MXPA03010793A

MXPA03010793A - Metodo para preparacion de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y 10,11-dihidro-10-oxo-5h-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida.

Info

Publication number: MXPA03010793A
Application number: MXPA03010793A
Authority: MX
Inventors: Alexander Learmonth David
Original assignee: Portela & Ca Sa
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-22
Publication date: 2004-07-01
Also published as: CA2448094A1; AR035460A1; CN1511141B; EP1958938B1; CA2750876A1; HUP0400296A2; DE60239842D1; AU2007221834B2; AU2002307863B2; CY1108345T1; DK1958938T3; RU2007120532A; SI1399424T1; KR100931916B1; HUP0400296A3; JP4323309B2; EP1399424B1; US20040158060A1; BR0210019A; JP5280252B2

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida y 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-carboxamida a partir de carbamazepina via un proceso de tres etapas que involucra: (i) la epoxidacion de carbamazepina; (ii) la apertura del anillo del epoxido resultante; y (iii) la oxidacion del alcohol resultante.

Description

MÉTODO PARA PREPARACIÓN DE 10 , 11-DIHIDRO-10-HIDROXI-5H- DIBENZ/B, F/AZEPIN-5 -CARBOXAMIDA Y 10, ll-DIHIDRO-10-OXO-5H-DIBENZ/B,F/AZEPIN-5-CARBOXAMIDA DESCRI CIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin -5-carboxamida (1) y 10 , ll-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (2) . El compuesto (2) , conocido como oxcarbazepina, tiene valiosas propiedades para el tratamiento de epilepsia y está reclamado por ser un fármaco mejor tolerado que la carbamazepina (compuesto 3, en donde R=NH2) ; un fármaco anticonvulsivo estructuralmente relacionado (Grant, S. M. et al., Drugs, 43, 873-888 (1992)) . El compuesto (1) también es conocido como un compuesto con actividad anticonvulsiva y es de hecho el mejor metabolito de (2) (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778(1986)) . Además de sus actividades anticonvulsivas , los compuestos (1) y (2) también sirven como intermediarios útiles para la preparación de (S) - (-) -10-acetoxi-lO , 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (4), un anticonvulsivo más recientemente descrito (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)) . Por lo tanto, un procedimiento corto, económico, de alto rendimiento y aceptable para el medio ambiente, para la preparación a gran Ref.: 152282 escala de ambos sería deseable, empezando preferentemente a partir de un precursor común, fácilmente disponible.

Anteriormente se describieron síntesis del compuesto hidroxi (1) que han estado sujetas primeramente .a la epoxidación de ya sea la carbamazepina (i.e. compuesto 3, en donde R= H2) o el análogo clorado (i.e. compuesto 3, en donde R=C1) usando ácido m-cloroperoxibenzóico, obteniéndose así los epóxidos (i.e. compuesto 5, en donde R es H2 o Cl) , solamente con rendimientos moderados (aproximadamente 60%) (Bellucci, G. et al., J. Med. Chem. , 30, 7S8-773 (1987)). La aminación de (6) con amoníaco da origen entonces a (5) .

Las desventajas más importante son, sin embargo, que el ácido m-cloroperoxibenzóico es potencialmente explosivo y por tanto su uso debe ir acompañado de estrictas medidas de seguridad. Adicionalmente, para esta epoxidación es necesario un exceso considerable del reactivo que es costoso. Por lo tanto, no es discutible una síntesis a gran escala y de hecho muchas fuentes comerciales han dejado de producir este peligroso reactivo. Otros reportes de epoxidación del compuesto (3) incluyen la expoxidación microbiana (Kittelmann, M. et al., Biosci . Biotechnol . Biochem. , 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr. 120:75516), la epoxidación catalizada de porfirinas de fierro/peróxido (Yang. S. J. · et al., Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998)); (Chem. Abstr. 128:140628) y la epoxidación mediada por cobalto con persulfato (Nam, . et al., Bull Korean Chem. Soc, 17(5), 414-416 (1996); (Chem. Abstr. 125:86408). Estos métodos son sin embargo inapropiados para una producción a gran escala . El epóxido (5) es un intermediario versátil. La nueva disposición que usa haluros de litio y magnesio ha permitido un acceso directo a la oxcarbazepina (2) (NL 7902811 & HU 63390) . Estos reactivos son sin embargo sensibles a la humedad, son costosos a partir de fuentes comerciales o requieren de preparación in-situ y los rendimientos de (2) son frecuentemente bajos a moderados. Alternativamente, el epóxido (5) ha sido convertido al alcohol (1) mediante hidrogenación catalítica usado paladio (Baker, K. M. et al., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Sin embargo las cargas del catalizador fueron muy altas y el rendimiento total del alcohol fue solo moderado.

La oxcarbazepina ha sido producida por un gran número de procesos que utilizan diferentes materiales de partida (W09621649 & WO0055138) . Sin embargo su preparación mediante la oxidación directa del alcohol (1) no ha sido descrita. Puede resumirse por lo tanto que existe una carencia en el arte previo de un método económico, escalable de alto rendimiento útil para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) y la 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2). a partir del mismo material de partida, la carbamazepina (3) , la cual es económica y es fácilmente disponible en grandes cantidades . Es un objeto de la presente invención proporcionar un método mejorado para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-???-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2) a partir de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) .

Un objeto en particular de la presente invención es el de proporcionar un método que evite las desventajas del arte previo . Así, la presente invención proporciona métodos para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) y 10 , ll-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (2) a partir de carbamazepina (3) vía un procedimiento de tres etapas que involucra (1) la epoxidación de carbamazepina; (ii) la apertura del anillo del epóxido resultante y (iii) la oxidación del alcohol resultante. De conformidad con la presente invención, las etapas de estos procesos pueden desarrollarse individualmente o en combinación. Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso que involucra las etapas (i) , (ii) y (iii) individualmente . La presente invención proporciona además un proceso que involucra solo las etapas (i) y (ii) o solamente las etapas (ii) y (iii) . Finalmente, la presente invención proporciona un proceso que involucra todas, las tres etapas (i) , (ii) y (iii) . Las etapas (i) , (ii) y (iii) serán ahora descritas detalladamente .

La epoxidación de la carbamazepina se lleva a cabo preferentemente mediante la adición de un exceso de ácido peroxiacético a una suspensión agitada de carbamazepina (3) y un catalizador metálico en un solvente inerte. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base inorgánica. El ácido peroxiacético es económico y es fácilmente disponible comercialmente como una solución en ácido acético o puede preparase in-situ a partir de mezclas de ácido acético y peróxido de hidrógeno (Hudlicky, M. Oxidations in Organic Chemistry, ACS onograph, Washington DC, 1990) . Preferentemente, se usan de 1.5-3 equivalentes molares de ácido peroxiacético. Los solventes inertes apropiados incluyen hidrocarburos clorados. La base inorgánica puede ser por ejemplo, acetato sódico, carbonato sódico y carbonato potásico, los cuales, todos son fácilmente disponibles y no son costosos; ' se prefiere utilizar de 2.5 a 3.2 equivalentes molares .de la base inorgánica. Son apropiados para la reacción de epoxidación diversos catalizadores metálicos que incluyen complejos de manganeso, cobalto, níquel, cobre, rodio y fierro . Los catalizadores preferidos incluyen manganeso (III) salen, acetilacetonato de manganeso (III) , óxido de manganeso (IV) y permanganato de potasio. Generalmente, para lograr una buena conversión se prefiere de 0.025-3 moles % de catalizador. Si se prefiere, se puede utilizar un catalizador de transferencia de fases tal como, por ejemplo Adogen 464 o Aliquat 336. Si se desea, el catalizador metálico puede estar soportado en un soporte inerte tal como por ejemplo, alúmina, sílice o arcilla inerte, en forma de polvos, pildoras o perlitas que permiten una mejor recuperación después de la reacción mediante una simple filtración, un factor importante desde un punto de vista ambientalista. Generalmente, se prefiere un 2-4% peso/peso de catalizador soportado. Alternativamente y si se desea, el orden de la adición de los reactivos puede invertirse y la carbamazepina (3) puede agregarse a una solución de ácido peroxiacético y catalizador en el sistema de solvente preferido. En cualquier caso, después de que se ha completado una reacción moderadamente exotérmica, la base inorgánica y el catalizador metálico soportado pueden ser eliminados por filtración y el filtrado obtenido puede agitarse con una solución de sulfito de sodio acuosa para destruir el exceso de peróxido. La fase orgánica puede ser entonces separada y lavada con agua y bicarbonato de sodio. El epóxido crudo (5) puede obtenerse por evaporación del solvente orgánico y purificarse, si se desea, a partir de un solvente apropiado tal como el acetato de etilo o alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como etanol o isopropanol . El rendimiento está generalmente por encima de 85% y la pureza del producto es generalmente >97% conforme al análisis HPLC. Etapa (ii) (5) (1) apertura del anillo del epóxido (5) se puede llevar cabo simplemente ya sea por transferencia de hidrógeno catalítica o hidrogenación catalítica. Hemos encontrado que mediante una selección cuidadosa de las condiciones de reacción es posible obtener rendimientos inesperadamente altos. Para la transferencia de hidrógeno catalítica, se agrega un catalizador adecuado a una solución del epóxido y un donador de hidrógeno en una mezcla adecuada de solventes y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta completar la reacción. El catalizador preferido es el paladio, preferiblemente adsorbido en un soporte inerte tal como carbón y normalmente se utiliza de 0.1 a 1 mol% de 5-10% en peso de paladio en el soporte. Preferiblemente hay 0.2-1 mol%, más preferiblemente 0.25-0.4 mol %, de 5 a 10% en peso de paladio en el soporte. Más preferiblemente hay de 5-7% en peso de paladio en el soporte. Hemos encontrado que la selección óptima del catalizador mejora el rendimiento de la reacción. Los donadores de hidrógeno preferidos incluyen ciclohexeno, ácido fórmico, formato de sodio, y formato de amonio, y generalmente se usan de 1.5 a 3.0 equivalentes molares . Los solventes preferidos para la reacción incluyen alcanos clorados, tales como diclorometano, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, o isopropanol, y agua o la reacción puede ser corrida en mezclas de los solventes antes mencionadas . Hemos obtenido los mejores resultados con diclorometano, metanol y agua. Se ha encontrado que la adición de agua (preferiblemente en una cantidad de 1 volumen con respecto al epóxido) mejora la reacción reduciendo los productos secundarios . Se prefiere que la reacción se lleve a cabo a temperatura ambiente, i.e., 15-25°C. Después de que la reacción se ha completado, ' el catalizador puede ser recuperado por filtración a través de celita o sílice y el filtrado puede ser evaporado al vacio. Si se desea, el producto crudo puede ser recristalizado a partir de un solvente apropiado tal como el acetato de etilo o alcoholes inferiores tales como el etanol . Para la hidrogenación catalítica, se agrega un catalizador adecuado a una solución agitada del epóxido (5) en una mezcla de solventes adecuada, que contiene una base orgánica opcional . Los catalizadores adecuados y las mezclas de solventes son las mismas que las descritas anteriormente en relación a la reacción de transferencia de hidrógeno catalítica. Hemos obtenido los mejores resultados con metanol (en aproximadamente 20 volúmenes con respecto al epóxido) y agua (en aproximadamente 1 volumen con respecto al epóxido) , los mejores resultados son obtenidos cuando se utilizan ambos, metanol y agua. Se ha encontrado que la adición de agua (preferiblemente en una cantidad de 1 volumen con respecto al epóxido) mejora la reacción reduciendo los productos secundarios . Hemos encontrado también que la reacción puede ser mejorada por el uso de una base orgánica, especialmente trialquilaminas , tales como la trietilamina . Esto acelera la reacción, resultando así en la formación de menor cantidad de productos secundarios y mayor rendimiento. La mejor concentración de la base orgánica es de 3-4 equivalentes molares con respecto al epóxido. La reacción puede ser llevada a cabo a diferentes temperaturas y presiones, aunque la presión atmosférica y la temperatura ambiente (15-25 °C) son las preferidas. El gas hidrógeno puede ser burbujeado a través de la mezcla de reacción y al completarse la reacción (1-3 horas) , el catalizador puede ser recuperado mediante filtración y el producto puede ser aislado como se describió anteriormente con respecto a la transferencia de hidrógeno catalítica. Los rendimientos en ambas reacciones de transferencia de hidrógeno catalítica y de hidrogenación catalítica están generalmente en el intervalo de 85-95% y la pureza del producto usualmente es > 97%. Etapa (iii) (1) (2) Las oxidaciones de los alcoholes simples con perácidos en conjunción con los catalizadores metálicos han sido reportados en la literatura química (ruthenium catalysed: Murahashi, S. I. et al., Synlett, 7, 733-734 (1995)) , (chromate catalysed: Corey, E. J. et al., Tetrahedron Letters, 26 (48) , 5855-5858 (1985)) . De manera similar, la oxidación de alcoholes simples con ácido peroxiacético en la presencia de bromuro de sodio ha sido reportada (Morimoto T. et al., Bull. Chem. Soc . Jpn. 65, 703-706 (1992)) . Es más común sin embargo, que el peróxido de hidrógeno o el hidroperóxido de t -butilo sean usados como oxidantes (e.g. Muzart, J. et al., Synthesis, 785-787, (1993)) . Sin embargo, de conformidad con un aspecto particularmente ventajoso de la invención, la oxidación del alcohol (1) se lleva a cabo mediante la adición de un exceso de ácido peroxiacético a una suspensión agitada del alcohol (1) y un catalizador metálico en un solvente adecuado. Si se desea, se puede usar un catalizador de transferencia de fases tal como por ejemplo Adogen 464 o Aliquat 336. Generalmente se requieren de 3-5 equivalentes molares de ácido peroxiacético. Los solventes adecuados incluyen alcanos clorados tal como por ejemplo, el diclorometano o el 1,2-dicloroetano. Los catalizadores metálicos preferidos son trióxido de cromo, bióxido de manganeso, acetato de manganeso (III) , permanganato de potasio, cloruro de cobalto (II) y dicromato de sodio y potasio. Si se desea, el catalizador metálico puede estar soportado en un soporte inerte tal como alúmina, sílice o arcilla inerte, en la forma de polvos, pildoras o perlas permitiendo una mejor recuperación después de la reacción, mediante una simple filtración. Normalmente se prefiere utilizar de · 2 a 4% peso/peso de catalizador soportado y típicamente de 0.5 a 5 mol % del catalizador metálico para la reacción de oxidación. Alternativamente y si se desea, el orden de la adición de los reactivos puede ser invertida y el alcohol sólido (1) puede ser agregado a una solución de ácido peroxiacético y el catalizador en el sistema solvente preferido. Después de que se ha completado la reacción moderadamente exotérmica, el catalizador metálico soportado puede ser eliminado por filtración y el filtrado obtenido puede ser agitado con una solución acuosa de sulfito de sodio acuosa para destruir el peróxido en exceso . La fase orgánica puede ser entonces separada y lavada con agua y bicarbonato de sodio. La oxcarbazepina cruda (2) puede ser obtenida mediante la evaporación del solvente orgánico y puede ser purificada, si se desea, a partir de un solvente apropiado tal como el acetato de etilo o alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como por ejemplo etanol o isopropanol . El rendimiento está generalmente por encima del 85% y el producto tiene una pureza generalmente >97%.

De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para la producción de 10 , 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin~5-carboxamida (1) mediante la reacción de carbamazepina (3) con ácido peroxiacético y un catalizador metálico en un solvente substancialmente inerte para producir la, 10b~dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) , seguida de la apertura de anillo de la la, l0b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) ya sea por transferencia de hidrógeno catalítica en presencia de un donador de hidrógeno y un catalizador metálico o alternativamente por hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador metálico. Este proceso se lleva a cabo preferiblemente de acuerdo con las modalidades descritas en relación con las etapas anteriores (i) y (ii) . De conformidad con un aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la producción de 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2) a partir de la 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1), el proceso comprende oxidar la 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) mediante la reacción con ácido peroxiacético en presencia de un catalizador metálico en un solvente substancialmente inerte . De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para la producción de 10 , 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) abriendo el anillo de la, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) , ya sea por transferencia catalítica de hidrógeno en presencia de un donador de hidrógeno y un catalizador metálico o' alternativamente mediante la hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador metálico. Este proceso se lleva a cabo preferiblemente de acuerdo con las modalidades descritas en relación a la etapa anterior (ii) . De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para la producción de la, 10b-dihidro-SH-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) mediante la reacción de carbamazepina (3) con ácido peroxiacético y un catalizador metálico en un solvente substancialmente inerte. Este proceso se lleva a cabo preferiblemente de acuerdo con las modalidades descritas en relación a la etapa (i) anterior.

De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (6) : (6) en donde ¾ es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, aralqu lo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no substituido o fenilo substituido por un grupo alcoxi, halógeno o nitro, dicho método comprende formar la 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H~dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida por el método descrito anteriormente, posteriormente tratar la 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxa-mida para producir el compuesto de fórmula (6) . El compuesto de la fórmula (6) se prepara preferiblemente mediante la acilación de la 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida . El compuesto de la fórmula (6) está descrito con más detalle en la patente US No. 5753646, contenido de la cual se ha incorporado a la presente como referencia. El método puede ser usado para producir cualquiera de los compuestos descritos en la US 5753646. Por ejemplo, para producir la 10-acetoxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida es posible agregar cloruro de acetilo en diclorometano a una suspensión de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida y piridina en diclorometano, como se describió en el ejemplo 4 de la Patente US 5753646. Los compuestos descritos en los ejemplos 4 a 17 de la Patente US 5753646 pueden ser producidos mediante acilación usando el haluro de acilo adecuado. Los compuestos descritos en los ejemplos 18-23 pueden ser producidos usando el ácido carboxílico apropiado. Por lo tanto usando la presente invención, es posible producir los siguientes compuestos : (1) 10-acetoxi-lO , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- , carboxamida (2) 10-benzoiloxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (3) 10- (4-metoxibenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (4) 10- (3-metoxibenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (5) 10- (2-metoxibenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (6) 10- (4-nitrobenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ " azepin-5-carboxamida (7) 10- (3-nitrobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (8) 10- (2-nitrobenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (9) 10- (4-clorobenzoiloxi) -10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (10) 10- (3-clorobenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (11) 10- (2-acetoxibenzoiloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (12) 10-propioniloxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (13) 10-butiriloxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- ' carboxamida (14) 10-pivaloiloxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (15) 10- [ (2-propil) pentanoiloxi] -10 , ll-dihidro-5H-dibenz /b, f/azepin-5-carboxamida (16) 10- [ (2-etil) hexanoiloxi] -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (17) 10-estearoiloxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (18) 10-ciclopentanoiloxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (19) 10-ciclohexanoiloxi-lO , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (20) 10-fenilacetoxi-10 , ll-dihidro-SH-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (21) 10- (4-metoxifenil) acetoxi-10, ll-diliidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (22) 10- (3-metoxifenil) acetoxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (23) 10- (4-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (24) 10- (3-nitrofenil) acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (25) 10-nicotinoiloxi-10 , ll-dihídro-5H-dibenz/b, f/azepin- 5-carboxamida (26) 10-isonicotinoiloxi-lO , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ . azepin-5-carboxamida (27) 10-cloroacetoxi-10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (28) 10-bromoacetoxi-10 , ll-dihidro-SH-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (29) 10-formiloxi-10 , ll-dihidro~5H-dibenz/b, f/azepin-5- carboxamida (30) 10-etoxicarboniloxi-lO, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida (31) 10- (2-cloropropioniloxi) -10 , ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida . La 10, ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida puede ser resuelta en sus estereoisómeros (R) -(+)- y (S) -(-)-, con lo cual puede ser producido el estereoisómero (R) - (+) - o (S)-(-)- deseado de los compuestos anteriores .

Estos compuestos o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos (tales como sales) , pueden ser usados en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden al compuesto mismo o al derivado, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones tienen propiedades anticonvulsivas y pueden ser usadas en el tratamiento de alguna enfermedad del sistema nervioso periférico y central, tales como epilepsia. La invención aquí descrita puede ser ejemplificada por los siguientes ejemplos de preparación, los cuales no deben ser considerados como limitantes del alcance de la descripción. Debe entenderse que la invención no debe ser limitada a los detalles exactos de operación debido a que se harán obvias modificaciones y equivalentes para aquellos expertos en la materia. Ejemplo 1: la, lOb-Dihidro-SH-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-ß-carboxamida (5) A una suspensión agitada de carbamazepina (3) (200g, 847.5 mmol) y carbonato de sodio (287.4g, 2711 mmol) en diclorometano (1000 mi) , se le agregaron tabletas de permanganato de potasio soportado en alúmina (3.5% peso/peso, 3.46g 0.77 mmol). Posteriormente, el ácido peroxiacético (solución al 39% en ácido acético, 432 mi, 2538 mmol) se agregó gota a gota durante una hora, causando una elevación gradual en la temperatura hasta un reflujo suave del solvente. La mezcla se agitó durante veinte minutos y posteriormente se le dejó reposar por veinte minutos. El carbonato de sodio y el catalizador soportado se eliminaron entonces, mediante filtración y se lavó con diclorometano (200 mi) ; las perlas de alúmina se separaron del carbonato de sodio tamizándolas a través de un tamiz. El filtrado combinado se agitó entonces con una solución acuosa de sulfito de sodio (20 g) y bicarbonato de sodio (20 g) en agua (250 mi) por una hora. Las fases se separaron entonces,, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mi) , otra vez agua (100 mi) y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente (evaporador giratorio, presión de aspiración de agua, 40°C) dio el epóxido crudo (5) como un sólido beige el cual se cristalizó a partir de acetato de etilo (100 mi) para dar el producto como un sólido blanco desteñido, 194.2g, (rendimiento del 91%) . Ejemplo 2: 10 , ll-Dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) (a) Transferencia Catalítica de Hidrógeno A una solución de la, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) (5.03g, 20mmol) en metanol (100 mi) , diclorometano (50 mi) y agua (5 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se le agregó formato de amonio (3.78g, 60mmol) seguido de paladio al 10% sobre carbón (540 mg, 0.51mmol Pd) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por una hora y posteriormente, el catalizador se recuperó mediante filtración a través de celita. La almohadilla del filtro se lavó con diclorometano (20 mi) y la fase orgánica del filtrado combinado se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y ' la evaporación del solvente (evaporador giratorio, presión de aspiración de agua, 40°C) dio el alcohol crudo (1) el cual se cristalizó a partir de acetato de etilo (20 mi) para proporcionar cristales blancos, 4.7g, (rendimiento del 93%). (b) Hidrogenación catalítica A una solución agitada de la, 10b-dihidro-6H-dibenz /b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) (50. Og, 198mmol) en una mezcla de metanol (950 mi) y agua (50 mi) y trietilamina (64.8g, 89ml, 641mmol) a temperatura ambiente, se le agregó 5% de paladio sobre carbón (1.29g 0.61mmol) . Se burbujeó gas hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente y presión atmosférica y posteriormente el catalizador se recuperó mediante filtración a través de celita. La almohadilla del filtro se lavó con diclorometano (20 mi) y la fase orgánica del filtrado combinado se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y evaporación del solvente (evaporador giratorio, presión de aspiración de agua, 40°C) dio el alcohol crudo (1) el cual se cristalizó a partir de acetato de etilo (100 mi) para proporcionar cristales blancos, 46.7g, (rendimiento del 93%). Ejemplo 3: 10 , ll-Dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2 ) A una suspensión agitada de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) (lOOg, 394mmol) en 1,2-dicloroetano (1000ml) a temperatura ambiente se le agregó dicromato de potasio adsorbido en gel de sílice ,(46. Og (0.34mmol/g) , 15.6mmol). Posteriormente, se agregó gota a gota el ácido peroxiacético (300 mi, solución al 39% en ácido acético, 1425 mmol) ; la reacción tomó una apariencia morada y se estableció una reacción suavemente exotérmica. Después de agitar por una hora más, el catalizador soportado en sílice se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (100 mi) . El filtrado combinado se agitó entonces con una solución acuosa (5%) de sulfito de sodio (500 mi) por una hora. Las fases se separaron entonces y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mi) , otra vez agua (100 mi) y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporación del solvente (evaporador giratorio, presión de aspiración de agua, 40°C) proporcionó el producto crudo (2) como un sólido blanco desteñido, el cual se cristalizó a partir de etanol para proporcionar cristales blancos, 89.5g, (rendimiento del 90%) . Será evidente que la invención descrita anteriormente puede ser modificada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1), caracterizado porque comprende las etapas de: hacer reaccionar carbamazepina (3) con ácido peroxiacético y un catalizador metálico en' un solvente substancialmente inerte para producir la, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5), seguido por la abertura del anillo de la, 10b-dihidro-GH-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) , ya sea mediante transferencia catalítica de hidrógeno en la presencia de un donador de hidrógeno y un catalizador metálico, o alternativamente mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador metálico para producir 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) . 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo mediante transferencia catalítica de hidrógeno usando un catalizador metálico y un donador de hidrógeno.
3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizado porque el donador de hidrógeno usado en la reacción de apertura del anillo se selecciona a partir de ácido fórmico, ciclohexeno, formato de sodio y formato de amonio.
4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador metálico.
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en presencia de una base orgánica la cual es 'una trialquilamina .
6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador metálico utilizado en la reacción de apertura del anillo es 0.1 a 1 mol %, de 5 a 10 % en peso de paladio adsorbido en carbón activado.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en un solvente seleccionado a partir de hidrocarburos clorados, alcoholes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y agua o mezclas de los mismos .
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador metálico utilizado en la reacción de carbamazepina (3) se selecciona a partir de manganeso (III) salen, acetilacetonato de manganeso (III) , óxido de manganeso (IV) o permanganato de potasio.
9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador metálico utilizado en la reacción de carbamazepina (3) está soportado en un soporte inerte, seleccionado a partir de gel de sílice, alúmina, arcilla o tamices moleculares.
10. Un proceso de conformidad con cualquier de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción de carbamazepina (3) se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica, y la base inorgánica se selecciona a partir de acetato de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio.
11. Un proceso de conformidad con cualquier de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el solvente substancialmente inerte utilizado en la reacción de la carbamazepina (3) es un solvente de hidrocarburo clorado.
12. Un proceso para la producción de 10 , ll-dihidro-10 hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) mediante la apertura del anillo de la, 10b-dihidro-6H-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5), caracterizado porque se lleva acabo mediante transferencia de hidrógeno catalítica en la presencia de un donador de hidrógeno y un catalizador metálico, o alternativamente, mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno gaseoso en la presencia de un catalizador metálico.
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque la reacción de apertura del anillo se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica la cual es una trialquilamina.
14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porgue el catalizador metálico utilizado en la reacción de apertura del anillo es 0.1 a 1 mol % de 5 a 10% en peso de paladio adsorbido en carbón activado.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (6) : (6) en donde ¾. es hidrógeno, alquilo, halogenalguilo, aralguilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilo o piridilo; el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 1 a 18 átomos de carbono; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; el término cicloalquilo significa un grupo alicíclico saturado con 3 a 6 átomos de carbono; y el término arilo significa un grupo fenilo no substituido o fenilo substituido por un grupo alcoxi, halógeno o nitro, caracterizado porque comprende formar la 10 , ll-dihidro~10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/ azepin-5-carboxamida mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y posteriormente, tratar la 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida para producir el compuesto de fórmula (6) .
16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto de fórmula (6) se prepara acilando el 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida
17. Un proceso para la preparación de 10-acetoxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida, caracterizado porque comprende formar la 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y posteriormente acilar la 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz /b, f/azepin-5-carboxamida con cloruro de acetilo.
18. Un proceso para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-???-5?-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida, (2) caracterizado porque comprende preparar 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/ azepin-5-carboxamida (1) mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y posteriormente oxidar la 10 , ll-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) mediante la reacción con ácido peroxiacético en la presencia de un catalizador metálico en un solvente substancialmente inerte.
19. Un proceso para la preparación de 10 , ll-dihidro-10-???-5?-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (2) a partir de 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1), el proceso caracterizado porque comprende oxidar la 10 , 11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepin-5-carboxamida (1) mediante la reacción con ácido peroxiacético en la presencia de un catalizador metálico en un solvente substancialmente inerte.
20. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18 ó 19y caracterizado porque el catalizador metálico utilizado en la reacción de oxidación se selecciona a partir de bióxido de manganeso, acetato de manganeso (III) , permanganato de potasio, cloruro de cobalto (II) , dicromato de potasio y dicromato de sodio .
21. Un proceso de conformidad con la reivindicación 18, 19 ó 20, caracterizado porque el catalizador metálico utilizado en la reacción de oxidación está soportado en un soporte inerte, seleccionado a partir de gel de sílice, alúmina, arcilla y tamices moleculares .
22. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque el solvente substancialmente inerte, utilizado en la reacción de oxidación es un solvente de hidrocarburo clorado .
23. Un proceso para la producción de la, 10b-dihidro-SH-dibenz/b, f/oxireno [d] azepin-6-carboxamida (5) mediante la reacción de carbamazepina (3) con ácido peroxiacético y un catalizador metálico en un solvente substancialmente inerte.