KR20090048496A - 개선된 생체이용률을 갖는 아미노이소퀴놀린 트롬빈 저해제 - Google Patents

개선된 생체이용률을 갖는 아미노이소퀴놀린 트롬빈 저해제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐-알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 뿐만 아니라 트롬빈 매개 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아미노이소퀴놀린, 트롬빈 매개 질환

Description

개선된 생체이용률을 갖는 아미노이소퀴놀린 트롬빈 저해제{AN AMINOISOQUINOLINE THROMBIN INHIBITOR WITH IMPROVED BIOAVAILABILTY}
본 발명은 아미노이소퀴놀린기를 포함하는 트롬빈 저해제, 상기 저해제를 함유하는 약학 조성물 뿐만 아니라 트롬빈 매개 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 저해제의 용도에 관한 것이다.
문헌에 개시된 다수의 펩타이드 유사 트롬빈 저해제는 소위 P1-위치에 염기성기(group)를 함유한다(R. Pfau, "Structure-based design of thrombin inhibitors", Current Opinion in Drug Discovery & Development, 6, 437-450, 2003). 이러한 염기성 기의 예는 염기성 아미노산인, 아르기닌 및 리신 뿐만 아니라 구아니딘, 벤즈아미딘을 포함한다. 이들 화합물 중 염기성 부분은 항혈전 활성에 필수적인 것으로 여겨진다. 그러나 이러한 고 염기성 기는 일반적으로 생리 pH에서 양성자화되어 결과적으로 이러한 화합물들이 경구투여 후 위장관에서 저조하게 흡수되며 낮은 경구 생체이용률을 보인다.
일반적으로, 경구 투여될 수 있는 치료제들은 사용의 용이성 때문에 매우 바람직하고, 상업적인 가능성이 증가된다.
국제 특허 출원 WO 98/47876(악조 노벨 엔. 브이.)에는, 염기성기로서 아미노이소퀴놀린 부분을 갖는 트롬빈 저해제 부류를 개시하고 있으며, 이들 화합물들은 개선된 경상피(transepithelial) 전달 특성을 갖고 있다. 특히, 이 특허 출원은 화합물 N-(카르복시메틸)-D-페닐알라닐-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드(WO98/47876:실시예 77) 및 N-(카르복시메틸)-D-(4-메톡시페닐)알라닐-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드(WO98/47876:실시예 111as), 뿐만 아니라 이의 프로드러그 에스테르 유도체를 예시하고 있다.
보다 매우 사용가능한 트롬빈 저해제, 특히 경구 투여에 적합한 트롬빈 저해제를 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 경구 투여시, 좋은 생체이용률을 갖는, 신규한 화합물 N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 추가 양태에서, 경구 투여이후 N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드로부터 계내(또는 인시투(in situ)) 생성되는 선택적인 트롬빈 저해제이고, 본 발명의 n-프로필-프로드러그 유도체 합성의 중간체로서 사용되는, 화합물 N-(카르복시메틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1- 아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드는 구조 일반식 1A 로 나타내어진다:
Figure 112009013506075-PCT00001
본 발명에서는 n-프로필 에스테르 유도체 1A 를 경구투여시, WO 98/4876에 개시된 N-(카르복시메틸)-D-페닐알라닐-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드( 2A ) 및 N-(카르복시메틸)-D-(4-메톡시페닐)알라닐-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드( 3A )와 같이, 구조적으로 밀접히 연관된 아미노이소퀴놀린 트롬빈 저해제의 대응 n-프로필 에스테르 유도체의 생체이용률과 비교시, 매우 좋은 생체이용률을 가짐이 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명 1A 화합물의 경구 투여는, 순환시 생체내에서 즉시 생성되는 1A 의 유리산 유도체인 트롬빈 저해제 1B 의 현저하게 높은 혈장 농도를 유발한다. 대응 페닐알라닌 유도체 2A 또는 메톡시페닐알라닌 유도체 3A 와 비교시, 신규한 디페닐알라닌 유도체 1A 의 예기치 못하게 개선된 경구 활성은 상대적으로 적은 투여량의 경구 투여용 항혈전제제의 개발을 가능하게 한다.
Figure 112009013506075-PCT00002
Figure 112009013506075-PCT00003
일반사항:
LC-MS 데이타는 Applied Biosystems사의 API 150EX 질량 분석기로 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker사의 DPX 400 또는 DRX 400 분광기로 기록하였다.
실시예 1(반응식 I):
N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드( 1A )
A :N-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸]-β-페닐-D-페닐알라닌( a )
디옥산/물(1:1(v/v),100ml)중의 D-디페닐알라닌, H-D-Dpa-OH,(20.0g, 82.9mmol) 및 탄산칼륨의 교반된 혼합물(17.2g, 125mmol)에, tert-부틸 브로모아세테이트(12.2ml, 83.0mmol)를 가하였다. 밤새 교반한 후, 물(100ml)을 가하고, 0.5M의 시트르산 용액으로 pH 5.5로 조정하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물 이후 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여, 10.4g의 표제 화합물 a 를 수득하였다.
Figure 112009013506075-PCT00004
B :(S)-2-[[[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]아미노]카르보닐]-1-피롤리딘 카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 하이드로클로라이드( b )
무수물 N,N-디메틸포름아미드(100ml)중의 N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤린, Boc-Pro-OH의 교반된 용액(6.73g, 31.25mmol)에 아르곤 분위기하에서, 미세하게 분 쇄된 1-아미노-6-아미노메틸이소퀴놀린 하이드로클로라이드(10.0g, 40.63mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(16.17g, 125.00mmol)을 가하였다. 15분간 슬러리를 실온에서 교반한 후에, 5분여에 걸쳐, 2-(1H-벤즈트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(17.67g, 46.88mmol)을 조금씩 가하여, 최종적으로 현탁된 1-아미노-6-아미노-메틸이소퀴놀린 하이드로클로라이드의 완전 용해액을 얻었다. 반응 혼합물을 추가 90분동안 아르곤 분위기하의 실온에서 교반한 후, (S)-2-[[[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]아미노]카르보닐]-1-피롤리딘 카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 하이드로클로라이드( b )의 노란색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하여 회수하고, 여액이 무색이 될 때까지 디클로로메탄(300ml)으로 세척한 후, 진공하에서 건조하여 표제 화합물 7.8g(56%)을 수득하였다(94% 순도, HPLC-Luna C18(2) 46x30mm로 측정, 농도구배 이동상 아세토니트릴:물, 5-100%/4분, 일정한 0.1% 트리플루오로아세트산). 진공하에 증발시켜 디메틸포름아미드와 초과량의 디이소프로필에틸 아민을 제거하고, 500ml의 디클로로메탄을 가함으로써, 여과물로부터 추가 생성물을 분리하였다. 얻은 침전물을 여과로 제거하고, 디클로로메탄(300ml)으로 세척하고, 진공하에서 건조하여 4.6g(33%)을 수득하였다(91% 순도, HPLC-Luna C18(2) 46x30mm로 측정, 농도구배 아세토니트릴:물, 5-100%/4분, 일정한 0.1% 트리플루오로아세트산).
C :N-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸]-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드( c )
디클로로메탄(20ml)중 (S)-2-[[[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]아미노]카르보 닐]-1-피롤리딘 카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 하이드로클로라이드의 현탁액 b (4.14 g, 9.34mmol)에 트리플루오로아세트산(8ml)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 용매와 초과량의 트리플루오로아세트산을 진공내에서 제거하였다. 이후 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(41ml)와 2-(tert-부톡시카르보닐메틸-아미노)-3,3-디페닐-프로피온산(Boc-D-Dpa-OH)(3.30g, 9.3mmol)에 용해시키고, 2-(1H-벤즈트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(5.31g, 13.9mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(9.75ml, 56mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 침전물이 형성될 때까지, 물을 가하였다. 습윤 침전물을 여과로 회수한 후, 에틸 아세테이트에 녹이고(taken up), 건조(MgSO4), 여과하고, 건조한 상태까지 증발시킴으로써, 조(crude) 생성물(7.2g)을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(0-10%)의 농도구배형으로 용출)로 정제하여 검(gum)으로써, 표제 화합물 c 4.6g을 수득하였다.
D :N-(카르복시메틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드( 1B )
디클로로메탄(25ml)중 N-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸]-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드 c (4.6g, 7.1mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4.6ml)을 가하였다. 밤새 방치하고, 용액을 건조한 상태로 증발시키고 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 과량의 염산을 가하였다. 생성물을 무수 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시키고, 이후 여과하여 회수하고, 진공하에서 건조하여 2.8g을 수득하였다. 모액으로부터 침전시켜 추가로 0.8g을 얻었다.
1H NMRδ(CD3OD) 1.32(m,1H), 1.83(m,3H), 2.86(m,1H), 3.53(m,1H), 3.68 (dd, 2H;J = 17.1Hz), 3.80(d, 2H;J = 17.1Hz)(4.15(m,1H), 4.52(d,1H;J = 16.6Hz), 4.59(d,1H;J = 11.5Hz), 4.69(d,1H;J = 16.1Hz), 5.3(d,1H;11.5Hz), 7.2-7.6(m,10H), 7.66(d,2H;J = 7.5Hz), 7.72(dd, 1H;J = 1.5, 8.0Hz), 7.89(s,1H), 8.38(d,1H;J = 9Hz); MS m/z 552.2(M+H)+
E :N-(2-프로폭시-2-옥소에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 디하이드로클로라이드( 1A )
n-프로판올(5ml) 중 N-(카르복시메틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 하이드클로라이드( 1B ;300 mg, 0.5mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(0.4ml)를 적가하였다. 3일간 교반한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 5%의 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 이후 소량의 메탄올에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1M 염산으로 침전시킴으로써 염산 염으로 전환시켰다. 추가의 무수물 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 얻은 침전물을 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 185g을 수득하였다.
1H NMRδ(CD3OD) 0.85(t,3H;J = 7.5Hz), 1.33(m,1H), 1.57(sext,2H;J = 7Hz), 1.83(m,3H), 2.88(m,1H), 3.51(m,1H), 3.73(d,1H;J = 17.6Hz), 3.84(d,1H;J = 17.6Hz), 4.07(m,2H), 4.16(dd,1H;J = 5.0, 8.0Hz), 4.53(d,1H;J = 16.6Hz), 4.56(d,1H,;J = 13.6Hz), 4.70(d,1H;J = 16.6Hz), 5.20(d,1H;J = 11 Hz), 7.23-7.44(m,7H), 7.50(t,2H;J = 7.5Hz), 7.56(d,1H;J = 7.0Hz), 7.65(d,2H;J = 7.5Hz), 7.72(dd,1H;J = 1.5, 8.0Hz), 7.90(s,1H), 8.39(d,1H;J = 8.5Hz); MS m/z 594.4 (M+H)+
전술된 것과 반응식 I에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여, 대응 유도체를 D-페닐알라닌 대신에 D-디페닐알라닌 또는 O-메틸-D-티로신으로부터 출발하여 제조하였다. 화합물 2B 및 3B 를 분리하고, 트리플루오로아세테이트 염으로서 후속 테스트를 위해 사용하였다.
실시예 2
2B :N-(카르복시메틸)-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009013506075-PCT00005
2A :N-(2-프로폭시-2-옥소에틸)-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드
Figure 112009013506075-PCT00006
실시예 3
3B: N-(카르복시메틸)-O-메틸-D-티로시닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009013506075-PCT00007
3A :N-(2-프로폭시-2-옥소에틸)-O-메틸-D-티로시닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드
Figure 112009013506075-PCT00008
실시예 4: 트롬빈 활성 분석
37℃에서, 다양한 농도의 인간 α-트롬빈의 시험 화합물을 전-배양하여 트롬빈 저해 활성을 측정하였다. 10분 후, 발색 기질 H-D-Phe-파이프콜리닐-Arg-p-니트로아닐리드(S-2238)를 혼합물에 가하고, 다음 8분에 걸쳐 흡광도의 변화를 측정하였다. 1A 및 1B 는 모두 각각 13.0nM 및 12.6nM의 IC50값을 갖는, 농도 의존적인 인간 α-트롬빈의 효과적인 저해제이다(둘 다 n=5임; 도 1). S-2238의 농도가 또한 다양한 추가 실험에서, [S]/V 대 [S]의 플롯은 사용된 S-2238의 각 농도에 대하여 평행하는데, 이는 경쟁적인 억제 특성을 나타낸다. 이들 데이타의 Hanes-Woolf 분석은 1B 의 경우 0.9nM의 Ki 결정상수(n=5) 및 1A 의 경우 1.0nM의 Ki 결정상수(n=3)를 제공하였다. 화합물 2 및 3 의 활성 파라미터의 비교는 표 1에 개시하였다.
[표 1] 트롬빈 저해 활성 파라미터
Figure 112009013506075-PCT00009
실시예 5
래트에서의 화합물 1A, 2A 및 3A 의 생체이용률 측정
동물
숫컷의 위스타 올라 래트(~250g). 음식물과 물은 연구동안 자유롭게 이용하도록 함.
외과적 처치
정맥내의 약물속도론 연구를 위해, 아이소플루란 마취하에, 오른쪽 경정맥내로 카테터(Portex polythene - ID 0.58mm, OD 0.96mm, SF 의학용 실리콘 관으로 만든 팁을 갖음, SFM1-1350)을 삽입하였다. 목 뒤에서, 관을 외부로 빼내고, 헤파린 처리한 식염수(100IU/ml)로 충전하고, 마개를 하였다. 동물은 투약 전 최소 48시간의 회복기를 가졌다.
화합물 투여
화합물 1A, 2A 및 3A 를 경구 투여하였다(PO). 화합물 1B, 2B 및 3B 는 정맥투여하였다(IV). 매트릭스 디자인 프로토콜(시점당 3 샘플)에 따라 3분 내지 24시간의 시점에서 일련의 (혈장에 대한) 혈액 샘플은 측정맥으로부터 얻어졌다(마지막 샘플은 심장천자로 얻음). 분석시까지 혈장 샘플은 -20℃에서 보관하였다.
혈장 샘플 분석
LC-MS법을 이용하여 적절한 유기산 트롬빈 유도체 1B , 2B 및 3B 에 대한 혈장 샘플을 분석하였다. 평균 혈장 농도-시간 프로파일로부터 Cmax(최대 혈장 농도) 및 AUC 값을 결정하였다.
실험
하기의 세팅으로 실험을 수행하였다:
- 5mg/kg 베이스로 5마리 래트에게 식염수 중의 화합물 1B 를 정맥주사투여(IV)하였다(1ml/kg로 5mg/ml용액을 투여).
- 10mg/kg 베이스로 4마리 래트에게 식염수 중의 화합물 1B 를 경구투여(PO)하였다(5ml/kg로 2mg/ml용액을 투여).
- 10mg/kg 베이스로 5마리 래트에게 5%물고펜(mulgofen)/95%식염수 중의 화합물 1A 를 경구투여하였다(5ml/kg로 2mg/ml용액을 투여).
- 2mg/kg 베이스로 4마리 래트에게 식염수 중의 화합물 2B 를 정맥주사투여하였다(1mg/kg로 2mg/kg을 투여).
- 10mg/kg 베이스로 4마리 래트에게 식염수 중의 화합물 2A 를 경구투여하였다(5ml/kg로 2mg/ml용액을 투여).
- 2mg/kg 베이스로 4마리 래트에게 식염수 중의 화합물 3B 를 정맥주사투여하였다(1ml/kg로 2mg/ml용액을 투여).
- 10mg/kg 베이스로 4마리 래트에게 식염수 중의 화합물 3A 를 경구투여하였 다(5ml/kg로 2mg/ml용액을 투여).
결과
WinNonlin Professional 3.1과 4.1를 이용하여 비컴파트먼트 약물속도론 분석을 수행하였다. 얻어진 약물속도론 파라미터를 표 2에 나타내었다.
대응되는 페닐알라닌( 2A )과 p-메톡시페닐알라닌( 3A ) 트롬빈 저해제의 생체이용률과 비교할 때, 디페닐알라닌 유도체 N-(카르복시메틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀릴)메틸]-L-프롤린아미드 하이드로클로라이드( 1B )의 n-프로필에스테르 유도체( 1A )의 경우, AUC(IV)/AUC(PO)x100%로 나타내어지는 생체이용률에 있어서 매우 높음(58%)을 확인하였다.
[표 2] 약물속도론 파라미터
Figure 112009013506075-PCT00010

Claims (6)

  1. N-(2-옥소-2-프로폭시에틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 디하이드로클로라이드 염인 화합물.
  3. 제1항의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 치료용인 화합물.
  5. 트롬빈 매개 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
  6. N-(카르복시메틸)-β-페닐-D-페닐알라닐-N-[(1-아미노-6-이소퀴놀리닐)메틸]-L-프롤린아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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