HU230019B1 - Eljárás 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid és 10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepin-5-karboxamid előállítására - Google Patents

Description

É 1 j á r ás 1Ö , 11-dibid r o ~í6-híd r ox i» 5 B - d i be?? z | b, í f azé p ? a - S ka ?' b e x a s? ? d é s 1 ö, ϊ X - d í I? ? dro-1 á -oxo - 5 H díbeozlbAlszepin-f-karhoxsmkí előállítására

A jelen, találmány az (5) képietű la,10b-dibiáro~őHdibenzí b,fjoxireno[d3azepin»6-karboxamsd előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, A találmány továbbá az (í) képlett? 10,11dihÍdro-10-bidroxl-5B-dibénz(b_ffjazepin-5~karboxamtd és a (2) képletü 1 ö, 11 - diói d rο - í 0 - oxo - 5 H - d i b e η z [ b, f] azs p !?? - $ - k ar b ο χ» ί d előállítására. szolgáló eljárásra vonatkozik, A (2) képletü öxkarbazepinkőnt Ismert vegyület epilepszia kezelésének vonatkozásában értékes tulajdonságokkal rendelkezik és a rokon szerkezetű anílkonvnlzáns gyógyszerhez, a karbamazepinhez (3’ képletü vegyület, ahol R-HRx) képest jobbén tolerált gyógyszer (S. M, örant ős mtsai., Drogs, 43, 873-888 (1992», Az (1) képleté vegyület ís egy antikonvulzóns tulajdonságokkal rendelkező Ismert vegyület és tulajdonképpen a (2) képletü vegyület fő ««tabolltja (H. Schotz és misek, Xenobioílea, lő 769-778 (1986)}.

Az (1) és (2) képletü vegyületek az. anti kot? voizáns aktivitásoké?? tói hatékony koztítermékkens. szolgálnak egy nemrég közöli anflkonvolzáns anyag, an: (S)-(-)-lÖ-aeetoxi-l:(l, i l-díhtdro-SBdibenz[b,íjs.zepin-5-karhoxa.miá (4) előállításakor Is (3, Sexes és mtsai,, J, Med, Chem., 42, 2582-2587 (19991), Ezért igény van egy rövid, gazdaságos, magas fcitermeléss ős környezeti szempontból ei fogadható eljárásra, amely nagy méretekben szolgál mindkét anyag előállítására és előnyösen egy általános, könnye?* hozzáférhető

2.

kiindulási anyagból fedői ki.

ön

Az (l) hidmxl vegyi let korábban leírt szintézise együtt jár először feármiyik karharnazepin (azaz a |3^!) képletű vegyüiet. ahol &-Κ8») vagy a klór-analógja (azaz & (3'j képletö vegyüiet, ahol A~CI) epoxidálásával mfelór-peroxlhenzeesav felhasználásával így adva csak mérsékelt klterrael&sel (--6-0¾) az epoxldokat (azaz az (5’1 képletö vegyűletet, ahol WNTiz vagy Cl) (ö, Beloocl és intsal., X. híed. Che-ta.., M, 768-773 (IŰ87)}, A (ó) képletű vegyüiet srnntósiávál történő aminálása ezután létrehozza az (.5) képlete vegyűletet.

(X)

Ennek a legfSbh hátránya, hogy az nt-któr-peroxibebzoesuv potenciálisan robbanékony és ezért használatakor szigorú biztonsági Intézkedések foganatosítása szükséges. Továbbá ebhez az epoxldáláshoz a drága reagens tekintélyes mennyiségére van szükség. Ezért ez nem járható nagy léptékű szintézishez, és valójában számos kereskedelmi forrás már megszüntette easelc a veszélyes, reagensnek a gyártását, A (3) képleté vegyület epoxldálásáról széki más beszámolók mikrobtáiís epoxídálásröl (M, Kiítelmana és mtsai., Btosoi. Bioíeehnok Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr.

12.0:75516), vas porfirín/peroxid által katalizált epoxidálásről (8. 3. Yang ás mtsai., feorg. Chem.,, 37(4), 606-607 (1998); Ghem, Abstr, 128:140628), és perszolíaitsl történő kobalt által közvetlteít epoxldáMstől (W. Na® és mtsai,, Bull Koreán Che®, Sec., 17(5),, 414-416 (1996); Ghem. Abstr. 125:86408) szóinak, Szék áz eljárások mindazonáltal alkalmatlanok nagy léptékű gyártásra.

Az (5) képletü epoxid egy sokoldalú köztitermék, Lítium és magnézium halogepidjemek felhasználásával történő átrendezés közvetlenül szolgáltatja a (2) képletü oxkarbazepínl (NL 7902811 és HU 63399), Szak a reagensek azonban nedvesség-érzékenyek, kereskedelmi forrásból drágán szerezhetők be vagy helyben kell előállítási Őkét, és a kitermelés a (2) képleté vegyület előállításakor gyakran az alacsony és mérsékelt között vsa,. Alternatív megoldásként az (5) képletü epoxíd az (!) kepletü alkohollá alakítható palládium felhasználásával katalitikus biárogénezéasel (,&, M. Baker és mtsai., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Bár a katalitikus töltetek nagyon nagyok voltak, az alkohol összes kitermelése mégiscsak mérsékelt volt.

Számos eljárással állítottak elő oxkarbazeglní különböző kiindulási anyagok felhasználásával (WÖ 9621649 és WÖ 0055138). Azonban az (1) képletü alkohol közvetlen oxidációjával történő előállítását nem írták le.

Ezért Összefoglalásképpen elmondható, hogy a technika állása szerint hiányzik egy gazdaságos, meretnővelhetö és magas kitermelésű eljárás ugyanazon kiindulási anyag, a (3) képletű karbamaaepin felhaszaálásával az (1.) képletö 18,Í1-dihidro-1 bb:ídroxi-5ií-díhenz:[b,f]azepin-5-karhe.xamid: és. a (2) képletű '10,Ildi hl d ro «1 ö -oxo ~ 5 H - dlh s szfb, íja zep i n5 - ka r b ox am 1 d élőéi 1 í fás ára, amely olcsó és nagy menn> isegbea könnyen hozzáférhető,

A jelén találmány eélja, hogy egy tökéleteUtctí eljárást szolgáltasson a <2) képletö l^l.í-díhidro-lö-oxo-SHdibeíÍZÍb,f]azeprn-5karböxamld előállítására az Π) képletö 10,11di hi dro-10-híd rox i -5 H-d í feenzfb, íj azepin- 5-karboxa m í dból. A találmány célja egy olyan eljárás, amely esetén hiányoznák a technika jelenlegi állása szerinti hátrányok.

Ezért a jeien taláimán> cg\ eljárást szolgáltat az (5) képletű 1 a j öb-álh3áro-bK-áibenz[b,r!oxireno[djazepin-6-karboxamíid a (3) képletö karfearaazepinbol történő előállítására. A találmány továbbá eljárást. szolgáltat (1) képletö 10,1 l-díhidro-T0-bldroxi~5Hdibenz[h,f}azepin-3~karho.xamld és a (2) képiéit 10,1 I -dihidro~iOökö-SB-teiheftzIbíOsképin-S-karfeoxanaí'íd' (5) képletö 1 ajöb-dihidro6H-dibenz[b,fJoxireno(d]azepjn-6-karboxamidból történő előállítására, így a találmány magába foglal egy eljárást, amely az alábbi lépéseket tartalmazza.: (i) karbamázepln epoxidálása, (it> adott esetben az így keletkező epoxid györüíelnyltása, ás (ííí) adott esetben az így keletkező alkohol oxídálása.

Á találmány egyik megvalősításí módja szerint eljárást szolgáltai (5) képiéin la, 10b-dihidro-6H“d{benz[b,f]oxireno[d]azepin«6karboxaínld előállítására (31 képletö karfeamazepin és fém katalizátor reakciójában inért oldószerben, ahol a fém katalizátor mangán(ÍO)szaién vagy kálínm-permanganát, A találmány további jellemzői a

A következőkben az (s), (ií) és (Hi) lépéseket részletese» ismertetjük.

kiégés függő igénypontok által definiáltak.

A karfeahtazepin epnxíáálását előnyösen a (3) képletű katbamaáepín és egy fém katalizátor inért oldószerben készült kevertetett szuszpenziójához adott perexleeetsav felesleg hozzáadásával végezzük el. A reakció elvégezhető szervetlen bázis jelenlétében:. Á peroxiecetsav olcsó, kereskedelmi forgalomban könnyen hozzáférhető euetsavas oldat formájában, vagy helyben eiöálhíkstó eeetsav és hidrogén-peroxid keverékéből (M. Hadlícky és mtsai., öxídatíons in Örgnnic Chembíry, ÁCS monográfia, Washington DC, 1990), Előnyösen 1,5 - 3 moláris egyenértékű petox í e cet ss val használunk.

A. klórozott szénhidrogének megfelelő inért oldószerek. A. szervetlen bázis lehet például uátrium-aceíát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát,, melyek mindegyike könnyen hozzáférhető és olcsó:, előnyösen 2,5 - 3,2 moláris egyeoénókö szervetlen bázist használunk.

A fém katalizátor a mangán(in>-szalén vagy a kálíumpermangaaát, Szokásos körülmények között 0,02 5 - '3 mai % katalizátor kívánatos a megfelelő konverzióhöZ:. Iie előnyős, használbaló fázis-transzfer katalizátor, mint például az Adagos 464 [meíil-tn(8-I0 szénatomot tartalmazó aikil í&mtttánsum-klorid, SigtnaAiárieih, ÚSA] vagy az .Aliqeat 336 (metll-tríokül-ammóróam-ktorid, Sigma-Aldrích, USA). Szükség esetén a fém katalizátor inért hordozóra, mint például alomfnfonroxtdra. szilikára vagy inért agyagra vihető fel porok, pel letel vagy gyöngyök formájában a reakció után egyszerű szűréssel történő jobb visszanyerés érdekében,, ami környezetvédelmi szempontból fontos kérdés. Szokásos körülmények között 2 > 4 tömegöf hordozós katalizátor előnyös.

Alternatív megoldásként szükség esetén a reagensek Hozzáadásának sorrendje megváltoztatható és a (3) képietű karbamszepín a peroxíseeísav és a katalizátor előnyös oldószerrel készített oldatához adható. Bármelyik esetben, mintán; az enyhén eaoterm reakció lezajlott, a szervetlen bázis és a hordozós fém katalizátor szűréssel eltávolítható, és a szőriéi vizes nátriam-szniUt oldattal keveríetheíd a peroxid felesleg hatástalanítása céljából. Ezután a szerves fázis elválasztható, vízzel és nátrium-bikarbosáttai mosható. Á nyers (5) képletá epoxid a szerves oldószer eipárelogt&iásával megkapható és tisztítható, szükség esetén megfeleió oldószerből, mint például etilacetátból vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoholból, mint például etanolból vagy izopropanolhóL A kitermelés általában 86% fölött van és a termék HPLC vizsgálattal általában > 9?%« tisztaságúnak motatknzik.

Az (§) képletö epoxid győrőfelnyitása egyszerűen kivitelezhető ksullnkns hiőrogéO’traasMetrei vagy kasai itikns bidregdnezésseL Azt találtuk, hegy a reakeldkőrölmények gondos megválasztásával váratlanul Magas kitermelések érhetők el· A katalitikus hidrogén-transzferhez az epozld és agy hidrogén donor •oldatához megfeleld katalizátort adunk megfeleld oldőszer keverékbe» és a keveréket szobahőmérsékleten addig kevertetfhk, amíg a reakelő le se» zajlik: teljesen,

Az előnyös katalizátor palládium, előnyősön egy Inért hordo.zdra, mint amilyen az aktív szén, adszorbeálva és szokásos körülmények kőzüu s hordozd» lévő 5 - 10 tŐmegH palládium OJ »1 m-ol%~át használjuk, Előnyősén a kérdezőn lévő 5 ~ '10 tőmegW palládium <M ~ 1 moi%-át, még előnyösebbe» Ö_;2S - 0_}4 .mel%~át használjuk. Még előnyösebben a palládium S - ? tőmegW»a vas a hordozd», -Azt találtok, hogy a -katalizátor optimális kiválasztása megnöveli a reakeld kitermel ősét.

Az előnyös hidrogén donorok közé tartoznak a cifelehezéa, a hangyssav, a nátrium-formiái és ss ammőniem'formiát, és általában 1,5*3 moláris egyenértékűt használunk,

A reakolőhoz az előnyös olddsznrak közé tagoznak a ktőrozott al háts ók, mim amilyen a dlkiőr-sneíárt; az í-ő szén atom számé alkoholok, mim atóíyen a metanol, etauol, vagy izopropaool: és a víz, vagy a reakció a fenti oldószerek keverékeiben is futfetbatő. A legjobb eredményeket diklor-meíáttnal, metanollal és vízzel kaptuk. Azt találtuk, hogy víz hozzáadása (előnyösen az epoxldra számított I íérfegatogyságnyi mennyiségben) a reakciót a melióktennékek ©s okként és é vel ja v 111 a .

A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, azaz 15-25 °C-on vége zz ük.

A reakció lejátszódása után a katalizátor eeiiten vagy szílikán szűrve visszanyerhető és a szőri etet vákuumban bepárolhatjuk. Szükség esetés a nyers termék megfelelő oldószerből, mint amilyen az etil-a cet át vagy alacsony szénatom szánt ö alkoholok, mint például az e t a no I, át krIs tál y o s s t h a tó,

A. katalitikus hidrogénezéshez az (5) képletű epoxid keverteíett oldatához egy megfelelő katalizátort adunk megfelelő oldószerkeverékben, ami. opcionálison szerves bázist tartalmaz, A megfelelő katalizátorok és oldószerkeverékek ugyanazok, mint fent, a katalitikus hidrogén-transzfer reakcióval kspesöfaíban leírtak. A legjobb eredményeket nseíaoolial (az epoxldra számított 2® térfogain vi mennyiségben) és vízzel (az epoxídra számított 1 íérfegatnyl mennyiségben) érjük el, a legjobb eredményeket akkor kapjuk, amikor mind a metanolt, mind a vizet is használjuk. Azt találtuk, hogy víz hozzáadása (előnyösen az epoxldra számított 1 térfegategységnyl mennyiségben) a reakciót a melléktermékek csökkentésével javítja. Azt találtuk továbbá, hogy reakció szerves bázis, különösen trlaikO-amínck,. mini amilyen a trietil-amio, használatával javítható.. Ez felgyorsítja a reakciót, így kevesebb s

melléktermék keletkezik és magasabb lesz a kitermelés, A szerves bázis lege íőay őse hb koncentrációja az epoxldra számított 3-4 moláris egyenérték, Á reakeió különböző hőmérsékleteken és nyomásokén végezhető, bár a légköri nyomás és a szobahőmérséklet (IS-25 °C) az előnyös. iiidrogéogáz buborékoharbató· át a reakció keveréken» és a reakció lezajlása után (1-3 óra) a katalizátor sz'Srésael visszanyerhető, és a termék a katalitikus· hidrogén-transzfer reakcióval kapcsolatban leírtaknak megfelelően elválasztható.

Mind a katalitikus htdtogéo-irauszfer, mind a katalitikus Mctrogéáezési reakciók esetében a kitermelések általában 85 - 0534-os tartományban vannak és a termék tisztasága általában.>§?%.,

Egyszeri alkoholok fém katalizátorok jelen létében, portavakkal történő oxidációját leírták a kémiai irodai embas (roténíam katalizátor: $, L Marabasi. és mtsai,. Svaiéit, 7, 733-734 £1995), krómét katalizátor:: £, J, Corey és mtsai,, Tetrahedron Lvtíers. 26(48), 5855-5858 (1985)). Hasonló módon leírták egyszerű alkoholok peroxlesetsavval történő oxidációját öálrlum-bromíd jelnnlétáben £T, Morímofő és mtsai., Ball. Cbetn. Són, Ipstx, 65, ?ÍO706 (1992)), Azonban oxldálőszerkénl általánosabban használ! a hidrogén-peroxid. vagy a t-butil-hidroperoxid (5, Mozart és mtsai,, Synthesís, 7KS-787 (1993)).

Azonban a találmány egy kiemelkedő előnyös íulajdonságának megfelelően az fi) képletö alkohol oxidáeiöjiát peroxiecetsav felesleg az (1) képletö alkohol és egy fém katalizátor megfelelő oldószerben készült keverte tett szoszpenzlójához történő hozzáadásával visszük véghez. Szükség esetén fázis-transzfer katalizátor, például az Ádogen 464 vagy az Allgoat 33b haszuálható. Áitaiábsn a perexiecetsav 3 - S moláris egyenértéke szükséges, A. megfelelő oldószerek közé tartoznak a klórozott aikáook, mint például a diklér-metán, vagy az 1,2-diklőretán, Áz: előnyös fém katalizátorok a krőm-frioxíd, a mangán-díoxid, a rnangárt:(in>aeetát, a kálínm-permaugonáí, a kebalt{lí)~klori<í és a kálium- és óátrium-dikromát, Szükség, esetén a fém katalizátor Inért hordozóra, mint például aluminiumoxidra, szili kára vagy inért agyagra vihető fel porok, peíletek vagy gyöngyök formájában a reakció után egyszerű szűréssel történő jobb visszanyerés érdekében. Szokásos körülmények között 2 - 4 tÖmeg% hordozás: katalizátor előnyős és tipikusan b,.S - 5 mólba fém katalizátort használunk az oxidációs reakcióhoz.

Alternatív megoldásként szükség esetén a reagensek hozzáadásának sorrendje megváltoztatható és az (1) képletü szilárd alkohol a perox le cetsav és a katalizátor előnyös oldószerrel készített oldatához adható. Miután az enyhén exotorm reakció iezaliott, a hordozás fém katalizátor szűréssel eltávolítható és a szőriét vizes nátrinm-sxalfít oldattal kevertethetö a peroxid felesleg hatástalanítása céljából. Ezután a szerves fázis elválasztható, vízzel és nátrium11 bikarbonáttal mosható, A nyers (2) képiéül oxkarbazepts a szerves oldószer elpárologtatósával megkapható és szükség esetén, megfelelő oldószerből tisztítható, mint például et'U-apetáth.Ól vagy l -6 szénatomot tartalmazó· aikoheiból, mint például eíanolból vagy izopre pánidból. A kitermelés általában 85% földit vas és a. termék általában: > tisztaságú.

A találmány egy másik megvalósítási formája a (6) képlető vegyület előállításéra szolgáló eljárást nyújt:

(S) ahol RÍ jelentése hidrogénatom:, alkil-, halogeuaikíl-, araitól-, elkloaikil-, cikloalkilalkii-. aikoxb, aril-, vagy piridilesoport; az alkil egy 1-18 s zásai öms zárná, egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogén csoportét; a haiogénatom fluort, klórt, krómot vagy jédot: a eikioaikllcsoport kifejezés egy 3-6 szénatom számú alícíklusos, telített csoportot; és az arilesoport kifejezés egy szühsztituáfetlao íéuiie s epe r t öt, vagy haiogégaiommal, alkoxl- vagy nilröosoportíal sznösztiíoálí fesllcsoporíot jelent; az eljárás magában foglalja a fent leírt eljárás alapján a 1Ö,1 l-dihidro-lÖ~hidroxl-SHdibenz[b,f|&zepín-S-karbox&raid előállítását, majd ezután a 10,1 Ιό í b idro -10- h S dr ex 1 - SE- dl benz [ b, fj azep 1 n- 5 - k a tbc xa mád ae ile zését a (6) képletű vegyölet előállítása céljából, Á (6j képletű vegyölet részieiesebbsn vsa leírva ax 5753046 szarná USA s-sabadalmunkbaa. As eljárás felhasználható az U35753646-ban ismertetett bármely vegyükí előállítása eéljábbt Példáid a 10-a«etoxí-lO,t l-Mdro-SRőlbéaz(b.f}azepía-5-karSosamid elöá; ii t ás a lehetséges diklérmetánban lévő aceulkiorid 10J 1-dlhidro-l0-bldroxt-5H-dibenz[b,f]azepln-Sfcarbnxanúd és pir idin dlfelőrrnetános ssaszpetízi ójához történd hozzáadásával, amint ez az Ü55753646 4. példájában le van: Írva.

Az US57S3646 4-17. példáiban leírt vegyüietek előáiiItbafók a megfeleld aeil-fealogéb felhasználásával végzett aeílez&sset Á 18-23. példákban leírt vegy Sietek e&ő állíthatók a megfeleld karbonsav fel basznál ás avat

Á találmány segítségével síbáílithatök a következő vegyüietek:

1. 1Ö- acet o xi -1 ö,. 11 - ál h í d r o - 5 H - d i b e η z fb, f] a ze p i n - 5 -kar fe ο x ami d

2. 1ö-benzeíloxi-lö,11 -dihidro-SH-dibenzJb.flazepín-Skarbox amid

3. I.Q-fü-met οχΐ-benzoi 1 οχi 1 -1 ö, 11 -dihidro-5Há i be azf b. f] a z e pia- 5 -ka rboxam 1 d

4., 1 b-f 3~meíoxi-feenzesíoxi)-1 ö, 1 l-dihldro-SHd 1 be η zf b, íj a z e ρ 1 n - 5 - k a r b p x am j d

S. 10 -{2 - m e t o x s - b e η ζ ο t 1 ο xi}-10·, 11 - d 1 hldro-5 H d i b e « z [ b, fja z e ρ 1 n -5 - karb ο x am 1 d ö. 1Ö- í 4 - nit ro -be nzo 11 ο x 1) -10,11- ά i h 1 ά r o - 5 Ή d i ben z(b, íj a x e ρIn~ 5-k a r b ο x s mid

7. 1 ö-< 3-ri tro-ben zo üoxi10,11 -dini d ro~5 Bd í b en z.{.fe. f jaz e ρ I n~ 5 - kar h o xa mi d

8. |.ö-(2~n.itro~be:nzoiioxi}-10,11 -díhidto-Shíd t b en z.(fe, íj azé ρ ί n - 5 - k a rboxam i d

9, 1Θ - ( 4 - kló γ» b s a z o s; © χ ΐ) -10,11 - d 1 h s d r o ~ 5 H d í be η z í b. íjszép í n- 5 - ka rboxami d

10, 19-(3-kt©r-befia©rtoxi>~ í 0,11 ~dibidrö~Sbld i fe e s z{ b,l| azé p i fi.»5 - kar texasi i d

11, Í8~r2~acéiöxr-bsazeÍl©xl)-10_x.l 1 -díbldró-$öd i be na [b, f] a ze ρ I a -5 - ka r te m 1 d

12, 1 Ö-pr©pieni!©xi~18,11 - di hi dr o- 5 H - dl b esz(b, f] azepl a-5 karboxaaild

13, 1 Ö-baliriloxi-1Ö, t 1-dlbid FO~5H~dibefiz[b,fl^^Zőiplⁿ~

-karbo.x a add

14, I Ö-pivsleiioxi-l 8, 1.1 -dibidre-SH-d3be©Z:[b_yf]azepifi-S karbcxaa'dd

15, 18 -í (2 .- p r op ί 1) ~ pe rn as © í to x i ] -10_:, 11 - d ί b i d r © - 5 Ildi fe e a z í fe, f] & se pia- 5- kartexa-rnld lő. 1 8-[(2-elí t)~hex:aTOi ioxí j-18,11 -dihi dro-5Hdibea:zÍb,Ószepia-5-karboxaraÍd

Π. 1 Ö-szíssr&ilöxi- iö, 1 l-dshid:r©-5H-díbenz[b,fÍazepía-5karboxandd

18.1 Ö - c I ki ο p e s t«» © i 1 s x 1 -18, 11 - d 1 h i dro - 5 H - d i b e © z ( b, ff a z s p is - 5 kar box barid

19. 10-cíklote.xafifi.ikm-1Ö, 11 -di:bidro-SB-djbeaz[fe,flssepla-S» ksrbexarrsid '20. 1 8 -fe fi 11 acet © xi- 19,. 11 - di b idro- 5 M - d í te az j b, ff;sx« pl©- 5 karboxaslid

21. 18~í(4-aretex3fe©íl)~acetoxi}-1 ö, 11 -dihidro-SHd i b e a z [ b, f) a se p i a - 5 ·· k a rb o xa m í d

22... i8~|(3-met©xi£e©ii)-8cet©xi]-1Ö, Π -dtbldre-Síld í b en z {b, f ] az epi a- 5 -kar b ©,xais i d u

23. 10 - [ (4 -ni író feni .1}- a.ce tö x i j-10, ί 1 -dí hidra - 5 H d í be n z (b, íj azepsa-5-kar b ο x a m í d

24. 10-[(3-ai jröfenilj-aeetoxí j-10,11 -dibidro~5H~ d ϊ be sz; b, fja ze pí n - 5 ~k a r b ο x a m i d

25. I δ -ns k st i n ői le χ I - ί®, Π - d i fe i drö ~ 5 H -d i benz (fe, fJaz e pín-5karboxamid

26. IG-izonikotinoiloxí-lO, 11 -dih{dro~SH-difeenz[h,fja?.epin-5karboxasníd

7, 1 d~ k 1 ó ra c et © xi -19. ϊ. I - d i h i d r o - 5 ií - dí ben z ( b, f 1 a zs pi n -5~ hsrböxamid

28. 18-hróntacetoxM0_s 1 Í-díhidro-5H-dibenxlb,fj&zepiö-5karbox amid

29. I9~fcrmilcxi-1 8,1 1 -dibidrö-SH-dibeözfbjflazekin-Skénbe xamid

30. I b~eíöxikarbö®i íöxi-1 8, 1 1 -dlhÍdrö-3Hdíbenz(b,fjazepin-5karboxamíd

31. IÖ-(2-klórp:röpieaÍloxi)-18,11 -dibidro-5Hdibenz{b₅f]azeplB-_:3-katheííainld

Á l Ö, í i-díhidro-I9-hÍdrdxi-5H-dí benztbjHazepíη-5-katWxamid az (8.)-(+)- és (S)-R- sztereo Izomereivé reszelválhald, ezáltal kívánság szedet elóállíthate a festi vegyületek (8.)-(+)- és <§)-(.-> xzte re ©izom ere.

Ezek a vegyületek vagy gyógyszerészed lég el fogad karó származékaik (példáéi sóik) feíhasznáíkatók olyan gyógyszerészed készítmények előállítására, amelyek tartalmazzák a vegyületet vagy származékát gye gys zenes zetüeg elfogadható hordozóval kombinálva. Az ilyen kompozíciók andkorvoízáns tulajdonságokkal rendelkeznek és néhány központi vagy perifériális idegrendszeri rendellenesség, mint példán! epilepszia kezelésére használhatók.

A jelen találmányt a következő előállítási példákon keresztül világítjuk meg, amelyek nem a. találmány korlátozásaként ártelmezendtt.. Fontos megjegyeznünk, hogy a találmány nem korlátozódik a műveletek pootos részleíeire, igy nyilvánvaló módosítások és_: ekvivalensek a szakember számára egyértelműek, £_SlíáS_£2._________.CD_képkt.y__lAdllb^dhjJis^óHx

A (3) képletü karhoxamid (307 g, 847,5 mmol) és nátriumkarbenál (2k7,4 g, 2711 mmoll áiklor-metánfean (ÍÖOó ml) kevertetett szuszpenziójához tabletta, farinában alnmininmoxid hordozóra vitt káiium-permangasátöt (3,5 tümeg%-os, 3,4ó g, 0,77 mmol) nótánk. Ezután oseppéofeéai egy órán keresztül peroxieeetsavat <39 %-os eeetsnvas oldat, 432 ml, 2538 mmol) adtunk hozzá, érni az oldószer enyhe refloxálódásálg a hómérséklet fokozatos eoteikedéséi okozta. Az elegyet húsz pereea. át kevertetíük, majd húsz perces át állni hagytak. A nátriam-karbonátot és a hordozás katali sátort szűréssel eltávolítóitok és diklör-mefánoal (200 ml) mostok; az aloszílnlumoxid gyöngyökéi, szitán való szűréssel elválasztottuk a ndtríum-karbonáttel. Az egyesített sznrlstet ezután nátrium-ozulfít (20 g) ás nátríumhidrogéo-karbonát (2Ö g) vízzel (250 ml) készült vizes oldatában egy órán keresztül kevsrtettük. A fázisokat ezután elválasztottuk és a vizes fázist diklör-místánnal (50 ml) extraháltak. Az egyesített szerves rétegeket vízzel <100 tnl), telített vizes nátrinm-hidrogén-karbonáttal (100 ml), megint vízzel (100 ml) és sós vízzel mostak, majd vízmentes ίο óátriomsznlfáton szárítottak és szűrtök. Az oldószer eípárolegiaUsáv&j. (roíáeiés bepárló·. vízsogárszívattyö, 40 °C) kaptok a nyers (5) képlető epoxidoí, ami sgy bézs színű, szilárd anyag volt, majd etil-acetáthőS. (ISO tol) átknslályosííotiök és igy kapták a 194,2 g psszkos-l'ehér szilárd terméket (SdH-os 'kitermel és·).

oes

IlgghSOfktlrJlMi^

y.ub·, ksrboxamid ré.LKtealÜlktts..bÍ4ro.gén.trgt;.szfer

Az < 5 ) k épi el β 1 a, 1Sfe-dlh I dro-δB -dí benz[ b,f] oxweuo{ dJazepίn -6karhoxamid (5,03 g,_: 20 mmol) metanolos (ISO m-1), diklór-metános (50 ml) és vizes (5 ml) szobahőmérsékletű nitrogén alatti oldatához ammónium-formsátot <3,78 g, é0 rnmol) adtunk, majd ezt követte aktív szénen lévő 10% palládium. (540 reg, 0,51 mmol Fd). Az így készült elegyet szobahőmérsékíetep kevertettük egy órás át, majd a katalizátort oeilíeft történő szűréssel Vísszányertök. A szűrőt d iki ármetánnal (20 ml) mostok, á kombinált szőrietek szerves fázisát elválasztottuk és vízmentes nátriu m-szol laton szárítottuk. A szűrés és az oldószer elpár©lö.gtatás.a (rotációs bepárló, vízsugárszivattyó, 40 A?) után kaptuk a nyers (I) képietü alkohol!. ami· stil-aeeíátból <20 ml) átkristáiyosítouunk 4,7 g fékér kristályos anyag előállítása céljából (93%-o.s kitermelés).

(bLE^MAikos..feídrpoé.oszés

Az (5) képietü Ia, 10b-dlhldro-óH-dlbenz(h,f]öxjreno[d]az&pin-őkarboxamid ÍSO.O g, 198 mmol) metanolos (950 ml), vizes (50 ml) és trletii-amíoos (64,8 g, 89 mi, 641 omol) szobahőmérsékleten kevértetétt oldatához aktív szénen lévő 5% palládiumot: .{1,29 g, 0,ől mnol} adtunk. Gázállapotú hidrogént buborékokattunk át két órán keresztül, szofeahűmérsékleteo és atmoszférikus nyomáson az. elegyes, majd ezótán a katalizátort ceüten történő szűréssel visszanyertük. Á szűrőt diklór-metánnai (2:8 ml) mostak, a kombi ftilt szűrletek szerves fázisát elválasztottuk és vízmentes nátrism-szaffáton szárítottuk.. A szűrés és az oldószer élpárologtatása (rotációs bépáfiö, vizsögárszivattyű, 48 *C) -után: kaptuk a nyers (1) képletű alkoholt, amit etíl-aeetátból (100 ml) átkristályosítottunk 46,7 g fehér kristályos anyag előállítása céljából (93: %-os kitermelés),

I^.35éjda„A-(2)- képletű... i 0, HrÁlhld ro -j. ö-.oxo~5 H -di ben zjb.n azep i n - % tetexmsiá

Az (1) képletű 10,1 i-djhÍdrö-lÖ-hidroxí:-5H-diben:z{b,f|iaz:epín-5karboxamcd (190 g, 394 mmoí) í^-áikiór-etánes (19Ö9 ml) szobahőmérsékleten, kevertetsít szuszpenziójához szilika gélre adszorbeáh káliam-dlkremátöí (46,8 g, 0,34 mmoEg, 15,6 mmol) adtunk. Ezután cseppenként perosle esi savat (308 ml, 39 %-os ecetsav.as oldat, 1425 amei) adtunk hozzá; a reakcióelegy bíborvörös lett és. enyhén exoterm reakció kezdődött. Miután az eiegyet további egy órán át keverte»A, a szilika-hordozós katalizátort szűréssel eitávoiítsííok. és diklör-mstánaai (189 ml) mostak. Az egyesített szürletet ezután nátríum-szuífit vizes oldatában (5 tömeg%, 500 ml) egy órán át kevertettük. Ezt követően a. fázisokat elválasztöttuk és a vizes fázist d'.któr-metánnal (50 ml) extraháltak, Áz egyesített szerves rétegeket vízzel (188 ml), telített vizei aátriam-hidregénkarbonáttal (108 ml), majd ismét vízzel (180 ml) és sós vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szűrtök. Az oldószer elpárolögiafása (mtácíós hepárió, vfesugárszivattyé, 40 ^ö€) cián kaptak a piszkos-fehér (2) képietá szilárd terméket, amit etanolból átkrístályosítottank 89,5 g fehér kristályos anyag: előállítása céljából (90%-os kitermelés),

A találmány nem korlátozódik a fenti példákra, hanem az igénypontok által definiált oltalmi kóron beiül többféle módon megvalósítható.

Claims (11)

1, Eljárás ($} képietű la, lőb-dihídro-őHd ib e na (Kí| ósI re no [dl azé p ín ~ó - kar fe o xaai d el ő á i I í t á sás ra ózza 1 jellemezve, hogy (3) képleté knrhaníazeptnt peroxiecetsav val és fém katalizátorral reagálta tünk tóért oldószerben az (5) képietű la,Iöb~ d i h í d r ο - 6 H«d I b e η z [ b. fj v x i r e η o [ d j a z e p i p - fe ~ kar fe ο xa rn í d előállítása céljából, afeol a fém katalizátor mangánfllíj-szalén vagy MáHm·permanganát.

2. Az L igénypont szériát! eljárás azzal jellemezve, hogy a (3) képlete karbamazepin reakciójához használt fém katalizátor egy ínért hordozóra van felhordva, amit a kővetkezők kezdi választunk ki: szllíkagcl, ainmíaiemoxid, agyag, vagy molekolasziték.

3. Az I vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy •á (3) képietű karfeamazepíá reakcióját szervetlen bázis jelenlétében végezzük ei és & szervetlen bázist a következők közül választjuk ki: oá t r í u m · a cet át, nát r i aa- kar b o nát, vagy k áll aa ~ ka r fe ónét,

4, Az 1.. 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (3) képlető karbanrazepio reakciójához felhasznált inért oldószer klórozott szénhidrogén oldószer.

5, Eljárás (I) képietű 10,11-dibíóro-1 ö-feídroxi~5Hdiberszíbjjazepin-f-karboxarnid előállítására azzal jellemezve, hegy az (5) képletü l a,lbh~dÍbldrö-bH-dibenzjb,fjoxireno(djaz:eprn-ókarbnxamfe eléál listását az előző igénypontok bármelyike szériád eljárással végezzük, majd az (5) képletü iaJ0b-dibidro-óB~ dlbenz[h,fjoxirenojdjazepin»é«karboxamid gyűrűiéi nyit ását katalitikus transzfer bldrogénezéssel hidrogén donor és fém katalizátor jelenlétében.. vagy ksisl-tikos hidrogéoezésscb gázállapotó hidrogénnél fém: katalizátor jelenlétében végezzük el, é, Az 5; igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ® gyűrülelrmtási reakciót katalitikus transzfer hidro géné zéssel, hidrogén donor és fém katalizátor jelenlétében végezzék,

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a gyüráfelnyitási reakcióban használt hidrogén donort & hangyasav, elkiobéxén, nátrlym-förmiát és ammőniam-formiát közéi választják ki.

k. Az 5, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyürüfelnyitási reakciót katalitikus hidrogésezéssel, gázáilapotú hidrogénnel fém katalizátor jelenlétében végezzük eb §, Áz 5. vagy 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gy áré felnyitás! reakciót tri alkil amin szerves bázis jelenlétében végezzék el.

lö. Áz 5-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a gyűrűfelnyílást reakcióban fém katalizátorként 0,1 - 1 mol% aktlvszénen adszorbeált 5 - 1 Ö tömeg%~os palládiumot alkalmazunk.

11. Az 5-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás aszal jellemezve, hogy a gyüröíeínyitáss reakciót a kővetkezők közűi választott o ldószerben végezzük : klórozott al kánok, 1-6 szénstomszámó alkoholok ós víz, vagy ezek keverékek

12, Eljárás a (d) kép le tű vegyüiet el óál Irtás ára, ahol Ri jelentése hidrogénatom, alkii-, balogenalktl-, atalkil-, oikloulkil-, eikloalkilalkil-, alkoxi-, aril- vagy pirrdilcseport; az alki lesöpört egy 1-18 szénatomszámá, egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogént; a bsiogénatotn fluort, klórt, krómot vagy jódét; a. ot ki aalki les épért egy 3-6 széoatemszámú aítcikbsos, telített csoportot; és az artiosepert egy szubsztituáíatian róni!csoportét, vagy haiogénatommai, alkoxi- vagy aitrocsoporttai szubsztituált fenilesoporíoí jelent, azzal jellemezve, begy az eljárás tartalmazza az < l> képletű 10.11-dihídre-iO-hidroxi-5H-difeenz[b,f]azepia-5karbexamtd: 5-11, igénypontok bármelyike szerinti előállítását, majd szetán :a kapott 10,1 i-dlbidte“10-btdwxl~51i”dsb«sz(b,lj^s5i:eP^feX karboxamld acliezését.

13. 'Eljárás lO-'aeetoxi-'iOyH.-drhidro-őB-díhenzt^.fjaxnpio-'S'ο'.ον,Ιο,,η'oa úrral jeliameíve, hogy >^i! 't ÖUEdos >’ bÍdroxi-5K''d_:ibenz(b,,fjszepin5karboxamidot állítunk elő az S-l'L igénypontok bármelyike szerinti eljárással, majd a lÖ/Ll-dihídro-'R).hidfexl-5R-díben2{b,fj&2epi»“5”kafl>exanndöt aoetiikioriddai aeiiezzhk.

14, Eljárás a <2) képletű 10,11 -dihidro-l ö-oxo-SHd i b e η ζ í b, íl a z e p I n ~ 5 - k a r h ο x s m 1 d e 1 c á 11i t á sáré & ζ z a l jelle m e zv e, heg y (1) képletű 10, i l oi,bősre tp hUtoxUálVűthe^o^b fia. ep?o karboxamldot ál Etánk elő az 5-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással, ntajé 4 10,1 i~dthrdrO''1.0-'hidroxi-5fl'-dibenzfb₅f]azepin-5~ karboxamsdot fém katalizátor jelenlétében Inért oldószerben peroxiecetsavval oxidáljuk.

R ' ' -ΐ '.ec'ront el\r..*s úrral Rliemezse, begy pz választjuk ki* krom-trioxiö, maugán-áioxid, ntangánllll j-acetát. kállum-perrnanganát, kobalté Ily ki őrlő. kálium'dikromái és nátrium' dikrómát, ·, \ , ' \ , ·. ό , s'e , ?* attst tdkfooe.

begy az· oxidációs reakeiőhoz használt fém katalizátor egy inért hordozóra ven felhordva, amit a következők közöl választunk ki; szilikagéi, alurniniumoxid, agyag,, és moiekniasxiták.

17. A 14-10, igénypontok bármelyike szerinti, eljárás azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakcióhoz felhasznált inért oldószer klórozott szénhidrogén oldószer,

U, A 14-17. igénypontok bármelyike szerinti- eljárás- azzal jellemezve, hogy a pero.ztecetsavval reagálhatott (1) képletö. 10,11dihidrOldhidro5ii-őH-di,beoz!b,Oazopiíi-5-knrhoxsmid szilárd formában van jelen.