BRPI0606252B1 - Processo para a preparação de 10,11 - dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida, processo para a preparação de 10,11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida e processo para a preparação de 10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida - Google Patents
Processo para a preparação de 10,11 - dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida, processo para a preparação de 10,11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida e processo para a preparação de 10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida Download PDFInfo
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 10,11-DIHIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ/B, F/AZEPINO-5- CARBOXAMIDA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 10,11-DIHIDRO-10-OXO-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINO-5- CARBOXAMIDA E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 10-ACETOXI-10,11-DIHIDRO-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINO-5- CARBOXAMIDA. Processo para a preparação de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepino-5-carboxamida (1) através de abertura de anel de 11a, 10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno [d] azepino-6-carboxamida (5), sendo que a abertura de anel é conduzida sob condições de pressão elevada.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a um processo para preparação de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino- 5-carboxamida (1).
[0002] A invenção também refere-se ao uso do composto (1) como material de partida para a fabricação do composto 10,11- dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (2). O composto (2), conhecido como oxcarbazepina, possui propriedades valiosas para o tratamento de epilepsia, sendo reivindicado como um fármaco mais bem tolerado do que a carbamazepina (composto 3, onde R=NH2) um fármaco anticonvulsivo estruturalmente relacionado (Grant, S.M. et al.,Drugs, 43, 873-888(1992)). O composto (1) é também um composto conhecido com atividade anticonvulsiva, sendo de fato o principal metabólito de (2) (Schutz, H. et al., Xenobiotics, 16, 769-778 (1986)).
[0003] Além de suas atividades anticonvulsivas, os compostos (1) e (2) servem também como intermediários úteis para a preparação de (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (4), um anticonvulsivo descrito mais recentemente (Benes, J. et al.,J.Med.Chem.,42, 2582-2587 (1999), US5753646 & EP0751129B). Portanto, um processo curto, econômico, de alto rendimento e ecologicamente aceitável para preparação em larga escala de ambos seria desejável, começando preferivelmente a partir de um precursor comum e prontamente disponível.
[0004] As sínteses previamente descritas do composto de hidroxi (1) envolvem primeiramente a epoxidação de carbamazepina (ou seja, o composto 3, onde R=NH2) ou do análogo de cloro (ou seja, o composto 3, onde R=Cl) utilizando ácido m-cloroperoxibenzóico, produzindo assim os epóxidos (ou seja, o composto 5, onde R é NH2 ou Cl) com rendimento apenas moderado (~60%) (Bellucci, G.et al., J.Med.Chem.,30,768-773(1987)). A aminação com amônia dá então origem ao composto (5).
[0005] As principais desvantagens, porém, é o fato de o ácido m-cloroperoxibenzóico ser potencialmente explosivo e de seu uso deve ser acompanhado de medidas de seguranças severas. Além disso, para essa epoxidação faz-se necessário um excesso considerável do reagente de alto custo. Portanto, não é acessível a sínteses de larga escala e, de fato, muitas fontes comerciais atualmente cessaram a produção deste reagente perigoso. Outros relatórios de epoxidação do composto (3) incluem epoxidação microbiana (Kittelmann, M. et al., Biosci.Biotechnol.Biochem.,57(9), 1589-1590(1993); Chem.Abstr.120:75516), epoxidação catalisada com porfirina de ferro/peróxido (Yang, S.J.et al., Inorg.Chem., 37(4), 606- 607(1998); (Chem.Abstr.128:140628), e epoxidação mediada por cobalto com persulfato (Nam., W. et al., Bull.Korean Chem.Soc.,17(5), 414-416(1996); (Chem.Abstr.125:86408). Esses métodos, todavia, são inadequados para produção em larga escala.
[0006] Muitos dos problemas associados com a fabricação do composto (5) foram superados em nossa patente WO0296881, cujo conteúdo foi aqui incorporado por referência.
[0007] O epóxido (5) é um intermediário versátil. O rearranjo utilizando haletos de lítio e magnésio tem provido acesso direto à oxcarbazepina (2) (NL 7902811 & HU 63390). Esses reagentes são, porém, sensíveis à umidade, são caros nas fontes comerciais ou exigem preparação in situ, e os rendimentos de (2) são frequentemente de baixos a moderados. Alternativamente, o epóxido (5) foi convertido no álcool (1) através de hidrogenação catalítica utilizando paládio (Baker, K.M. et al., J.Med.Chem.,16(6), 703-705 (1973)). Porém, as cargas de catalisador foram muito altas e o rendimento global do álcool foi apenas moderado.
[0008] A oxcarbazepina tem sido fabricada através de diversos processos utilizando diferentes materiais de partida (WO9621649 & WO0055138). Sua preparação através de oxidação direta do álcool (1) foi primeiramente descrita em WO02/96881.
[0009] WO02/96881 também descreve um processo para fabricar o composto (1) a partir do composto (5), através de uma reação de abertura de anel. Em WO02/96881, a abertura de anel do epóxido (5) é realizada ou através de hidrogenação por transferência catalítica na presença de um doador de hidrogênio e catalisador metálico, ou alternativamente através de hidrogenação catalítica com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador metálico.
[0010] A reação descrita em WO02/96881 opera bem em escala laboratorial, mas descobrimos que quando ela é estendida para um processo industrial há um impacto negativo sobre o rendimento da reação e pureza do produto. É, portanto, objeto da presente invenção prover um processo que possua bom rendimento de reação e pureza de produto.
[0011] Descobrimos inesperadamente que o rendimento de reação e pureza de produto do composto (1) podem ser melhorados realizando-se a abertura de anel do epóxido (5) sob condições de pressão elevada, e preferivelmente, sob condições de temperatura elevada. Não é previsto que o uso de pressão elevada possa produzir esse efeito, já que um habilitado na técnica poderia prever que o uso de pressão elevada resultaria em redução elevada do composto (1) num sistema completamente saturado. O uso de pressão elevada, também inesperadamente, possibilita reduzir a quantidade de solvente necessária para a reação.
[0012] Assim, de acordo com um aspecto da presente invenção, é provido um método para a preparação de 10,11-dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1) através de abertura de anel do 11a,10b-dihidro-6H- dibenz/b,f/oxireno[d]azepino-6-carboxamida (5), onde a abertura de anel é realizada sob condições de pressão elevada.
[0013] A reação de abertura de anel pode ser representada da seguinte forma:
[0014] Vantajosamente, a abertura de anel do epóxido (5) é conduzida através de hidrogenação catalítica com hidrogênio gasoso à pressão elevada, na presença de um catalisador. Conforme acima mencionado, descobrimos que mediante o uso de pressão elevada, é possível obter bons rendimentos e pureza, em escala industrial, e pudemos reduzir o nível de solvente necessário para a reação.
[0015] Um catalisador adequado, tipicamente um catalisador metálico, pode ser adicionado a uma solução agitada do epóxido (5) numa mistura de solvente apropriada, contendo uma base orgânica opcional.
[0016] O catalisador preferido é paládio, preferivelmente adsorvido sobre um suporte inerte, tal como carvão, sendo utilizado normalmente de 5-10% em peso de paládio sobre o suporte. Mais preferivelmente, há de 5-7% em peso de paládio sobre o suporte. É preferido que a quantidade total de catalisador de paládio seja de 0,001 a 0,01 mol% (com base na quantidade do epóxido (5). Uma carga típica de catalisador é de 0,0015 mol% (0,013% em peso). Descobrimos que a seleção ótima do catalisador melhora o rendimento da reação.
[0017] Solventes preferidos para a reação incluem alcanos clorados, tais como diclorometano, álcoois tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanol, etanol ou isopropanol, e água, ou a reação pode ser conduzida em misturas dos solventes acima mencionados. Obtivemos melhores resultados com metanol e água. A adição de água melhora a reação reduzindo os produtos secundários. Preferivelmente, o metanol está presente numa quantidade de até cerca de 20 volumes para um volume do epóxido, com cerca de 10 volumes de metanol para um volume de epóxido sendo preferido. A água está preferivelmente presente numa quantidade de até cerca de um volume para um volume do epóxido, com cerca de 0,3 volumes de água para um volume de epóxido sendo preferido.
[0018] A reação pode também ser melhorada mediante o uso de uma base orgânica, especialmente trialquilaminas, tal como trietilamina. Isso acelera a reação, resultando assim na formação de poucos produtos secundários e maior rendimento. Descobrimos que a reação opera bem com uma quantidade catalítica pequena da base orgânica, tal como trietilamina. Preferivelmente, a quantidade da base orgânica, numa base molar, é inferior à quantidade do epóxido e o mais preferivelmente, não há mais que 0,1 mol% de base orgânica, com base na quantidade do epóxido. Ainda mais preferivelmente, há de 0,03 mol% a 0,07 mol%, o mais preferivelmente de 0,05 mol% da base orgânica, com base na quantidade do epóxido.
[0019] Gás hidrogênio pode ser borbulhado pela mistura de reação, e, na conclusão da reação (após, por exemplo, 1-2 horas), o catalisador pode ser recuperado através de filtração e o produto pode ser isolado, conforme descrito abaixo. A trialquilamina está preferivelmente presente em pequenas quantidades - preferivelmente apenas o suficiente é utilizado para garantir que a solução de reação seja alcalina.
[0020] A pressão pode ser de 0,2 MPa a 4,0 MPa. A pressão é preferivelmente maior ou igual a 0,5 MPa, mais preferivelmente maior ou igual a 1,0 MPa. Preferivelmente, a pressão é de 2,0 MPa ou inferior, mais preferivelmente 1,5 MPa ou inferior. Na concretização preferida, a pressão está na faixa de 1,0 MPa a 2,0 MPa, com pressões de 1,0 MPa a 1,5 MPa sendo especialmente preferidas. (Todas as pressões citadas neste pedido são pressões absolutas, não manométricas).
[0021] É preferido que a reação seja conduzida sob temperatura elevada, ou seja, acima de 25oC. Mais preferivelmente, a temperatura de reação é de 40oC a 80oC. A temperatura de reação é o mais preferivelmente de 50oC a 60oC, com temperaturas de 50oC a 55oC sendo especialmente preferidas. Na prática, geralmente há pouca necessidade de se conduzir a reação sob temperaturas acima de cerca de 65oC, já que nenhuma melhoria foi observada acima desta temperatura.
[0022] Concluída a reação (que tipicamente leva de 1-2 horas), o catalisador pode ser recuperado através de filtração através de placa de celite ou sílica, e o filtrado pode ser evaporado sob vácuo. Se desejado, o produto bruto pode ser recristalizado a partir de um solvente adequado, tal como acetato de etila ou álcoóis inferiores, tal como etanol.
[0023] Rendimentos tanto nas reações de transferência catalítica de hidrogênio como de hidrogenação catalítica são geralmente de 85-90% e a pureza do produto é geralmente superior a 98%.
[0024] Um processo específico especialmente preferido está descrito a seguir. O epóxido (5) é primeiramente transformado em pasta em metanol, sendo adicionado um traço de trietilamina. A suspensão é carregada numa autoclave, sendo adicionada uma pasta de catalisador de paládio e água. Durante 70 minutos, a mistura é hidrogenada a 55oC e 1,5 MPa. O progresso da reação é testado através de HPLC, e quando o nível de epóxido é inferior ou igual a 1% a/a, o catalisador é removido por filtração. O filtrado é lavado uma vez com metanol. A solução de produto combinado é então submetida à evaporação (a 0,07 MPa, 65oC) e em torno de 80% de metanol é destilado. Isopropanol é adicionado e o restante do metanol é destilado. A suspensão resultante é resfriada até 0-5oC para concluir a precipitação do composto (1). Após resfriamento, a mistura é agitada por mais 2 horas nesta temperatura, e então filtrada. O bolo de filtro é lavado com uma mistura de isopropanol e água deionizada (o isopropanol e a água na mistura estando presente à razão de 1:1). Finalmente, o produto é secado a 80oC sob vácuo por várias horas.
[0025] O 11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepino- 6-carboxamida (5) é preferivelmente formado através do processo de epoxidação descrito em WO02/96881. As principais características deste processo estão estabelecidas abaixo, e detalhes adicionais podem ser encontrados em WO02/96881.
[0026] A reação descrita em WO02/96881 procede como segue:
[0027] A epoxidação de carbamazepina é desejavelmente conduzida mediante adição de ácido peroxiacético excedente numa suspensão agitada de carbamazepina (3) e um catalisador metálico num solvente inerte. A reação pode ser conduzida na presença de uma base inorgânica. O ácido peroxiacético é barato e prontamente disponível no comércio como solução em ácido acético ou pode ser preparado in situ a partir de misturas de ácido acético e peróxido de hidrogênio (Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990). Preferivelmente, são utilizados 1,5-3 equivalentes molares de ácido peroxiacético.
[0028] Solventes inertes adequados incluem hidrocarbonetos clorados. A base inorgânica pode ser, por exemplo, acetato de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, todos disponíveis e de alto custo; é preferido utilizar 2,5-3,2 equivalentes molares da base inorgânica. Diversos catalisadores metálicos são adequados para a reação de epoxidação incluindo complexos de manganês, cobalto, níquel, cobre, ródio e ferro.
[0029] Os catalisadores preferidos são sais de manganês (III) salen e permanganato de potássio. Normalmente, é desejável de 0,025-3 mol% de catalisador para uma boa conversão. Se preferido, um catalisador de transferência de fase, tal como, por exemplo, o Adogen 464 ou Aliquat 336 pode ser utilizado. Se desejado, o catalisador metálico pode ser suportado sobre um suporte inerte, tal como alumina, sílica ou argila inerte, na forma de pós, grânulos ou glóbulos permitindo uma melhor recuperação após reação através de filtração simples, um fator importante devido a questões ambientais. Normalmente, é preferível de 2-4% em peso de um catalisador suportado.
[0030] Alternativamente e se desejado, a ordem de adição dos reagentes pode ser invertida e carbamazepina (3) pode ser adicionada a uma solução de ácido peroxiacético e catalisador no sistema solvente preferido. Em qualquer um dos casos, após a reação moderadamente exotérmica estar completa, a base inorgânica e o catalisador metálico suportado podem ser removidos através de filtração e o filtrado pode ser agitado com solução de sulfito de sódio aquoso para destruir o peróxido excedente. A fase orgânica pode então ser separada, lavada com água e bicarbonato de sódio. O epóxido bruto (5) pode ser obtido através de evaporação do solvente orgânico e pode ser purificado, se desejado, de um solvente adequado tal como acetato de etila ou álcoóis tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como etanol ou isopropanol. O rendimento é geralmente superior a 85% e o produto é geralmente >97% puro através de análise de HPLC.
[0031] Se desejado, o 10,11-diidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1) formado através do processo descrito acima pode ser convertido num sal. Pode ainda ser separado em um ou ambos de seus isômeros R-(+) e S-(-). O sal pode ser formado antes ou após a etapa de separação.
[0032] O 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida (1) pode ser usado como intermediário na preparação de outros compostos importantes.
[0033] Por exemplo, o 11a,10b-dihidro-6H- dibenz/b,f/oxireno[d]azepino-6-carboxamida (5) pode ser usado para formar oxcarbazepina através do processo descrito em WO02/96881. As principais características deste processo estão abaixo estabelecidas, e detalhes adicionais podem ser encontrados em WO02/96881.
[0034] A reação descrita em WO02/96881 procede conforme a seguir descrito.
[0035] A oxidação do álcool (1) é conduzida mediante adição de um excesso de ácido peroxiacético a uma suspensão agitada do álcool (1) e um catalisador metálico num solvente apropriado. Se desejado, um catalisador de transferência de fase, tal como por exemplo, o Adogen 464 ou Aliquat 336 pode ser utilizado. Geralmente, são necessários 3-5 equivalentes molares de ácido peroxiacético. Solventes apropriados incluem alcanos clorados, tais como, por exemplo, o diclorometano ou 1,2-dicloroetano. Catalisadores metálicos preferidos são o trióxido de cromo, o dióxido de manganês, o acetato de manganês (III), permanganato de potássio, cloreto de cobalto (II) e dicromato de potássio e sódio. Se desejado, o catalisador metálico pode ser suportado sobre um suporte inerte tal como alumina, sílica ou argila inerte, na forma de pós, grânulos ou glóbulos permitindo melhor recuperação após reação através de filtração simples. Normalmente, é preferido um catalisador suportado de 2-4% em peso e tipicamente de 0,5-5 mol% do catalisador metálico é utilizado para a reação de oxidação.
[0036] Alternativamente e se desejado, a ordem de adição dos reagentes pode ser invertida e o álcool sólido (1) pode ser adicionado a uma solução de ácido peroxiacético e catalisador num sistema de solvente preferido. Concluída a reação moderadamente exotérmica, o catalisador metálico suportado pode ser removido por filtração e o filtrado agitado com solução aquosa de sulfito de sódio para destruir o excesso de peróxido. A fase orgânica pode então ser separada, lavada com água e bicarbonato de sódio. A oxcarbazepina bruta (2) pode ser obtida através de evaporação do solvente orgânico e pode ser purificada, se preferido, de um solvente apropriado tal como acetato de etila ou álcoóis tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etanol ou isopropanol. O rendimento é geralmente superior a 85% e o produto é geralmente > 97% puro.
[0037] De acordo com outro aspecto da invenção, é provido um método para a preparação de um composto da fórmula (6):
onde R1 é hidrogênio, alquila, halogenalquila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcoxi, arila ou piridila; o termo alquila significa uma cadeia hidrocarbônica linear ou ramificada de 1 a 18 átomos de carbono; o termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquila significa um grupo saturado alicíclico com 3 a 6 átomos de carbono; e o termo arila significa um grupo fenila não substituído ou fenila substituído com grupo alcoxi, halogênio ou nitro, dito método compreendendo formar 10,11-dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1) através de um método conforme descrito acima, e então tratar o 10,11-dihidro- 10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1) para produzir o composto de fórmula (6). O composto de fórmula (6) é preferivelmente preparado acilando-se o 10,11-dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1).
[0038] O composto de fórmula (6) é descrito mais detalhadamente na patente americana No. 5753646, cujo conteúdo foi aqui incorporado por referência. O método pode ser usado para produzir qualquer um dos compostos descritos na patente americana No. 5753646. Por exemplo, para produzir 10-acetoxi- 10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida é possível adicionar acetilcloreto em diclorometano a uma suspensão de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e piridina em diclorometano, conforme descrito no exemplo 4, da US 5753646.
[0039] Os compostos descritos nos exemplos de 4 a 17 de US5753646 podem ser produzidos por acilação utilizando o haleto de acila apropriado. Os compostos descritos nos exemplos de 18 a 23 podem ser produzidos utilizando-se o ácido carboxílico apropriado.
[0040] Com o uso da presente invenção é, portanto, possível produzir os seguintes compostos: 1. 10-acetoxi 2. 10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 3. 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 4. 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 5. 10-(2-metoxibenzoiloxi)- 10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 6. 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 7. 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 8. 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 9. 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 10. 10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 11. 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 12. 10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 13. 10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 14. 10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 15. 10[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 16. 10[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 17. 10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 18. 10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 19. 10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino- 5-carboxamida 20. 10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 21. 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 22. 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 23. 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 24. 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 25. 10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 26. 10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino- 5-carboxamida 27. 10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 28. 10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 29. 10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida 30. 10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino- 5-carboxamida 31. 10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepino- 5-carboxamida.
[0041] Conforme acima mencionado, o 10,11-dihidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida pode ser separado em seus estereoisômeros (R)-(+) e (S)-(-), através do que o estereoisômero desejado (R)-(+) ou (S)-(-) dos compostos acima (1) a (13) pode ser produzido.
[0042] Esses compostos ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis (tais como sais), podem ser usados na preparação de composições farmacêuticas compreendendo o próprio composto, ou o derivado, em combinação com um portador farmaceuticamente aceitável. Tais composições possuem propriedades anticonvulsivas e podem ser usadas no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central ou periférico, tal como epilepsia.
[0043] A invenção aqui descrita será exemplificada através do exemplos seguintes de preparação, que não devem ser interpretados como limitando o escopo da descrição. Deve-se entender que a invenção não deve ser limitada aos detalhes exatos de operação, já que modificações ou equivalentes óbvios serão evidentes ao habilitado na técnica.
[0044] A uma suspensão agitada de carbamazepina (3) (200g, 847,5 mmol) e carbonato de sódio (287,4g, 2711 mmol) em diclorometano (1000 ml) foram adicionados comprimidos de permanganato de potássio suportado sobre alumina (3,5% em peso, 3,46g, 0,77 mmol). Em seguida, ácido peroxiacético (solução a 39% em ácido acético, 432 ml, 2538 mmol) foi adicionado gota a gota durante uma hora, causando um aumento gradual na temperatura até refluxo brando do solvente. A mistura foi agitada durante vinte minutos e então deixada repousar durante vinte minutos. O carbonato de sódio e o catalisador suportado foram então removidos por filtração e lavados com diclorometano (200 ml); os glóbulos de alumina foram separados do carbonato de sódio por peneiramento. O filtrado combinado foi então agitado com uma solução aquosa de sulfito de sódio (20g) e bicarbonato de sódio (20g) em água (250 ml) durante uma hora. As fases foram então separadas e a fase aquosa extraída com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml), água novamente (100 ml) e salmoura, e então secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. A evaporação do solvente (evaporador rotativo, pressão aspirador de água, 40oC) deu o epóxido bruto (5) na forma de um sólido de cor bege que foi cristalizado de acetato de etila (100 ml) para dar o produto na forma de um sólido esbranquiçado, 194,2g (91% rendimento).
[0045] A 105g de epóxido umedecido em água (ou seja, 69,5g seco) 600 ml de metanol e 1,9ml de trietilamina foram adicionados. A pasta foi agitada durante 10 minutos a 20-30oC e então transferida para uma autoclave de aço inoxidável de 1000 ml e enxaguada com 100 ml de metanol. Uma pasta de 0,89g de paládio sobre carvão (50% umedecido em água) em 10 ml de água foi adicionada, sendo enxaguada com 10 ml de água. Após inertização com nitrogênio (3x) a autoclave foi jateada com hidrogênio (2x). A hidrogenação foi realizada sob pressão de H2 de 10-15 bar e a 50-55oC. (1000 rpm, tempo de reação ca.70 minutos). Após consumo completo de hidrogênio, a mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos, para garantir a conversão completa. A conversão foi verificada através de um teste de processo (HPLC: epóxido < = 1,0%a/a). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado lavado com 80 ml de metanol. O filtrado foi concentrado em vácuo (0,070-0,075 MPa, temperatura de 51-61oC do destilado) de cerca de 900 ml a 180190 ml. O resíduo foi resfriado até cerca de 40-45oC e 200 ml de isopropanol foram adicionados. A destilação foi repetida (0,1 MPa, 70-80oC, ca.145 ml de destilado) para remover o metanol completamente. O resíduo foi resfriado até 0-5oC e agitado nesta temperatura por pelo menos 12 horas para cristalização. O precipitado foi filtrado e lavado com 80 ml de isopropanol/água (1:1). O produto úmido (ca. 68g) foi secado em vácuo para dar 58,8g de álcool racêmico. [Rendimento 82%]. [0046] É apreciado que a invenção acima descrita pode ser modificada.
Claims (9)
1. Processo para a preparação de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, (1), através de abertura de anel de 11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepino-6- carboxamida, caracterizadopelo fato de a abertura de anel ser conduzida através de hidrogenação catalítica com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador metálico, sendo que a pressão é de 0,2 MPa a 4,0 MPa e a reação é conduzida a uma temperatura de 40oC a 65oC.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a pressão ser de 1,0 MPa a 1,5 MPa.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizadopelo fato de a reação ser conduzida a uma temperatura de 50oC a 60oC.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizadopelo fato de o catalisador metálico usado na reação de abertura de anel ser de 0,001-0,01 mol % de paládio, com base na quantidade do 11a,10b-dihidro-6H- dibenz/b,f/oxireno[d]azepino-6-carboxamida (5).
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizadopelo fato de a reação de abertura de anel ser conduzida na presença de uma base orgânica que é uma trialquilamina.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizadopelo fato de a reação de abertura de anel ser conduzida num solvente selecionado de hidrocarbonetos clorados, álcoóis tendo de 1 a 6 átomos de carbono e água, ou suas misturas.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizadopelo fato de a reação de abertura de anel ser conduzida na presença de metanol, água e trietilamina.
8. Processo para a preparação de 10,11-dihidro-10-oxo-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, (2), caracterizado pelo fato de compreender preparar 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1) através de um processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e então oxidar 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (1) através de reação com ácido peroxiacético na presença de um catalisador metálico num solvente inerte.
9. Processo para a preparação de 10-acetoxi-10,11-dihidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, caracterizado pelo fato de compreender formar 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, através de um processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e então acilar o 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida com acetilcloreto.
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