TW202146366A - 8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法。其亦係關於一種蒽醌衍生物之製造方法，其包含根據此類方法製造8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之步驟。

Description

8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法
本發明係關於有機化學之合成領域。更特定言之，本發明提供一種用於製造特定蒽醌衍生物，即8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之改良方法。
蒽醌及其衍生物已研發數十年且鑒於其不同應用而仍受關注。舉例而言，蒽醌為許多染料之建構嵌段。其亦可用於漂白紙張製造之紙漿、過氧化氫之生產中。蒽醌衍生物亦用作藥物，諸如緩瀉劑、抗瘧疾藥及癌症治療中之抗腫瘤藥。其他生態棲位為蒽醌及其衍生物用作種子上之驅鳥劑，衛星氣囊中之氣體產生劑及用作電池組中之材料。
三種主要方法用於生產蒽醌。最古老的一種方法依賴於苯於鄰苯二甲酸酐上之傅克加成(Friedel Crafts addition)，使用兩莫耳當量之液體氯化鋁，隨後在115-140℃下使用3體積之硫酸進行第二次閉環。已研發其他方法，且需要在氣相(350℃，使用固體氧化釩催化劑)中使用蒽之氧化反應，或在另一釩催化劑之存在下將萘氧化成萘醌(在385℃下在氣相中進行反應)，隨後與丁二烯進行狄爾斯阿爾德反應(Diels Alder reaction)且用空氣氧化。然而，此類方法需要使用石油或煤焦油衍生之化合物，用污染方法萃取且在高溫下大量使用有毒化學物質作為活化劑進行反應。
使蒽醌官能化之方法通常係基於蒽醌核心之氯化、磺化及硝化。其中，蒽醌硝化為最常用之方法。其需要蒽醌與由硝酸及硫酸構成之硝化混合物在作為溶劑的至少5體積之20%發煙硫酸中反應。反應在100℃下進行且產生單硝化、二硝化及三硝化化合物之複雜混合物。舉例而言，產生1,8-二硝基蒽醌得到在若干結晶步驟以除去1,5-二硝基蒽醌雜質之後分離的28%之所需化合物。儘管長期使用此等方法，但當其以工業規模實施時仍存在一些問題或缺點。實際上，大量的濃硫酸係藉由反應產生且必須消除。此外，複雜的異構體分離通常會導致獲得具有可接受之純度水準的蒽醌衍生物之生產成本大幅增加。
在蒽醌衍生物中，8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸呈現尤其受關注，此係因為其在蒽醌核心上具有兩個官能基，更特定言之，在蒽醌核心之位置8處之羥基及位置1處之羧基。
Golden等人(J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 3080)已揭示由蒽作為起始材料第一次合成8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之方法。此類合成需要實施7個化學步驟。更特定言之，首先將蒽(自石油煤焦油或石腦油餾份提取)在氣相中氧化以產生蒽醌，接著將其在濃發煙硫酸中用硝酸及硫酸硝化。接著將二-硝基蒽醌之混合物熱過濾且再結晶使其分離28%之1,8-二硝基蒽醌。在熔融二硝基蒽醌之混合物中添加2.3體積之二氯蒽醌且在氣相氯氣流動穿過混合物之情況下進行氯化以得到含有83%之二氯蒽醌的最終液體。藉由氰化銅之作用及所得銅鹽與硝酸之水解來將後一化合物轉化成其氯-氰基衍生物，且氰基-蒽醌立即轉化成其羧酸衍生物，經由轉化成羧酸鉀且用36% HCl再酸化將其進行純化。最後一個步驟由以下組成：在回流水中，用含氫氧化鉀之25體積之鹼性水溶液水解氯原子兩天，得到標題化合物。然而，Golden等人之方法具有若干缺點，諸如使用化石來源之碳源釋放CO2 以提供蒽，源自石油或煤焦油之重餾分，使用極具腐蝕性的反應物(硝酸，氫氧化氯鉀)及溶劑(發煙硫酸，硫酸)，且在高溫下實施大部分反應。另外，主要問題在於難以在蒽醌核心之位置1及8處選擇性地1,8-官能化蒽醌。
因此，仍需要為合成8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸提供改良及對環境友好的方法，其亦更容易實施且危險較小。
在此上下文中，已研發出使用微生物提供官能化之蒽醌衍生物的生物學方法。更特定言之，據報導使用宿主細胞及其基因序列合成具有下式的經取代蒽醌3,8-二羥基-1-甲基-2-蒽醌-羧酸(亦稱為DMAC)及其去羧類似物3,8-二羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮(亦稱為蘆薈皂草苷II (Aloesaponarin II))之能力：
Figure 02_image003
(DMAC)，及
Figure 02_image005
(蘆薈皂草苷II)。
此類生物學方法使用大量低能量工業醱酵自糖或其他生物質來源的碳源獲得大量蘆薈皂草苷II及DMAC。
由蘆薈皂草苷II化學合成8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸主要由以下組成：移除在蒽醌核心之位置3處之羥基且由更具反應性之羧基置換蒽醌核心之位置1處之甲基，藉此獲得大量官能性取代基。然而，此類合成至今仍未經探索。
在此上下文中，本發明人已研發且提供一種具有良好產率的以蘆薈皂草苷II為起始物質大量製造8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之新穎方法(method/process)。此類對環境友好的方法係基於在溫和條件下使用易於處理及非腐蝕性化合物之兩種主要催化反應。
如本文所定義之本發明係關於一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法，其包含以下步驟： a)使蘆薈皂草苷II在鈀催化之氫化下反應； b)使在步驟a)獲得之混合物在光催化之氧化下反應；及 c)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
本發明之一較佳實施例係關於一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法，其包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯及三乙胺在乙腈中接觸來形成反應混合物，將該反應混合物攪拌至回流持續約16小時； a1)藉由將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀、三乙胺及甲酸在甲醇中混合來形成反應混合物，該反應混合物在約50℃下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
本發明之另一較佳實施例係關於一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法，其包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐及鹼，較佳三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； a1)藉由將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀、三乙胺及甲酸在二甲亞碸中混合來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
本發明之另一較佳實施例係關於一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法，其包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐及鹼，較佳三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； a1)藉由在氫氣氛圍下，較佳使用氫氣鼓泡，將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀在二甲亞碸中混合來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
在一特定實施例中，蘆薈皂草苷II係獲自重組宿主細胞，較佳重組微生物宿主細胞。
本發明之另一目的為一種蒽醌衍生物之製造方法，其包含製造如本文所定義之8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之步驟。
本發明提供一種具有良好產率(總產率約10%)的使用溫和條件以蘆薈皂草苷II為起始物質製造8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之簡單及對環境友好的兩步方法。
8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸(CAS登記號38366-35-7)具有下式：
Figure 02_image001
， 且亦稱為8-羥基蒽醌-1-羧酸或9,10-二氫-8-羥基-9,10-二側氧-蒽羧酸。8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸亦在本文中稱為化合物#6。
本發明係關於一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法，其包含以下步驟： a)使蘆薈皂草苷II在鈀催化之氫化下反應； b)使在步驟a)獲得之混合物在光催化之氧化下反應；及 c)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
如本文所使用術語「約」係熟習此項技術者咸理解且可根據使用該術語之上下文而有某些程度的變化。若熟習此項技術者根據上下文仍不清楚此術語之一些用法，則「約」意謂特定術語加或減30%、20%，較佳加或減10%。
方法之第一步驟a)對應於蘆薈皂草苷II (IUPAC名稱：3,8-二羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮)之鈀催化之氫化，以獲得8-羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮。因此，步驟a)可以移除蒽醌核心之位置3之羥基。更特定言之，將蘆薈皂草苷II添加於具有催化量的鈀之極性溶劑中，以執行鈀催化之氫化。
在一特定實施例中，步驟a)包含藉由在極性溶劑中添加蘆薈皂草苷II、乙酸鈀、三乙胺及甲酸來形成反應混合物。溶劑可選自當前用於執行鈀催化之氫化的任何溶劑，諸如甲醇、乙醇及二甲亞碸(DMSO)。在一較佳實施例中，將步驟a)之反應混合物在室溫下在二甲亞碸中攪拌約16小時。在另一較佳實施例中，將步驟a)之反應混合物在約50℃下在甲醇中攪拌約16小時。
在另一特定實施例中，步驟a)包含藉由在氫氣氛圍下，較佳使用氫氣鼓泡，在極性溶劑中，添加蘆薈皂草苷II、乙酸鈀來形成反應混合物，該反應混合物較佳在室溫下攪拌約16小時。較佳地，溶劑為DMSO。
蘆薈皂草苷II亦可添加於極性溶劑，較佳具有催化量之鈀/碳(Pd/c)之乙醇中，且在氫氣氛圍下在室溫下置放16小時。
在一較佳實施例中，本發明之方法包含在實施步驟a)之前對蘆薈皂草苷II之位置3處之羥基的保護步驟a0)。可使用羥基之任何保護基。在一較佳實施例中，保護基為甲苯磺醯基或三氟甲磺酸酯(三氟甲基磺酸酯)。
在一特定實施例中，保護步驟a0)包含藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯接觸來形成反應混合物。較佳地，使用作為鹼之三乙胺及作為溶劑之乙腈實施此保護步驟a0)。更佳地，將反應混合物在回流下攪拌約16小時。
在另一特定實施例中，保護步驟a0)包含藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐接觸來形成反應混合物。較佳地，使用作為鹼之三乙胺或吡啶及作為溶劑之二氯甲烷實施此保護步驟a0)。更佳地，將反應混合物在室溫下攪拌約16小時。
在特定實施例中，當蘆薈皂草苷II藉由作為保護基之甲苯磺醯基保護時，則較佳使用以下條件實施鈀催化之氫化：乙酸鈀、三乙胺及甲酸，在甲醇中，在約50℃下，持續約16小時。
在特定實施例中，當蘆薈皂草苷II藉由作為保護基之三氟甲磺酸酯保護時，則較佳使用以下條件實施鈀催化之氫化： -   乙酸鈀，三乙胺及甲酸，在DMSO中，在室溫下，持續約16小時；或 -   乙酸鈀，氫氣氛圍，較佳氫氣鼓泡，在DMSO中，在室溫下，持續約16小時。
可藉由任何生物途徑或任何合成化學途徑提供用作本發明之方法中之起始材料的蘆薈皂草苷II。較佳地，藉由生物途徑，更特定言之使用宿主細胞及其基因序列提供蘆薈皂草苷II。
在一較佳實施例中，蘆薈皂草苷II係獲自重組宿主細胞，較佳獲自重組微生物宿主細胞。重組微生物宿主細胞之使用允許藉由簡單醱酵以大量及溫和條件提供蘆薈皂草苷II作為本發明方法之起始材料。
如本文所使用，術語「重組宿主細胞」表示在自然界中未發現且由於一種或若干種基因元件之缺失、插入或修飾而含有經修飾基因體之細胞。術語「宿主細胞」亦涵蓋親本宿主細胞的因複製期間發生之突變而與親本宿主細胞不一致之任何後代。宿主細胞可為微生物或植物宿主細胞。較佳地，宿主細胞為微生物宿主細胞。如本文所使用，術語「微生物宿主細胞」係指細菌、絲狀真菌或酵母菌，較佳為細菌或酵母菌，更佳為細菌，甚至更佳為埃希氏菌屬(the genusEscherichia )之細菌，諸如大腸桿菌(Escherichia coli )或鏈黴菌(Streptomyces )，諸如天藍色鏈黴菌(Streptomyces coelicolor )。自重組微生物宿主細胞獲得蘆薈皂草苷II之生物方法已成為專利申請案EP第19305157.0號之主題，且熟習此項技術者可容易地參考此類揭示內容。其亦可參考Khosla等人(J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5158-5189)之文章，其揭示藉由放線菌紫素聚酮合成酶活體外高效合成芳族聚酮化合物，且更特定言之合成DMAC。
方法之第二步驟b)對應於在步驟a)之後獲得的混合物之光催化之氧化。因此，步驟b)允許藉由羧基(-COOH)置換蒽醌核心之位置1處之甲基。更特定言之，在氧氣氛圍及LED照射下，在室溫下，使在步驟a)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑中接觸。溶劑可選自當前用於實施光催化之氧化之任何溶劑。在一較佳實施例中，溶劑為乙酸乙酯。在另一較佳實施例中，LED照射為白色LED 6200 K照射。
在一特定實施例中，因此，步驟b)包含藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟a)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物較佳在室溫下攪拌約16小時。
在一較佳實施例中，本發明之方法包含在實施步驟b)之前對蒽醌核心之位置8處之羥基的保護步驟b0)。可使用羥基之任何保護基。在一較佳實施例中，保護基為乙酸酯。因此，在一較佳實施例中，保護步驟b0)包含藉由使在步驟a)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物。更佳地，將反應混合物在約100℃下攪拌約16小時。
方法之最後一個步驟c)對應於回收最終產物，回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。此類回收步驟(c)可包含蒽醌核心之位置8處之羥基的視情況選用之保護基之去保護步驟c0)。在一較佳實施例中，去保護步驟c0)包含藉由使在步驟b)獲得之混合物與碳酸鉀在極性溶劑(較佳甲醇及水之混合物)中接觸來形成反應混合物。
在一較佳實施例中，本發明之方法包含： a0)蘆薈皂草苷II之保護步驟； a1)鈀催化之氫化； b0)在步驟a1)之後獲得的化合物之保護步驟； b1)光催化之氧化； c0)在步驟b1)之後獲得的化合物之視情況選用之去保護步驟；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
在一更佳實施例中，根據本發明之方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯接觸來形成反應混合物； a1)使在步驟a0)獲得之混合物在鈀催化之氫化下反應； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物； b1)使在步驟b0)獲得之混合物在光催化之氧化下反應； c0)視情況藉由使在步驟b)獲得之混合物與碳酸鉀在極性溶劑(較佳甲醇及水之混合物)中接觸來形成反應混合物；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
在一甚至更佳實施例中，根據本發明之方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯及三乙胺在乙腈中接觸來形成反應混合物，將該反應混合物攪拌至回流持續約16小時； a1)藉由將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀、三乙胺及甲酸在甲醇中混合來形成反應混合物，該反應混合物在約50℃下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
根據本發明之另一較佳方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯接觸來形成反應混合物以提供(5-羥基-4-甲基-9,10-二側氧-2-蒽基)-4-甲基苯磺酸酯； a1)使在步驟a0)獲得之(5-羥基-4-甲基-9,10-二側氧-2-蒽基)-4-甲基苯磺酸酯在鈀催化之氫化下反應以提供8-羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮； b0)藉由使在步驟a1)獲得之8-羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物以提供8-乙醯氧基-1-甲基蒽-9,10-二酮； b1)使在步驟b0)獲得之8-乙醯氧基-1-甲基蒽-9,10-二酮在光催化之氧化下反應以提供8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸；及 c)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
在另一更佳實施例中，根據本發明之方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐接觸來形成反應混合物； a1)使在步驟a0)獲得之混合物在鈀催化之氫化下反應； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物； b1)使在步驟b0)獲得之混合物在光催化之氧化下反應； c0)視情況藉由使在步驟b)獲得之混合物與碳酸鉀在極性溶劑(較佳甲醇及水之混合物)中接觸來形成反應混合物；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
在一甚至更佳實施例中，根據本發明之方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐及鹼，較佳三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； a1)藉由將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀、三乙胺及甲酸在二甲亞碸中混合來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
在另一甚至更佳實施例中，根據本發明之方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐及鹼，較佳三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； a1)藉由在氫氣氛圍下，較佳使用氫氣鼓泡，將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀在二甲亞碸中混合來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
根據本發明之另一較佳方法包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐接觸來形成反應混合物，以提供(5-羥基-4-甲基-9,10-二側氧-2-蒽基)-4-三氟甲烷磺酸酯； a1)使在步驟a0)獲得之(5-羥基-4-甲基-9,10-二側氧-2-蒽基)-4-三氟甲烷磺酸酯在鈀催化之氫化下反應，以提供8-羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮； b0)藉由使在步驟a1)獲得之8-羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，以提供8-乙醯氧基-1-甲基蒽-9,10-二酮； b1)使在步驟b0)獲得之8-乙醯氧基-1-甲基蒽-9,10-二酮在光催化之氧化下反應，以提供8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸；及 c)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
本發明之另一目的為藉由如本文所定義之本發明方法獲得的8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
藉由本發明之方法獲得之產物，即8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸(Cas號：3866-35-7)，為有用的蒽醌衍生物，其中正交1,8取代提供可用作染料及顏料、醫藥成分或用於太陽能電池之活性光敏劑的廣泛多種官能化之化合物。因此，8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸可視為合成法之主要中間物或主要前驅體，以提供官能化之蒽醌衍生物集合庫。如本文所使用，術語「蒽醌衍生物」涵蓋具有經取代蒽醌核心之任何化合物，其以8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸為起始物質，經由或多或少的短合成化學途徑獲得。
因此本發明之另一目的係關於8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸作為合成前驅體用於製造蒽醌衍生物之用途。
本發明之另一目的進一步係關於一種蒽醌衍生物之製造方法，其包含製造如本文所定義之8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之步驟。
本發明之其他特徵及優點將在閱讀以下藉助於非限制性說明給出之實例時更清楚地呈現。
實例 1. 合成化合物 #2 ： (5- 羥基 -4- 甲基 -9,10- 二側氧 -2- 蒽基 )- 三氟甲烷磺酸酯
Figure 02_image008
方法 1 ： 在惰性氛圍下，在0℃下，將0.1 g之蘆薈皂草苷II (4.0 × 10-4 mol，1當量)部分溶解於15 mL之無水二氯甲烷中。接著，添加三乙胺(56微升，1當量)，隨後添加三氟甲磺酸酐(65微升，1.1當量)，且將反應物加熱至室溫並攪拌16小時。將粗物質在真空下濃縮且用用乙酸乙酯及1 N HCl水溶液處理兩次。將有機相合併，經硫酸鎂乾燥且蒸發。在急驟層析(9/0.5環己烷:乙酸乙酯)上純化得到55 mg (35%)所需產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1Hz), 8.06 (d, J= 3.0 Hz, 1H) ), 7.98 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H ), 7.64 ( d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H) 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6):  190.2, 180.9, 162.33, 152.12, 146.63, 137.44, 136.33, 132.54, 130.60, 129.93, 124.49, 118.75 117.65,116.71 22.52。 MS: [M-H]- m/z= 385.31
方法 2 ： 在惰性氛圍下，在0℃下，將1 g之蘆薈皂草苷II (4.0 × 10-3 mol，1當量)部分溶解於15 mL之無水二氯甲烷中。接著在0℃下，添加1.3 mL之無水吡啶(4當量)，隨後添加1.1 g之三氟甲磺酸酐(1.0當量)，且將反應物加熱至室溫並攪拌16小時。將粗物質在真空下濃縮且用用乙酸乙酯及1 N HCl水溶液處理兩次。將有機相合併，經硫酸鎂乾燥且蒸發。在急驟層析(9/0.5環己烷:乙酸乙酯)上純化得到55 mg (71%)所需產物。
2. 合成化合物 #3 ： (5- 羥基 -4- 甲基 -9,10- 二側氧 -2- 蒽基 )-4- 甲基苯磺酸酯
Figure 02_image010
在惰性氛圍下，將0.1 g之蘆薈皂草苷II (4.0 × 10-4 mol，1當量)及0.074 g之甲苯磺醯氯(1當量)溶解於15 mL之無水乙腈中。接著，添加56微升之三乙胺(1當量)且將反應混合物加熱至回流持續16小時。當藉由TLC觀察到完全轉化時，將粗物質在真空下濃縮且用乙酸乙酯及1 N HCl水溶液處理兩次。將有機相合併，經硫酸鎂乾燥且蒸發。在急驟層析(9/1環己烷:乙酸乙酯)上純化得到85%所需產物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) MS: [M-H]- m/z= 407.41
3. 合成化合物 #4 ：8- 羥基 -1- 甲基蒽 -9,10- 二酮
Figure 02_image012
方法 1 ： 在惰性氛圍下，將17 mg之三氟甲烷磺酸化蘆薈皂草苷(化合物#2) (4.8 × 10-5 mol)及催化量之乙酸鈀(約1 mg)溶解於2 mL之無水DMSO中。接著，緩慢添加25 µL之三乙胺(4當量)及15 µL之甲酸(8當量)。將粗物質劇烈攪拌16小時且藉由添加HCl水溶液淬滅反應。藉由3×30 mL之乙酸乙酯萃取H產物，將有機相合併，乾燥且在減壓下蒸發。粗物質藉由急驟層析，使用環己烷:二氯甲烷之9/1混合物純化以得到8 mg之化合物(73%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  12.6 (s, 1H), 8.12 (dd, J1= 8Hz J2= 1Hz, 1H), 7.8 (t, J = 8Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8Hz, J = 1Hz), 7.37 (dd, J = 8HzJ = 1Hz, 1H), 2.8 (s, 3H)。 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 191.2, 182.2, 161.9, 142.5, 139.1, 137.1, 134.9, 134.6, 133.1, 130.8, 126.2, 124.7, 118.9, 117.3, 23.9 MS: [M-H]- m/z= 237.32
方法 2 ： 與方法1相同的方案，使用氫氣鼓泡代替三乙胺/甲酸偶聯。分離產率=55%
方法 3 ： 在50℃下使用無水甲醇代替DMSO，用甲苯磺醯化產物(化合物#3)進行與方法1類似的方案。分離產率53%
4. 合成化合物 #5 ：8- 乙醯氧基 -1- 甲基蒽 -9,10- 二酮
Figure 02_image014
在100℃下將8-羥基-1-甲基蒽-9,10-二酮(化合物#4) (25 mg，0.11 mmol)在乙酸酐(149 µL，1.58 mmol，15當量)及乙酸鈉(1 mg，0.01 mmol，0.1當量)之溶液中磁力攪拌隔夜。在微處理(mini workup)(HCl 1 M/EtOAc)之後藉由TLC (CyHex/EtOAc 1/1)檢查反應。反應物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相經MgSO4乾燥且在真空下蒸發溶劑。粗物質藉由急驟管柱層析(80/20至50/50環己烷/乙酸乙酯)純化，F2：22 mg產率76%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
5. 合成化合物 #6 ：8- 羥基 -9,10- 二側氧 - 蒽 -1- 羧 酸
Figure 02_image016
在微波容器中引入含8-乙醯氧基-1-甲基蒽-9,10-二酮(化合物#5) (50 mg，0.22 mmol)及溴化鋰(9.4 mg，0.11 mmol，0.5當量)之無水乙酸乙酯(5.5 mL)。將容器密封且配備有氧氣氣囊。將其在室溫下在LED照射(白色LED 6200 K)下攪拌隔夜。反應物為均質的。在16 h之後出現淡黃色沈澱物。在微處理(水/HCl 1 M及EtOAc)之後藉由TLC (CyHex/EtOAc 1/1)檢查反應。將反應物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4乾燥且在真空下蒸發溶劑，得到48 mg之淡黃色粗固體。藉由急驟管柱層析(50/50環己烷/乙酸乙酯至0/100)純化： F2：17 mg之淡黃色固體(產物在用乙酸乙酯進行洗滌管柱之後仍在二氧化矽上，藉由用80/20二氯甲烷/甲醇沖洗來將其回收)。產率22%。
圖 1 ： 由Golden等人揭示之8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法。圖 2 ： 根據本發明之8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法。
Figure 110104441-A0101-11-0002-1

Claims (14)

  1. 一種8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之製造方法，其包含以下步驟： a)使蘆薈皂草苷II (Aloesaponarin II)在鈀催化之氫化下反應； b)使在步驟a)獲得之混合物在光催化之氧化下反應；及 c)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
  2. 如請求項1之方法，其中該步驟a)包含藉由在極性溶劑中添加蘆薈皂草苷II、乙酸鈀、三乙胺及甲酸來形成反應混合物。
  3. 如請求項1或2之方法，其中將步驟a)之該反應混合物在室溫下，在二甲亞碸中攪拌約16小時。
  4. 如請求項1或2之方法，其中將步驟a)之該反應混合物在約50℃下，在甲醇中攪拌約16小時。
  5. 如請求項1之方法，其中該步驟a)包含藉由在氫氣氛圍下，較佳使用氫氣鼓泡，在極性溶劑中添加蘆薈皂草苷II、乙酸鈀來形成反應混合物，該反應混合物較佳在室溫下攪拌約16小時。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該步驟b)包含藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟a)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物較佳在室溫下攪拌約16小時。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包含保護步驟a0)，該保護步驟a0)包含藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯接觸來形成反應混合物。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包含保護步驟a0)，該保護步驟a0)包含藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐接觸來形成反應混合物。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其進一步包含保護步驟b0)，該保護步驟b0)包含藉由使在步驟a)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物。
  10. 2、4、6、7及9中任一項之方法，其包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與甲苯磺醯氯及三乙胺在乙腈中接觸來形成反應混合物，將該反應混合物攪拌至回流持續約16小時； a1)藉由將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀、三乙胺及甲酸在甲醇中混合來形成反應混合物，該反應混合物在約50℃下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
  11. 2、3、5、6、8及9中任一項之方法，其包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐及鹼，較佳三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； a1)藉由將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀、三乙胺及甲酸在二甲亞碸中混合來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
  12. 2、3、5、6、8及9中任一項之方法，其包含以下步驟： a0)藉由使蘆薈皂草苷II與三氟甲磺酸酐及鹼，較佳三乙胺或吡啶，在二氯甲烷中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； a1)藉由在氫氣氛圍下，較佳使用氫氣鼓泡，將在步驟a0)獲得之混合物、乙酸鈀在二甲亞碸中混合來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時； b0)藉由使在步驟a1)獲得之混合物與乙酸酐及乙酸鈉接觸來形成反應混合物，該反應混合物在約100℃下攪拌約16小時； b1)藉由在氧氣氛圍及LED照射下，使在步驟b0)獲得之混合物與溴化鋰在極性溶劑，較佳乙酸乙酯中接觸來形成反應混合物，該反應混合物在室溫下攪拌約16小時；及 c1)回收8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中蘆薈皂草苷II係獲自重組宿主細胞，較佳重組微生物宿主細胞。
  14. 一種蒽醌衍生物之製造方法，其包含製造如請求項1至13中任一項中所定義的8-羥基-9,10-二側氧-蒽-1-羧酸之步驟。
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