及びTHF中の化合物S122の溶液に、好ましくは室温でLiOHを加える。反応を適量の時間、適温(理想的にはほぼ室温)で進行させてから希釈し(例えば1.0M HCl水溶液で)、かつ抽出する(例えばCH2Cl2で)。混ぜ合わせた有機層を洗浄し(例えばH2O、食塩水で)、乾燥させ(例えばNa2SO4で)、ろ過し、乾燥させる(例えばエバポレーションで)。例えばシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで、例えば酢酸エチル中0〜70%の石油の極性が増加する勾配を用いて溶出させて、粗生成物を精製することができる。次に、関連フラクションを混ぜ合わせてS123を得ることができる。
別の実施形態では、本明細書で述べる多くの化合物(S3、S4、S5、S7、S9、S11、S12、S13、S14及び他の化合物を含む)の合成で有用な化合物S26は、とりわけ、RyR受容体と関係がある種々の障害及び疾患を治療若しくは予防し、又はRyR2受容体の漏れを治療若しくは予防し、又は対象のRyRとFKBPの結合を調節するために使用しうる。
同様に、別の実施形態では、化合物S25(米国特許出願第10/809,089号参照)もとりわけ、RyR受容体と関係がある種々の障害及び疾患を治療若しくは予防し、又はRyR2受容体の漏れを治療若しくは予防し、又は対象のRyRとFKBPの結合を調節するために使用しうる。
本明細書では、用語“本発明の化合物”は、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、並びにその塩、水和物、プロドラッグ及び溶媒和物を意味する。
“医薬組成物”は、1つ又は複数の本明細書で述べる化合物、又はその医薬的に許容しうる塩、水和物若しくはプロドラッグと、他の化学成分、例えば医薬的に許容しうる担体及び賦形剤との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を容易にすることである。
“プロドラッグ”は、その親薬物にin vivo変換する物質を意味する。プロドラッグが親薬物より投与しやすい場合もあるので、プロドラッグは多くの場合有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって、親薬物は生体適合性でないのに、プロドラッグが生体適合性である。プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物中の改善された溶解度も有する。例えば、化合物が保護基を有し、該保護基が体液内、例えば血流内で加水分解によって分離することによって活性化合物を遊離し、或いは体液内で酸化又は還元されて該化合物を遊離する。
用語“医薬的に許容しうる塩”は、患者又は対象、例えばヒト患者又はイヌ等の動物の治療に好適又は適合しうる酸付加塩を意味する。
本明細書では、用語“医薬的に許容しうる酸付加塩”は、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mで表されるいずれの塩基性化合物、又はそのいずれの中間体のいずれの無毒の有機又は無機塩をも意味する。適切な酸付加塩を形成する無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、並びに金属塩、例えば一水素オルトリン酸ナトリウム及び硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な酸付加塩を形成する有機酸の例として、モノ-、ジ-、及びトリカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸及びサリチル酸、並びにスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。一酸塩と二酸塩のどちらかが形成され、該塩は水和形態、溶媒和形態又は実質的に無水形態のいずれかで存在する。一般的に、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物の酸付加塩は、水及び種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、かつ通常その遊離塩基形態に比べて高い融点を示す。当業者は、適切な塩の選択を知っているだろう。他の医薬的に許容性でない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば、実験室用途又はその後の医薬的に許容しうる酸付加塩への変換のため、本発明の化合物の単離で使用される。
本明細書では、用語“溶媒和物”は、適切な溶媒の分子が結晶格子内に取り込まれている、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を意味する。適切な溶媒は、投与される用量で生理学的に耐容性である。適切な溶媒の例は、エタノール、水等である。水が溶媒の場合、該分子は“水和物”と呼ばれる。
本明細書では、薬剤の“有効な量”、“十分な量”又は“治療的に有効な量”は、有益な又は所望の結果、例えば臨床結果を果たすのに十分な当該量であり、“有効な量”は、該薬剤が適用される状況によって決まる。反応は予防的及び/又は治療的である。用語“有効な量”は、“治療的に有効”であり、かつ望ましくない副作用を回避又は実質的に減ずる、式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l及びI-mの化合物の量をも包含する。
本明細書で使用する場合、かつ技術上よく理解されているように、“治療”は、臨床結果を含め、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果として、限定するものではないが、検出できてもできなくても、1つ又は複数の症状又は状態の軽減又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の安定化(すなわち悪化しない)状態、疾患の伝播の阻止、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の寛解(部分的又は全体的)が挙げられる。“治療”は、治療を受けない場合に予想される生存率より生存率を延長することをも意味しうる。
本明細書では、用語“動物”、“対象”及び“患者”には、動物界のすべてのメンバーが含まれ、限定するものではないが、哺乳類、動物(例えば、ネコ、イヌ、ウマ等)及びヒトが挙げられる。
例として、本発明の放射標識化合物は以下のように調製される。BBr3を用いて本発明の化合物をフェニル環にて脱メチルすることができる。結果として生じたフェノール化合物を、塩基(例えばNaH)の存在下、放射標識したメチル化剤(例えば、3H-硫酸ジメチル)で再びメチル化して3H-標識化合物を得る。
本発明のこれらの化合物及び他のいずれの化合物も上述したように、医薬的に許容しうる担体を伴って医薬組成物を形成する。
上記に鑑み、本発明は、さらに、対象の運動誘発性心不整脈を治療又は予防する方法であって、本明細書で開示されるように、前記対象の運動誘発性心不整脈を治療又は予防するために有効な量の1,4-ベンゾジアゼピンを前記対象に投与することを含む方法を提供する。同様に、本発明は、対象の運動誘発性心臓性突然死を予防する方法であって、本明細書で開示されるように、前記対象の運動誘発性心臓性突然死を予防するために有効な量の1,4-ベンゾジアゼピンを前記対象に投与することを含む方法を提供する。さらに、本発明は、対象の心房細動又は心不全を治療又は予防する方法であって、本明細書で開示されるように、前記対象の心房細動又は心不全を治療又は予防するために有効な量の1,4-ベンゾジアゼピンを前記対象に投与することを含む方法を提供する。これらの各方法において、前記化合物は、下記式の化合物、並びに及びその塩、水和物、溶媒和物、複合物、及びプロドラッグから成る群より選択される。
nは0、1、又は2であり;
各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N3、-SO3H、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R1は、H、オキソ、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R2は、H、-C=O(R5)、-C=S(R6)、-SO2R7、-POR8R9、-(CH2)m-R10、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロサイクリルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R3は、H、-CO2Y、-CONY、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;かつYは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロサイクリルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R5は、-NR16、-NHNHR16、-NHOH、-OR15、-CONH2NHR16、-CO2R15、-CONR16、-CH2X、アシル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R6は、-OR15、-NHNR16、-NHOH、-NR16、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R7は、-OR15、-NR16、NHNHR16、NHOH、CH2X、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R8及びR9は、OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
R10は、-NH2、OH、-SO2R11、-NHSO2R11、C=O(R12)、NHC=O(R12)、-OC=O(R12)、及び-POR13R14から成る群より選択され;
R11、R12、R13、及びR14は、H、OH、NH2、NHNH2、NHOH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、-N-、-O-、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヒドロキシルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;
Xは、ハロゲン、CN、CO2R15、CONR16、-NR16、-OR15、-SO2R7、及び-POR8R9から成る群より選択され;かつ
R15及びR16は、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、-N-、-O-、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヒドロキシルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく、かつ各置換アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキル基は、それ自体、ハロゲン、-N-、-O-、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、及びヒドロキシから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよい。)
本発明の一実施形態では、R2がC=O(R5)又はSO2R7の場合、Rは、該ベンゼン環の2、3、又は5位にある。
本発明の別の実施形態では、R2がC=O(R5)又はSO2R7の場合、各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N3、-SO3H、アシル、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ- )アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、R2がC=O(R5)又はSO2R7の場合、該ベンゼン環に結合している少なくとも2つのR基がある。さらに、該ベンゼン環に結合している少なくとも2つのR基があり、かつ両R基は、該ベンゼン環の2、3、又は5位にある。なおさらに、各Rは、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N3、-SO3H、アシル、アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよく;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、-SH、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数の基で置換されていてもよい。
本発明の別の実施形態では、R2がC=O(R5)の場合、R5は、-NR16、NHNHR16、NHOH、-OR15、CONH2NHR16、CONR16、CH2X、アシル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルから成る群より選択され;ここで、各アシル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは、ハロゲン、N、O、-S-、-CN、-N3、ニトロ、オキソ、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルケニル、アリール、(ヘテロ-)シクロアルキル、及び(ヘテロ-)サイクリルから成る群より独立に選択される1つ又は複数で置換されていてもよい。
図1、実施形態A、B、C、及びDで実証されるように、S36は、FKBP12.6とRyR2の結合性の増加でJTV-519より有効であるが、L-型Ca2+チャネル(ICa,L)又はHERG K+チャネル(IKr)を遮断しない。実施形態Aにおいて、PKAリン酸化RyR2が以下のように生成される:心臓SR膜標本(5μl,50μg)を、100μM MgATPと40単位のPKAを含有する総量100μlのキナーゼ緩衝液(8mM MgCl2,10mM EGTA,50mM Tris-PIPES,pH 6.8)に添加し、室温でインキュベートする。サンプルを95,000gで10分間遠心分離し、ペレットを0.2mlのイミダゾール緩衝液で3回洗浄する。最後のペレットをプールし、イミダゾール緩衝液に再懸濁させる(最終濃度≒10μg/μl)。JTV-519のFKBP12.6再結合効力について試験するため、10mMのイミダゾール緩衝液、pH 7.0中、試験化合物及び250nM FKBP12.6と共にPKAリン酸化心臓SR(50mg)を室温で30分間インキュベートする。次に、サンプルを100,000gで10分間遠心分離し、ペレットをイミダゾール緩衝液で3回洗浄する。洗浄後、タンパク質を15% PAGEでサイズ-分画する。抗-FKBP抗体(1:3,000希釈)を用いてイムノブロットを展開する。ウエスタンブロットのデンシトメトリーを用いて再結合の量を数量化し、未リン酸化SR内でRyRと会合しているFKBPの量と比較する。0.5〜1000nMの範囲の濃度の化合物を用いてFKBP結合データを作成することによって該化合物のEC50を決定する。実施形態Bでは、電荷担体としてBa2+を有する全細胞パッチ固定記録条件を用いて単離マウス心筋内のL-型Ca2+チャネルを通る電流を記録する。細胞外溶液は以下の成分を含む(mMで):N-メチル-D-グルカミン,125;BaCl2,20;CsCl,5;MgCl2,1;HEPES,10;グルコース,5;pH 7.4(HCl)。細胞内溶液は以下の成分を含む(mMで):CsCl,60;CaCl2,1;EGTA,11;MgCl2,1;K2ATP,5;HEPES,10;アスパラギン酸,50;pH 7.4(CsOH)。これらの条件下では、測定される電流は、主にL-型カルシウムチャンネルを通じてBa2+によって運ばれたと予測され、これをICa,Lと称する。薬物は局所溶液チェンジャー(local solution changer)で適用され、1秒以内で細胞膜に達する。-80mV又は-40mVの保持電位から+10mV又は+20mV(それぞれ個々の細胞の電流-電位関係のピーク)への20ms長さの電位固定工程でニフェジピンとS36の効果を試験する。実施形態Cでは、JTV-519(1μM)とS36(1μM)によって遮断されるL-型Ca2+電流の電位依存性を測定かつ提示する。
図3は、心筋梗塞をもたらす左前下行冠動脈の永久結紮に供した処理マウスの結果を示す。
図4で実証されるように、S36は心筋梗塞後の慢性心不全における心臓機能を改善する。野生型マウスを左心房の下行冠動脈の永久結紮に供して心筋梗塞をもたらす。心筋梗塞数日後、マウスをS36(血漿濃度200nM)又はプラセボで処理する。心臓重量/体重(HW/BW)比及び圧-容量曲線定量化(dp/dt、経時的収縮圧の変化の最大偏差の勾配)は、プラセボと比べたS36-処理マウスにおけるリバースリモデリング及び改良された心収縮性を示す。
図5は、JTV-519及び本明細書で開示される化合物S1〜S67のEC50値の要約グラフである。上述したFKBP12.6再結合アッセイを用いて、図示される化合物の種々濃度におけるPKA-リン酸化RyR2へのFKBP12.6の結合量を決定する。ミカエリス-メンテン曲線フィッティングを用いてEC50値を計算する。
図7、実施形態A及びBで示されるように、JTV-519による処理は、心不全のマウスにおけるRyR2のPKAリン酸化を減らす。RyR2に対する抗体で等量のRyR2を免疫沈降させる(上段プロット)。代表的なイムノブロット(実施形態A)及び棒グラフ(実施形態B)は、野生型マウスとカルスタビン2(FKBP12.6)-/-マウスにおけるRyR2に結合したSer-2808におけるPKAリン酸化RyR2の量を示す。JTV-519(0.5mg/kg/時間)による心筋梗塞後28日間の処理は、おそらくリバース心臓リモデリングのため、野生型ではRyR2のPKA-リン酸化を低減するが、カルスタビン-2(FKBP12.6)-/-マウスでは低減しない。
図8、実施形態A、及びBで実証されるように、心臓RyR2がPKAリン酸化されえないマウス(RyR2-S2808Aノックアウトマウス)が、心筋梗塞後の心機能を改善した。実施形態Aには、永久的な冠動脈結紮後28日に野生型マウスと比べてRyR2-S2808Aノックアウトマウスにおいて改善された駆出分画率(ejection fraction)を示すM-モード心エコー図の定量化が示される。実施形態B及びCでは、心筋梗塞後に野生型マウスと比べてRyR2-S2808Aノックアウトマウスにおいて改善された心収縮を示す圧-容量曲線定量化(実施形態B)及び低減した心拡大(実施形態C)が示される。
図10、実施形態A、B、C、D、E、及びFは、それぞれ、JTV-519による処理後の正規化されたRyR2チャネルゲーティング及び増加したカルスタビン2のRyR2との結合を実証する。実施形態A及びBのイムノブロットは、それぞれ、野生型RyR2(RyR2-WT)チャネル及びRyR2-S2809Dについて、指定濃度のJTV-519とのインキュベーション後に免疫沈降したRyR2と会合したRyR2及びカルスタビン2の量を示す。実施形態Cの結合曲線は、JTV-519がPKA-リン酸化RyR2チャネルに対するカルスタビン2の親和性を有意に高めることを実証する。この結果は、ハプロ不全カルスタビン2+/-マウスのRyR2の開口確率、心室性頻拍、及び心臓性突然死と関連するRyR2巨大分子複合体からのカルスタビン2の枯渇がJTV-519の治療によって逆転することも示す。従って、JTV-519及び関連化合物は、RyR2受容体と関係がある障害及び状態を予防する。
図11の実施形態Aは、静止状態下(細胞質内Ca2+150nM)でのコントロール(野生型)マウスのヒラメ筋由来のRyR1の単一チャネル電流追跡を示す。図示されるように、RyR1は優先的に閉じている。図11の実施形態Cは、mdxマウスのRyR1チャネル機能が、有意に高い開口確率、長い平均開口時間、及び短い平均閉鎖ドエル時間、それぞれTo及びTcを示すことを示す。mdxマウスのPoの上昇は細胞内Ca2+漏れと一致する。実施形態B、D、及びFの振幅ヒストグラムは、mdxヒラメ筋由来のRyR1のカルスタビン1(FKBP12)欠乏と一致する多重サブコンダクタンス状態を示す。図11の実施形態Eは、10μMのJTV-519で処理したmdxマウスを示す。図示されるように、JTV-519処理マウスのRyR1チャネルは、未処理野生型の追跡と有意な差がない正常な活性を示すので、JTV-519はmdxマウスのRyR1チャネル機能を正規化できることを示している。
図11のデータは、mdx(ジストロフィン欠失)マウス由来の骨格筋内の細胞質Ca2+漏れの増加の原因としてのRyR1チャネル経由の細胞内SR Ca2+漏れと一致する。
図13、実施形態A、B及びCは、心不全の動物の骨格筋内における細胞下レベルのSR Ca2+漏れが検出可能であることを実証する。心不全(HF)患者の生活の質及び予後は、心機能の低下に加え、骨格筋の機能障害(例えば、横隔膜衰弱による息切れ、及び手足の骨格筋疲労のよる運動不耐性)のため、激しく低下する。細胞内SR Ca2+放出の調節不全がHFにおける骨格筋の機能不全に内在する病因メカニズムである。動物のHFは、内因性骨格筋疲労を有意に加速させる。
図13の実施形態A及びBは、偽ラット及び心筋梗塞後(PMI)ラット由来の筋線維内のCa2+スパークの代表例のΔF/F蛍光線スキャンイメージ並びに対応するCa2+スパークの時間経過である。実施形態Cは、Ca2+スパークの空間時間特性の相対分布を示す。チャートは、25、50、75パーセンタイルを示し、水平線は1〜99%の分布の範囲を示す。偽、オープンシンボル(n=137,3動物);心筋梗塞後(PMI)、グレイシンボル(n=82,2動物)。*、P<0.05。EDHM、50%ピーク振幅における全持続時間;FWHM、50%ピーク振幅における全幅。
要約すると、JTV-519処理は、心不全の動物の骨格筋疲労性をin vivo改善した。興味深いことに、カルスタビン2-/-ノックアウトマウスでは、JTV-519処理マウスで疲労時間も有意に改善された。これは、単離骨格筋の機能に及ぼす有益が効果は、カルスタビン2ではなくカルスタビン1のRyR1との結合に依存することを示唆している。実際、カルスタビン1は骨格筋内で発現される機能的に有意な唯一のイソ型であるようだ。
図15、実施形態A及びBは、心筋梗塞後心不全のマウスモデルにおいて、ヒラメ筋内のRyR1もPKA-リン酸化されることを実証する。野生型及びカルスタビン2-/-の両マウスにおいて、JTV-519はヒラメ筋内でカルスタビン1のRyR1との結合を増やした。これは、JTV-519がチャネル複合体へのカルスタビン1の再結合を正規化することによって、骨格筋疲労性を改善することを示唆している。等量のRyR1をRyR1に対する抗体で免疫沈降させた。実施形態Aは、マウスのSer-2844(ヒトのSer-2843に相当する)におけるRyR1のPKAリン酸化の量を示す棒グラフを与える。JTV-519処理した野生型動物におけるRyR1のPKAリン酸化の有意な低減は、おそらく、交感神経活性の有益な心作用及び二次低下に起因するだろう。実施形態Bは、JTV-519又はプラセボで処理した野生型マウス及びカルスタビン2-/-マウス由来のRyR1に結合したカルスタビン1の量を示す棒グラフである。移植可能浸透圧ミニポンプで0.5mg/kg/日の用量を用いてマウスをJTV-519で処理した。要約すると、JTV-519処理は、ヒラメ筋内のRyR1複合体中のカルスタビン1の非常に有意なin vivo増加をもたらした。
要約すると、データは、in vivoJTV-519処理は骨格筋機能及びRyR1チャネル機能不全を正規化し、骨格筋疲労の増加の原因としての細胞内SR Ca2+漏れの阻止と一致する。
図18、実施形態A、B、C、及びDは、Ser-2834が、骨格RyR1チャネル内の唯一のPKAリン酸化部位であることを実証する。(A)野生型RyR1の代表的単一チャネル追跡、(B)RyR1の外因性PKAリン酸化(wt RyR1-P)の効果、(C)PKAは非機能性PKAリン酸化部位を含むRyR1-S2843Aに作用しない。PKAはRyR1-S2843A活性を高めないので、Ser-2843は骨格筋内のRyR1チャネルの唯一のPKAリン酸化部位を構成すると考えられる。従って、(D)構成的にリン酸化したRyR1-S2843Dは(B)で示される外因性PKAリン酸化を擬態し、Ser-2843が骨格RyR1チャネル内の唯一のPKAリン酸化部位であることを確証する。平面脂質二重層内のRyR1単一チャネル記録は、1mM ATPによる150nMの[Ca2+]cis(細胞質側)でのチャネルの活性を示す。記録はで0mVで、‘c’で示されるチャネルの閉じた状態、及びチャネル開口は上向きの振れである。すべての点の振幅ヒストグラムが右側に示される。各チャネル追跡の開口確率(Po)及び平均閉鎖(Tc)及び開口(To)ドエル時間については上述した。
マウスの骨格筋の有酸素能力を高めるための効率的なプロトコルとして強制水泳を用いて、骨格RyR1チャネル複合体の組成とリン酸化状態を調査した。予想外なことに、1日20回90分の水泳で3週間後、C57B16野生型マウスはPKAによるRyR1のリン酸化の有意な増加を示したが、Ca2+-カルモジュリンキナーゼII(CaMKII)リン酸化は変化しなかった。これは。ストレス経路RyR1タンパク質発現の特異性は安定性であるが、RyR1チャネルは安定化サブユニットカルスタビン1(FKBP12)が枯渇していたことを示している。RyR1の過リン酸化及びカルスタビン1の欠乏は、細胞内SR Ca2+漏れの原因である漏出性RyR1チャネルと一致することが分かった。
1日2回90分の水泳で3週間後、RyR1チャネルはPKA過リン酸化され、安定化カルスタビン1サブユニットは枯渇する。実施形態Aで分かるように、免疫沈降したRyR1巨大分子チャネル複合体は増加したSer-2844でのPKAリン酸化(ヒトRyR1-Ser-2843に相当)を示すが、Ser-2849でのCaMKIIリン酸化(ヒトRyR1-Ser-2848に相当)は変化しない。高いSer-2844 PKAリン酸化と共に、カルスタビン1はチャネル複合体から枯渇している。実施形態Bで分かるように、リン酸化とカルスタビン1含量の四量体チャネル複合体の4つのサブユニットへの正規化は、PKAリン酸化と安定化カルスタビン1サブユニットの増加の有意さを示す。コントロール、非運動マウス;3週間1日2回90分運動した水泳マウス(予備データ)。P<0.05。
図20中、実施形態A、免疫沈降したRyR1チャネル複合体は7日間の水泳運動後、有意かつ生理学的レベルより高いSer-2844でのPKAリン酸化(ヒトのRyR1-Ser-2843に相当)を示す。図20中、実施形態B、四量体チャネル複合体内のRyR2-Ser-2844リン酸化の非正規化(inormalization)はPKAリン酸化の有意な増加を実証する。*、P<0.05:**、P<0.005。
要約すると、図20のデータは、持続性運動はタンパク質キナーゼA(PKA)によるRyR1のリン酸化を有意に増やし、機能獲得型欠陥の原因としてチャネル複合体から安定化カルスタビン1サブユニットの枯渇に寄与する。
実施形態Aでは、心不全の骨格筋はコントロールより早く疲労することが分かる。ラットのヒラメ筋(n=5コントロール、n=8 HF)を組織浴内で標本にして収縮機能を評価した。コントロールとHFの骨格筋について代表的な疲労時間追跡が示される。棒グラフは40%疲労の平均(±S.D.)時間を示す。*、P<0.05。実施形態Bでは、心不全骨格筋は、コントロール骨格筋よりおそく最大強直力に達したことが分かる。高周波数電場刺激によって強直力を誘発した。棒グラフは、強直50%収縮時間を示す。**、P<0.01。実施形態Cは、偽動物と心不全動物由来のラット骨格筋における疲労までの時間とRyR1のPKAリン酸化(r=0.88)との関係を実証する。各動物由来の対側ヒラメ筋を用いて筋機能とRyR1のPKAリン酸化を評価した。
要約すると、図21は、持続性運動がRyR1のPKA過リン酸化とカルスタビン1の枯渇をもたらすことを示すデータを与える。また、図21は、同じ欠陥が高い交感神経活性の疾患形態で起こり、細胞内SR Ca2+漏れをもたらし、骨格筋疲労を有意に加速することを示す。
持続性運動及びストレス中のさらなる問題は、骨格筋の変性であり、さらに骨格筋性能の低下に寄与する。持続性運動中の構造変化を評価するため、水泳による運動に3週間さらしたマウスの速-単収縮筋の組織学的変化を特徴づけた。経路を図22に示す。マウスのM. 伸筋ジギトラム長筋(M. extensor digitorum longus)(EDL)の断面は、欠陥RyR1チャネル由来の細胞内Ca2+過負荷による筋線維の変性と一致する組織学的変化を示した。従って、1日2回90分間の持続性運動は、正常なC57B16マウスのEDL筋にジストロフィー性表現型を誘発する。
三色染色は非運動コントロール(WT)マウス(左)の同様の断面寸法の充填心線維を示す。3週間の水泳は、心線維の変性及び不規則な線維サイズの間質性コラーゲン沈着をもたらす。ヘマトキシリン-エオシン(H&E)染色は、核変化と心線維死を示す。これらの変化はジストロフィー性リモデリングと一致する。
急速遅延型整流カリウムチャネル(I(Kr))は心臓活動電位の再分極に重要である。HERGはI(Kr)チャネルの孔形成サブユニットである。例えば薬物の副作用として又はhERGにおける突然変異の結果としてのI(Kr)機能の抑制は、生命を脅かす不整脈の高い危険を伴う長期-QT(LQT)症候群をもたらしうる。本発明の化合物は、図23〜43で実証されるように、JTV-519より低レベルのhERG遮断活性を示す。従って、本発明の化合物はJTV-519より毒性が低く、及び/又は少ない副作用を示すと予想される。
図23は、100μMでのARM036の投与前(コントロール)と投与後の典型的なhERG電位固定電流記録を示す。電位パルスhERGを活性化するために用いた電位パルスプロトコルは電流追跡の下に示される。馴化予備パルス(+20mVまで)による活性化後、膜の部分的な再分極(試験パルス;-50mV)が大きく、ゆっくり衰退する外向きのテール電流を誘起したことが分かる。ARM036の投与は、濃度依存性及び時間依存性様式で外向きのテール電流を最小限に減らした。
図24は、hERGチャネル電流の振幅に及ぼす100mMのARM036の効果の典型的な時間経過を示す。
図25はhERG電流に及ぼすARM036の効果の濃度依存性を示すグラフである。表1は図25でグラフ的に示される数値データを提供する。試験したARM036の最高濃度は50%未満の電流阻害をもたらしたので、ARM036のIC50値を決定できなかった。
要約すると、本発明の化合物はJTV-519に比べて低いhERG遮断活性を示す。従って、本発明の化合物はJTV-519より低い毒性であり及び/又は少ない副作用を示すと予測される。
下表20は、化合物S1〜S107のEC50値を提供する。上述した3つのFKBP12.6再結合アッセイを用いて、表20に示される化合物の種々濃度(0.5〜1000nM)においてPKA-リン酸化RyR2に結合するFKBP12.6の量を決定することによって、これらのEC50データを得た。ミカエリス-メンテン曲線フィッティングを用いてEC50値を計算する。
本明細書で開示した化合物に加え、カルシウムイオンチャネル、特にRyR系列のカルシウムイオンチャネルに関連する当該チャネルの活性を調節できる他の化合物を発見することができる。本明細書では、カルシウムイオンチャネル活性を調節できる他の化合物の高処理能力スクリーニングに非常に有効なアッセイを提供する。
例として、かつ下記実施例5で示されるように、小分子の高処理能力スクリーニングに非常に有効なアッセイは、標準的手順を用いて、FKBP、すなわちFKBP12又はFKBP12.6(例えば、野生型FKBP12.6又は融合タンパク質、例えばGST-FKBP12.6)のいずれかを、グルタチオンでコートした96-ウェルプレート上に固定化することによって展開される。PKA-リン酸化したリアノジン受容体(RyR)、特にFKBP12の場合RyR1又はRyR3及びFKBP12.6の場合RyR2をFKBP-コートプレート上に装填(load)し、種々濃度(10〜100nM)の化合物と30分間インキュベートする。その後、プレートを洗浄して未結合RyRを除去してから抗-RyR抗体とインキュベートする(例えば、30分間)。プレートを再び洗浄して未結合抗-RyR抗体を除去してから蛍光標識した二次抗体で処理する。自動蛍光プレートリーダーで結合活性についてプレートを解読する。
或いは、RyRは32P-ATPの存在下でPKA-リン酸化される。放射性PKA-リン酸化RyRを、種々濃度(10〜100nM)のJTV-519類似体及び他の化合物の存在下でFKBP-被覆96-ウェルプレート上に30分間装填する。プレートを洗浄して未結合の放射標識化RyRを除去してから自動プレートリーダーで解読する。PKA-リン酸化RyRもプレートにコートし、前記化合物の存在下で32S-標識FKBPとインキュベートする。
本発明を以下の実施例で説明するが、実施例は本発明の理解を助けるために示すものであり、如何なる場合にも添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
〔実施例1−RyR2のPKAリン酸化とFKBP12.6結合性〕
以前に記載されているように(Marxら, PKAリン酸化がカルシウム放出チャネル(リアノジン受容体)からFKBP12.6を解離させる:不全心の欠陥調節(PKA phosphorylation dissociates FKBP 12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts), Cell, 101:365-76, 2000;Kaftanら, 心筋由来のリアノジン受容体/Ca(2+)-放出チャネルに及ぼすラパマイシンの作用(Effects of rapamycin on ryanodine receptor/Ca(2+)-release channels from cardiac muscle), Circ. Res., 78:990-97, 1996)、心臓のSR膜を調製する。Promega (Madison, WI)のTNTTM Quick Coupled Transcription/Translationシステムを用いて35S-標識FKBP12.6を作製した。[3H]リアノジン結合を用いてRyR2レベルを数量化する。100μgのミクロソームを100μlの10mMイミダゾール緩衝液(pH 6.8)で希釈し、250nM(最終濃度)の[35S]-FKBP12.6と37℃で60分間インキュベートしてから500μlの氷冷イミダゾール緩衝液でクエンチする。サンプルを100,000gで10分間遠心分離し、イミダゾール緩衝液で3回洗浄する。ペレットの液体シンチレーション計数によって、結合した[35S]-FKBP12.6の量を決定する。
ミクロソーム(50μg)のイムノブロットを記載どおりに、抗-FKBP12/12.6(1:1,000)、抗-RyR-5029(1:3,000)(Jayaramanら, カルシウム放出チャネル(リアノジン受容体)と関係があるFK506結合タンパク質(FK506 binding protein associated with the calcium release channel (ryanodine receptor), Biol. Chem., 267:9474-77, 1992)、又は抗-ホスホRyR2-P2809(1:5,000)と室温で1時間行う(Reikenら,β-遮断薬はカルシウム放出チャネルの機能を修復し、かつヒト心不全の心筋性能を改善する(Beta-blockers restore calcium release channel function and improve cardiac muscle performance in human heart failure), Circulation, 107:2459-66, 2003)。P2809-ホスホエピトープ-特異性抗-RyR2抗体は、ペプチド、CRTRRI-(pS)-QTSQ(Ser2809でPKA-リン酸化したRyR2に相当する)を用いてZymed Laboratories (San Francisco, CA)によってあつらえられた親和性精製ポリクロナールラビット抗体である。HRP-標識した抗-ラビットIgG(1:5,000希釈;Transduction Laboratories, Lexington, KY)とのインキュベーション後、ECL(Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ)を用いてブロットを展開する。
以前に記載されているように、0mVの電位固定条件下でマウス心臓由来の天然RyR2、又は組換えRyR2の単一チャネル記録を得る(Marxら, PKAリン酸化がカルシウム放出チャネル(リアノジン受容体)からFKBP12.6を解離させる:不全心の欠陥調節(PKA phosphorylation dissociates FKBP 12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts), Cell, 101:365-76, 2000)。チャネル記録に用いた対称溶液は以下のとおり:トランス画分−HEPES,250mmol/L;Ba(OH)2,53mmol/L(いくつかの実験ではBa(OH)2をCa(OH)2)と交換;pH 7.35;及びシス画分−HEPES,250mmol/L;トリス塩基,125mmol/L;EGTA,1.0mmol/L;及びCaCl2,0.5mmol/L;pH 7.35。特に断らない限り、単一チャネル記録は、シス画分中、150nMの[Ca2+]と1.0mMの[Mg2+]の存在下で作成される。リアノジン(5mM)をシス画分に適用して全チャネルの同一性を確認する。Fetchanソフトウェア(Axon Instruments, Union City, CA)を用いて、デジタル化した電流記録からデータを解析する。すべてのデータを平均±SDとして表す。実験間の平均値の統計比較のため、独立スチューデントt検定(Student's t-testis)を用いた。p<0.05の値は統計的に有意とみなされる。
スキーム1:S3、S4、S5及びS54の合成
S3の合成(スキーム1):無水CH2Cl2(5ml)中のビニルスルホン酸(22mg,0.2mmol)の撹拌溶液に塩化チオニル(CH2Cl2中2M,0.1ml,0.2mmol)を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下でエバポレートする。残留物をCH2Cl2(5ml)に溶かす。この溶液に、CH2Cl2(3ml)中のS26(20mg,0.1mmol)の溶液を0℃で滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムと1N HClで洗浄する。溶媒の除去後、生成物S3をSiO2カラムクロマトグラフィーで無色油(18mg,65%)として精製する。
S4の合成(スキーム1):CH2Cl2(5ml)中のS26(20mg,0.1mmol)の撹拌溶液にメチルスルホニルクロリド(26mg,0.2mmol)とトリエチルアミン(30mg,0.3mmol)を0℃で加える。結果の混合物を0℃で1時間及び室温で一晩撹拌する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ろ過及び有機溶媒のエバポレーション後、生成物S4をSiO2カラムクロマトグラフィーで精製する(25mgの油,収率:90%)。同様に、S5とS54をそれぞれ95%及び91%の収率で合成する。
スキーム2:S1及びS2の合成
スキーム3:S7、S9及びS40の合成
スキーム4:S11及びS12の合成
スキーム5:S13及びS14の合成
スキーム6:S19、S22の合成
スキーム7:S20及びS23の合成
スキーム8:S36、S43、S44、S45、S46、S57、S59の合成
S43、S44、S45及びS59の合成(スキーム8):S36(150mg,0.56mmol)を塩化チオニル(5ml)で室温にて一晩処理する。過剰の塩化チオニルの除去後、粗生成物S36-ClをCH2Cl2(10ml)に溶かし、この溶液に、モノ-Boc保護したシスタミンとピリジン(0.2ml,196mg,2.48mmol)を0℃で加える。反応混合物を0℃で1時間及び室温で一晩撹拌して飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチする。有機相を分離し、溶媒を除去して中間体S36-シスタミンを得、SiO2カラムクロマトグラフィーで精製して80%の収率を得る。CH2Cl2中のトリフルオロ酢酸でBoc-基の脱保護を行い、脱保護されたS36-シスタミンを、アジド化合物のNHS-活性化エステルとの反応によるS43及びS45の合成で使用する。収率はS43で75%、S45で80%である。
S44は、下記反応の副生物として合成される:S36(50mg,0.19mmol)を塩化チオニル(2ml)と室温で一晩処理する。過剰の塩化チオニルの除去後、粗生成物をCH2Cl2(5ml)に溶かす。この溶液に、CH2Cl2(10ml)中のシスタミン(134mg,0.88mmol)とピリジン(98mg,1.23mmol)を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌する。S44をカラムで白色固体として精製する(20mg,16%)。同様に、S36-Clのメタノール又はエチルアミンとの反応によってS57及びS59を合成する(スキーム8)。
スキーム9:尿素ベース類似体S6、S46〜S53、S64、S66、S67の合成
スキーム10:S55、S56、S58、S60〜S63の合成
スキーム11:尿素ベース類似体S69〜S75の合成
スキーム12:S76〜S81の合成
スキーム14:S88〜S93の合成
S85の合成:ジクロロメタン(100ml)中のS26(10mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(11mmol)、及びトリエチルアミン(12mmol)の溶液を室温で5時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、水層をジクロロメタン(2×15ml)で抽出する。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮してS85を無色油として得る(2.90g,98%の収率)。
S86の合成:ジクロロメタン(100ml)中のS85(2.36g,8mmol)の溶液に-78℃にてBBr3(ジクロロメタン中1.0M溶液)(18ml,18mmol)を滴加する。溶液を室温に温めて反応混合物をメタノール(100ml)でクエンチして真空下で濃縮する。生成物S86をカラムクロマトグラフィーで精製する。
S87の合成:ジクロロメタン(40ml)中のS86(6mmol)の溶液に0℃にてトリエチルアミン(7mmol)を添加後、トリフルオロメチルスルホニル無水物(7mmol)を加える。溶液を室温で30分間撹拌し、反応混合物を水(10mlでクエンチする。水層をジクロロメタン(2×15ml)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製してS87を75%の収率で得る。
S88の合成:S87(1mmol)、モルフォリン(8ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mol%)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-ビフェニル(20mol%)及びリン酸カリウム(1.2mmol)の混合物を封管中で80℃にて12時間加熱する。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタン(50ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出し(2×15ml)、混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製してS88を81%の収率で得る。
S89の合成:CH3CN(20ml)中のS87(1mmol)、ベンゼンチオール(2mmol)及びi-Pr2NEt(2mmol)の溶液を80℃で18時間加熱する。冷却後、酢酸エチル(30ml)を加えてから1N HCl、水、次いで1N NaOHで洗浄する。Na2SO4で乾燥後、溶液を濃縮した。生成物S89をクロマトグラフィーで精製して59%の収率を得る。或いは、触媒としてi-Pr2NEt/Pd2(dba)3/キサントホスを用いて、S87をジオキサン中のベンゼンチオールと10時間還流させてS89を合成する。
S90の合成:ジオキサン(10mL)中のS87(1.0mmol)の溶液にK2CO3(2mmol)、フェニルボロン酸(1mmol)、及び(Pd(Ph3P)4(0.11mmol)を加え、混合物を90℃で16時間撹拌する。反応混合物を25℃に冷まし、CH2Cl2(30mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、有機相を真空下で蒸発乾固させる。カラムクロマトグラフィーで精製してS90を40%の収率で得る。
S92の合成:DMF(5mL)中のS87(1.0mmol)の溶液にシアン化亜鉛(1mmol)とPd(Ph3P)4(0.11mmol)を加える。反応混合物を撹拌し、100℃で1時間加熱後、冷却し、水(50mL)と2Mの硫酸(5mL)で希釈し、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し(2×)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下でエバポレートする。生成物S92をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して80%の収率を得る。
スキーム15:S94〜S100の合成
S95の合成:ベンゼン(20ml)中のS84(0.5mmol)の撹拌溶液に無水AlCl3(0.6mmol)を滴加する。反応混合物を5時間還流させ、砕氷(10g)上に注ぐ。抽出及び濃縮後、生成物S95をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して83%の収率を得る
S96の合成:メタノール(5ml)中のS86(0.1mmol)の溶液にNaI(10mg,過剰)とクロラミン-T(0.3mmol)を加える。反応混合物を30分間撹拌し、Na2S2O3溶液でクエンチする。溶媒をエバポレートする。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、一ヨウ素化又は二ヨウ素化生成物の混合物として合わせた収率60%で得る。
S97の合成:S86(3mmol)を濃H2SO4(2ml)に加える。この撹拌混合物に、ゆっくり濃HNO3(2ml)を滴加する。10分後、反応混合物を砕氷(5g)上に注ぎ、Na2CO3で中和してpH=7とする。Boc-脱保護されたニトロ中間体をEtOAcによる抽出で収集し、BoC2Oとの反応で変換してS97に戻す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製がS97を78%の収率で与える。
S98の合成:メタノール(20ml)中のS97(2mmol)と10% Pd/C(0.1g)の混合物に2時間H2ガスを通して泡立たせる。ろ過及び濃縮後、アミン生成物をさらに精製せずに次の反応で使用する。
S99及びS100の合成:S98(1mmol)をHCl水溶液(2mmolのHCl,10mlのH2O)に溶かす。この溶液に0℃で水(5ml)中の亜硝酸ナトリウム(1mmol)の溶液をゆっくり加える。反応混合物を0℃で1時間撹拌してから水(2ml)中のNaN3(2mmol)を0℃で滴加する。結果の混合物を0℃で1時間及び室温で一晩撹拌する。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物S98を得る。シリカゲル上のカラム精製が生成物を71%の収率で与える。同様に、S99を60%の収率で合成する。
S101、S102、及びS103(それぞれARMlOl、ARM102、及びARM103とも称する)の合成をスキーム16に示されるように達成することができる。この合成の例は以下の通りである。
スキーム16:ARMlOl、ARM102、及びARM103の合成
S102の合成:1-ピペロニルピペラジンに代えてピペリジンを使用すること以外、S101の合成で使用した方法を用いてS68からS102を合成した。生成物の構造を核磁気共鳴(NMR)、質量スペクトル(MS)及び/又は元素分析で確認した。
S103の合成:1-ピペロニルピペラジンに代えてN-Boc 1-ピペラジンを使用し、次の工程でトリフルオロ酢酸(TFA)を用いてBoc基を脱保護すること以外、S101の合成で使用した方法を用いてS68からS103を合成した。生成物の構造を核磁気共鳴(NMR)、質量スペクトル(MS)及び/又は元素分析で確認した。
スキーム17:ARM104の合成
スキーム18:ARM105の合成
スキーム19:ARM107の合成
スキーム20:ARM108の合成
スキーム21:ARM109の合成
スキーム22:ARM110の合成
スキーム23;ARM111の合成
スキーム24:Arm112の合成
スキーム25:ARM113の合成
スキーム25A:Arm114の合成
スキーム26:Arm115の合成
スキーム27:Arm116の合成
スキーム28:Arm117の合成
スキーム29:Arm118の合成
スキーム30:ARM119の合成
スキーム31:ARM120及びARM121の合成
S122(ARM122)(LB21300-30)の合成:以下は該合成の例である:CH2Cl2(5OmL)中の化合物S26(250mg,1.28mmol,1当量)の冷却溶液に0℃にてDIEA(0.67mL,3.8mmol,3.0当量)を添加後、アセトキシアセチルクロリド(0.17mL,1.58mmol,1.24当量)を加えた。次に、反応混合物を0℃で20分間撹拌し、1.0MのHCl水溶液(100mL)で希釈してCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を洗浄し(H2O、食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル中0から50%の石油で極性を高める勾配で溶出するシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで粗生成物を精製した。関連フラクションを混ぜ合わせて所望化合物を得た(350mg,93%)。
S123(ARM123)(LB21300-34)の合成:以下は該合成の例である:MeOH(5mL)とTHF(8mL)中の化合物S122(287mg,0.97mmol,1当量)の溶液に23℃にてLiOH(140mg,3.33mmol,H2O 5mL中3.44当量)を加えた。反応混合物を23℃で20分撹拌し、1.0M HCl水溶液(100mL)で希釈し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を洗浄し(H2O,食塩水)、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発乾固させた。酢酸エチル中0から70%の石油で極性を高める勾配で溶出するシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで粗生成物を精製した。関連フラクションを混ぜ合わせてS123を得た(244mg,100%)。
生物学的に活性な小分子のスクリーニングのためのアッセイを展開した。このアッセイはFKBP12タンパク質のRyRとの再結合に基づく。
小分子の高処理能力スクリーニングのための非常に効率的なアッセイは、グルタチオンでコートされた96-ウェルプレート上へのFKBP12.6(GST-融合タンパク質)の固定化によって展開される。PKA-リン酸化されたリアノジン受容体2型(RyR2)をFKBP12.6-コートプレート上に装填し、種々濃度(10〜100nM)のJTV-519類似体と30分間インキュベートする。その後、プレートを洗浄して未結合RyR2を除去してから抗-RyR2抗体と30分間インキュベートする。プレートを再び洗浄して未結合抗-RyR2抗体を除去してから蛍光標識した二次抗体で処理する。結合活性について自動蛍光プレートリーダーでプレートを解読する。
これとは別のアッセイでは、RyR2は32P-ATPの存在下でPKA-リン酸化される。放射性PKA-リン酸化RyR2をFKBP12.6-コートされた96-ウェルプレート上に装填し、種々濃度(10〜100nM)のJTV-519の存在下で30分間インキュベートする。プレートを洗浄して未結合の放射標識化RyR2を除去してから自動プレートリーダーで解読する。
cDNAで安定してトランスフェクトされているヒト胎児腎臓293(HEK293)の培養細胞を用いて、hERG電流に及ぼす本発明の化合物の効果を研究した。HEK293細胞は内因性hERGを発現しない。hERG cDNAとネオマイシン耐性遺伝子を含むプラスミドでHEK293細胞をトランスフェクトした。細胞をG418の存在下で培養することによって、安定したトランスフェクタントを選択した。細胞をG418の存在下で培養を続けて選択圧を維持した。細胞は10%のウシ胎児血清、199U/mlのペニシリンGナトリウム、lOμg/mLの硫酸ストレプトマイシン及び500μg/mLのG418で補充したダルベッコ変性イーグル培地(Dulbecco's Modified Eagle Medium)/Nutreint Mizture F-12(D-MEM/F-12)内の培養だった。電気生理学で使うための細胞を35mmのシャーレ内で培養した。
電気生理学の記録(全細胞パッチ固定法を用いて)を室温(18℃〜24℃)で行った。各細胞はそれ自体コントロールとして作用した。2つの濃度(10及び100μM)でARM0036の効果を評価した。各濃度を少なくとも3つの細胞で試験した(n≧3)。hERG遮断薬のポジティブコントロールとして90nMのCisapride(TOCRIS Bioscienceから商業的に入手可能)を用いた。記録のため、細胞を記録チャンバーに移してビヒクルコントロール溶液と灌流した。全細胞記録用のパッチピペット溶液は、130mMのアスパラギン酸カリウム、5mM MgCl2、5mM EGTA、4mM ATP及び10mM HEPESを含有した。KOHでpHを7.2に調整した。バッチ様式でピペット溶液を調製し、等分して凍結保存した。各日に新鮮なアリコートを解凍して用いた。P-97ミクロピペットプラー(Sutter Instruments, Novato, CA)を用いてガラス毛細管からパッチピペットを作製した。全細胞記録のため市販のパッチ固定増幅器を使用した。デジタル化前、電流記録をサンプリング周波数の1/5の低域フィルターにかけた。
pCLAMP(Vre. 8.2)プログラム(Axon Instruments, Union City, CA)の組を用いてデータの取得及び解析を行った。時間による変化の限界一定速度によって定常状態を定義した(線形時間依存性)。試験化合物又はコントロール化合物の適用前後の定常状態を用いて各濃度で阻害される電流のパーセンテージを計算した。濃度-応答データを下記形態の式に当てはめた。
遮断%={1-1/[試験]/IC50)N]}×100
式中、[試験]は試験化合物の濃度であり、IC50(阻害濃度50)は、最大阻害の半分を実現する試験化合物の濃度であり、Nはヒル係数であり、かつ遮断%は、試験化合物の各濃度で阻害されるhERG電流のパーセンテージである。Excel 2000(Microsoft, Redmond, WA)用に加えられたSolverで非線形平方フィットを解いた。いくつかの化合物では、用いた最高濃度の試験化合物がhERG電流を50%以上まで遮断しなかったので、IC50値を決定できなかった。
前記発明を明瞭及び理解の目的のためいくらか詳述したが、本開示を読めば、添付した請求項の本発明の真の範囲から逸脱せずに形態及び詳細の種々の変更が当業者には明白だろう。
Claims (26)
- 下記式I-aを有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
(式中、
nは0、1、又は2であり;
qは0、1又は2であり;
Rは、ベンゾチアゼピン環の7位及び/又は8位に存在し、かつ、各Rは、独立して、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、-O-アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、又は(ヘテロ-)アリールアミノであり;ここで、各アシル、-O-アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは置換されていてもよく;
R2は、H、-C(=O)R5、-C(=S)R6、-SO2R7、-P(=O)R8R9、-(CH2)m-R10 又はアルキルであり;ここで、アルキルは置換されていてもよく;
R5は、-NR15R16、-NR15R16で置換されたアルキル、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-C(=O)NHNR15R16、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-CH2X、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
R6は、-OR15、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15R16、-CH2X、アシル、アルケニル、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルケニル、アルキル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
R7は、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
R8及びR9は、独立して、OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
R10は、-NR15R16、-OH、-SO2R11、-NHSO2R11、C(=O)R12、NHC=OR12、-OC=OR12、又は-P(=O)R13R14であり;
mは0、1、2、3、4、5、6、7又は8であり;
R11、R12、R13、及びR14は、独立して、H、-OH、-NH2、-NHNH2、-NHOH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
Xは、ハロゲン、-CN、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-NR15R16、-OR15、-SO2R7、又は-P(=O)R8R9であり;かつ
R15及びR16は、独立して、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、-OH、-NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、アルキルアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;又は任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒に、置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく;
該ベンゾチアゼピン環の窒素は、任意に四級窒素、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物でもよく;
但し、
qが0かつnが0の場合、R2は、H、Me、Et、-C(=O)NH2、-C(=O)NHPh、-C(=S)NH-nブチル、-C(=O)NHC(=O)CH2Cl、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)CH=CH2、-S(=O)2Me、-S(=O)2Et、-C(=O)OC(CH3)3、9-β-D-リボフラノシル-9H-プリン-6-イル又は-C(=O)Phでなく;
さらに、qが0かつnが1又は2の場合、R2は、H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-S(=O)2Me、-S(=O)2Et又は-C(=O)OC(CH3)3でなく;
さらに、qが1かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位におけるBrの場合、R2は、H、Me、-C(=O)H、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)Ph、-S(=O)2Me、S(=O)Me又は-S(=O)2Etでなく;
さらに、qが1、nが0かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位におけるOH又はC1-C3アルコキシルの場合、R2は、H、-C(=O)CH=CH2、C(=O)CH2Br、-(CH2)3-4-ベンジルピペリジン、下記式:
さらに、前記化合物は
又は
さらに、qが0かつnが0又は2の場合、R2は、-C=ONHPh、-C=ONHCOCH2Cl、-C=ONH2、-C=ONH(n-Bu)、-C=S(NHPh)、-C=S(NHCOCH2Cl)、-C=S(NH2)、-C=SNH(n-Bu)、-CH2CH2N(Me)2、-CH2CH2NH2又は-C=OCHCl2でなく;
さらに、qが2、各Rがアルコキシルかつnが0の場合、R2はH又は-C(=O)CH 3 でなく;
さらに、qが0かつnが0の場合、R2は、メチル、ベンゾトリアゾリルメチル、4-メトキシベンジル、Ph-C≡C-CH2-、4-クロロベンジル、エチル、ペンチル、-CH2P(O)(OCH2CH3)2、Ph-CO-CH2CH2-、C(=O)CH=CH2及びC(=O)CH2Brでなく;
さらに、qが1、nが0かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位における-OCH3の場合、R2は、-C(=O)CH2I、-C(=O)C(=O)OH、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)プロピル、-S(=O)2R19、-S(=O)2NR20、-C(=O)NHR20又は-C(=O)OR20(式中、R19はR20又はアルケニルであり、R20はアリール、アルキル、-(CH2)jN(R21)2又は-(CH2)jSR21であり、jは0、1、2又は3であり、R21はアルキル又はシクロアルキルである)でなく、
さらに、qが1、nが1又は2かつRが該ベンゾチアゼピン環の7位における-OCH3の場合、R2は、CO(CH2)tN(R21)2、SO2(CH2)tN(R21)2、SO2NH(CH2)tN(R21)2、CO(CH2)tSR21、SO2(CH2)tSR21又はSO2NH(CH2)tSR21(式中、tは1、2又は3である)でなく、
さらに、下記の化合物:
さらに、下記の構造:
- 下記式I-e、I-i又はIを有する請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
(式中、
R5は、-NR15R16、式I-i:
(式中、R17が、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよい。)、
式I:
(式中、R1、R3及びR4はHであり、R2は-(CH2)m-R10である。)、
なお、n、q、R、R 15 、R 16 、X、m及びR 10 は、請求項1の定義どおりである。 - 下記式I-kの構造により表される、請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
式I-k:
(式中、R’及びR’’は、H、ハロゲン、-OH、-NH 2 、-NO 2 、-CN、-CF 3 、-OCF 3 、-N 3 、-SO 3 H、-S(=O) 2 アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O) 2 CF 3 、アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノからなる群より独立して選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオは置換されていてもよく又は無置換でもよく;
R 18 は、H、-NR 15 R 16 、-C(=O)NR 15 R 16 、-C(=O)OR 15 、-OR 15 、アルキル、アリール、シクロアルキル又はヘテロサイクリルであり;ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である)であり、
n、R 15 及びR 16 は、請求項1の定義どおりである。) - 下記式I-d、I-h、I-j又はI-mを有する請求項1に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
(式中、R’、R’’は、請求項2の定義どおりであり、R7及びnは請求項1の定義どおりである。)
(式中、R’、R’’は、請求項2の定義どおりであり、R15、R16及びnは請求項1の定義どおりであり、WはS又はOである。)
(式中、R’、R’’、R17は、請求項2の定義どおりであり、nは請求項1の定義どおりである。)
(式中、R’、R’’は、請求項2の定義どおりであり、R8、R9及びnは請求項1の定義どおりである。) - 前記医薬的に許容しうる塩が塩酸塩である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記式IIの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
(式中、
nは0、1、又は2であり;
R’及びR’’は、H、ハロゲン、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SO3H、-S(=O)2アルキル、-S(=O)アルキル、-OS(=O)2CF3、アシル、-OC(=O)Me、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノから成る群より独立に選択され;ここで、各アシル、アルキル、アルコキシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、(ヘテロ-)アリール、(ヘテロ-)アリールチオ、及び(ヘテロ-)アリールアミノは置換されていてもよく;
Gは、-SO2R7、-C(=W)NR15R16、C(=O)C(=O)R17、(CH2)pR18 又は-P(=O)R8R9 であり、
R7は、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく、
R8及びR9は、独立して、OH、アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
WはS又はOであり;
Xは、ハロゲン、-CN、-CO2R15、-C(=O)NR15R16、-NR15R16、-OR15、-SO2R7、又は-P(=O)R8R9であり;
R15及びR16は、独立して、H、アシル、アルケニル、アルコキシル、-OH、-NH2、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アシル、アルケニル、アルコキシル、アルキル、アルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;又は任意に、R15とR16が、それらが結合しているNと一緒に、置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよく;
R17は、-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-CH2X、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、又はヘテロサイクリルアルキルであり;ここで、各アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、及びヘテロサイクリルアルキルは置換されていてもよく;
pは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
R18は、-OR15、-NR15R16、-C(=O)NR15R16、-C(=O)OR15、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルであり;ここで、各アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
該ベンゾチアゼピン環の窒素は、任意に四級窒素でもよく;
但し、
前記化合物は
4-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-カルボキサニリド;
N-ブチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-カルボチオアミド;
4-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-(エチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-(メチルスルホニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-1-オキシド;
4-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-(2H-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-(3-フェニル-2-プロピン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-[(4-クロロフェニル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
4-ペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン;
[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-イル)メチル]ホスホン酸, ジエチルエステル;
3-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-4(5H)-イル)-1-フェニル-プロパン-1-オン;
ではなく、
さらに、前記化合物は
- 前記医薬的許容しうる塩がナトリウム塩である、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と、抗酸化剤、芳香剤、緩衝剤、結合剤、着色剤、崩壊剤、希釈剤、乳化剤、賦形剤、増量剤、風味向上剤、ゲル化剤、滑り剤、保存剤、皮膚浸透エンハンサー、可溶化剤、安定剤、懸濁剤、甘味料、等張化剤、ビヒクル及び増粘剤から成る群より選択される少なくとも1つの添加剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、カプセル剤、顆粒剤、散剤、溶液、懸濁液又は錠剤の形態であり、かつ、
前記医薬組成物が、経口、舌下、頬側、非経口、静脈内、経皮、吸入、鼻腔内、膣、筋肉内、又は直腸投与態様による投与のために設計されている、請求項13に記載の医薬組成物。 - 細胞内のカルシウムチャンネル機能を調節するRyRと関係がある障害及び疾患を治療又は予防するための医薬を製造するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、その医薬的に許容しうる塩又は請求項13又は14に記載の医薬組成物の使用。
- 前記障害及び疾患が、心臓障害及び疾患、骨格筋障害及び疾患、認知障害及び疾患、悪性高熱症、糖尿病、並びに乳幼児突然死症侯群から成る群より選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記心臓障害及び疾患が、不整心拍障害及び疾患;運動誘発性不整心拍障害及び疾患;心臓性突然死;運動誘発性心臓性突然死;うっ血性心不全;慢性閉塞性呼吸器疾患;及び高血圧から成る群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記不整心拍障害及び疾患並びに運動誘発性不整心拍障害及び疾患が、心房性及び心室性不整脈;心房性及び心室性細動;心房性及び心室性頻拍性不整脈;心房性及び心室性頻拍;カテコールアミン誘発性多形性心室頻拍(CPTV);及びこれらの運動誘発性の変形から成る群より選択される、請求項17に記載の使用。
- 前記骨格筋障害及び疾患が、骨格筋疲労、運動誘発性骨格筋疲労、筋ジストロフィー、膀胱障害、及び尿失禁から成る群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記認知障害及び疾患が、アルツハイマー病、記憶損失型及び年齢依存性記憶損失から成る群より選択される、請求項16に記載の使用。
- 下記式A1:
(式中、R'はOMe又はHであり;n、R15及びR16は請求項1の定義どおりである。)
の化合物の合成方法であって、
以下の工程:
(i)下記式A2:
の化合物をトリホスゲンと反応させて下記式A3:
の化合物を形成する工程;
(ii)前記式A3の化合物と、式:HNR15R16のアミンとを、前記A1の化合物を形成するのに十分な条件下で反応させる工程を含むか;又は;
(i)式:HNR15R16のアミンをトリホスゲンと反応させて下記式A4:
Cl3CO(C=O)NR15R16 (A4)
の化合物を形成する工程;及び
(ii)前記式A4の化合物と、下記式A2:
の化合物とを、前記A1の化合物を形成するのに十分な条件下で反応させる工程を含む、方法。 - nが0であり、かつ、R'が-OCH3である、請求項23に記載の方法。
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