ES2305299T3 - Metodo para la preparacion de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida y 10,11-dihidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida. - Google Patents
Metodo para la preparacion de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida y 10,11-dihidro-10-oxo-5h-dibenzo(b,f)azepina-5-carboxamida. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5), que comprende las etapas de: hacer reaccionar carbamazepina (3) con ácido peroxiacético y un catalizador de metal en un solvente sustancialmente inerte para producir 11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5), en el que el catalizador de metal es manganeso (III) salen o permanganato potásico.
Description
Método para la preparación de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida
y
10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida
(5). La invención también se refiere a un procedimiento para la
preparación de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/
azepina-5-carboxamida (1) y
10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2). El compuesto (2), conocido como oxcarbazepina, posee
propiedades valiosas para el tratamiento de epilepsia y se
reivindica que es un fármaco mejor tolerado que carbamazepina
(compuesto 3, en el que R=NH_{2}), un fármaco anticonvulsivo
estructuralmente relacionado (Grant, S.M. y col., Drugs, 43,
873-888 (1992). El compuesto (1) también es un
compuesto conocido con actividad anticonvulsiva y de hecho es el
principal metabolito de (2) (Schutz, H. y col., Xenobiotica, 16,
769-778 (1986)).
Además de sus actividades anticonvulsivas, los
compuestos (1) y (2) también sirven como productos intermedios
útiles para la preparación de
(S)-(-)10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4), un anticonvulsivo descrito más recientemente (Benes, J. y
col., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Por lo
tanto, sería deseable un procedimiento corto, económico, de alto
rendimiento y aceptable desde el punto de vista medioambiental para
preparación a gran escala de ambos, partiendo preferiblemente de un
precursor común, fácilmente disponible.
Las síntesis del compuesto hidroxi (1)
previamente descritas se han vinculado primeramente a la epoxidación
tanto de carbamazepina (es decir compuesto 3, en el que R=NH_{2})
como del análogo clorado (es decir compuesto 3, en el que R=Cl)
usando ácido m-cloroperoxibenzoico, obteniendo así
los epóxidos (es decir compuesto 5, en el que R es NH_{2} o Cl)
con rendimiento solamente moderado (\sim60%) (Bellucci, G. y col.,
J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987)). La aminación de
(6) con amoníaco da origen a (5).
Sin embargo, los principales inconvenientes son
que el ácido m-cloroperoxibenzoico es potencialmente
explosivo y por ello su uso se tiene que acompañar de estrictas
medidas de seguridad. Adicionalmente, para esta epoxidación es
necesario un considerable exceso de reactivo costoso. Por lo tanto,
no es viable para síntesis a gran escala y efectivamente muchas
fuentes comerciales han dejado actualmente de producir este reactivo
peligroso. Otros informes de epoxidación del compuesto (3) incluyen
epoxidación microbiana (Kittelmann, M. y col., Biosci. Biotechnol.
Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem.
Abstr. 120:75516), epoxidación catalizada por porfirina de
hierro/peróxido (Yang, S.J. y col., Inorg. Chem., 37(4),
606-607 (1998); Chem. Abstr. 128:140628), y
epoxidación con persulfato intermediada por cobalto (Nam, W. y
col., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5), 414-416
(1996); (Chem. Abstr. 125:86408). No obstante estos procedimientos
son inadecuados para producción a gran escala.
El epóxido (5) es un producto intermedio
versátil. Una reorganización usando haluros de litio y magnesio ha
dado acceso directo a oxcarbazepina (2) (NL 7902811 & HU 63390).
Sin embargo estos reactivos son sensibles a la humedad, son
costosos desde fuentes comerciales o requieren preparación in
situ, y los rendimientos de (2) son a menudo bajos a moderados.
Alternativamente, el epóxido (5) ha sido convertido en el alcohol
(1) mediante hidrogenación catalítica usando paladio (Baker, K.M. y
col., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1993).
Sin embargo, las cargas de catalizador fueron muy altas y el
rendimiento global del alcohol fue solamente moderado.
Se ha fabricado oxcarbazepina mediante cierto
número de procedimientos que usan diferentes materiales de partida
(documentos WO 9621649 y WO 0055138). Sin embargo no se ha descrito
su preparación mediante oxidación directa del alcohol (1).
Se puede resumir por lo tanto que en la técnica
anterior hay falta de un procedimiento económico, extrapolable a
gran escala y de alto rendimiento útil para la preparación de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1) y
10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2) desde el mismo material de partida, carbamazepina (3), que sea
económico y esté disponible fácilmente en grandes cantidades.
Es un objeto de la invención proporcionar un
procedimiento mejorado para la preparación de
10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2) desde
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1). Un objeto particular de la invención es proporcionar un
procedimiento que evita los inconvenientes de la técnica
anterior.
Así, la presente invención proporciona
procedimientos para la preparación de
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxi-
reno[d]azepina-6-carboxamida (5) desde carbamazepina (3). La invención también proporciona un procedimiento de preparación de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (1) y 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (2) desde la 11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5). Así, la invención supone un procedimiento que supone (i) epoxidación de carbamazepina; luego, opcionalmente (ii) apertura del anillo de epóxido resultante y luego, opcionalmente, (iii) oxidación del alcohol resultante.
reno[d]azepina-6-carboxamida (5) desde carbamazepina (3). La invención también proporciona un procedimiento de preparación de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (1) y 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (2) desde la 11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida (5). Así, la invención supone un procedimiento que supone (i) epoxidación de carbamazepina; luego, opcionalmente (ii) apertura del anillo de epóxido resultante y luego, opcionalmente, (iii) oxidación del alcohol resultante.
Según un aspecto de la invención se proporciona
un procedimiento para la producción de
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida
(5) mediante la reacción de carbamazepina (3) con ácido
peroxiacético y un catalizador de metal en un solvente
sustancialmente inerte, en el que el catalizador de metal es
manganeso (III) salen o permanganato potásico. En las
reivindicaciones correspondientes se definen características
adicionales de la invención.
Las etapas (i), (ii) y (iii) se describirán
ahora con más detalle.
Etapa
(i)
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La epoxidación de carbamazepina se lleva a cabo
deseablemente mediante adición de exceso de ácido peroxiacético a
una suspensión agitada de carbamazepina (3) y un catalizador de
metal en un solvente inerte. La reacción se puede llevar a cabo en
presencia de una base inorgánica. El ácido peroxiacético es
económico y fácilmente disponible comercialmente como solución en
ácido acético o se puede preparar in situ desde mezclas de
ácido acético y peróxido de hidrógeno (Hudlicky, M. Oxidations in
Organic Chemistry, ACS Monograph, Washington DC, 1990).
Preferiblemente se usan 1,5-3 equivalentes molares
de ácido peroxiacético.
Solventes inertes adecuados incluyen
hidrocarburos clorados. La base inorgánica puede ser, por ejemplo,
acetato sódico, carbonato sódico, carbonato sódico y carbonato
potásico, todos los cuales son económicos y fácilmente disponibles;
se prefiere que se usen 2,5-3,2 equivalentes molares
de la base inorgánica.
El catalizador de metal es manganeso (III) salen
o permanganato potásico. Normalmente, es deseable
0,025-3% molar de catalizador para una buena
conversión. Si se prefiere, se puede usar un catalizador de
transferencia de fase tal como, por ejemplo, Adogen 464 ó Aliquat
336. Si se desea, el catalizador de metal puede estar soportado
sobre un soporte inerte tal como alúmina, sílice o arcilla inerte,
en forma de polvos, gránulos, o perlas que permiten mejor
recuperación después de la reacción mediante simple filtración, un
importante factor debido a las cuestiones medioambientales.
Normalmente es preferible un 2-4% peso/peso de
catalizador soportado.
Alternativamente y si se desea, se puede
invertir el orden de adición de reactivos y se puede añadir
carbamazepina (3) a una solución de ácido peroxiacético y
catalizador en el sistema de solvente preferido. En uno u otro
caso, después de que se termina la reacción suavemente exotérmica,
se pueden retirar mediante filtración la base inorgánica y el
catalizador de metal soportado y el filtrado se puede agitar con
solución acuosa de sulfito sódico para destruir el exceso de
peróxido. La fase orgánica se puede separar luego, lavar con agua y
bicarbonato sódico. El epóxido bruto (5) se puede obtener por
evaporación del solvente orgánico y se puede purificar, si se
desea, desde un solvente adecuado tal como acetato de etilo o
alcoholes que tengan de 1 a 6 átomos de carbono, tales como etanol
o isopropanol. El rendimiento está habitualmente por encima de 85% y
el producto es habitualmente >97% puro por análisis de HPLC.
Etapa
(ii)
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\vskip1.000000\baselineskip
La apertura del anillo del epóxido (5) se puede
llevar a cabo simplemente tanto mediante transferencia catalítica
de hidrógeno como mediante hidrogenación catalítica. Los autores de
la presente han encontrado que mediante cuidadosa selección de las
condiciones de reacción es posible obtener rendimientos
inesperadamente altos. Para transferencia catalítica de hidrógeno,
se añade un catalizador adecuado a la solución de epóxido y un
donante de hidrógeno en una mezcla adecuada de solvente y la mezcla
se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la
reacción.
El catalizador preferido es paladio,
preferiblemente adsorbido sobre un soporte inerte tal como carbón
vegetal y normalmente se usa 0,1-1% molar de
paladio al 5-10% en peso sobre el soporte.
Preferiblemente es 0,2-1% molar, lo más
preferiblemente 0,25-0,4% molar de paladio al
5-10% en peso sobre el soporte. Más preferiblemente
hay 5-7% en peso de paladio sobre el soporte. Los
autores de la presente han encontrado que la selección óptima del
catalizador mejora el rendimiento de la reacción.
Donantes de hidrógeno preferidos incluyen
ciclohexeno, ácido fórmico, formiato sódico y formiato amónico, y
se usan habitualmente 1,5-3 equivalentes
molares.
Solventes preferidos para la reacción incluyen
alcanos clorados, tales como diclorometano, alcoholes que tienen de
1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol o isopropanol, y
agua, o se puede hacer que la reacción transcurra en mezclas de los
solventes anteriormente mencionados. Los autores de la presente han
obtenido los mejores resultados con diclorometano, metanol y agua.
Se ha encontrado que la adición de agua (preferiblemente en una
cantidad de 1 volumen respecto al epóxido) mejora la reacción
reduciendo los productos laterales.
Se prefiere que la reacción se lleve a cabo a
temperatura ambiente, es decir, 15-25ºC.
Después de que se termina la reacción, se puede
recuperar el catalizador mediante filtración a través de celita o
de sílice, y se puede evaporar el filtrado al vacío. Si se desea, el
producto bruto se puede recristalizar desde un solvente adecuado
tal como acetato de etilo o alcoholes inferiores tales como
etanol.
Para hidrogenación catalítica, se añade un
catalizador adecuado a una solución agitada de epóxido (5) en una
mezcla de solventes adecuada, que contiene una base orgánica
opcional. Adecuados catalizadores y mezclas de solventes son los
mismos que se han descrito anteriormente en relación con la reacción
de transferencia catalítica de hidrógeno. Los autores de la
presente han obtenido los mejores resultados con metanol (en
aproximadamente 20 volúmenes respecto al epóxido) y agua (en
aproximadamente 1 volumen respecto al epóxido), obteniéndose los
mejores resultados cuando se usan ambos metanol y agua. Se ha
encontrado que la adición de agua (preferiblemente en una cantidad
de 1 volumen respecto al epóxido) mejora la reacción reduciendo los
productos laterales. Los autores de la presente también han
encontrado que se puede mejorar la reacción mediante el uso de una
base orgánica, especialmente trialquilaminas, tales como
trietilamina. Esto aumenta la velocidad de la reacción, dando como
resultado así la formación de pocos productos laterales y mayor
rendimiento. La mejor concentración de la base orgánica es
3-4 equivalentes molares respecto al epóxido. La
reacción se puede llevar acabo a diferentes temperaturas y
presiones, pero se prefieren presión atmosférica y temperatura
ambiente (15-25ºC). Se puede burbujear gas de
hidrógeno a través de la mezcla de reacción, y, a la terminación de
la reacción (1-3 horas), se puede recuperar el
catalizador mediante filtración y se puede aislar el producto según
se ha descrito anteriormente en relación con la transferencia
catalítica de hidrógeno.
Los rendimientos en las reacciones tanto de
transferencia catalítica de hidrógeno como de hidrogenación
catalítica están habitualmente en el intervalo
85-95% y la pureza del producto habitualmente
>97%.
Etapa
(iii)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se han reseñado en la bibliografía química
oxidaciones de alcoholes sencillos con perácidos en conjunción con
catalizadores de metal (catalizadas mediante rutenio: Murahashi,
S.I. y col., Synlett, 7, 733-734 (1995)),
(catalizadas mediante cromato: Corey, E.J. y col., Tetreadron
Letters 26(48), 5855-5858 (1985)). De modo
similar se ha reseñado la oxidación de alcoholes sencillos con
ácido peroxiacético en presencia de bromuro sódico (Moromoto, T. y
col., Bull. Chem. Soc. Jpn., 65,703-706 (1992)). Sin
embargo es más común que usen como oxidantes peróxido de hidrógeno
o hidroperóxido de t-butilo (por ejemplo Muzart, J.
y col., Synthesis, 785-787, (1993)).
Sin embargo, en conformidad con una
característica particularmente ventajosa de la invención, la
oxidación del alcohol (1) se ha de llevar a cabo mediante adición
de un exceso de ácido peroxiacético a una suspensión agitada del
alcohol (1) y un catalizador de metal en un solvente adecuado. Si se
desea, se puede usar un catalizador de transferencia de fase tal
como por ejemplo Adogen 464 ó Aliquat 336. Habitualmente se
requieren 3-5 equivalentes molares de ácido
peroxiacético. Solventes adecuados incluyen alcanos clorados tales
como por ejemplo, diclorometano ó 1,2-dicloroetano.
Catalizadores de metal preferidos son trióxido de cromo, dióxido de
manganeso, acetato de manganeso (III), permanganato potásico,
cloruro de cobalto (II) y dicromato potásico y sódico. Si se desea,
el catalizador de metal puede estar soportado sobre un soporte
inerte tal como alúmina, sílice o arcilla inerte, en forma de
polvos, gránulos o perlas que permiten mejor recuperación después de
la reacción mediante simple filtración. Normalmente es preferible
un 2-4% peso/peso de catalizador soportado y para la
reacción de oxidación se usa típicamente 0,5-5%
molar del catalizador de metal.
Alternativamente y si se desea, se puede
invertir el orden de adición de los reactivos y se puede añadir el
alcohol sólido (1) a una solución de ácido peroxiacético y
catalizador en el sistema de solvente preferido. Después de que se
termina la reacción suavemente exotérmica, se puede retirar mediante
filtración el catalizador de metal soportado y el filtrado se puede
agitar con solución acuosa de sulfito sódico para destruir el exceso
de peróxido. La fase orgánica se puede separar luego, lavar con
agua y bicarbonato sódico. La oxcarbazepina bruta (2) se puede
obtener por evaporación del solvente orgánico y se puede purificar
si se prefiere desde un solvente adecuado tal como acetato de etilo
o alcoholes que tengan 1 a 6 átomos de carbono, tales como por
ejemplo, etanol o isopropanol. El rendimiento está habitualmente por
encima de 85% y el producto es habitualmente >97% puro.
\newpage
Según otro aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de
fórmula (6):
donde R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo
quiere dar a entender una cadena hidrocarburo lineal o ramificada
que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno
quiere dar a entender flúor, cloro, bromo, o yodo; el término
cicloalquilo quiere dar a entender un grupo alicíclico saturado con
3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo quiere dar a entender
un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con alcoxi,
halógeno o grupo nitro, comprendiendo dicho procedimiento formar
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
mediante un procedimiento según se ha descrito anteriormente,
tratar luego la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
para producir el compuesto de fórmula (6). El compuesto de fórmula
(6) se prepara preferiblemente acilando la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
El compuesto de fórmula (6) se describe con más
detalle en la Patente de EE.UU. nº 5753646 de los autores de la
presente invención. El procedimiento se puede usar para producir
cualquiera de los compuestos que se describen en el documento US
5753646. Por ejemplo, para producir
10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
es posible añadir cloruro de acetilo en diclorometano a una
suspensión de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
y piridina en diclorometano, según se describe en el Ejemplo 4, del
documento US 5753646.
Los compuestos descritos en los Ejemplos 4 a 17
del documento US 5753646 pueden ser producidos mediante acilación
usando el haluro de acilo apropiado. Los compuestos descritos en los
Ejemplos 18 a 23 pueden ser producidos usando el ácido carboxílico
apropiado.
Usando la presente invención es posible por lo
tanto producir los siguientes compuestos:
(1)
10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2)
10-benzoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(3)
10-(4-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(4)
10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(5)
10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(6)
10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(7)
10-(3-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(8)
10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(9)
10-(4-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(10)
10-(3-clorobenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(11)
10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(12)
10-propioniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(13)
10-butiriloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(14)
10-pivaloiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(15)
10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(16)
10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(17)
10-estearoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(18)
10-ciclopentanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(19)
10-ciclohexanoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(20)
10-fenilacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(21)
10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(22)
10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(23)
10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(24)
10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(25)
10-nicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(26)
10-isonicotinoiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(27)
10-cloroacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(28)
10-bromoacetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(29)
10-formiloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(30)
10-etoxicarboniloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(31)
10-(2-cloropropioniloxi)-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
se puede resolver en sus estereoisómeros (R)-(+)- y (S)-(-)-, de
modo que se puede producir el estereoisómero deseado (R)-(+)- o
(S)-(-)- de los anteriores compuestos.
Estos compuestos, o derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos (tales como sales), se pueden usar en la
preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden el
compuesto mismo, o el derivado, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Composiciones de este tipo tienen
propiedades anticonvulsivas y se pueden usar en el tratamiento de
algunos trastornos del sistema nervioso central y periférico, tales
como la epi-
lepsia.
lepsia.
La invención que se describe en este documento
se ejemplificará mediante los siguientes Ejemplos de prepara-
ción.
ción.
Ejemplo
1
A una suspensión agitada de carbamazepina (3)
(200 g, 847,5 mmol) y carbonato sódico (287,4 g, 2711 mmol) en
diclorometano (1000 ml) se añadieron comprimidos de permanganato
potásico soportado sobre alúmina (3,5% peso/peso, 3,46 g, 0,77
mmol). A continuación, se añadió gota a gota durante una hora ácido
peroxiacético (solución al 39% en ácido acético, 432 ml, 2538
mmol), provocando un gradual aumento en la temperatura hasta
reflujo suave del solvente. Se agitó la mezcla durante veinte
minutos y se dejó luego reposar durante veinte minutos. El
carbonato sódico y el catalizador soportado se retiraron luego
mediante filtración y se lavaron con diclorometano (200 ml); las
perlas de aluminio se separaron del carbonato sódico mediante
cribado a través de un tamiz. El filtrado combinado se agitó luego
con una solución acuosa de sulfito sódico (20 g) y bicarbonato
sódico (20 g) en agua (250 ml) durante una hora. Se separaron luego
las fases y se extrajo la fase acuosa mediante diclorometano (50
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml),
bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), de nuevo agua (100 ml)
y salmuera, se secaron luego sobre sulfato sódico anhidro y se
filtraron. La evaporación del solvente (evaporador rotatorio,
presión de aspirador de agua, 40ºC) dio el epóxido bruto (5) como
un sólido avellana que se cristalizó desde acetato de etilo (100 ml)
para dar el producto como un sólido blanquecino, 194,2 g,
(rendimiento de 91%).
Ejemplo
2
A una solución de
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida
(5) (5,03 g, 20 mmol) en metanol (100 ml), diclorometano (50 ml) y
agua (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió formiato
amónico (3,78 g, 60 mmol) seguido de paladio al 10% sobre carbón
vegetal (540 mg, 0,51 mmol Pd). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una hora y luego se recuperó el
catalizador mediante filtración a través de celite. La torta de
filtración se lavó con diclorometano (20 ml) y se separó la fase
orgánica del filtrado combinado y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La filtración y evaporación del solvente (evaporador
rotatorio, presión de aspirador de agua, 40ºC) dio el alcohol bruto
(1) que se cristalizó desde acetato de etilo (20 ml) para producir
cristales blancos, 4,7 g, (rendimiento de 93%).
A una solución agitada de
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida
(5) (50,0 g, 198
mmol) en una mezcla de metanol (950 ml) y agua (50 ml), y trietilamina (64,8 g, 89 ml, 641 mmol) a temperatura ambiente se añadió paladio al 5% sobre carbón vegetal (1,29 g, 0,61 mmol). Se burbujeó hidrógeno gaseoso a través de la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente y presión atmosférica y luego se recuperó el catalizador mediante filtración a través de celite. La torta de filtración se lavó con diclorometano (20 ml) y se separó la fase orgánica del filtrado combinado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y evaporación del solvente (evaporador rotatorio, presión de aspirador de agua, 40ºC) dio el alcohol bruto (1) que se cristalizó desde acetato de etilo (100 ml) para producir cristales blancos, 46,7 g, (rendimiento de 93%).
mmol) en una mezcla de metanol (950 ml) y agua (50 ml), y trietilamina (64,8 g, 89 ml, 641 mmol) a temperatura ambiente se añadió paladio al 5% sobre carbón vegetal (1,29 g, 0,61 mmol). Se burbujeó hidrógeno gaseoso a través de la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente y presión atmosférica y luego se recuperó el catalizador mediante filtración a través de celite. La torta de filtración se lavó con diclorometano (20 ml) y se separó la fase orgánica del filtrado combinado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y evaporación del solvente (evaporador rotatorio, presión de aspirador de agua, 40ºC) dio el alcohol bruto (1) que se cristalizó desde acetato de etilo (100 ml) para producir cristales blancos, 46,7 g, (rendimiento de 93%).
Ejemplo
3
A una suspensión agitada de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1) (100 g, 394
mmol) en 1,2-dicloroetano (1000 ml) a temperatura ambiente se añadió dicromato potásico adsorbido en gel de sílice (46,0 g, (0,34 mmol/g, 15,6 mmol). A continuación, se añadió gota a gota ácido peroxiacético (300 ml, solución al 39% en ácido acético, 1425 mmol); la reacción se volvió de aspecto púrpura y empezó una reacción suavemente exotérmica. Después de agitar durante una hora más, se retiró el catalizador soportado mediante filtración y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado combinado se agitó luego con una solución acuosa (5%) de sulfito sódico (500 g) durante una hora. Se separaron luego las fases y se extrajo la fase acuosa mediante diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), de nuevo agua (100 ml) y salmuera, se secaron luego sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente (evaporador rotatorio, presión de aspirador de agua, 40ºC) produjo el producto bruto (2) como un sólido blanquecino que se cristalizó desde etanol para producir cristales blancos, 89,5 g, (rendimiento de 90%).
mmol) en 1,2-dicloroetano (1000 ml) a temperatura ambiente se añadió dicromato potásico adsorbido en gel de sílice (46,0 g, (0,34 mmol/g, 15,6 mmol). A continuación, se añadió gota a gota ácido peroxiacético (300 ml, solución al 39% en ácido acético, 1425 mmol); la reacción se volvió de aspecto púrpura y empezó una reacción suavemente exotérmica. Después de agitar durante una hora más, se retiró el catalizador soportado mediante filtración y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado combinado se agitó luego con una solución acuosa (5%) de sulfito sódico (500 g) durante una hora. Se separaron luego las fases y se extrajo la fase acuosa mediante diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml), de nuevo agua (100 ml) y salmuera, se secaron luego sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente (evaporador rotatorio, presión de aspirador de agua, 40ºC) produjo el producto bruto (2) como un sólido blanquecino que se cristalizó desde etanol para producir cristales blancos, 89,5 g, (rendimiento de 90%).
Se observará que la invención anteriormente
descrita puede ser modificada dentro del alcance de las
reivindicaciones.
Claims (19)
1. Un procedimiento para la preparación de
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida
(5), que comprende las etapas de: hacer reaccionar carbamazepina
(3) con ácido peroxiacético y un catalizador de metal en un
solvente sustancialmente inerte para producir
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]azepina-6-carboxamida
(5), en el que el catalizador de metal es manganeso (III) salen o
permanganato potásico.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el catalizador de metal que se usa en la reacción de
carbamazepina (3) está soportado sobre un soporte inerte, que se
selecciona entre gel de sílice, alúmina, arcilla y tamices
moleculares.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que la reacción de carbamazepina (3) se lleva a cabo en
presencia de una base inorgánica, y la base inorgánica se elige
entre acetato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2
ó 3, en el que el solvente sustancialmente inerte que se usa en la
reacción de carbamazepina (3) es un solvente de hidrocarburo
clorado.
5. Un procedimiento para la producción de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1), que comprende preparar
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno
[d]azepina-6-carboxamida (5)
mediante un procedimiento según cualquier reivindicación
precedente, abrir luego el anillo de dicha
11a,10b-dihidro-6H-dibenz/b,f/oxireno[d]
azepina-6-carboxamida (5), tanto
mediante hidrogenación por transferencia catalítica en presencia de
un donante de hidrógeno y un catalizador de metal, como
alternativamente mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno
gaseoso en presencia de un catalizador de metal.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la reacción de apertura de anillo se lleva a cabo
mediante transferencia catalítica de hidrógeno usando catalizador de
metal y donante de hidrógeno.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el donante de hidrógeno que se usa en la reacción de
apertura de anillo se selecciona entre ácido fórmico, ciclohexeno,
formiato sódico y formiato amónico.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en el que la reacción de apertura de anillo se lleva a cabo
mediante hidrogenación catalítica usando hidrógeno gaseoso en
presencia de un catalizador de metal.
9. Un procedimiento según la reivindicación 5 u
8, en el que la reacción de apertura de anillo se lleva a cabo en
presencia de una base orgánica que es una trialquilamina.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, en el que el catalizador de metal que se
usa en la reacción de apertura de anillo es 0,1-1%
molar de paladio al 5-10% en peso absorbido sobre
carbón vegetal activado.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 10, en el que la reacción de apertura de
anillo se lleva a cabo en un solvente que se selecciona entre
alcanos clorados, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y
agua o mezclas de los mismos.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (6)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es hidrógeno,
alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo, o piridilo; el término alquilo
quiere dar a entender una cadena hidrocarburo lineal o ramificada
que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno
quiere dar a entender flúor, cloro, bromo, o yodo; el término
cicloalquilo quiere dar a entender un grupo alicíclico saturado con
3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo quiere dar a entender
un grupo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con alcoxi,
halógeno o grupo nitro, comprendiendo dicho procedimiento formar
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1) mediante un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 11, tratar luego la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
para producir el compuesto de fórmula
(6).
13. Un procedimiento según la reivindicación 12,
en el que el compuesto de fórmula (6) se prepara acilando la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida.
14. Un procedimiento para la preparación de
10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
que comprende formar
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
mediante un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 11, acilando luego la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
con cloruro de acetilo.
15. Un procedimiento para la preparación de
10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(2) que comprende preparar
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1) mediante un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 11, oxidando luego
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(1) mediante reacción con ácido peroxiacético en presencia de un
catalizador de metal en un solvente sustancialmente inerte.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15,
en el que el catalizador de metal que se usa en la reacción de
oxidación se selecciona entre trióxido de cromo, dióxido de
manganeso, acetato de manganeso (III), permanganato potásico,
cloruro de cobalto (II), dicromato potásico y dicromato sódico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15
ó 16, en el que el catalizador de metal que se usa en la reacción
de oxidación está soportado sobre un soporte inerte, que se
selecciona entre gel de sílice, alúmina, arcilla y tamices
moleculares.
18. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que el solvente sustancialmente
inerte que se usa en la reacción de oxidación es un solvente de
hidrocarburo clorado.
19. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que la
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida
(5) que se hace reaccionar con ácido peroxiacético está en forma
sólida.
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