CZ303130B6 - Zpusob prípravy 1a,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-karboxamidu - Google Patents
Zpusob prípravy 1a,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303130B6 CZ303130B6 CZ20033203A CZ20033203A CZ303130B6 CZ 303130 B6 CZ303130 B6 CZ 303130B6 CZ 20033203 A CZ20033203 A CZ 20033203A CZ 20033203 A CZ20033203 A CZ 20033203A CZ 303130 B6 CZ303130 B6 CZ 303130B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenz
- carboxamide
- azepine
- formula
- Prior art date
Links
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 47
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims abstract description 7
- MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N manganese(3+) Chemical compound [Mn+3] MMIPFLVOWGHZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- JQZDXPWBGFOGCX-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-4-azabicyclo[5.1.0]octa-1(7),2,5-triene-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=CC2=C1O2 JQZDXPWBGFOGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 claims description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical group [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940071125 manganese acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940099594 manganese dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001841 potassium permanganate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 claims 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- ZRWWEEVEIOGMMT-UHFFFAOYSA-N carbamazepine-10,11-epoxide Chemical compound NC(=O)N1C2=CC=CC=C2C2OC2C2=CC=CC=C12 ZRWWEEVEIOGMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 magnesium halides Chemical class 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 4
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- DAXIQXLXSPIDLZ-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-4-yl) acetate Chemical compound NC(=O)N1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CC=C2OC(=O)C DAXIQXLXSPIDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) formate Chemical compound C1C(OC=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 RFTCAPKGHRFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 ZKORMRMSTKFKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N (11-carbamoyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-5-yl) 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC1C2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C1 YNTCLJUCNHNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1CCNCC1 QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAKBXJPZAOAKB-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=CC=C1 PGAKBXJPZAOAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKHJWQHRLUVWBR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1=CC2=C(O)C=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 YKHJWQHRLUVWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWZAETXIRFXSI-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1=C(C(=O)OC2CC3=C(NC4=C2C=CC=C4)C=CC=C3)C=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)OC1=C(C(=O)OC2CC3=C(NC4=C2C=CC=C4)C=CC=C3)C=CC=C1 YAWZAETXIRFXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical group [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LXKCVAXDCKLXJE-UHFFFAOYSA-N thiazepine-5-carboxamide Chemical compound S1N=CC=C(C=C1)C(=O)N LXKCVAXDCKLXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 1a,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-karboxamidu vzorce 5, který zahrnuje kroky reakce karbamazepinu vzorce 3 s peroxyoctovou kyselinou a kovovým katalyzátorem zvoleným ze salenu manganitého (III) nebo manganistanu draselného v inertním rozpouštedle. Rešení také zahrnuje prípravu 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu a 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu. Tyto slouceniny mají antikonvulzivní vlastnosti a mohou se zejména používat k lécení epilepsie.
Description
Způsob přípravy la,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[dl-azcpín-6-karboxamidu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu přípravy la,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]-azepin6-karboxamidu dále uvedeného vzorce 5. Také se týká přípravy 10,11-dihydro-l 0-hydroxy5H-dibenz/b,f7azepm-5-karboxamidu dále uvedeného vzorce 1 a 10,1 l-dihydro-10-oxo-5Hdibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu dále uvedeného vzorce 2. 10,1 l-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid, známý jako oxkarbazepin, vykazuje významné vlastnosti při léčení epilepsie a uvádí se, že je jako léčivo lépe tolerovaný než karbamazepin (sloučenina vzorce 3, kde R-NH2), což je strukturně podobné antikonvulzivní léčivo (Grant, S. M. a kol., Drugs, 43, 873 až 888 (1992)). Sloučenina vzorce 1 je také známou sloučeninou s antikonvulzivní aktivitou a ve skutečnosti je nej významnějším metabolitem sloučeniny vzorce 2 (Schutz, H. a kol., Xenobiotica, 16, 769 až 778 (1986)).
Dosavadní stav techniky
Poznámka: V následujícím textu znamená číslo v závorce uvedené za sloučeninou nebo jejím názvem vždy číslo příslušného vzorce uvedeného v popisu přihlášky.
Spolu se svými antikonvulzivními účinky (protikřečové účinky) slouží také sloučeniny vzorce 1 a vzorce 2 jako vhodné meziprodukty pro přípravu (S)-(-)-10-acetoxy-10,l l-dihydro-5Hdibenzjb,ť/azepm-5 karboxamidu vzorce 4, nedávno popsané antikonvulzivní látky (Beneš, J. a kol., J. Med. Chem., 42, 2582 až 2587 (1999)). Proto jsou potřebné krátké ekonomické postupy přípravy obou těchto látek, probíhající s vysokým výtěžkem, přijatelné pro životní prostředí a přednostně vycházející z běžného, snadno dostupného prekurzoru.
O), (2), (3)z (4).
Dříve popsané syntézy hydroxysloučeniny vzorce 1 vyžadují nejprve epoxidaci buď karbamazepinu (tj. sloučeniny 3, kde R^NIT), nebo chlor-analogu (tedy sloučeniny 3, kde R-Cl) použitím m-chlorperoxy benzoové kyseliny, a poskytují epoxidy (tj. sloučeninu 5, kde Rje NH2= nebo Cl) v pouze průměrném výtěžku (kolem 60 %) (Bellucci, G. A kol., J. Med. Chem., 30, 768 až 773 (1987)). Aminace sloučeniny vzorce 6 s amoniakem potom poskytne sloučeninu vzorce 5.
- ICZ 303130 B6
Největší nevýhodou však je, že m-chlorperoxy benzoová kyselina je potenciálně explozivní a tak musí její použití provázet přísná bezpečnostní opatření. Dále je pro tuto epoxidaci potřebný přebytek drahé reakční látky. Proto není možněji syntetizovat v širokém měřítku a opravdu mnoho komerčních zdrojů nyní přestalo vyrábět toto rizikové reagens. Další zprávy o epoxidaci sloučeniny vzorce 3 zahrnují mikrobiální epoxidaci (Kittelman, M. a kol., Biosci. Biotechnol. Biochem., (57 (9), 1589 až 1590 (1993); Chem. Abstr. 120:75516), epoxidaci katalyzovanou porfyrin-železem/peroxidem (Yang, S. J. a kol., Inorg. Chem., 37(4), 606 až 607 (1998); (Chem. Abstr. 128:140628), a epoxidaci zprostředkovanou kobaltem s persulfátem (Nam, W. a kol., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5), 414 až 416 (1996); (Chem. Abstr. 125:86408). Tyto metody nejsou vhodné pro výrobu ve velkém měřítku.
Epoxid vzorce 5 je mnohostranný meziprodukt. Uspořádání využívající halogenidy lithia a hořčíku poskytují přímý přístup k oxkarbazepinu vzorce 2 (NL 7 902 811 & HU 63 390), Tato činidla jsou citlivá na vlhkost, jsou drahá z komerčních zdrojů nebo vyžadují přípravu in šitu, a výtěžky sloučeniny vzorce 2 jsou často nízké. Alternativně je epoxid vzorce 5 konvertován na alkohol vzorce 1 katalytickou hydrogenací používající paladium (Baker, K. M. a kol., J. Med. Chem., 16(6), 703 až 705 (1973)). Ale potřeba katalyzátoru byla velmi vysoká a celkový výtěžek alkoholu byl pouze průměrný.
Oxkarbazepin byl vyroben radou postupů používajících různé výchozí materiály (WO 96/21649 & WO 00/55138). Nicméně jeho příprava přímou oxidací alkoholu vzorce 1 nebyla popsána.
Tudíž je možno shrnout, že ve stavu techniky chybí ekonomická metoda pro využití v širokém měřítku a s vysokým výtěžkem, vhodná pro přípravu 10,1 l-dihydro~10-hydroxy-5H-dibenz/b,f7azepin-5-karboxamidu vzorce 1 a 10,11-dihydro—10—oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu vzorce 2 ze stejného výchozího materiálu karbamazepinu vzorce 3, který je levný a snadno dostupný ve velkých množstvích.
Vynález řeší úkol poskytnout zlepšený postup přípravy 10,1 l-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu vzorce 2 z 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5karboxam idu vzorce 1. Zvláště se vynález zaměřuje na odstranění nevýhod známého stavu techniky.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsoby přípravy la,lOb-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]-6karboxamidu vzorce 5 z karbamazepinu vzorce 3. Také poskytuje způsob přípravy 10, lidi hydro-10-hydroxy-5H-d i benz/b,f/azep i n-5-karboxam idu vzorce 1 a 10,1 l-dihydro-10—oxo— 5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu vzorce 2 z la,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f7oxireno[d]azepin-6-karboxamidu vzorce 5. Vynález tedy zahrnuje způsob zahrnující (i) epoxidaci karbamazepinu; potom popřípadě (ii) otevření kruhu získaného epoxidu a konečně popřípadě (iii) oxidaci získaného alkoholu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy la,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno-[d]-6-karboxamidu vzorce 5
-2CZ 303130 B6
který zahrnuje kroky reakce karbamazepinu vzorce 3
s peroxyoctovou kyselinou a kovovým katalyzátorem zvoleným ze šálenu manganitého (III) nebo manganistanu draselného v inertním rozpouštědle.
in Kroky (i), (ii) a (iii) budou nyní popsány podrobněji.
Krok (i)
Epoxidace karbamazepinu se vhodně provádí přidáním přebytku kyseliny peroxyoctové do míchané suspenze karbamazepinu vzorce 3 a kovového katalyzátoru v inertním rozpouštědle. Reakce se může provádět za přítomnosti anorganické báze. Peroxyoctová kyselina je levná a snadno komerčně dostupná jako roztok v kyselině octové, nebo může být připravena in šitu ze směsí kyseliny octové a peroxidu vodíku (Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990). Přednostně se používají 1,5-3 molámí ekvivalenty kyseliny peroxyoctové.
Vhodná inertní rozpouštědla zahrnují chlorované uhlovodíky. Anorganickou bází může být napří25 klad octan sodný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, z nichž všechny jsou snadno dostupné a ne drahé; přednost se dává použití 2,5 až 3,2 molámích ekvivalentů anorganické báze.
Kovovým katalyzátorem je salen manganitý nebo manganistan draselný. Běžně je pro dobrou konverzi potřeba 0,025 až 3 % mol. katalyzátoru. Pokud se dává přednost katalýze fázovým pře30 nosem, může být použit např. Adogen 464 nebo Aliquat 336. Pokud je to potřebné, může být kovový katalyzátor nanesen na inertním nosiči jako je alumina, silika, molekulové síto nebo inertní jíl, ve formě prášků, pelet nebo kuliček umožňujících lepší odstranění po reakci jednoduchou filtrací, což je důležitý faktor z hlediska životního prostředí. Běžně se dává přednost 2 až 4 % hmotn./hmotn. nosičového katalyzátoru.
-3CZ 303130 B6
Alternativně, a pokud je to vhodné, může být pořadí přidávání reakčních složek obrácené a karbamazepin vzorce 3 může být přidán do roztoku peroxyoctové kyseliny a katalyzátoru ve vhodném rozpouštědlovém systému. V jednom případě může být po ukončení mírně exotermní reakce anorganická báze a nanesený kovový katalyzátor odstraněny filtrací a filtrát může být míchán s vodným roztokem siřičitanu sodného, aby se rozložil přebytek peroxidu. Organická fáze potom může být oddělena, promyta vodou a hydrogenuhličitanem sodným. Surový epoxid vzorce 5 může být získán odpařením organického rozpouštědla, jako je ethylacetát nebo alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je ethanol nebo ísopropanol. Výtěžek je obvykle nad 85% a produkt má obvykle větší než 97% Čistotu stanovenou analýzou HPLC.
io
Krok (ii)
Otevření kruhu epoxidu vzorce 5 se může jednoduše provést buď katalytickým přenosem vodíku, nebo katalytickou hydrogenaci. Zjistili jsme, že opatrným výběrem podmínek reakce je možno získat neočekávaně vysoké výtěžky. Pro katalytický přenos vodíku je přidán vhodný katalyzátor do roztoku epoxidu a vodíkového donoru ve vhodné směsi rozpouštědel a směs je míchána při teplotě místnosti, až je reakce ukončena.
Výhodným katalyzátorem je palladium, přednostně adsorbované na inertním nosiči, jako je aktivní uhlí, a běžně se používá 0,1 až 1 % mol. palladia na nosiči, přičemž koncentraci palladia v nosiěovém katalyzátoru je z 5 až 10 % hmotn. Výhodně se používá 0,2 až 1 % mol. a nej výhodněji 0,25 až 0,4 % mol. palladia na nosiči, o koncentraci palladia v nosiěovém katalyzátoru z 5 až
10 % hmotn. Nejvýhodnější koncentrace palladia na nosiči je 5 až 7 % hmotn. Zjistili jsme, že optimální výběr katalyzátoru zlepšuje výtěžek reakce.
Výhodné vodíkové donory zahrnují cyklohexen, kyselinou mravenčí, formiát sodný a formiát amonný, a obvykle jsou používány v množství 1,5 až 3 molámího ekvivalentu.
Výhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují chlorované alkany, jako je dichlormethan, alkoholy mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, a vodu, nebo může reakce probíhat ve směsích výše zmíněných rozpouštědel. Nej lepší výsledky jsem získali s dichlormethanem, methanolem a vodou. Bylo zjištěno, že přídavek vody přednostně v množství
1 objemu k epoxidu) zlepšuje reakci snížením vedlejších produktů.
Je výhodné, když se reakce provádí při teplotě okolí, tj. 15 až 25 °C.
Když je reakce dokončena, může být katalyzátor odstraněn filtrací přes celit nebo siliku, a filtrát může být odpařen za sníženého tlaku. Pokud je to vhodné, může se surový produkt překrystalizovat z vhodného rozpouštědla, jako je ethylacetát nebo nižší alkoholy, jako je ethanol.
Pro katalytickou hydrogenaci je vhodný katalyzátor přidán do míchaného roztoku epoxidu vzorce 5 ve vhodné rozpouštědlové směsi, obsahující případně organickou bázi. Vhodné katalyzátory a rozpouštědlové směsi jsou stejné, jako výše ve vztahu ke katalytické reakci s přenosem vodíku.
-4CZ 303130 B6
Nejlepší výsledky jsme získali s methanolem (v asi 20 objemech k epoxidu) a vodou (v asi 1 objemu k epoxidu), přičemž vůbec nejlepší výsledky byly získány, když jsou použity methanol i voda. Bylo zjištěno, že přidání vody (přednostně v množství 1 objemu k epoxidu) zlepšuje reakci snížením vedlejších produktů. Dále jsme zjistili, že reakce může být vylepšena použitím organické báze, zejména trialkylaminů, jako je triethylamin. Tím se urychluje reakce, což má za následek menší vytvoření vedlejších produktů a větší výtěžek. Nej lepší koncentrace organické báze je 3 až 4 molámí ekvivalenty vzhledem k epoxidu. Reakce se může provádět při různých teplotách a tlacích, ačkoliv přednost se dává atmosférickému tlaku a teplotě okolí (15 až 25 °C). Plynný vodík může probublávat reakční směsí, a po dokončení reakce (1 až 3 hodiny), může být katalyzátor odstraněn filtrací a produkt může být izolován, jak je popsáno výše pro postup s katalytickým přenosem vodíku.
Výtěžky obou, katalytického přenosu vodíku a katalytických hydrogenačních reakcí jsou obvykle v rozmezí 85 až 95% a čistota produktu obvykle větší než 97 %.
Krok (iii)
Oxidace jednoduchých alkoholů peroxy kyselinám i ve spojení s kovovými katalyzátory byly zaznamenány v chemické literatuře (katalýza rutheniem: Murahashi, S. 1. a kol., Synlett, 7, 733 až 734 (1995)), katalýza chromanem: Corey, E. J., a kol., Tetrahedron Letters, 26(48), 5855 až 5858 (1985)). Podobná oxidace jednoduchých alkoholů peroxyoctovou kyselinou za přítomnosti bromidu sodného byla zaznamenána: Morimoto, T. a kok, Bull. Chem. Soc. Jpn., 65, 703 až 706 (1992)). Nicméně je mnohem běžnější použít jako oxidanty peroxid vodíku nebo terc.butylperoxid (například Muzart, J, a kol., Synthesis, 785 až 787, (1993)),
Nicméně v souladu se zvláště výhodným znakem vynálezu se oxidace alkoholu vzorce 1 provádí přidáním přebytku peroxyoctové kyseliny do míchané suspenze alkoholu vzorce 1 a kovového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle. Pokud je to vhodné, může se použít katalyzátor pro fázový přenos jako je např. Adogen 464 nebo Aliquat 336. Obvykle je požadováno 3 až 5 molámích ekvivalentů peroxyoctové kyseliny. Vhodná rozpouštědla zahrnují chlorované uhlovodíky, zejména chlorované alkany, jako je např. dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Výhodnými kovovými katalyzátory jsou oxid chromitý, oxid manganičitý, octan manganitý, manganistan draselný, chlorid kobaltnatý a dichroman draselný a sodný. Pokud je to vhodné, může být kovový katalyzátor nanesen na inertním nosiči jako je alumina, silika, molekulové síto nebo inertní jíl, ve formě prášků, pelet nebo kuliček, umožňujících lepší odstranění po reakci jednoduchou filtrací. Běžně se dává přednost 2 až 4 % hmotn/hmotn nosičovému katalyzátoru a typicky se kovového katalyzátoru používá pro oxidační reakci v množství 0,5 až 5 % mol.
Alternativně, a pokud je to vhodné, může být pořadí přidávání reakčních složek obrácené a pevný alkohol vzorce 1 může být přidán do roztoku peroxyoctové kyseliny a katalyzátoru ve vhodném rozpouštědlo vém systému. Po ukončení mírně exotermní reakce může být nosičový kovový katalyzátor odstraněn filtrací a filtrát může být míchán s vodným roztokem siřičitanu sodného, aby se rozložil přebytek peroxidu. Organická fáze potom může být oddělena, promyta vodou a hydrogenuhličitanem sodným. Surový oxkarbazepin vzorce 2 může být získán odpařením organického rozpouštědla a může být purifikován, pokud je to potřebné, z vhodného rozpouštědla.
-5CZ 303130 B6 jako je ethylacetát nebo alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například ethanol nebo isopropylalkohol. Výtěžek je obvykle nad 85 % a produkt má obvykle větší než 97% čistotu.
Podle dalšího aspektu vynálezu se kruh 1 a, 10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-kar5 boxamidu vzorce 5, vyrobeného výše popsaným způsobem, otevře buď katalytickou přenosovou hydrogenaci za přítomnosti vodíkového donoru a kovového katalyzátoru, nebo alternativně katalytickou hydrogenaci plynným vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru, přičemž se získá
10,11-dihydro— 10-hydroxy—5H-dibenz/b,f/azepin—5—karboxam idu vzorce 1 io
Podle dalšího aspektu vynálezu se 10,1 l-dÍhydro-10~hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 1, připravený výše popsaným způsobem, dále oxiduje reakcí s peroxyoctovou kyselinou za přítomnosti kovového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, přičemž se získá 10,1115 dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 2
(2).
Podle dalšího aspektu vynálezu se 10,11 —dihydro— 10-hydroxy—5H-dibenz/b,f/azepin—5-karbox20 amid vzorce 1 dále acyluje za vzniku sloučeniny vzorce 6
kde Ri je vodík, alkyl, halogenalkyl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkyl alkyl, alkoxy, aryl, nebo pyri25 dyl; přičemž termín alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 18 atomů uhlíku; termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; termín cykloalkyl znamená alicyklickou nasycenou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a termín aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenyl substituovaný alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou; a termín alkoxy znamená alkoxyskupinu obsahující do 1 do 18 atomů uhlíku.
Sloučenina vzorce 6 je podrobněji popsána v našem patentu US 5 753 646, jehož obsah je zde začleněn odkazem. Postup může být použit na přípravu jakékoliv ze sloučenin popsaných v patentu US 5 753 646. Například pro přípravu 10-acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin5-karboxamidu je možné přidat acetylchlorid v dichlormethanu do suspenze 10,11-dihydro-10-6CZ 303130 B6 hydroxy-5H—di-benz/b,f/azepin-5-karboxamidu a pyridinu v dichlormethanu, jak je popsáno v příkladu 4 patentu US 5 753 646.
Sloučeniny popsané v příkladech 4 až 17 patentu US 5 753 646 mohou být připraveny acylací 5 použitím příslušného acylhalogenidu. Sloučeniny popsané v příkladech 18 až 23 mohou být připraveny použitím příslušné karboxylové kyseliny.
Použití předloženého vynálezu je tedy možné pro výrobu následujících sloučenin:
io (1) 10-acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin_5-karboxamidu (2) 10-benzoyloxy—10,1 l-dihydro-5H--dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (3) 10-(4-methoxybenzoyloxy)-10,1 1-dihydro-5 H-d i benz/b,f/azep i n~5-karboxamidu (4) 10-(3-methoxybenzoyloxy )-10,11-dihydro- 5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (5) 10-(2-methoxybenzoyloxy)-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (6) 10-(4-nitrobenzoyloxy)-l0,í l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (7) 10-(3-nitrobenzoyIoxy)-Í0,l I-dihydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (8) 10-(2-nitrobenzoyloxy)-l 0,1 1-dihydro-5 H-d ibenz/b?f7azepin-5-karboxamidu (9) I0-(4-chlorbenzoyloxy)~l 0,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (10) 10—(3—c h I or benzoyl oxy)-10.1 1-dihydro-5 H-d ibenz/b,f/azepin-5-karboxam i du (11)10-(2-acetoxybenzoy loxy)-10,11 -dihydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (12) 10-propionyloxy—10,11 -dihydro-5 H-dibenz/b,f7azepin-5-karboxamidu (13) 10-butyryloxy-l 0,11 -dihydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (14) 10-pivaloyloxy-10,l 1-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (15) 10-[(2-propyl)pentanoyloxy]-10,l l-dihydro~5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (16) 10-[(2-ethyl)hexanoyloxy-10,l 1 -dihydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (17) 10-stearoyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (18) 10-cyklopentanoy loxy—10,11-dihydro—5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (19) 10-cyklohexanoylxy-10,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f7azepin-5-karboxamidu (20) 10-fenylacetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (21)10-(4-methoxyfenyl)acetoxy-10,11 —dihydro—5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (22) 10-(3-methoxyfenyl)acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dÍbenz/b,f/azepÍn-5-karboxamidu (23) 10-(4-nÍtrofenyl)acetoxy-10,l 1-dihydro-5 H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamÍdu (24) 10-(3-nitrofenyl)acetoxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (25) 10-nikotinoyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (26) 10-isonikotinoyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (27) 10-chloracetoxy-10,l t-dihydro-SH-dibenz/b^azepin-S-karboxamidu (28) 10-bromacetoxy-i0,l 1—dihydro—5 H—dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (29) 10-formyloxy-10,l l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (30) 10-ethoxykarbonyloxy-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu (31)10-( 2-c hlorpropiony loxy )-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenz/b,f/azep i n-5-karboxamidu.
Sloučenina 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H~dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid může být štěpena na své (R)-(+)- a (S)-(->-stereoÍzomeiy, čímž mohou být připraveny (R)~(+)- a (S)-(-)-stereoizomery výše uvedených sloučenin.
-7CZ 303130 B6
Tyto sloučeniny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty (jako soli), mohou být použity pro přípravu farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny samy o sobě nebo jejich deriváty, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto sloučeniny mají antikonvulzivní vlastnosti a mohou být použity pro léčení některých poruch centrálního a periferního nervového systému, jako je epilepsie.
Vynález zde popsaný bude doložen následujícími preparativními příklady provedení. Příklady v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Mělo by být zřejmé, že vynález není omezen přesnými detaily postupu, poněvadž odborníkovi v této oblasti techniky budou zřejmé jejich možné úpravy a ekvivalenty.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 la,l0b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-karboxamid vzorce 5
Do míchané suspenze karbamazepinu vzorce 3 (200 g, 847,5 mmol) a uhličitanu sodného (287,4 g, 2711 mmol) v dichlormethanu (1000 ml) byly přidány tablety manganistanu draselného naneseného alumině (3,5 % hmotn ./hmotn., 3,46 g, 0,77 mmol). Potom byla přidávána po dobu 1 hodiny po kapkách peroxyoctová kyselina (39% roztok v kyselině octové, 432 ml, 2538 mmol), což způsobilo postupné zvyšování teploty až do mírného refluxu rozpouštědla. Směs byla míchána dvacet minut a potom byla ponechána stát dvacet minut. Uhličitan sodný a nosičový katalyzátor potom byly odstraněny filtrací a promyty dichlormethanem (200 ml); kuličky z aluminy byly odděleny z uhličitanu sodného prošitím pres síto. Spojený filtrát byl potom míchán s vodným roztokem siřičitanu sodného (20 g) a uhličitanem sodným (20 g) ve vodě (250 ml) jednu hodinu. Potom byla fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), opět vodou (100 1) a solankou, potom sušeny nad bezvodým síranem sodným a filtrovány. Odpaření rozpouštědla (rotační odparka, tlak vodní vývěvy, 40 °C) poskytlo surový epoxid vzorce 5 jako béžovou pevnou látku, která se nechala vykrystalovat z ethylacetátu (100 ml) za získání produktu ve formě špinavě bílé pevné látky, 194,2 g, (91% výtěžek).
Příklad 2
10,1 l-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 1 (a) Katalytický přenos vodíku
Do roztoku la,10b-dihydro~6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-5-karboxamidu vzorce 5 (5,03 g, 20 mmol) v methanolu (100 ml), dichlormethanu (50 ml) a vodě (5 ml) byl pri teplotě místnosti pod dusíkem přidán formiát amonný (3,78 g, 62 mmol), následovaný 10% (hmotn.) palladiem na aktivním uhlí (540 mg, 0,51 mmol Pd). Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti jednu hodinu a potom byl katalyzátor odstraněn filtrací pres celit. Filtrační podložka byla promyta dichlormethanem (20 ml) a organická fáze spojeného filtrátu byla oddělena a sušena bezvodým síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla (rotační odparka, tlak vodní vývěvy, 40 °C) poskytly surový alkohol vzorce 1, který vykrystalizoval z ethylacetátu (20 ml) za získání bílých krystalů, 4,7 g (93% výtěžek).
-8CZ 303130 B6
I
I i (b) Katalytická hydrogenace
I í Do míchaného roztoku la, 10b-dihydro-6H-dibenz/b,ť/oxireno[d]azepin-6-karboxamidu vzorce
5 (50,0 g, 198 mmol) ve směsi methanolu (950 ml) a vody (50 ml) a triethylaminu (64,8 g, 89 ml, ! 641 mmol) bylo při teplotě místnosti přidáno 5% (hmotn.) palladium na aktivním uhlí (1,29 g,
0,61 mmol Pd). Plynný vodík se nechal probublávat reakční směsí dvě hodiny při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku a potom byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit. Filtrační podložka byla promyta dichlormethanem (20 ml) a organická fáze spojeného filtrátu byla oddělena io a sušena bezvodým síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla (rotační odparka, tlak vodní vývěvy, 40 °C) poskytly surový alkohol vzorce 1, který vykrystalizoval z ethylacetátu (100 ml) za získání bílých krystalů, 46,7 g, (93% výtěžek).
Příklad 3
10,1 1-Dihydro~ 10-oxo~5H-dibenz/b,t7azepin-5 -karboxamid vzorce 2
Do míchané suspenze 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu vzorce
1 (100 g, 394 mmol) v 1,2-dichlorethanu (1000 ml) byl při teplotě místnosti přidán chroman draselný adsorbovaný na silikagelu (46,0 g, 0,34 mmol/g, 15,6 mmol). Potom byla po kapkách přidána kyselina peroxyoctová (300 ml, 39% roztok v kyselině octové, 1425 mmol); reakční směs dostala fialový vzhled a probíhala mírná exotermní reakce. Po míchání další jednu hodinu byl katalyzátor nesený na silice odstraněn filtrací a promyt dichlormethanem (100 ml). Spojený filtrát byl potom míchán s vodným roztokem (5%) siřičitanu sodného (500 mi) jednu hodinu. Potom byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), opět vodou (100 ml) a solankou, potom sušeny bezvodým síranem sodným a filtrovány. Odpaření rozpouštědla (rotační odparka, tlak vodní vývěvy, 40 °C) poskytly surový produkt vzor30 ce 2 jako špinavě bílou pevnou látku, která vykrystalizovala z ethanolu za získáni bílých krystalů, 89,5 g (90% výtěžek).
Upozorňuje se, že výše popsaný vynález může být modifikován v rozsahu vymezeném připojenými patentovými nároky,
Claims (22)
1. Způsob přípravy la, 10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-karboxamidu vzorce 5 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky reakce karbamazepinu vzorce 3
-9CZ 303130 B6 s peroxyoctovou kyselinou a kovovým katalyzátorem zvoleným ze šálenu manganitého (III) nebo manganistanu draselného v inertním rozpouštědle.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že kovový katalyzátor je nanesen na inertním nosiči zvoleném ze silikagelu, aluminy, jílu nebo molekulárních sít.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí za příio tomnosti anorganické báze zvolené z octanu sodného, uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného.
4. Způsob podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla použije chlorovaného uhlovodíkového rozpouštědla.
5 f kde Ri je vodík, alkyl, halogenalkyl, aralkyl, cyklalkyt, cykloalkylaiky 1, alkoxy, aryl, nebo pyridyl; přičemž termín alkyl znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující od 1 do 18 atomů uhlíku; termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod; termín cykloalkyl znalo mená alicyklickou nasycenou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a termín aryl znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenyl substituovaný alkoxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou; a termín alkoxy znamená alkoxy skupinu obsahující od 1 do 18 atomů uhlíku.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že se kruh la,l0b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-ó-karboxamidu vzorce 5 otevře buď katalytickou přenosovou hydrogenací za přítomnosti vodíkového donoru a kovového katalyzátoru, nebo alternativně katalytickou hydrogenací plynným vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru,
2o přičemž se získá 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 1 (1).
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakce otevření kruhu se provádí
25 katalytickým přenosem vodíku za použití kovového katalyzátoru a vodíkového donoru.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že vodíkový donor je zvolen z kyseliny mravenčí, cyklohexenu, mraveněanu sodného a mraveněanu amonného.
30
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakce otevření kruhu se provádí katalytickou hydrogenací za použití plynného vodíku za přítomnosti kovového katalyzátoru.
9. Způsob podle nároku 5 nebo 8, vyznačující se tím, že reakce otevření kruhu se provádí za přítomnosti organické báze, kterou je trialkylamin.
10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9, vyznačující se tím, že se jako kovového katalyzátoru použije 0,1 až 1 % mol. palladia ve formě palladia adsorbovaného na aktivním uhlí, v němž je koncentrace palladia 5 až 10 % hmotn.
40
-11 CZ 303130 B6
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 10, vyznačující se tím, že reakce otevření kruhu se provádí v rozpouštědle vybraném z chlorovaných alkanů, alkoholů majících od 1 do 6 atomů uhlíku a vody nebo jejich směsí.
- 10CZ 303130 B6
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11, vyznačující se tím, že 10,11dihydro-10~hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 1 se dále acyluje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6
V (6),
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se 10,11-dihydro-l0-hydroxy15 5H-dibenz/b,f/azepin-5—karboxamid acyluje acetylchloridem, přičemž se získá 10-acetoxy10,1 l-dÍhydro-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid.
14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5 až 11, vyznačující se tím, že se 10,11dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 1 dále oxiduje reakcí s per20 oxyoctovou kyselinou za přítomnosti kovového katalyzátoru v inertním rozpouštědle, přičemž se získá 10,11-dihydro-l0-oxo-5H-dibenz/b,f7azepÍn-5-karboxamid vzorce 2 (2).
25
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že kovový katalyzátor se volí z oxidu chromového, oxidu manganičitého, octanu manganitého, manganistanu draselného, chloridu kobaltnatého, dvojchromanu draselného a dvojchromanu sodného.
16. Způsob podle nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že kovový katalyzátor je
30 nanesen na inertním nosiči zvoleném ze silikagelu, aluminy, jílu nebo molekulárních sít.
17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že inertním rozpouštědlem je chlorované uhlovodíkové rozpouštědlo.
35
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že inertním rozpouštědlem je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
19. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14ažl8, vyznačující se tím, že se krok oxidace provádí v nadbytku kyseliny peroxyoctové.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se nadbytek kyseliny peroxyoctové přidává k míchané suspenzi 10,11-dihydro-l O-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamidu vzorce 1 a kovového katalyzátoru v inertním rozpouštědle.
21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19, vyznačující se tím, že 10,11díhydro-l 0-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid vzorce 1, přidávaný k roztoku kyseliny peroxyoctové a kovového katalyzátoru v rozpouštědle, je v pevné formě.
io
22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19, 20 nebo 21, vyznačující se tím, že se používá 3 až 5 molárních ekvivalentů kyseliny peroxyoctové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0112812.3A GB0112812D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-05-25 | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033203A3 CZ20033203A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ303130B6 true CZ303130B6 (cs) | 2012-04-18 |
Family
ID=9915332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033203A CZ303130B6 (cs) | 2001-05-25 | 2002-05-22 | Zpusob prípravy 1a,10b-dihydro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepin-6-karboxamidu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7241886B2 (cs) |
| EP (2) | EP1958938B1 (cs) |
| JP (3) | JP4323309B2 (cs) |
| KR (1) | KR100931916B1 (cs) |
| CN (2) | CN101172967A (cs) |
| AR (1) | AR035460A1 (cs) |
| AT (2) | ATE506351T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002307863B8 (cs) |
| BR (1) | BR0210019A (cs) |
| CA (2) | CA2448094C (cs) |
| CY (3) | CY1108345T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303130B6 (cs) |
| DE (2) | DE60239842D1 (cs) |
| DK (2) | DK1399424T3 (cs) |
| ES (2) | ES2305299T3 (cs) |
| GB (1) | GB0112812D0 (cs) |
| HU (1) | HU230019B1 (cs) |
| LU (1) | LU91603I2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010793A (cs) |
| PL (1) | PL215305B1 (cs) |
| RU (2) | RU2311411C2 (cs) |
| SI (1) | SI1399424T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002096881A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0303615D0 (en) * | 2003-02-17 | 2003-03-19 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| ITMI20042230A1 (it) | 2004-11-19 | 2005-02-19 | Farchemia Srl | Procedimento per la preparazione della 10,11-diidro-10 idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5carbossiammide |
| ITMI20042291A1 (it) | 2004-11-26 | 2005-02-26 | Farchema S R L | Procedimento per la preparazione della -s-piu-10,11-diidro-10-idrossi-5h-dibenz-b,f-azepin-5-carbossiammide |
| GB2422149A (en) * | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| GB0517740D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| UA106384C2 (ru) | 2009-07-27 | 2014-08-26 | БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 5H-ДИБЕНЗ/б,ф/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ |
| WO2013008194A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation and purification of eslicarbazepine acetate and intermediates thereof |
| WO2014049550A1 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of oxcarbazepine and its use as intermediate in the preparation of eslicarbazepine acetate |
| CA2998886C (en) | 2015-09-16 | 2023-05-16 | PetaOmics, Inc. | Methods and compositions for genomic target enrichment and selective dna sequencing |
| CN111943347B (zh) * | 2020-07-16 | 2022-08-30 | 同济大学 | 一种铜离子活化过氧乙酸去除废水中卡马西平的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753646A (en) * | 1995-06-30 | 1998-05-19 | Portela & Ca., S.A. | Substituted dihydrodibenzo/b,f/azepines, method of their preparation, their use in the treatment of some central nervous system disorders, and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439390B2 (cs) * | 1971-09-30 | 1979-11-27 | ||
| BE789320A (fr) * | 1971-09-30 | 1973-03-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de dibenzoxirenazepine |
| CH633271A5 (en) * | 1978-04-18 | 1982-11-30 | Ciba Geigy Ag | Process for the rearrangement of 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepines to give 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepines |
| CH642950A5 (en) * | 1979-10-30 | 1984-05-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| IT1272897B (it) * | 1995-01-13 | 1997-07-01 | I F C Iniziative Finanziaarie | Processo per la produzione di 10-oxo-10,11-diidro-sh- -dibenz(b,f) azepin-5-carbossiammide |
| PT101876B (pt) * | 1996-05-27 | 1999-09-30 | Portela & Ca Sa | Novos derivados de 10,11-di-hidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida |
| AT408224B (de) | 1999-03-15 | 2001-09-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von oxcarbazepin |
-
2001
- 2001-05-25 GB GBGB0112812.3A patent/GB0112812D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-22 DK DK02774050T patent/DK1399424T3/da active
- 2002-05-22 DE DE60239842T patent/DE60239842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 HU HU0400296A patent/HU230019B1/hu unknown
- 2002-05-22 EP EP08075527A patent/EP1958938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 CN CNA2007101939981A patent/CN101172967A/zh active Pending
- 2002-05-22 AT AT08075527T patent/ATE506351T1/de active
- 2002-05-22 SI SI200230717T patent/SI1399424T1/sl unknown
- 2002-05-22 ES ES02774050T patent/ES2305299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 CA CA2448094A patent/CA2448094C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 RU RU2003137224/04A patent/RU2311411C2/ru active
- 2002-05-22 CZ CZ20033203A patent/CZ303130B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 EP EP02774050A patent/EP1399424B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 MX MXPA03010793A patent/MXPA03010793A/es active IP Right Grant
- 2002-05-22 BR BR0210019-3A patent/BR0210019A/pt active Search and Examination
- 2002-05-22 AT AT02774050T patent/ATE400560T1/de active
- 2002-05-22 WO PCT/GB2002/002356 patent/WO2002096881A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-22 PL PL366993A patent/PL215305B1/pl unknown
- 2002-05-22 CA CA2750876A patent/CA2750876C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 JP JP2003500061A patent/JP4323309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 AU AU2002307863A patent/AU2002307863B8/en not_active Ceased
- 2002-05-22 DE DE60227517T patent/DE60227517D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 CN CN028105915A patent/CN1511141B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 KR KR1020037015323A patent/KR100931916B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 DK DK08075527.5T patent/DK1958938T3/da active
- 2002-05-22 ES ES08075527T patent/ES2362688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 US US10/478,770 patent/US7241886B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 AR ARP020101958A patent/AR035460A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-01 RU RU2007120532/04A patent/RU2449992C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 AU AU2007221834A patent/AU2007221834B2/en not_active Ceased
-
2008
- 2008-08-05 JP JP2008201613A patent/JP2009057376A/ja active Pending
- 2008-09-17 CY CY20081100998T patent/CY1108345T1/el unknown
-
2009
- 2009-03-09 JP JP2009054515A patent/JP5280252B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-28 LU LU91603C patent/LU91603I2/fr unknown
- 2009-10-19 CY CY2009017C patent/CY2009017I2/el unknown
-
2011
- 2011-05-27 CY CY20111100515T patent/CY1111492T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5753646A (en) * | 1995-06-30 | 1998-05-19 | Portela & Ca., S.A. | Substituted dihydrodibenzo/b,f/azepines, method of their preparation, their use in the treatment of some central nervous system disorders, and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| American Chemical Society, Vol. 111, str. 6280-6287, 1.1.1989, Palladium-Catalyzed selective hydrogenolysis of alkenyloxiranes with formic acid; XP002209651 * |
| Journal of medicinal chemistry, Vol. 16, Nr. 6, str. 703-705, cerven 1973, 10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5H-dibenz(b,f)azepine-5-carboxamide,...; XP002209649; str.704 levy sl.,schÚma I * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2449992C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ОКСО-5Н-ДИБЕНЗ(b,f)АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| RU2418789C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10,11-ДИГИДРО-10-ГИДРОКСИ-5Н-ДИБЕНЗ/b, f/АЗЕПИН-5-КАРБОКСАМИДА | |
| AU2002307863A1 (en) | Method for preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide | |
| EP1600443A1 (en) | Process for the preparation of oxcarbazepine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210522 |