JP5280252B2 - 10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−5H−ジベンズ/b,f/アゼピン−5−カルボキシアミド及び10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジベンズ/b,f/アゼピン−5−カルボキシアミドの製造方法 - Google Patents
10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−5H−ジベンズ/b,f/アゼピン−5−カルボキシアミド及び10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジベンズ/b,f/アゼピン−5−カルボキシアミドの製造方法 Download PDFInfo
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Description
また、これらの抗てんかん活性に加えて、化合物(1)と(2)は、最近発表された抗てんかん薬(Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999))である。(S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(4)の製造に有用な中間体として役立つ。したがって、この双方の量産スケールの製造を行う、短く、高収率、かつ環境的に許容できる方法では、共通し、容易に入手できる前駆体から開始されることが望ましいであろう。
異なる出発物質を使用する多くの方法により、オキシカルバマゼピンが量産されている(WO9621649及びWO0055138)。しかしながらアルコール(1)の直接的酸化によるその製造は示されていない。
したがって次のようにまとめることができる。安価、かつ容易で大量に入手できる、同じ出発物質、カルバマゼピン(3)から、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)及び10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(2)を製造するのに有用な、経済的、スケール的、かつ高収率の方法は、先行技術に欠けているものである。
適当な不活性溶媒には塩素化炭化水素がある。前記無機塩基には例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムがあり、これらは全て入手が容易で、かつ安価である。該無機塩基2.5−3.2mol当量を用いるのが好ましい。いくつかの金属触媒は前記エポキシ化反応に取り適当であり、これらにはマンガン、コバルト、ニッケル、銅、ロジウム、及び鉄の錯体が含まれる。
好ましい触媒には、サレンマンガン(III)、アセチルアセトネートマンガン(III)、酸化マンガン(IV)、及び過マンガン酸カリウムがある。通常良好な転換を行うためには、触媒0.025−3mol%とするのが好ましい。さらに好ましい場合、例えばAdogen 464、又はAliquat 336のような相転換触媒を用いることができる。さらに所望であれば、該金属触媒は反応後、単純なろ過により良好に回収するために、粉末、ペレット、又はビーズの形態である、アルミナ、シリカ、又は不活性クレイのような不活性支持体上に担持することができる。ここで重要はファクターは環境問題である。通常2−4%w/w担持触媒が好ましい。
好ましい触媒は、好ましくは例えば活性炭のような不活性支持体上に吸着されたパラジウムであり、かつ通常、該支持体上にある5−10w%パラジウム0.1−1mol%を使用する。好ましいのは、支持体上のパラジウム5−10w%が、0.2−1mol%、最も好ましくは0.25−0.4mol%あることである。さらに好ましいのは支持体上にパラジウム5−7w%があることである。我々は、触媒の最適な選択が該反応の収率を改善することを見いだした。
該反応に好ましい溶媒には、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのような炭素原子1〜6個を有するアルコール、及び水があり、また該反応は前記溶媒の混合物中においても行うことができる。我々はジクロロメタン、メタノール、及び水を用いて最良の結果を得た。水の添加(好ましくは該エポキシドに対し1容量)により副成物の減少により該反応を改善することを見いだした。
該反応は環境温度、すなわち15−25℃で実施することが好ましい。
該反応を完了した後、該触媒をセライト、又はシリカを通してろ過することにより回収することができ、かつ該ろ液を真空下において蒸発させることができる。所望であれば、該精製物を酢酸エチル、又はエタノールのような低級アルコールのような適当な溶媒から再結晶させることができる。
該触媒的水素転移、及び該触媒的水素転移反応の双方における収率は通常85−95%の範囲であり、かつ生成物純度は通常>97%である。
しかしながら、本発明の特に有利な特徴に基づくと、アルコール(1)の酸化は過剰量のペルオキシ酢酸を、適当な溶媒中のアルコール(1)、及び金属触媒の撹拌された懸濁液に加えることで行うことができる。所望であれば、例えばAdogen 464、又はAliquat 336のような相転移触媒を用いることができる。通常、ペルオキシ酢酸は3−5モル当量要求される。適当な溶媒には、例えばジクロロメタン、又は1,2-ジクロロエタンのような塩素化アルカンがある。好ましい金属触媒には、クロム三酸化物、二酸化マンガン、酢酸マンガン(III)、過マンガン酸カリウム、塩化コバルト(II)、及び重クロム酸カリウム及びナトリウムがある。所望であれば、該金属触媒は反応終了後簡単なろ過によりよりよく回収することができるように、粉末、ペレット、又はビーズの形態で、アルミナ、シリカ、又は不活性クレイのような不活性支持体状に担持させても良い。通常、2−4% w/w担持触媒が好ましく、かつ通常該金属触媒0.5−5mol%を、該酸化反応に用いる。
本発明の他の側面に従い、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)の製造方法を提供する。該方法においてはカルバマゼピン(3)を、実質的に不活性な溶媒中にあるペルオキシ酢酸、及び金属触媒と反応させて、1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)を生成し、続いて水素供与体、及び金属触媒の存在下で触媒的転移水素化により、又はそれに代わり金属触媒の存在下において、ガス状水素を用いる触媒的水素化により、1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)の開環を行うことにより実施する。この方法では、前記工程(i)、及び(ii)に記述された特性に基づき実施するのが好ましい。
本発明の他の側面に従い、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)の製造方法が提供される。この方法は、水素供与体、及び金属触媒の存在下において、触媒的転移水素化により、又はそれに代わり金属触媒の存在下でガス状水素により触媒的水素化を行うことにより、1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)の開環によって実施される。この方法は前記工程(ii)との関連で記述された特徴に従って実施されることが好ましい。
本発明の他の側面に従い、1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)の製造方法が提供される。この方法は、実質的に不活性な溶媒中、ペルオキシ酢酸、及び金属触媒とカルバマゼピン(3)を反応させることにより行う。この方法は前記工程(i)との関連で記述された特性に従って行われることが好ましい。
米国特許第5753646号の実施例4〜17に記載されている化合物を、適当なハロゲン化アシルを用いてアシル化することにより製造することができる。実施例18〜23に記述されている化合物を、適当なカルボン酸を用いて製造することができる。
(1) 10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(2) 10-ベンゾイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(3) 10-(4-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(4) 10-(3-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(5) 10-(2-メトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(6) 10-(4-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(7) 10-(3-ニトロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(9) 10-(4-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(10) 10-(3-クロロベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(11) 10-(2-アセトキシベンゾイルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(12) 10-プロピオニルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(13) 10-ブチリルオキシ10,1-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(14) 10-ピバロイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(15) 10-[(2-プロピル)ペンタノイルオキシ]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(17) 10-ステアロイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(18) 10-シクロペンタノイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(19) 10-シクロヘキサノイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(20) 10-フェニルアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(21) 10-(4-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(23) 10-(4-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(24) 10-(3-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(25) 10-ニコチノイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(26) 10-イソニコチノイルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(27) 10-クロロアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(28) 10-ブロモアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(29) 10-ホルミルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(30) 10-エトキシカルボニルオキシ10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(31) 10-(2-クロロプロピオニルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
これらの化合物、又は医薬として許容され得るその誘導体(例えば塩)、この化合物自体、又はその誘導体を含み、医薬として許容され得るキャリアと組み合わせて医薬組成物を製造することができる。このような組成物は抗ケイレン性を有する、いくつかの中枢、及び末端神経系疾患、例えばてんかんの治療に用いることができる。
本明細書に記載された発明は、製造方法の下記実施例により例示されるが、これらの記載の範囲に限定されるものと解釈してはならない。本発明の明快な改良点、及び均等物が当業者に取り明らかであることから、本発明は下記操作の正確な詳細には限定されないと理解されるべきである。
1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)
ジクロロメタン(1000ml)中、カルバマゼピン(3)(200g、847.5mmol)、及び炭酸ナトリウム(287.4g、2711mmol)の撹拌された懸濁液に、アルミナ上に担持されたマンガン酸カリウム(3.5% w/w、3.46g、0.77mmol)のダブレットを加えた。その後、ペルオキシ酢酸(酢酸中39%溶液、432ml、2538mmol)を、1時間に渡り滴下して加え、該溶媒の穏やかな還流が生じるまで、温度を徐々に上げた。該混合物を20分間撹拌し、次いで20分間そのまま静置した。次いで炭酸ナトリウム、及び担持された触媒をろ過により除去し、ジクロロメタン(200ml)で洗浄した。該アルミナビーズを、篩を介するスクリーニングで炭酸ナトリウムから分離した。次いで組合せろ液を1時間に渡り、水(250ml)中、亜硫酸ナトリウム(20g)、及び重炭酸水素ナトリウム(20g)の水性溶液とともに撹拌した。次いで該相を分離し、ジクロロメタン(50ml)より該水相を抽出した。該組合せ有機相を水(100ml)、飽和水性重炭酸水素ナトリウム(100ml)、再び水(100ml)及び塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつろ過した。該溶媒の蒸発(ロータリーエバポレータ、水アスピレータ圧力、40℃)を行い、ベージュ色固体として粗エポキシド(5)を得て、これを酢酸エチル(100ml)から結晶化させ、淡灰色固体の生成物を得た(194.2g、(収率91%))。
10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)
(a)触媒的水素転移
窒素雰囲気化、室温で、エタノール(100ml)、ジクロロメタン(50ml)、及び水(5ml)中、1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)(5.03g、20mmol)の溶液に対し、ギ酸アンモニウム(3.78g、60mmol)を加え、次いで活性炭上に担持した10%パラジウム(540mg、0.51mmol Pd)を加えた。該得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで該触媒をセライトを介する触媒により回収した。該フィルターパッドをジクロロメタン(20ml)で洗浄し、かつ組合せろ液の有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過及び溶媒の蒸発(ロータリーエバポレータ、水アスピレータ圧力、40℃)を行い、粗アルコール(1)を得て、これを酢酸エチル(20ml)から結晶化して白色の結晶(4.7g(収率93%))を得た。
エタノール(950ml)、水(50ml)、及びトリエチルアミン(64.8g、89ml、641mmol)中、1a,10b-ジヒドロ-6H-ジベンズ/b,f/オキシレノ[d]アゼピン-6-カルボキシアミド(5)(50.0g、198mmol)の撹拌された溶液に、室温で、活性炭上に担持された5%パラジウム(1.29g、0.61mmol)を加えた。ガス状水素を、2時間、大気圧下、室温で、反応混合物を介して気泡として通し、かつ次いで該触媒をセライトを介してろ過することにより回収した。該フィルターパッドをジクロロメタン(20ml)で洗浄し、該組合せろ液の有機相を洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、及び溶媒の蒸発(ロータリーエバポレータ、水アスピレータ圧力、40℃)を行って、粗アルコール(1)を得て、これを酢酸エチル(100ml)から結晶化し、白色の結晶(46.7g(収率93%))を得た。
10,11-ジヒドロ-10-オキソ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(2)
室温において、1,2-ジクロロエタン(1000ml)中、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)(100g、394mmol)の撹拌された懸濁液に、シリカゲル上に吸着された重クロム酸カリウム(46.3g、(0.34mmol/g、15.6mmol))を加えた。その後、ペルオキシ酢酸(300ml、酢酸中39%溶液、1425mmol)を滴下し、該反応物においてその外観が紫色になり、かつ穏やかな発熱反応が始まった。さらに1時間撹拌した後、該シリカ担持触媒をろ過により除去し、ジクロロメタン(100ml)により洗浄した。次いで該組合せろ液を、1時間、亜硫酸ナトリウムの水性溶液(5%、500ml)とともに撹拌した。次いで、該相を分離し、かつ該水相をジクロロメタン(50ml)により抽出した。該組合せ有機相を、水(100ml)、飽和水性重炭酸水素ナトリウム(100ml)、再び水(100ml)、及び塩水により洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつろ過した。該溶媒の蒸発(ロータリーエバポレータ、水アスピレータ圧力、40℃)を行い、淡灰色固体として粗生成物(2)を得て、これをエタノールから結晶化させ、白色結晶(89.5g(収率90%)を得た。
これまで記載された発明は改良することができると評価されるものである。
Claims (19)
請求項5〜11のいずれか1項記載の方法によって、10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)を形成し、次いで該10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド(1)をアシル化して、式(6)の化合物を製造する前記方法。
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