CN101743227A - 新型组氨酸衍生物 - Google Patents

新型组氨酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101743227A
CN101743227A CN200880024742A CN200880024742A CN101743227A CN 101743227 A CN101743227 A CN 101743227A CN 200880024742 A CN200880024742 A CN 200880024742A CN 200880024742 A CN200880024742 A CN 200880024742A CN 101743227 A CN101743227 A CN 101743227A
Authority
CN
China
Prior art keywords
histidine
methyl
carbonatoms
alkyl
hydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880024742A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101743227B (zh
Inventor
中泽良隆
满田贤二
大久保知广
濑口哲平
难波宏好
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN101743227A publication Critical patent/CN101743227A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101743227B publication Critical patent/CN101743227B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

提供一种作为镇痛药等药物有用的新型化合物。本发明提供具有优异的镇痛作用等的新型的组氨酸衍生物。本发明化合物在经口投与时显示出优异的血中移行性，作为药物、特别是用于治疗急性或慢性疼痛或神经性疼痛的镇痛药非常有用。

Description

新型组氨酸衍生物
技术领域
本发明涉及新型组氨酸衍生物和其药学上能接受的盐以及水合物、以及含有该化合物作为有效成分的药物。
背景技术
在组氨酸或甲基组氨酸上结合有β-丙氨酸的鹅肌肽(N-β-丙氨酰-1-甲基-L-组氨酸)和肌肽(β-丙氨酰-L-组氨酸)是在哺乳类、鸟类、爬行动物、两栖动物等的肌肉中大量存在的组氨酸衍生物，报道了它们具有各种药理作用。
例如，公开了鹅肌肽具有调节免疫作用(参照专利文献1)、抗应激作用(参照专利文献2)，另外还公开了鹅肌肽和肌肽具有抑制血压上升效果(参照专利文献3)、促进铁吸收作用(专利文献4参照)、提高学习能力的作用(参照专利文献5)、促进锌吸收作用(参照专利文献6)以及抗氧化/防老化/抗癌作用(参照专利文献7)等，但并未报道过镇痛作用。
专利文献1：日本特公平6-41411号公报
专利文献2：日本特开平9-20660号公报
专利文献3：日本特许第2939301号公报
专利文献4：日本特开平7-97323号公报
专利文献5：日本特开平9-20661号公报
专利文献6：国际公开WO01/091762号公报
专利文献7：日本特开2003-267992号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供作为药物、特别是优异的镇痛药而有用的新型化合物。
用于解决问题的方法
本发明人等深入研究了对各种疼痛显示出效果的化合物，结果发现，下述通式(I)的R5为氢的化合物(以下，记为“羧酸体”。)即组氨酸衍生物对于急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的疾病模型动物(pathological animal model)具有优异的镇痛作用。然而，这些羧酸体经口投与到动物中时向血中的移行性差，因而进行了更深入的研究，结果发现下述通式(I)所表示的本发明化合物相比于羧酸体，经口投与时向血中的移行性更优异。另外，本发明化合物在生物体内通过酯酶的作用被迅速代谢为其羧酸体，在血中检测到羧酸体。这样，下述通式(I)所表示的新型组氨酸衍生物作为羧酸体的前药显示出优异的经口投与时的血中移行性，因而作为在治疗呈现出急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的疾患中使用的镇痛药等药物非常有用。
发明的效果
本发明组氨酸衍生物是对急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的疾病模型动物显示出优异的镇痛作用的新型化合物，本发明化合物与其羧酸体相比，经口投与时向血中的移行性高，在血中以低毒性的羧酸体的形式存在。因此，本发明化合物作为在治疗呈现出急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的疾患中使用的镇痛药等药品非常有用。
附图说明
图1是调查将本发明化合物12及其羧酸体A经口投与到Chung模型大鼠时的抗异常性疼痛作用的结果的一例。
图2是调查将本发明化合物及其羧酸体经口投与到大鼠时的血中动力学(blood kinetics)的结果的一例。
具体实施方式
本发明涉及下述通式(I)所表示的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物、以及含有该化合物作为有效成分的镇痛药等药物。
Figure G2008800247420D00031
〔式中，R1表示氢、碳原子数1至6的烷基或任选由碳原子数1至4的烷基或者卤素取代的苄基；R2表示氢或碳原子数1至4的烷基；R3和R4各自相同或者不同，表示氢、碳原子数1至4的烷基、或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基以及氰基中的任意1种或者2种基团取代的苯基；R5表示碳原子数1至8的烷基、羧基-碳原子数1至4的烷基、碳原子数1至4的烷氧基-羰基-碳原子数1至4的烷基、1-(环己氧基羰氧基)乙基或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或者卤素取代的单苯基或二苯基-碳原子数1至4的烷基。〕
在前述通式(I)的取代基中，碳原子数1至6的烷基表示优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等直链状或支链状的烷基。碳原子数1至4的烷基表示优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链状或支链状的烷基。碳原子数1至6的烷氧基表示优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等直链状或支链状的烷氧基，碳原子数1至4的烷氧基表示优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等直链状或支链状的烷氧基。卤素表示氟、氯、溴、碘等。
R5中的苯基烷基可以被烷基、烷氧基或卤素取代，各取代基在苯基烷基的苯基部分进行取代。
本发明化合物中，优选的化合物如下所述。
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯[化合物1]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸乙基酯[化合物2]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯[化合物3]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸异戊基酯[化合物4]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基3，3-二甲基丁基酯[化合物5]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸丁基酯[化合物6]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸辛基酯[化合物7]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苄基酯[化合物8]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苄基酯[化合物9]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苄基酯[化合物10]
Nα-丙烯酰-Nπ甲基-L-组氨酸4-叔丁基苄基酯[化合物11]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物12]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲氧基苯乙基酯[化合物13]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苯乙基酯[化合物14]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苯乙基酯[化合物15]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苯乙基酯[化合物16]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯[化合物17]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯[化合物18]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸羧基甲基酯[化合物19]
Nα-3-苯基丙烯酰-Nπ-乙基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物20]
Nα-丙烯酰-Nπ-苄基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物21]
Nα-惕各酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物22]
Nα-巴豆酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物23]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯[化合物24]
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸-1，1-二甲基-2-苯乙基酯[化合物25]
盐酸Nα-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰]-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物26]
以下，示出本发明化合物的一般制法。上述通式(I)所表示的本发明化合物为烷基或氢在咪唑环的π-氮原子上的组氨酸衍生物，其可以通过以下记载的方法进行制造。另外，还有下述方法以外的方法制造的化合物，它们可以参考后述实施例进行制造。另外，下述示出本发明化合物组氨酸衍生物的L-体的制造方法的例子，其立体异构体即D-体也可以通过同样的路径进行合成。
<制造方法1>
[路线1]
路线1中的L表示羟基或卤素，作为卤素，优选使用溴、氯及碘。
L为羟基的情况下，使用等量或过量的Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(II)和醇(III)，在对反应为惰性的溶剂中，在催化量的N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)存在下，与水溶性碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)等缩合剂一起，在室温下反应通常1小时至3天，从而进行路线1的反应。作为溶剂，可列举出例如二氯甲烷等卤代烃系溶剂、四氢呋喃(THF)等醚系溶剂、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
在L为卤素的情况下，使用等量或过量的化合物(II)和烷基化剂(III)，在对反应为惰性的溶剂中，在碱存在下于室温使其反应通常1小时至24天，从而进行路线1的反应。作为溶剂，可列举出二氯甲烷等卤代烃系溶剂、THF等醚系溶剂、DMF或DMSO。作为碱，可列举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱。
<制造方法2>
Figure G2008800247420D00061
[路线2]
使用过量的化合物(IV)和4mol/L氯化氢-二噁烷溶液，在对反应为惰性的溶剂中，在室温下反应通常1小时至4小时，从而进行路线2的反应。作为溶剂，可列举出例如二氯甲烷等卤代烃系溶剂。
<制造方法3>
Figure G2008800247420D00071
[路线3]
使用等量或过量的化合物(V)和化合物(VI)，在X＝Cl的情况下，在水中或二氯甲烷中，过量的碱存在下，于0℃至室温下使其反应，从而获得化合物(VII)。在X＝OH的情况下，在二氯甲烷中，过量的碱存在下，使用等量或过量的WSC·HCl或DCC(二环己基碳二亚胺)，在室温下使其反应，从而可以获得化合物(VII)。作为碱，可列举出碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱、或三乙胺、吗啉等有机碱。在Y上结合有保护基的情况下，可以适当将其除去而获得化合物(VII)。
在前述通式(I)所表示的化合物存在其药学上能接受的盐时，包括它们的各种盐，可列举出例如，与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、醋酸、卤化醋酸、丙酸、乙醇酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、安息香酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸等酸的加成盐(acid additionsalt)、或与钠、钾等碱金属、钙、镁等碱土金属或者铝等金属的盐、或者与氨、有机胺等碱类的盐。这些盐可以通过公知的方法由游离的各化合物制造，或者能够相互转换。另外，在以顺-反异构体、光学异构体、构象异构体等立体异构体或者水合物等溶剂化物或金属络合物的状态存在的情况下，本发明还包括其任一立体异构体、溶剂化物及络合物。
本发明化合物可以与适当的药物用的载体或者稀释剂组合而制成药物，可以通过通常的任意方法进行制剂化，可以制成片剂、胶囊剂、粉末剂、液剂等经口剂，或皮下、肌肉内、直肠内、鼻腔内投与用的非经口剂。在为处方时，还可以以其药学上能接受的盐的形式使用本发明化合物，可以单独或者适当组合使用，另外，也可以与其他药物活性成分制成配合剂。
本发明化合物的期望的投与量根据投与对象、剂型、投与方法、投与期间等改变，为了获得所期望的效果，通常对成人可以1日1次或分数次经口投与本发明化合物0.5至1000mg。非经口投与(例如注射剂)的情况下，一日投与量优选前述各个投与量的3或10分之1的用量水平。
实施例
熔点用Yamato MP-21型熔点测定器测定，未进行修正。核磁共振谱(1H-NMR)用Bruker ARX-500型核磁共振装置测定，将TMS(δ＝0)用于内标物。旋光度用JASCO DP-140型旋光仪测定。硅胶柱层析使用氨基丙基结合型色谱仪用硅胶DM1020以及通常型正相色谱仪用硅胶BW-127ZH(均是富士シリシア化学(株))进行。薄层色谱仪使用Silica gel F254(Merck、No.5715)、用UV灯和5％钼磷酸-乙醇显色剂进行检测。试剂、溶剂类直接使用市售品。
实施例1.
Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐的制造。
在室温下向Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯(17.2g，61.0mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中滴加4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(152mL，610mmol HCl)。搅拌4小时后，减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣油状物，向其中加入二乙醚，获得题述化合物的结晶(15.5g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.36-3,38(m，2H)，3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，4.41-4.43(m，1H)，7.59(s，1H)，9.04(s，2H)，9.14(s，1H).
实施例2.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯[化合物1]的制造。
在0℃下向Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐(2.0g，7.8mmol)的水(25mL)溶液中加入碳酸氢钾(3.1g，31.2mmol)，直接搅拌15分钟。接着，在0℃下加入丙烯酰氯(1.1mL，13.7mmol)，直接搅拌1小时。减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，向其中加入二氯甲烷，除去不溶物。在少量的硅胶存在下，用无水硫酸钠干燥滤液后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得题述化合物的油状物(1.2g，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.96(dd，J＝8.8，15.5Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.4，15.5Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.63(s，3H)，4.58-4.63(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)，8.60(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例3.
Nπ-甲基-L-组氨酸乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸乙基酯(4.0g，13.5mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(33.6mL，135mmol HCl)以及二氯甲烷(80mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(3.6g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，3.34-3.36(m，2H)，3.85(s，3H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.39-4.41(m，1H)，7.59(s，1H)，8.96(s，2H)，9.13(s，1H).
实施例4.
Nα-丙烯酰-Nπ--甲基-L-组氨酸乙基酯[化合物2]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸乙基酯二盐酸盐(3.6g，13.3mmol)、碳酸氢钾(5.3g，53.2mmol)、丙烯酰氯(1.9mL，23.3mmol)及水(60mL)，与Nα-丙烯酰基-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(2.2g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，2.96(dd，J＝8.5，15.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝5.9，15.4Hz，1H)，3.54(s，3H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，4.57-4.60(m，1H)，5.63(dd，J＝1.9，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝1.9，17.1Hz，1H)，6.29(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.49(s，1H)，8.60(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例5.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯的制造。
在0℃下向Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(3.0g，11.1mmol)及新戊醇(1.1g，12.3mmol)的二氯甲烷(70mL)悬浮液中加入WSC·HCl(2.3g，12.3mmol)及DMAP(0.12g，1.0mmol)。在室温下搅拌20小时后，水洗反应混合物，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(3.1g，83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(s，9H)，1.36(s，9H)，2.89-2.92(m，1H)，2.95-2.98(m，1H)，3.54(s，3H)，3.74(s，2H)，4.20-4.21(m，1H)，6.65(s，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例6.
Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯(3.1g，9.2mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(23mL，91.9mmol HCl)以及二氯甲烷(70mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(2.5g，87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90(s，9H)，3.37(dd，J＝6.8，15.8Hz，1H)，3.39(dd，J＝7.4，15.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.83-3.89(m，2H)，4.47-4.49(m，1H)，7.62(s，1H)，9.08(s，2H)，9.18(s，1H).
实施例7.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯[化合物3]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯二盐酸盐(2.5g，8.0mmol)、碳酸氢钾(3.2g，32.2mmol)、丙烯酰氯(1.2mL，14.1mmol)及水(30mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(1.1g，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(s，9H)，2.98(dd，J＝8.9，15.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.6，15.5Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.70-3.77(m，2H)，4.59-4.63(m，1H)，5.62(dd，J＝1.4，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝1.4，17.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.49(s，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例8.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸异戊基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(3.0g，11.1mmol)、异戊醇(1.1g，12.0mmol)、WSC·HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)以及二氯甲烷(42mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的油状物(3.0g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(d，J＝5.7Hz，6H)，1.36(s，9H)，1.41-1.45(m，2H)，1.60-1.65(m，1H)，2.86-2.89(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.53(s，3H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，4.15-4.19(m，1H)，6.64(s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例9.
Nπ-甲基-L-组氨酸异戊基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸异戊基酯(2.8g，8.2mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(21mL，82.0mmol HCl)以及二氯甲烷(50mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(2.2g，83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(d，J＝5.7Hz，6H)，1.46-1.50(m，2H)，1.58-1.64(m，1H)，3.31-3.37(m，2H)，3.71(s，3H)，4.19(t，J＝6.7Hz，2H)，4.39-4.42(m，1H)，7.59(s，1H)，9.14(s，1H).
实施例10.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸异戊基酯[化合物4]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸异戊基酯二盐酸盐(2.8g，8.2mmol)、碳酸氢钾(2.6g，25.6mmol)、丙烯酰氯(0.9mL，11.2mmol)及水(30mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.23g，12％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.84-0.86(m，6H)，1.40-1.44(m，2H)，1.56-1.62(m，1H)，2.96(dd，J＝8.6，15.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝5.9，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.05-4.08(m，2H)，4.54-4.59(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.09(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)，8.59(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例11.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸3，3-二甲基丁基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(3.0g，11.1mmol)、3，3-二甲基丁基醇(1.3g，12.3mmol)、WSC·HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)以及二氯甲烷(70mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的结晶(2.0g，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.90(s，9H)，1.35(s，9H)，1.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(dd，J＝8.6，15.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝5.5，15.2Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，4.14-4.18(m，1H)，6.64(s，1H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例12.
Nπ-甲基-L-组氨酸3，3-二甲基丁基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸3，3-二甲基丁基酯(2.0g，5.7mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(14mL，56.6mmol HCl)以及二氯甲烷(40mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(1.8g，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(s，9H)，1.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.34-3.37(m，2H)，3.85(s，3H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，4.37-4.79(m，1H)，7.60(s，1H)，9.00(s，2H)，9.15(s，1H).
实施例13.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸3，3-二甲基丁基酯[化合物5]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸3，3-二甲基丁基酯二盐酸盐(1.8g，5.4mmol)、碳酸氢钾(2.2g，21.4mmol)、丙烯酰氯(0.8mL，9.4mmol)及水(20mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(1.0g，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(s，9H)，1.46(t，J＝7.3Hz，2H)，2.95(dd，J＝8.8，15.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝5.8，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.07-4.10(m，2H)，4.55-4.58(m，1H)，5.62(dd，J＝1.9，10.2Hz，1H)，6.09(dd，J＝1.9，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.33(s，1H)，7.49(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例14.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸丁基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(2.0g，7.4mmol)、正丁醇(0.8g，8.8mmol)、WSC·HCl(1.6g，8.8mmol)、DMAP(0.08g，0.72mmol)以及二氯甲烷(28mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的油状物(2.3g，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28-1.34(m，2H)，1.36(s，9H)，1.48-1.53(m，2H)，2.88(dd，J＝9.5，15.4Hz，1H)，2.96(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，4.16-4.18(m，1H)，6.64(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例15.
Nπ-甲基-L-组氨酸丁基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸丁基酯(2.0g，6.1mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(15mL，60.5mmol HCl)以及二氯甲烷(30mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(1.1g，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29-1.33(m，2H)，1.54-1.59(m，2H)，3.34-3.36(m，2H)，3.85(s，3H)，3.97(s，2H)，4.17(t，J＝6.5Hz，2H)，4.41-4.43(m，1H)，7.59(s，1H)，8.96(s，2H)，9.13(s，1H).
实施例16.
由Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸丁基酯[化合物6]的制造。
Nπ-甲基-L-组氨酸丁基酯二盐酸盐(1.1g，3.6mmol)、碳酸氢钾(1.4g，14.5mmol)、丙烯酰氯(0.5mL，6.3mmol)及水(20mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.63g，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.26-1.30(m，2H)，1.52-1.49(m，2H)，2.97(dd，J＝8.5，15.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.9，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.02-4.05(m，2H)，4.56-4.58(m，1H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H).
实施例17.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸辛基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(3.0g，11.1mmol)、正辛醇(1.9mL，12.3mmol)、WSC·HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)以及二氯甲烷(70mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的油状物(3.3g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，1.25-1.31(m，10H)，1.36(s，9H)，1.50-1.51(m，2H)，2.88(dd，J＝9.6，15.4Hz，1H)，2.96(dd，J＝5.3，15.4Hz，1H)，3.53(s，3H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，4.14-4.19(m，1H)，6.64(s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例18.
Nπ-甲基-L-组氨酸辛基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸辛基酯(3.3g，8.5mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(21mL，85.4mmol HCl)以及二氯甲烷(60mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(2.7g，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85-0.86(m，3H)，1.24-1.26(m，10H)，1.56-1.57(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)，3.85(s，3H)，4.14-4.17(m，2H)，4.40-4.42(m，1H)，7.59(s，1H)，9.00(s，2H)，9.15(s，1H).
实施例19.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸辛基酯[化合物7]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸辛基酯二盐酸盐(2.6g，7.3mmol)、碳酸氢钾(2.9g，29.4mmol)、丙烯酰氯(1.0mL，12.8mmol)及水(30mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.4g，16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80(t，J＝6.5Hz，3H)，1.20-1.22(m，10H)，1.50-1.52(m，2H)，2.98(dd，J＝8.7，15.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.8，15.5Hz，1H)，3.56(s，3H)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，4.64-4.67(m，1H)，5.59(dd，J＝1.9，9.9Hz，1H)，6.10-6.23(m，2H)，6.65(s，1H)，7.45(s，1H).
实施例20.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸苄基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(1.0g，3.7mmol)、苄醇(0.4mL，4.4mmol)、WSC·HCl(0.8g，4.4mmol)、DMAP(0.04g，0.36mmol)以及二氯甲烷(14mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的结晶(1.3g，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.93(dd，J＝9.7，15.3Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.3，15.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，4.24-4.28(m，1H)，5.11(dd，J＝12.7，18.7Hz，2H)，6.66(s，1H)，7.31-7.38(m，5H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例21.
Nπ-甲基-L-组氨酸苄基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸苄基酯(2.0g，5.4mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(14mL，54.3mmol HCl)以及二氯甲烷(30mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(1.8g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.38-3.40(m，2H)，3.81(s，3H)，4.49-4.51(m，1H)，5.25(s，2H)，6.45-6.55(br，2H)，7.36-7.41(m，5H)，7.56(s，1H)，9.08(s，2H)，9.11(s，1H).
实施例22.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苄基酯[化合物8]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸苄基酯二盐酸盐(1.8g，5.4mmol)、碳酸氢钾(2.2g，21.7mmol)、丙烯酰氯(0.8mL，9.5mmol)及水(30mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.8g，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.7，15.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，4.65-4.67(m，1H)，5.08-5.16(m，2H)，5.64(dd，J＝1.9，10.2Hz，1H)，6.11(dd，J＝1.9，17.1Hz，1H)，6.29(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.31-7.38(m，5H)，7.49(s，1H)，8.66(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例23.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苄基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(4.0g，14.9mmol)、4-甲基苄基醇(2.0g，16.5mmol)、WSC·HCl(3.2g，16.5mmol)、DMAP(0.16g，1.4mmol)以及二氯甲烷(50mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的结晶(5.0g，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33(s，9H)，2.28(s，3H)，2.89(dd，J＝9.8，15.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝5.2，15.2Hz，1H)，3.50(s，3H)，4.20-4.24(m，1H)，5.02-5.08(m，2H)，6.64(s，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H).
实施例24.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苄基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苄基酯(4.1g，11.0mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(28mL，110mmol HCl)以及二氯甲烷(70mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(3.8g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.32(s，3H)，3.35-3.37(m，2H)，3.80(s，3H)，4.46-4.48(m，1H)，5.20(s，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53(s，1H)，9.02(s，2H)，9.10(s，1H).
实施例25.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苄基酯[化合物9]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苄基酯二盐酸盐(3.8g，11.0mmol)、碳酸氢钾(4.4g，44.0mmol)、丙烯酰氯(1.6mL，19.2mmol)及水(35mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.8g，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，2.98(dd，J＝8.8，15.4Hz，1H)，3.06(dd，J＝5.5，15.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，4.62-4.65(m，1H)，5.03-5.10(m，2H)，5.63(d，J＝10.1Hz，1H)，6.12(d，J＝17.1Hz，1H)，6.21(dd，J＝10.1，17.1Hz，1H)，6.62(s，1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.48(s，1H)，8.67(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例26.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苄基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(3.0g，11.1mmol)、4-氯苄基醇(1.7g，11.9mmol)、WSC·HCl(2.3g，11.9mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)以及二氯甲烷(42mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的结晶(3.7g，84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(s，9H)，2.92(dd，J＝9.7，15.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝5.4，15.3Hz，1H)，3.52(s，3H)，4.23-4.27(m，1H)，5.07-5.14(m，2H)，6.65(s，1H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.48(s，1H).
实施例27.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苄基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苄基酯(5.8g，14.8mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(37mL，148mmol HCl)以及二氯甲烷(90mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(5.4g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.37-3.39(m，2H)，3.82(s，3H)，4.49-4.51(m，1H)，5.24(s，2H)，7.44-7.48(m，4H)，7.58(s，1H)，9.06(s，2H)，9.11(s，1H).
实施例28.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苄基酯[化合物10]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苄基酯二盐酸盐(5.0g，13.6mmol)、碳酸氢钾(5.4g，54.4mmol)、丙烯酰氯(1.9mL，23.9mmol)及水(70mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(1.0g，21％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(dd，J＝8.7，15.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝5.8，15.4Hz，1H)，3.52(s，3H)，4.63-4.65(m，1H)，5.07-5.15(m，2H)，5.64(dd，J＝1.7，10.2Hz，1H)，6.11(dd，J＝1.7，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.66(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例29.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苄基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(3.0g，11.1mmol)、4-叔丁基苄基醇(2.1mL，12.3mmol)、WSC·HCl(2.3g，12.3mmol)、DMAP(0.12g，1.0mmol)以及二氯甲烷(70mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的油状物(4.3g，94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(s，9H)，1.34(s，9H)，2.88-2.93(m，1H)，2.98-3.01(m，1H)，3.51(s，3H)，4.22-4.23(m，1H)，5.03-5.10(m，2H)，6.65(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(s，1H).
实施例30.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苄基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苄基酯(4.3g，10.4mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(26mL，104mmolHCl)以及二氯甲烷(70mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(3.1g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(s，9H)，3.37-3.39(m，2H)，4.47-4.49(m，1H)，5.21(s，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(s，1H)，9.06(s，2H)，9.12(s，1H).
实施例31.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苄基酯[化合物11]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苄基酯二盐酸盐(3.1g，8.0mmol)、碳酸氢钾(3.2g，32.0mmol)、丙烯酰氯(1.1mL，13.9mmol)及水(40mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.4g，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.27(s，9H)，2.98-3.00(m，1H)，3.05-3.08(m，1H)，3.51(s，3H)，4.63-4.65(m，1H)，5.02-5.11(m，2H)，5.64(dd，J＝1.8，10.2Hz，1H)，6.11(dd，J＝1.8，17.2Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.63(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例32.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯的制造。
在0℃下向Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(10.0g，37.1mmol)及苯乙醇(5.0g，40.8mmol)的二氯甲烷(150mL)悬浮液中，加入WSC·HCl(7.8g，40.8mmol)及DMAP(0.40g，3.3mmol)。在室温下搅拌20小时后，加入水，用醋酸乙酯萃取，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝25∶1)纯化，获得题述化合物的结晶(10.9g，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.83-2.88(m，4H)，3.49(s，3H)，4.15-4.18(m，1H)，4.21-4.27(m，2H)，6.61(s，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.48(s，1H).
实施例33.
Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(34mL，相当于氯化氢134mmol)滴加到Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯(5.0g，13.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。搅拌4小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得题述化合物的油状物(4.7g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.92(t，J＝6.9Hz，2H)，3.27-3.29(m，2H)，3.80(s，3H)，4.37-4.42(m，3H)，7.22-7.33(m，5H)，7.47(s，1H)，8.95(br，3H)，9.09(s，1H).
实施例34.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物12]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐(2.5g，7.2mmol)、碳酸氢钾(2.9g，28.9mmol)、丙烯酰氯(1.0mL，12.6mmol)及水(30mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的结晶(1.0g，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84-2.95(m，4H)，3.49(s，3H)，4.23-4.27(m，2H)，4.55-4.57(m，1H)，5.64(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.01(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)，7.48(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例35.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲氧基苯乙基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(4.0g，14.9mmol)、4-甲氧基苯乙基醇(2.5g，16.4mmol)、WSC·HCl(3.1g，16.4mmol)、DMAP(0.16g，1.3mmol)以及二氯甲烷(90mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的非晶质固体(5.4g，90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.77-2.80(m，2H)，2.81-2.91(m，2H)，3.51(s，3H)，3.72(s，3H)，4.15-4.22(m，3H)，6.62(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(s，1H).
实施例36.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲氧基苯乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲氧基苯乙基酯(5.2g，12.9mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(32mL，129mmol HCl)以及二氯甲烷(100mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(4.8g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.84-2.87(m，2H)，3.29-3.31(m，2H)，3.73(s，3H)，3.81(s，3H)，4.30-4.40(m，3H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.98(s，1H)，9.12(s，1H).
实施例37.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲氧基苯乙基酯[化合物13]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲氧基苯乙基酯二盐酸盐(4.6g，12.2mmol)、碳酸氢钾(4.9g，48.8mmol)、丙烯酰氯(1.7mL，21.4mmol)及水(50mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(1.0g，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.76-2.78(m，2H)，2.89-2.95(m，2H)，3.49(s，3H)，3.70(s，3H)，4.17-4.20(m，2H)，4.54-4.55(m，1H)，5.61-5.64(m，1H)，6.07-6.11(m，1H)，6.24-6.29(m，1H)，6.57(s，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(s，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例38.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苯乙基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(4.0g，14.9mmol)、4-甲基苯乙基醇(2.3mL，16.4mmol)、WSC·HCl(3.1g，16.4mmol)、DMAP(0.16g，1.3mmol)以及二氯甲烷(90mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的非晶质固体(4.3g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)，2.26(s，3H)，2.78-2.87(m，4H)，3.50(s，3H)，4.16-4.23(m，3H)，6.61(s，1H)，7.09-7.13(m，4H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H).
实施例39.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苯乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苯乙基酯(4.3g，11.1mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(28mL，111mmolHCl)以及二氯甲烷(70mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(3.9g，98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(s，3H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27-3.32(m，2H)，3.81(s，1H)，4.32-4.40(m，3H)，7.12-7.16(m，4H)，7.48(s，1H)，9.03(s，2H)，9.14(s，1H).
实施例40.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苯乙基酯[化合物14]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-甲基苯乙基酯二盐酸盐(3.9g，10.8mmol)、碳酸氢钾(4.3g，43.2mmol)、丙烯酰氯(1.5mL，18.9mmol)及水(50mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.3g，8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.26(s，3H)，2.80(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89(dd，J＝8.8，15.5，1H)，2.97(dd，J＝5.6，15.5Hz，1H)，3.50(s，3H)，4.20-4.23(m，2H)，4.53-4.56(m，1H)，5.64(dd，J＝1.7，10.2，1H)，6.10(dd，J＝1.7，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.08-7.12(m，4H)，7.49(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例41.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苯乙基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(4.0g，14.9mmol)、4-氯苯乙基醇(2.6g，16.4mmol)、WSC·HCl(3.1g，16.4mmol)、DMAP(0.16g，1.3mmol)以及二氯甲烷(90mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的非晶质固体(6.0g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(s，9H)，2.79-2.89(m，4H)，3.50(s，3H)，4.10-4.26(m，3H)，6.61(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(s，1H).
实施例42.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苯乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苯乙基酯(5.8g，14.2mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(36mL，142mmol HCl)以及二氯甲烷(100mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(5.0g，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.91-2.94(m，2H)，3.28-3.30(m，2H)，3.81(s，3H)，4.35-4.40(m，3H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(s，1H)，8.95(s，1H)，9.10(s，1H).
实施例43.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苯乙基酯[化合物15]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-氯苯乙基酯二盐酸盐(4.8g，12.6mmol)、碳酸氢钾(5.0g，50.4mmol)、丙烯酰氯(1.8mL，22.1mmol)及水(50mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.4g，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83-2.98(m，4H)，3.50(s，3H)，4.23-4.26(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，5.63-5.65(m，1H)，6.08-6.12(m，1H)，6.24-6.29(m，1H)，6.58(s，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.58(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例44.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苯乙基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(6.0g，22.3mmol)、4-叔丁基苯乙基醇(4.5mL，24.5mmol)、WSC·HCl(4.7g，24.5mmol)、DMAP(0.25g，2.0mmol)以及二氯甲烷(120mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸新戊基酯同样地获得题述化合物的油状物(9.5g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(s，9H)，1.35(s，9H)，2.79-2.87(m，4H)，3.50(s，3H)，4.17-4.25(m，3H)，6.61(s，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.34(m，3H)，7.48(s，1H).
实施例45.
Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苯乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苯乙基酯(9.5g，22.1mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(55mL，221mmol HCl)以及二氯甲烷(140mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的非晶质固体(7.3g，82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(s，9H)，2.88(d，J＝7.1Hz，2H)，3.29-3.33(m，2H)，3.81(s，3H)，4.33-4.40(m，3H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(s，1H)，9.13(s，1H).
实施例46.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苯乙基酯[化合物16]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸4-叔丁基苯乙基酯二盐酸盐(7.3g，18.1mmol)、碳酸氢钾(7.3g，72.6mmol)、丙烯酰氯(2.6mL，31.8mmol)及水(80mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.6g，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25(s，9H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.90-2.96(m，2H)，4.20-4.24(m，2H)，4.55-4.57(m，1H)，5.64(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，17.0Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.59(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例47.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯的制造。
在0℃下将Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(2.0g，7.4mmol)的DMF(20mL)溶液滴加到碳酸钾(2.1g，14.9mmol)的DMF(20mL)悬浮液中，在室温下搅拌0.5小时。在0℃下滴加1-氯乙基环己基碳酸酯(1.8g，8.9mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应混合物注入冰水中，用醋酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(1.7g，53％)。
MS(EI)m/z：440(M+).1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32-1.44(m，15H)，1.62-1.64(m，2H)，1.81-1.83(m，2H)，2.89-2.94(m，2H)，3.31(s，3H)，3.52-3.53(m，3H)，4.21-4.23(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，6.62-6.66(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.48-7.49(m，1H).
实施例48.
Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯(1.7g，4.0mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(10mL，40.0mmol HCl)以及二氯甲烷(25mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的油状物(1.1g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22-1.50(m，6H)，1.63-1.65(m，2H)，1.83-1.85(m，2H)，3.32-3.39(m，5H)，3.84-3.86(m，3H)，4.48-4.52(m，1H)，4.55-4.60(m，1H)，6.71-6.74(m，1H)，7.56-7.59(m，1H)，9.01-9.12(m，3H).
实施例49.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯[化合物17]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯二盐酸盐(1.1g，2.6mmol)、碳酸氢钾(1.1g，10.6mmol)、丙烯酰氯(0.37mL，4.6mmol)及水(20mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(0.3g，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31-1.45(m，6H)，1.63-1.65(m，2H)，1.81-1.83(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，3.32(s，3H)，3.52-3.54(m，3H)，4.55-4.61(m，2H)，5.62-5.65(m，1H)，6.08-6.12(m，1H)，6.24-6.27(m，1H)，6.61-6.66(m，2H)，7.49-7.50(m，1H)，8.63-8.66(m，1H).
实施例50.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(4.0g，14.9mmol)、氯代醋酸乙酯(1.9mL，17.8mmol)、碳酸钾(4.3g，31.3mmol)及DMF(50mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸1-(环己氧基羰氧基)乙基酯同样地获得题述化合物的油状物(4.8g，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35(s，9H)，2.88-2.93(m，1H)，3.03-3.06(m，1H)，3.55(s，3H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，4.30-4.32(m，1H)，4.68-4.76(m，2H)，6.69(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50(s，1H).
实施例51.
Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯(4.8g，13.6mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(34mL，136mmol HCl)以及二氯甲烷(80mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(3.0g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，3.39-3.40(m，2H)，3.87(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.58-4.60(m，1H)，4.84-4.92(m，2H)，7.62(s，1H)，9.07(s，2H)，9.14(s，1H).
实施例52.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯[化合物18]的制造。
由Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯二盐酸盐(2.9g，8.8mmol)、碳酸氢钾(3.5g，35.4mmol)、丙烯酰氯(1.2mL，15.5mmol)及水(40mL)，与Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(1.0g，36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，2.97(dd，J＝9.5，15.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.9Hz，15.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.72-4.75(m，3H)，5.64(dd，J＝2.1，10.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.1，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J＝10.0，17.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.50(s，1H)，8.67(d，J＝8.1Hz，1H).
实施例53.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸羧基甲基酯[化合物19]的制造。
在室温下将1mol/L氢氧化钠水溶液(3.4mL，3.4mmol)滴加到Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸乙氧基羰基甲基酯(0.7g，2.3mmol)的乙醇(25mL)溶液中，直接搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，向其中加入水，使用聚苯乙烯结合型对甲苯磺酸珠调节到中性后，滤去珠。将滤液冷冻干燥，获得题述化合物的结晶(0.3g，64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.89(dd，J＝8.1，15.6Hz，1H)，3.06(dd，J＝4.7，15.6Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.78(s，2H)，4.41-4.42(m，1H)，5.56(d，J＝10.2Hz，1H)，6.05(d，J＝17.0Hz，1H)，6.34(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.49(s，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例54.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-乙基-L-组氨酸苯乙基酯的制造。
在0℃下向Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-乙基-L-组氨酸(9.8g，34.6mmol)及苯乙醇(4.6g，38.1mmol)的二氯甲烷(200mL)悬浮液中加入WSC·HCl(7.3g，38.1mmol)及DMAP(0.38g，3.1mmol)。在室温下搅拌20小时后，水洗反应混合物，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝80∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(12.8g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，9H)，2.82-2.87(m，4H)，3.85(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23-4.27(m，3H)，6.60(s，1H)，7.22-7.35(m，6H)，7.55(s，1H).
实施例55.
Nπ-乙基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(86mL，相当于氯化氢343mmol)滴加到Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-乙基-L-组氨酸苯乙基酯(12.8g，34.3mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。搅拌4小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得题述化合物的油状物(11.1g，90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28-3.32(m，2H)，4.17(q，J＝7.3Hz，2H)，4.37-4.39(m，3H)，7.23-7.31(m，5H)，7.51(s，1H)，8.90-9.00(br，2H)，9.17(s，1H).
实施例56.
Nα-3-苯基丙烯酰-Nπ-乙基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物20]的制造。
在0℃下将三乙胺(12.0mL，86.4mmol)滴加到Nπ-乙基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐(7.8g，21.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，搅拌15分钟。进一步在0℃下滴加肉桂酰氯(4.3g，26.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，在室温下搅拌24小时。水洗反应溶液后，用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝60∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(5.1g，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93-2.97(m，2H)，3.87(q，J＝7.3Hz，2H)，4.27-4.29(m，2H)，4.61-4.63(m，1H)，6.63(s，1H)，6.69(d，J＝15.8Hz，1H)，7.19-7.27(m，5H)，7.38-7.47(m，4H)，7.57-5.58(m，3H)，8.61(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例57.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-苄基-L-组氨酸苯乙基酯的制造。
在0℃下将WSC·HCl(4.8g，25.0mmol)及DMAP(0.30g，2.1mmol)加入到Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-苄基-L-组氨酸(8.0g，23.0mmol)及苯乙醇(3.1g，25.0mmol)的二氯甲烷(150mL)悬浮液中。在室温下搅拌20小时后，加入水，用醋酸乙酯萃取，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝25∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(8.5g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)，2.73-2.84(m，4H)，4.08-4.11(m，2H)，4.18-4.25(m，1H)，5.15(s，2H)，6.70(s，1H)，6.72-7.35(m，10H)，7.66(s，1H).
实施例58.
Nπ-苄基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(45mL，相当于氯化氢178mmol)滴加到Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-苄基-L-组氨酸苯乙基酯(8.0g，17.8mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。搅拌4小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得题述化合物的油状物(7.6g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.88(t，J＝6.7Hz，2H)，3.10-3.26(m，2H)，4.22(t，J＝6.7Hz，1H)，4.31-4.37(m，2H)，5.56(s，2H)，7.20-7.42(m，10H)，7.57(s，1H)，9.01(br，NH)，9.31(s，1H).
实施例59.
Nα-丙烯酰-Nπ-苄基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物21]的制造。
在0℃下将三乙胺(9.3mL，66.4mmol)滴加到Nπ-苄基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐(7.0g，16.6mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，搅拌15分钟。进一步在0℃下滴加丙烯酰氯(2.4ml，29.1mmol)，在室温下搅拌24小时。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(1.3g，19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.76-2.86(m，4H)，4.20-4.25(m，2H)，4.44-4.46(m，1H)，5.14and 5.17(ABq，J＝16.1Hz，2H)，5.63(dd，J＝2.0，10.2Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.0，17.1Hz，1H)，6.26(dd，J＝10.2，17.1Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.06-7.36(m，10H)，7.67(s，1H)，8.5δ(d，J＝7.8Hz，1H).
实施例60.
Nα-惕各酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物22]的制造。
在冰冷却下将碳酸氢钾(5.4g，53.6mmol)加入到Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐(4.6g，13.4mmol)的水溶液中，接着滴加惕各酰氯(2.6ml，23.5mmol)，直接搅拌45分钟。反应后，用醋酸乙酯萃取后，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝18∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(2.2g，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.73(m，6H)，2.85(t，J＝6.7Hz，2H)，2.95(d，J＝7.4Hz，2H)，3.50(s，3H)，4.21-4.27(m，2H)，4.46(dt，J＝7.7，7.4Hz，1H)，6.29-6.31(m，1H)，6.60(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)，7.47(s，1H)，8.09(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例61.
Nα-巴豆酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物23]的制造。
在冰冷却下将三乙胺(18.7ml，134mmol)加入到Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐(9.3g，26.8mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中，进一步加入巴豆酸(2.8g，32.2mmol)。接着，滴加DCC(6.6g，32.2mmol)的二氯甲烷(24ml)溶液。在室温下搅拌24小时后，减压蒸馏除去一半溶剂，加入丙酮，放在冷库静置一晚。滤去三乙胺盐酸盐和二环己基脲(Dicyclohexylurea，DCurea)，减压下蒸馏除去滤液的溶剂。用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣油状物质，获得题述化合物的油状物(1.3g，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.78-1.80(m，3H)，2.84-2.96(m，4H)，3.49(s，3H)，4.22-4.27(m，2H)，4.51-4.56(m，1H)，5.94-5.97(m，1H)，6.58(s，1H)，6.60-6.67(m，1H)，7.20-7.30(m，5H)，7.47(s，1H)，8.34(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例62.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯的制造。
在0℃下将WSC·HCl(15.7g，81.7mmol)及DMAP(0.75g，6.1mmol)加入到Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(18.3g，68.1mmol)及二苯基甲醇(15.1g，81.7mmol)的二氯甲烷(300mL)悬浮液中。在室温下搅拌24小时后，水洗反应混合物，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝60∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(26.3g，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)，2.91-2.96(m，1H)，3.03-3.07(m，1H)，3.50(s，3H)，4.33-4.35(m，1H)，6.64(s，1H)，6.80(s，1H)，7.26-7.51(m，12H).
实施例63.
Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯二盐酸盐的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(151mL，603mmol HCl)滴加到Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯(26.7g，60.4mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。搅拌2小时后，滤取析出的结晶，获得题述化合物(19.0g，77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.31-3.43(s，2H)，3.77(s，3H)，4.62-4.64(m，1H)，6.91(s，1H)，7.30-7.56(m，11H)，9.02-9.04(br，4H).
实施例64.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯[化合物24]的制造。
在0℃下将三乙胺(2.7mL，19.6mmol)加入到Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯二盐酸盐(2.0g，4.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，直接搅拌15分钟。接着，在0℃下加入丙烯酰氯(0.48mL，5.9mmol)，在室温下搅拌1小时。水洗反应混合物，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，获得题述化合物的非晶质固体(0.32g，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.97-3.01(m，1H)，3.10-3.14(m，1H)，3.50(s，3H)，4.74-4.78(m，1H)，5.65(dd，J＝1.7，10.3Hz，1H)，6.12(dd，J＝1.7，17.1Hz，1H)，6.29(dd，J＝10.3，17.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.79(s，1H)，7.27-7.46(m，11H)，8.68(d，J＝8.0Hz，1H).
实施例65.
Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸-1，1-二甲基-2-苯乙基酯的制造
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸(7.0g，26.0mmol)、2-甲基-1-苯基-2-丙醇(4.4mL，28.6mmol)、WSC·HCl(5.5g，28.6mmol)、DMAP(0.3g，2.3mmol)以及二氯甲烷(150mL)，与Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯同样地获得题述化合物的油状物(3.9g，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33-1.36(m，15H)，2.82-2.84(m，1H)，2.87-2.88(m，1H)，2.95(d，J＝13.3Hz，1H)，3.02(d，J＝13.3Hz，1H)，3.51(s，3H)，4.05-4.10(m，1H)，6.60(s，1H)，7.20-7.30(m，6H)，7.47(s，1H).
实施例66.
Nπ-甲基-L-组氨酸-1，1-二甲基-2-苯乙基酯二盐酸盐的制造。
由Nα-叔丁氧基羰基-Nπ-甲基-L-组氨酸-1，1-二甲基-2-苯乙基酯(3.9g，9.7mmol)、4mol/L氯化氢-二噁烷溶液(24mL，97.4mmol HCl)以及二氯甲烷(80mL)，与Nπ-甲基-L-组氨酸二苯基甲基酯二盐酸盐同样地获得题述化合物的结晶(2.7g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(s，6H)，3.04(s，2H)，3.20-3.25(m，1H)，3.30-3.34(m，1H)，3.82(s，3H)，4.26-4.28(m，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.47(s，1H)，8.80-9.00(br，2H)，9.11(s，1H).
实施例67.
Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸-1，1-二甲基-2-苯乙基酯[化合物25]的制造。
在0℃下将碳酸氢钾(2.9g，28.8mmol)加入到Nπ-甲基-L-组氨酸-1，1-二甲基-2-苯乙基酯二盐酸盐(2.7g，7.2mmol)的水(40mL)溶液中，直接搅拌15分钟。接着，在0℃下加入丙烯酰氯(1.0mL，12.6mmol)，直接搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，向其中加入二氯甲烷，除去不溶物。在少量硅胶存在下，用无水硫酸钠干燥滤液后，在减压下蒸馏除去溶剂，获得题述化合物的油状物(0.5g，20％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33(s，3H)，1.38(s，3H)，2.86-2.99(m，4H)，3.52(s，3H)，4.48-4.53(m，1H)，5.63(dd，J＝1.8，10.2Hz，1H)，6.11(dd，J 1.8，17.0Hz，1H)，6.32(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.18-7.28(m，5H)，7.48(s，1H)，8.55(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例68.
2-甲氧基甲氧基安息香醛的制造。
在0℃下将2-羟基安息香醛(30.0g，0.25mol)的DMF(100mL)溶液滴加到叔丁氧基钾(30.0g，0.27mol)的DMF(200mL)溶液中后，在室温下搅拌1小时。加入DMF(200mL)后，在0℃下滴加氯甲基甲基醚(21mL，0.27mol)的DMF(100mL)溶液后，在室温下搅拌20小时。将反应混合物注入冰水中，用二乙醚萃取。依次用10％氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，获得题述化合物的油状物(32.6g，80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.47(s，3H)，5.39(s，2H)，7.14-7.17(m，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，10.44(s，1H).
实施例69.
2-甲氧基甲氧基肉桂酸的制造。
向2-甲氧基甲氧基安息香醛(15.0g，90.3mmol)的吡啶(80mL)溶液中加入丙二酸(18.8g，181mmol)及哌啶(1.0mL，9.0mmol)，加热回流6小时。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，向其中加入水，用稀盐酸调节为酸性。滤取所析出的结晶后，水洗，获得题述化合物(16.5g，88％)。
Mp.133-134℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.41(s，3H)，5.32(s，2H)，6.54(d，J＝16.2Hz，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝16.2Hz，1H)，12.38(s，1H).
实施例70.
Nα-[3-(2-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酰]-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯的制造。
在0℃下将2-甲氧基甲氧基肉桂酸(3.6g，17.3mmol)、三乙胺(4.4mL，31.7mmol)及WSC·HCl(3.3g，17.3mmol)加入到Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯二盐酸盐(5.0g，14.4mmol)的二氯甲烷(150mL)悬浮液中，在室温下搅拌6小时。水洗反应混合物后，用无水硫酸钠干燥有机层。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣油状物，对其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，获得题述化合物的油状物(6.2g，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.86-2.89(m，2H)，2.96-3.00(m，2H)，3.41(s，3H)，3.53(s，3H)，4.26-4.30(m，2H)，4.64-4.66(m，1H)，5.30(s，1H)，6.64(s，1H)，6.75(d，J＝16.0Hz，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.17-7.35(m，7H)，7.51(s，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.77(d，J＝16.0Hz，1H)，8.65(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例71.
盐酸Nα-[3-(2-羟基苯基)丙烯酰]-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯[化合物26]的制造。
在室温下将4mol/L氯化氢-二噁烷(10mL，相当于HCl 40mmol)滴加到Nα-[3-(2-甲氧基甲氧基苯基)丙烯酰]-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯(6.2g，13.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中后，直接搅拌22小时。在减压下蒸馏除去溶剂而获得残渣，向其中加入二乙醚，滤取所析出的结晶，获得题述化合物(5.3g，94％)。
Mp.64-65℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.90(t，J＝6.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.5，15.8Hz，1H)，3.17(d，J＝5.1，15.8Hz，1H)，3.78(s，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，4.72-4.76(m，1H)，6.73(d，J＝15.9Hz，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.26-7.27(m，4H)，7.39-7.43(m，2H)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H)，8.78(d，J＝7.9Hz，1H)，9.05(s，1H)，10.26(s，1H).
实施例72.镇痛效力试验(1)
镇痛效力试验中使用SART应激负荷小鼠这样的呈现慢性痛觉过敏状态的疾病模型动物。SART(Specific Alternation ofRhythm in Temperature)应激即反复寒冷应激的负荷基于喜多等的方法(日药理志、第71卷、第195-210页、1975年)进行。使用饲养用恒温槽，将ddY系雄性小鼠的饲养环境温度从上午10点到下午5时，每隔1小时在4℃与24℃间交替改变，接着从下午5点到次日上午10点维持在4℃，使其自由摄取水和饲料，饲养5天，负荷反复寒冷应激后，供于实验。被测物质的投与前及投与30分钟后，通过改良的Randall-Selitto方法(尾压法：日药理志、第72卷、第573-584页、1976年)测定痛觉阈值。即，使用将压力元件变为用于小鼠尾部的Randall-Selitto式镇痛效果测定装置，以16g/秒的速度对小鼠尾根部向尖端侧的1.5cm的部位施加压力刺激，测定显示出逃避或发声反应的加压重量(g)，将其作为痛觉阈值。在正常对照组中为125～135g左右的痛觉阈值，在负荷SART应激的SART对照组中在80～85g左右的加压重量(痛觉阈值)下显示出疼痛反应，SART应激负荷小鼠变得痛觉过敏。算出用被测物质投与组的痛觉阈值除以SART对照组的痛觉阈值的值(镇痛系数)，确认被测物质的镇痛效果。即，被测物质完全没有效果的情况下的值为1.0，伴随着效果变强，镇痛系数的值逐渐增加为1.1、1.2、1.3。两组间的差异显著性通过对痛觉阈值进行统计处理而求出，镇痛系数用痛觉阈值的平均值算出。
使用4周龄的ddY雄性系小鼠(1组10只)作为实验动物，将本发明化合物的羧酸体作为被测物质，向每一只小鼠侧脑室内投与25ng投与量的被测物质，测定其镇痛效力。将上述试验结果的一例(镇痛系数的平均值)示于表1。对本发明化合物的羧酸体(羧酸体A是在生物体内由本发明化合物1～19代谢而生成的羧酸体，羧酸体B是在生物体内由本发明化合物23代谢而生成的羧酸体，羧酸体C是在生物体内由本发明化合物20代谢而生成的羧酸体。)，使用显示出慢性痛觉过敏的疾病模型动物即SART应激负荷小鼠进行镇痛效力试验，结果显示出优异的镇痛效果。另外，痛觉阈值的差异显著性检验使用邓尼特(Dunnett)多重比较检验，表中的被测物质的结果在任一情况下，与SART应激负荷小鼠对照组相比，都确认到在P＜0.05下差异具有显著性。
[表1]
  被测物质   镇痛系数
  羧酸体A   1.33
  羧酸体B   1.23
  羧酸体C   1.14
羧酸体A：Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸
羧酸体B：Nα-巴豆酰-Nπ-甲基-L-组氨酸
羧酸体C：Nα-3-苯基丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸
进一步，将羧酸体A投与(100μg/kg)到小鼠的腹腔内时，相对于SART对照组的痛觉阈值79.0g，被测物质投与组中为97.8g(镇痛系数1.24)，确认到具有显著的痛觉过敏改善作用。另外，在用小鼠进行经口投与的情况下，将经口投与30分钟后作为峰值，在3mg/kg和10mg/kg显示出显著的镇痛作用，由作用峰值时的改善率求出的ED50值为2.7mg/kg。相对于此，将鹅肌肽、肌肽作为被测物质，通过上述的侧脑室内投与进行镇痛试验，未确认到显著的镇痛作用。
实施例73.镇痛效力试验(2)
使用神经性疼痛模型即Chung模型大鼠，进行镇痛效力试验。使用9周龄的Wistar系雄性大鼠作为实验动物，基于Kim和Chung的方法(Pain、第50卷、第355-363页、1992年)制作模型大鼠。即，在戊巴比妥(40mg/kg，腹腔内投与)的麻醉下，将大鼠L5脊髓神经露出，用5-0丝线牢固地将L5背根神经节末梢侧结扎。将动物放入底为金属网的透明丙烯酸笼子中，使用弗雷氏测痛丝(von Frey filament)(North Coast Medical Inc.制)，根据Chaplan等(J.Neurosci.Method、第53卷、第55-63页、1994年)及Lee等(J.Neurophysiol.、第81卷、第2226-2233页、1999年)的方法，通过上-下(up-down)法算出50％反应阈值，实施异常性疼痛的测定。50％反应阈值在脊髓神经损伤前测定2次，阈值为基准外的动物不进行脊髓神经损伤手术。在脊髓神经损伤14、17、28天后测定50％反应阈值，将显示出稳定的阈值降低的同时在28天后显示出1g以上不足4g的阈值的动物用于试验。这些实验动物以神经损伤28天后的50％反应阈值为标准，以1组7只而构成组，并使得各组的平均值大体上均匀。
将本发明化合物的羧酸体作为被测物质进行单次腹腔内投与，另外，同样地向神经损伤对照组投与0.5％CMC-Na/生理食盐液，投与被测物质30分钟后进行异常性疼痛的测定，算出50％反应阈值。另外，差异显著性检验方面，比较神经损伤前后时使用相对应的t检验，神经损伤对照组与被测物质投与组的组间比较使用邓尼特多重检验比较，任一情况下在P＜0.05下差异都具有显著性。
实施上述镇痛效力试验，结果L5脊髓神经损伤前即正常时50％反应阈值的平均值为15.00g(n＝42)，在神经损伤后28天后，降低到2.46g(n＝42、编组前)，确认到在脊髓神经损伤前后显示出明显的机械刺激性异常性疼痛。基于此，将作为被测物质的羧酸体A进行单次腹腔内(100μg/kg)投与，进行使用Chung模型大鼠的镇痛效力试验，结果对于神经损伤对照组，50％反应阈值的平均值为溶剂投与前显示2.48g(n＝7、编组后)、溶剂投与30分钟后显示2.70g，投与前后没有发现有大的变化。相对于此，被测物质投与组的50％反应阈值显示9.60g。另外，同样地，将在生物体内由化合物21代谢而生成的羧酸体D(Nα-丙烯酰-Nπ-苄基-L-组氨酸)作为被测物质进行单次腹腔内(400μg/kg)投与的情况下，对于神经损伤对照组，50％反应阈值的平均值为溶剂投与前2.61g、溶剂投与30分钟后2.81g，相对于此，被测物质投与组的50％反应阈值显示7.32g。
在羧酸体A及D的任一被测物质投与组中，都发现与神经损伤对照组相比阈值显著上升，确认到本发明化合物的羧酸体的强抗异常性疼痛作用即对神经性疼痛的优异的镇痛作用。另外，在经口投与羧酸体A的情况下，对于Chung模型大鼠的机械刺激性异常性疼痛，将经口投与30分钟后作为峰值，在10mg/kg时显示出显著的抗异常性疼痛作用，由作用峰值时的改善率求出的ED50值为2.4mg/kg。
实施例74.镇痛效力试验(3)
与上述镇痛效力试验(2)同样地，将作为被测物质的本发明化合物12(3mg/kg、10mg/kg)及本发明化合物的羧酸体A(10mg/kg)单次经口投与到Chung模型大鼠中，对于被测物质投与组及神经损伤对照组分别进行投与0、15、30、60、120分钟后的异常性疼痛的测定，算出50％反应阈值。
将上述试验结果的一例示于图1。本发明化合物12及本发明化合物的羧酸体A与神经损伤对照组相比，投与后15、30、60分钟时显示出显著的抗异常性疼痛作用。另外，本发明化合物12在3mg/kg经口投与时显示出与其羧酸体A的10mg/kg投与同程度的抗异常性疼痛作用，在同样的10mg/kg的投与量时，本发明化合物12明显地显示出强的抗异常性疼痛作用。该结果如下述大鼠血中动力学试验的结果所示那样，与本发明化合物12比其羧酸体A经口投与时的血中移行性优异相关。
实施例75.镇痛效力试验(4)
将本发明化合物或其羧酸体经口投与到小鼠中，通过醋酸扭体法进行镇痛效力试验。预先饲养作为实验动物的4周龄的雄性ddY系小鼠后，使用1组10只。将本发明化合物或其羧酸体10mg/kg作为被测物质进行单次经口投与，另外，同样地在对照组中投与蒸馏水(注射用水)，投与被测物质25分钟后，以10mL/kg的量进行0.7％醋酸/生理食盐液的腹腔内投与，测量从此5分钟后到10分钟的扭体次数，按照下式算出对每个个体的抑制率。
抑制率(％)＝(对照组的平均扭体次数-每个个体的扭体次数)÷对照组的平均扭体次数×100
上述试验结果的一例示于表2。本发明化合物26及本发明化合物的羧酸体(羧酸体D为在生物体内由本发明化合物21代谢而生成的羧酸体，羧酸体E为在生物体内由本发明化合物22代谢而生成的羧酸体)进行利用醋酸扭体法的镇痛效力试验，结果显示出优异的镇痛效果。
[表2]
  被测物质   抑制率(％)
  化合物26   23.8
  羧酸体A   33.1
  羧酸体C   27.7
  羧酸体D   37.9
  羧酸体E   17.8
羧酸体A：Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸
羧酸体C：Nα-3-苯基丙烯酰-Nπ-乙基-L-组氨酸
羧酸体D：Nα-丙烯酰-Nπ-苄基-L-组氨酸
羧酸体E：Nα-甲基巴豆酰-Nπ-甲基-L-组氨酸
除了上述醋酸扭体法以外，对于大鼠的福尔马林疼痛试验的第二时相中的疼痛反应，也是羧酸体A在100mg/kg的经口投与时显示出显著的镇痛作用。另外，对于将一碘醋酸投与到大鼠的关节内而诱发的变形性关节病模型中的痛觉过敏，在羧酸体A的1mg/kg的经口投与时确认到显著的镇痛效果。
实施例76.大鼠血中动力学试验
将本发明化合物及其羧酸体A分别溶解到DMSO后，用水稀释调制为2mg/mL，使用导管将该试样溶液(1％DMSO溶液)单次经口投与(10mg/5mL/kg)到断食的7周龄Wistar系SPF雄性大鼠中。投与后0.25、0.5、1、2、4、8小时时，使用加有肝素的毛细管，从尾静脉采血约150μL后，离心分离该毛细管，取血浆。血浆试样在除蛋白后，稀释上清液，调制各测定试样液。对各测定试样液中的羧酸体A的浓度进行定量(确认没有在血中检测到本发明化合物的未变化体)，算出本发明化合物及其羧酸体A的Cmax(最高血浆中浓度)和AUC(血中浓度曲线下面积、0-8小时)。
上述试验结果的一例示于表3和图2。另外，对于表3的Cmax及AUC的值将实测值换算成在与羧酸体A等摩尔投与的情况来表示，以能够比较各化合物间的吸收特性。本发明化合物与羧酸体A相比，Cmax及AUC均显示出高值，确认到经口投与时向大鼠血中的移行性非常优异。
[表3]
  被测物质  Cmax(ng/mL)   AUC(ng·hr/mL)
  化合物1  1623.9   2027.6
  化合物2  2719.4   3468.0
  化合物3  2074.0   2373.9
  化合物4  2144.0   2641.8
  化合物5  2761.6   3264.2
  化合物6   2407.2   2774.6
  化合物9   2671.7   3750.7
  化合物10   2579.9   3747.0
  化合物11   2207.4   4234.6
  化合物12   3111.6   3971.6
  化合物13   3163.4   4058.3
  化合物15   2391.8   3620.6
  化合物16   2562.7   3601.8
  化合物17   2044.3   2704.9
  化合物24   1495.3   2614.2
  羧酸体A   372.5   1339.4
实施例77.猴血中动力学试验
用水稀释溶解或悬浮在盐酸溶液中的本发明化合物及其羧酸体A，调制成6mg/mL的试样溶液，使用一次性导管(disposablecatheter)及注射筒将该试样溶液单次经口投与(30mg/5mL/kg)到3～4岁龄的雄性食蟹猴中。在投与前、投与后0.25、0.5、1、2、4、8、24小时时，使用加有肝素钠的注射器从大腿静脉采血，进行离心分离，获得血浆。另外，对各被测物质在洗净期(washout period)每隔6天采血一次，总共实施3次采血。通过LC-MS对所采集的血浆试样中的羧酸体A的浓度进行定量，算出本发明化合物及其羧酸体A的Cmax(最高血浆中浓度)和AUC(血中浓度曲线下面积、0-∞小时)。
上述试验结果的一例示于表4。另外，对于表4的Cmax及AUC的值将实测值换算成在与羧酸体A等摩尔投与的情况来表示，以能够比较各化合物间的吸收特性。本发明化合物与羧酸体A相比，Cmax和AUC均显示出高值，与上述的大鼠的情况同样地确认到经口投与时向猴血中的移行性非常优异。
[表4]
  被测物质   Cmax(ng/mL)   AUC(ng·hr/mL)
  化合物12   4088.2   8099.0
  化合物24   779.2   5133.2
  羧酸体A   410.8   2356.9
实施例78.小鼠单次投与毒性试验
对于本发明化合物的羧酸体，使用小鼠进行利用腹腔内投与的单次投与毒性试验。4周龄的雄性ddY系小鼠以1组5只进行编组，并使各组的平均体重大致均匀，将羧酸体A作为被测物质，以250mg/kg、500mg/kg及1000mg/kg的用量进行腹腔内投与。
在该毒性试验中，任一投与量都是从刚刚投与后到14天后的观察期间未发现任何异常现象，也没有确认到死亡例。进而在14天的观察期间结束后，对剖检的全身器官及组织进行肉眼的观察，得到与对照组(生理食盐液投与组)同样的观察结果，未观察到任何异常现象。另外，体重的推移与对照组相比也没有确认到明显的差异。通过这些结果，确认到本发明化合物的羧酸体并没有因为小鼠腹腔内投与而导致毒性影响，其是低毒性的化合物。因此表明，在生物体内通过酯酶的作用迅速地代谢为羧酸体、在血中以低毒性的羧酸体形式存在的本发明化合物，也为低毒性的化合物。
产业上的可利用性
如上述的各种镇痛效果试验所示，本发明组氨酸衍生物的羧酸体对急性或慢性的疼痛、神经性疼痛的疾病模型动物显示出优异的镇痛作用。本发明化合物在生物体内通过酯酶的作用迅速地代谢为羧酸体，在血中以羧酸体形式存在，因而显示出具有与羧酸体同样的药理作用，还确认到实际上本发明化合物显示出比所对应的羧酸体更好的药理活性(抗异常性疼痛作用)(图1)。这样，本发明化合物具有非常优异的经口投与时的血中移行性，因而作为用于治疗各种急性或慢性疼痛疾病、非甾体性消炎镇痛药(NSAIDs)等一般镇痛药难以发挥疗效的反射性交感神经性营养不良、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病等神经性疼痛疾病的药品，非常有用。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.(补正后)下述通式(I)所表示的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，
Figure F70776128150127000C000011
式中，R1表示碳原子数1至6的烷基或任选由碳原子数1至4的烷基或者卤素取代的苄基；R2表示氢或碳原子数1至4的烷基；R3和R4各自相同或者不同，表示氢、碳原子数1至4的烷基、或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基以及氰基中的任意1种或者2种基团取代的苯基；R5表示碳原子数1至8的烷基、羧基-碳原子数1至4的烷基、碳原子数1至4的烷氧基-羰基-碳原子数1至4的烷基、1-(环己氧基羰氧基)乙基或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或者卤素取代的单苯基或二苯基-碳原子数1至4的烷基。
2.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为碳原子数1至8的烷基。
3.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为碳原子数2至8的烷基。
4.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为碳原子数5至8的烷基。
5.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的单苯基或二苯基-碳原子数1至4的烷基。
6.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为苯基乙基。
7.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的苯基甲基。
8.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的苯基乙基。
9.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为二苯基甲基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R1为碳原子数1至6的烷基。
11.根据权利要求10所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R3为氢。
12.根据权利要求11所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R4为氢。
13.根据权利要求11所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R4为碳原子数1至4的烷基。
14.根据权利要求11所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R4为苯基。
15.根据权利要求12至14任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R2为氢。
16.根据权利要求12至14任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R2为碳原子数1至4的烷基。
17.Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯或其药学上能接受的盐或者水合物。
18.(补正后)含有下述通式(I)所表示的组氨酸衍生物或其药学上能接受的盐或者水合物作为有效成分的药物，
Figure F70776128150127000C000031
式中，R1表示碳原子数1至6的烷基或任选由碳原子数1至4的烷基或者卤素取代的苄基；R2表示氢或碳原子数1至4的烷基；R3和R4各自相同或者不同，表示氢、碳原子数1至4的烷基、或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基以及氰基中的任意1种或者2种基团取代的苯基；R5表示碳原子数1至8的烷基、羧基-碳原子数1至4的烷基、碳原子数1至4的烷氧基-羰基-碳原子数1至4的烷基、1-(环己氧基羰氧基)乙基或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或者卤素取代的单苯基或二苯基-碳原子数1至4的烷基。
19.(补正后)根据权利要求18所述的药物，R5为任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的苯基乙基。
20.(追加)根据权利要求19所述的药物，其为Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯或其药学上能接受的盐或者水合物。
21.(追加)根据权利要求18至20任一项所述的药物，其为镇痛药。

Claims (19)

1.下述通式(I)所表示的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，
式中，R1表示氢、碳原子数1至6的烷基或任选由碳原子数1至4的烷基或者卤素取代的苄基；R2表示氢或碳原子数1至4的烷基；R3和R4各自相同或者不同，表示氢、碳原子数1至4的烷基、或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基以及氰基中的任意1种或者2种基团取代的苯基；R5表示碳原子数1至8的烷基、羧基-碳原子数1至4的烷基、碳原子数1至4的烷氧基-羰基-碳原子数1至4的烷基、1-(环己氧基羰氧基)乙基或任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或者卤素取代的单苯基或二苯基-碳原子数1至4的烷基。
2.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为碳原子数1至8的烷基。
3.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为碳原子数2至8的烷基。
4.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为碳原子数5至8的烷基。
5.根据权利要求1所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为任选由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的单苯基或二苯基-碳原子数1至4的烷基。
6.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为苯基乙基。
7.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的苯基甲基。
8.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为由碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至4的烷氧基或卤素取代的苯基乙基。
9.根据权利要求5所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R5为二苯基甲基。
10.根据权利要求1至9任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R1为碳原子数1至6的烷基。
11.根据权利要求10所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R3为氢。
12.根据权利要求11所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R4为氢。
13.根据权利要求11所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R4为碳原子数1至4的烷基。
14.根据权利要求11所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R4为苯基。
15.根据权利要求12至14任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R2为氢。
16.根据权利要求12至14任一项所述的组氨酸衍生物及其药学上能接受的盐和水合物，R2为碳原子数1至4的烷基。
17.Nα-丙烯酰-Nπ-甲基-L-组氨酸苯乙基酯或其药学上能接受的盐或者水合物。
18.含有权利要求1至权利要求17任一项所述的组氨酸衍生物或其药学上能接受的盐或者水合物作为有效成分的药物。
19.根据权利要求18所述的药物，其为镇痛药。
CN2008800247420A 2007-07-23 2008-07-18 组氨酸衍生物 Expired - Fee Related CN101743227B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP190928/2007 2007-07-23
JP2007190928 2007-07-23
JP328301/2007 2007-12-20
JP2007328301 2007-12-20
PCT/JP2008/063046 WO2009014097A1 (ja) 2007-07-23 2008-07-18 新規ヒスチジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101743227A true CN101743227A (zh) 2010-06-16
CN101743227B CN101743227B (zh) 2013-09-25

Family

ID=40281348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800247420A Expired - Fee Related CN101743227B (zh) 2007-07-23 2008-07-18 组氨酸衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8324261B2 (zh)
EP (1) EP2202227B1 (zh)
JP (1) JP5301441B2 (zh)
KR (1) KR101438012B1 (zh)
CN (1) CN101743227B (zh)
AU (1) AU2008278333B2 (zh)
CA (1) CA2692824A1 (zh)
TW (1) TWI424843B (zh)
WO (1) WO2009014097A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5597400B2 (ja) * 2009-01-20 2014-10-01 日本臓器製薬株式会社 ヒスチジン誘導体を含有する医薬
US9156825B2 (en) 2012-01-13 2015-10-13 The General Hospital Corporation Anesthetic compounds and related methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59216597A (ja) 1983-05-23 1984-12-06 Microbial Chem Res Found 新生理活性物質ヒスタジン
JPH0641411B2 (ja) 1988-03-28 1994-06-01 学校法人日本大学 免疫調節剤
JP2939301B2 (ja) 1990-05-07 1999-08-25 日本新薬株式会社 経口摂取組成物
JPH0797323A (ja) 1993-05-07 1995-04-11 Suntory Ltd 鉄吸収促進剤
JPH0920660A (ja) 1995-07-04 1997-01-21 Suntory Ltd 抗ストレス組成物
JPH0920661A (ja) 1995-07-04 1997-01-21 Suntory Ltd 学習能力向上組成物
JPH10298197A (ja) 1997-04-25 1998-11-10 Asahi Glass Co Ltd 置換ベンズアミド誘導体
EP1285660A4 (en) 2000-05-31 2003-07-09 Hamari Chemicals Ltd ZINC SUPPLEMENTARY COMPOSITIONS FOR ORAL ADMINISTRATION
JP2003267992A (ja) 2002-03-18 2003-09-25 Makoto Fujii 抗酸化剤、老化防止剤および／または抗ガン剤
TWI280136B (en) * 2003-05-30 2007-05-01 Lytone Enterprise Inc Composition containing dipeptide of histidine and alanine for reducing uric acid
JP4784725B2 (ja) * 2005-02-23 2011-10-05 東亞合成株式会社 メイラード反応阻害剤
AU2007208819B2 (en) 2006-01-24 2012-06-07 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Novel histidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN101743227B (zh) 2013-09-25
CA2692824A1 (en) 2009-01-29
EP2202227A1 (en) 2010-06-30
JP5301441B2 (ja) 2013-09-25
US20100152459A1 (en) 2010-06-17
JPWO2009014097A1 (ja) 2010-10-07
TW200913994A (en) 2009-04-01
WO2009014097A1 (ja) 2009-01-29
US8324261B2 (en) 2012-12-04
AU2008278333B2 (en) 2013-10-31
AU2008278333A1 (en) 2009-01-29
TWI424843B (zh) 2014-02-01
KR20100036270A (ko) 2010-04-07
EP2202227A4 (en) 2011-03-23
KR101438012B1 (ko) 2014-09-04
EP2202227B1 (en) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101769999B1 (ko) Ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도
CN103403004B (zh) 作为离子通道调节剂的吡咯并吡嗪-螺环哌啶酰胺
KR101831005B1 (ko) 테트라히드로카르볼린 유도체
CN104136442A (zh) 作为离子通道调节剂的吡喃-螺环哌啶酰胺类
KR101378821B1 (ko) 신규 히스티딘 유도체
CZ283680B6 (cs) Nové azaheterocyklylmethyl-chromany
ZA200510294B (en) Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors
JP2007077162A (ja) アミノシクロヘキシルエーテル化合物およびそれらの用途
CN104640542B (zh) 用于ep4介导的骨相关疾病和病症的二氟内酰胺组合物
EA004290B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА iGluR5 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ
CN101426768A (zh) 可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物
CN101743227B (zh) 组氨酸衍生物
WO1998000391A1 (fr) Derives de cyclopropylglycine et agoniste du recepteur du l-glutamate du type a regulation metabolique
CN105732659A (zh) 硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途
US7582797B2 (en) Derivatives of 4,4′-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonates) and compositions comprising the same
RU2716814C2 (ru) Новые производные азетидина, полезные в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии
CN105523957A (zh) 一锅法制备拉科酰胺的方法
CN102203077B (zh) 用于治疗疼痛的(吡咯烷-2-基)苯基衍生物
NO761942L (zh)
CN106146559B (zh) 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法
EP0564658B1 (en) 2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine and method for producing the same
WO2022145459A1 (ja) Ｎｒｆ２活性化化合物
RU2790175C2 (ru) Циклические ди-нуклеотидные соединения для лечения рака
JP5597400B2 (ja) ヒスチジン誘導体を含有する医薬
CN102180837B (zh) 塞克硝唑衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130925

Termination date: 20190718