PL215305B1 - Sposoby wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu, 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f] oksireno [d] azepino-6-karboksyamidu oraz 10-acylowanej pochodnej 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b,f] azepino-5-karboksyamidu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) oraz 10-acylowanej pochodnej 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (6).

Związek (2), znany jako okskarbazepina, wykazuje cenne właściwości w leczeniu, padaczki i zastrzeżono go jako lek lepiej tolerowany od karbamazepiny (związek (3), w którym R=NH2, strukturalnie pokrewnego leku przeciwdrgawkowego (S. M. Grant i in., Drugs, 43, 873-888 (1992)]. Związek (1) również jest znanym związkiem o aktywności przeciwdrgawkowej i w rzeczywistości stanowi główny metabolit związku (2) (H. Schutz i in., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)).

Oprócz wykazywania aktywności przeciwdrgawkowej związki (1) i (2), mogą również służyć jako związki pośrednie przydatne przy wytwarzaniu (S)-(-)-10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (4), który ostatnio ujawniony został jako związek o właściwościach przeciwdrgawkowych (J. Benes i in., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Toteż, pożądany byłby krótki, ekonomiczny, wysokowydajny i zadowalający pod względem ochrony środowiska sposób wytwarzania na dużą skalę obu wyżej wspomnianych związków, z zastosowaniem zwykłego, łatwo osiągalnego prekursora, jako związku wyjściowego.

Opisane uprzednio syntezy hydroksyamidu (1) wymagają najpierw przeprowadzenia epoksydacji karbamazepiny (tj. związku (3), w którym R = NH2) albo jej chloro-analogu (tj. związku (3), w którym R = Cl), przy użyciu kwasu m-chloroperoksybenzoesowego, z wytworzeniem epoksydów (tj. związku (5), w którym R oznacza NH₂ lub Cl), z wydajnością jedynie umiarkowaną (~60%) [G. Bellucci i in., J. Med. Chem., 30, 768-773 (1987)). Następnie, w wyniku aminowania związku (6), przy użyciu amoniaku, otrzymuje się związek (5).

Jednak główne wady tej metody polegają na tym, że kwas m-chloroperoksybe nzoesowy jest potencjalnie wybuchowy i wskutek tego jego stosowaniu muszą towarzyszyć surowe środki bezpieczeństwa. Poza tym, do przeprowadzenia tej reakcji epoksydacji potrzebne jest użycie znacznego nadmiaru drogiego odczynnika. Stąd też, sposób ten nie nadaje się do wykorzystania w syntezach prowadzonych na dużą skalę i w rzeczywistości wiele handlowych źródeł zaniechało obecnie produkcji tego

PL 215 305 B1 niebezpiecznego odczynnika. Inne doniesienia dotyczące epoksydowania związku (3) obejmują epoksydację mikrobiologiczną (M. Kittelmann i in., Biosci. Biotechnol. Biochem., 57(9), 1589-1590 (1993); Chem. Abstr., 120:75516), epoksydację katalizowaną żelazoporfiryną/nadtlenkiem (S.J. Yang i in., Inorg. Chem., 37(4), 606-607 (1998); Chem. Abstr., 128:140628)) i epoksydację, z udziałem kobaltu, przy użyciu nadsiarczanu (W. Nam i in., Bull. Korean Chem. Soc., 17(5) 414-516 (1996); Chem. Abstr. 125:86408)). Jednak sposoby te są nieodpowiednie dla zastosowań na dużą skalę produkcyjną.

Epoksyd (5) jest uniwersalnym związkiem pośrednim. Przegrupowanie przy użyciu halogenków litu i magnezu zapewnia bezpośredni dostęp do okskarbazepiny (2) (NL 7902811 & HU 63390). Jednak odczynniki te są wrażliwe na działanie wilgoci i kosztowne w przypadku zakupu u dostawców, albo trzeba je wytwarzać in situ, a wydajność (2) jest często niska do umiarkowanej. Alternatywnie, epoksyd (5) przekształca się w alkohol (1) na drodze uwodornienia katalitycznego, przy użyciu palladu (K.M. Baker i in., J. Med. Chem., 16(6), 703-705 (1973)). Jednak wsady katalizatora były bardzo duże, a ogólna wydajność okazała się jedynie umiarkowana.

Okskarbazepina jest wytwarzana różnymi sposobami, przy użyciu różnych związków wyjściowych (WO9621649 & WO0055138). Nie zostało jednak opisane jej wytwarzanie przez bezpośrednie utlenienie alkoholu (1).

Stąd też, podsumowując, brak w dotychczasowym stanie techniki ekonomicznego, możliwego do stosowania na dużą skalę i wysokowydajnego sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) i 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z tego samego związku wyjściowego, a mianowicie karbamazepiny (3), która jest tania i łatwo dostępna w dużych ilościach.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie ulepszonego sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]-azepino-5-karboksyamidu (2) z 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1). Szczególnym celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania, który jest pozbawiony wad dotychczasowego stanu techniki.

Niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5Hdibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) i 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z karbamazepiny (3) w trójetapowym procesie, obejmującym: (i) epoksydację karbamazepiny; (ii) otwarcie pierścienia tak wytworzonego epoksydu i (iii) utlenienie otrzymanego alkoholu. Według wynalazku, etapy tego sposobu można prowadzić osobno lub w kombinacji. I tak, wynalazek dostarcza sposobu obejmującego etapy (i) i (iii) osobno. Ponadto, wynalazek dostarcza sposobu obejmującego tylko etapy (i) i (ii) lub tylko etapy (ii) i (iii). Wynalazek dostarcza również sposobu obejmującego wszystkie trzy etapy (i), (ii) i (iii).·

Wynalazek dostarcza ponadto sposobu obejmującego etapy (i) i (ii), a następnie acylowanie wytworzonego 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, z wytworzeniem jego 10-acylopochodnej oraz sposobu obejmującego etap (ii), a następnie acylowanie wytworzonego 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, z wytworzeniem jego 10-acylopochodnej.

Poniżej opisano etapy (i), (ii) i (iii) bardziej szczegółowo.

PL 215 305 B1

Pożądane jest prowadzenie epoksydacji karbamazepiny przez dodanie nadmiaru kwasu nadoctowego, podczas mieszania, do zawiesiny karbamazepiny (3) i katalizatora metalicznego w obojętnym rozpuszczalniku. Reakcję można prowadzić w obecności zasady nieorganicznej. Kwas nadoctowy jest tani i komercyjnie łatwo dostępny, jako roztwór w kwasie octowym, albo też można go wytworzyć in situ z mieszanin kwasu octowego i nadtlenku wodoru (M. Hudlicky: „Oxidations in Organic Chemistry”, ACS Monograph, Washington DC (1990)). Korzystnie stosuje się od 1,5 do 3 równoważników molowych kwasu nadoctowego.

Do odpowiednich obojętnych rozpuszczalników należą chlorowane węglowodory. Zasadą nieorganiczną może tu być, na przykład, octan sodu, węglan sodu i węglan potasu, przy czym wszystkie one są łatwo dostępne i niedrogie. Korzystnie stosuje się od 2,5 do 3,2 równoważników molowych zasady nieorganicznej . Katalizatory metaliczne odpowiednie do stosowania w reakcji epoksydacji obejmują kompleks mangan-(III)-salen i manganian(VII) potasu. Typowo, dla dobrej konwersji pożądane jest użycie od 0,025 do 3% mol katalizatora. W razie potrzeby, można użyć katalizatora metalicznego osadzonego na obojętnym nośniku, takim jak tlenek glinu, żel krzemionkowy, obojętna glina lub sita molekularne, w postaci proszku, peletek lub perełek, w celu umożliwienia lepszego odzysku po zakończeniu reakcji przez proste odsączenie, co stanowi ważny czynnik z uwagi na kwestię ochrony środowiska. Zwykle, korzystne jest stosowanie 2 do 4% wag./wag. katalizatora osadzonego na nośniku.

Alternatywnie, jeżeli jest to pożądane, porządek wprowadzania odczynników można odwrócić i karbamazepinę (3) można dodać do roztworu kwasu nadoctowego i katalizatora w korzystnym układzie rozpuszczalników. W każdym przypadku, po zajściu łagodnie egzotermicznej reakcji do końca, zasadę nieorganiczną i osadzony na nośniku katalizator metaliczny można usunąć przez odsączenie i przesącz można wymieszać z wodnym roztworem siarczanu(IV) sodu w celu rozłożenia nadmiaru nadtlenku. Następnie, fazę organiczną można oddzielić, przemyć wodą i wodorowęglanem sodu. Surowy epoksyd (5) można otrzymać przez odparowanie rozpuszczalnika organicznego i oczyścić, w razie potrzeby, przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu lub alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak etanol lub izopropanol. Wydajność wynosi zwykle ponad 85%, a czystość produktu wynosi zwykle > 97% według analizy wykonanej metodą HPLC.

Otwarcie pierścienia epoksydu (5) można w prosty sposób przeprowadzić na drodze albo katalitycznego przeniesienia wodoru, albo katalitycznego uwodornienia. Twórcy wynalazku stwierdzili, że staranne dobranie warunków reakcji umożliwia uzyskanie nieoczekiwanie wysokich wydajności. W przypadku katalitycznego przeniesienia wodoru, do roztworu epoksydu i donora wodoru w odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników wprowadza się odpowiedni katalizator i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej aż do zajścia reakcji do końca.

Korzystnym katalizatorem jest pallad, korzystnie zaadsorbowany na obojętnym nośniku, takim jak węgiel aktywny, przy czym typowo stosuje się 0,1 do 1% mol 5-10% wag. palladu na nośniku, korzystnie 0,2 do 1% mol, najkorzystniej 0,25 do 0,4% mol 5-10% wag. palladu na nośniku. Korzystniej na nośniku znajduje się 5 do 7% palladu. Twórcy wynalazku stwierdzili, że optymalny dobór katalizatora poprawia wydajność reakcji.

PL 215 305 B1

Korzystne donory wodoru obejmują cykloheksen, kwas mrówkowy, mrówczan sodu i mrówczan amonu, przy czym zwykle stosuje się 1,5 do 3 równoważników molowych.

Do korzystnych rozpuszczalników w reakcji należą chlorowane alkany, takie jak dichlorometan, alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak metanol, etanol lub izopropanol oraz woda. Reakcja może także przebiegać w mieszaninach wyżej wspomnianych rozpuszczalników. Twórcy wynalazku najlepsze wyniki uzyskali przy użyciu dichlorometanu, metanolu i wody. Stwierdzono, że dodanie wody (korzystnie w ilości 1 objętość w stosunku do epoksydu) polepsza przebieg i wyniki reakcji dzięki zmniejszeniu ilości produktów ubocznych.

Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, tj. w temperaturze w zakresie od 15 do 25°C.

Po zajściu reakcji do końca, można odzyskać katalizator przez przesączenie mieszaniny reakcyjnej przez warstwę Celite lub krzemionki, a następnie przesącz można odparować pod zmniejszonym ciśnieniem. Jeżeli jest to wymagane, surowy produkt można poddać krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu lub niższe alkohole, takie jak etanol.

W celu przeprowadzenia uwodornienia katalitycznego, do roztworu epoksydu (5) w odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników, ewentualnie zawierającej zasadę organiczną, wprowadza się, podczas mieszania, odpowiedni katalizator. Odpowiednimi katalizatorami i mieszaninami rozpuszczalników są takie same katalizatory i mieszaniny, jakie opisano powyżej w odniesieniu do reakcji katalitycznego przeniesienia wodoru. Twórcy wynalazku uzyskali najlepsze wyniki przy stosowaniu metanolu (w ilości około 20 objętości w stosunku do epoksydu) i wody (w ilości około 1 objętość w stosunku do epoksydu), przy czym najlepsze wyniki uzyskano przy stosowaniu obu rozpuszczalników, metanolu i wody. Stwierdzono, że dodanie wody (korzystnie w ilości 1 objętość w stosunku do epoksydu) polepsza przebieg i wyniki reakcji przez zmniejszenie ilości produktów ubocznych. Twórcy wynalazku stwierdzili również, że przebieg i wyniki reakcji można polepszyć przez użycie zasady organicznej, zwłaszcza trialkiloamin, takich jak trietyloamina. Powoduje to zwiększenie szybkości reakcji, dzięki czemu tworzy się mniej produktów ubocznych i podwyższa się wydajność. Najlepszym stężeniem zasady organicznej jest stężenie w zakresie od 3 do 4 równoważników zasady w stosunku do ilości epoksydu. Reakcję można prowadzić w różnych temperaturach i pod różnymi ciśnieniami, z tym, że korzystnie stosuje się ciśnienie atmosferyczne i temperaturę otoczenia (15-25°C). Przez mieszaninę reakcyjną można barbotować gazowy wodór, a po zajściu reakcji do końca (1 do 3 godzin) katalizator można odzyskać przez odsączenie i produkt można wyodrębnić sposobem wyżej opisanym w odniesieniu do katalitycznego przeniesienia wodoru.

Wydajność obu reakcji, a więc tak w przypadku katalitycznego przeniesienia wodoru, jak i w przypadku katalitycznego uwodornienia, jest zwykle w zakresie od 85 do 95%, a czystość produktu wynosi zwykle >97%.

W literaturze chemicznej donoszono już o utlenianiu prostych alkoholi przy użyciu kwasów nadtlenowych stosowanych łącznie z katalizatorami metalicznymi (kataliza z zastosowaniem rutenu: S.I. Murahashi i in., Synlett, 7, 733-734 (1995)), kataliza z zastosowaniem chromianu: (E. J. Corey i in., Tetrahedron Letters, 26(48), 5855-5858 (1985)). Podobnie, donoszono już o utlenianiu prostych

PL 215 305 B1 alkoholi przy użyciu kwasu nadoctowego w obecności bromku sodu (T. Morimoto i in., Bull. Chem.

Soc. Jpn., 65, 703-706 (1992)). Jednak częściej jako utleniacze stosuje się nadtlenek wodoru lub wodoronadtlenek tert-butylu (na przykład J. Muzart i in., Synthesis, 785-787 (1993)).

Jednakże, zgodnie ze szczególnie korzystnym sposobem wykonania wynalazku, utlenianie alkoholu (1) prowadzi się przez dodanie do zawiesiny alkoholu (1) i katalizatora metalicznego w odpowiednim rozpuszczalniku, podczas mieszania, stosowanego w nadmiarze kwasu nadoctowego. Jeżeli jest to pożądane, można użyć katalizatora przeniesienia fazowego, takiego jak, na przykład, Adogen 464 lub Aliquat 336. Zwykle wymagane jest 3 do 5 równoważników molowych kwasu nadoctowego. Do odpowiednich rozpuszczalników należą chlorowane alkany, takie jak, na przykład, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan. Korzystnymi katalizatorami metalicznymi są: tlenek chromu(VI), tlenek manganu(IV), octan manganu(III), manganian(VII) potasu, chlorek kobaltu(II) oraz dichromian(VI) potasu i dichromian(VI) sodu. Jeżeli jest to pożądane, katalizator metaliczny może być osadzony na obojętnym nośniku, takim jak tlenek glinu, żel krzemionkowy, sita molekularne lub obojętna glina, może mieć postać proszku, peletek lub perełek, dla umożliwienia lepszego odzysku po zakończeniu reakcji przez proste odsączenie. Zwykle, korzystne jest użycie 2 do 4% wag./wag. katalizatora osadzonego na nośniku, a typowo dla przeprowadzenia reakcji utleniania stosuje się 0,5 do 5% mol katalizatora metalicznego.

Alternatywnie, jeżeli jest to pożądane, porządek wprowadzania odczynników można odwrócić i stały alkohol (1) można dodać do roztworu kwasu nadoctowego i katalizatora w korzystnym układzie rozpuszczalników. Po zajściu łagodnie egzotermicznej reakcji do końca, osadzony na nośniku katalizator metaliczny można usunąć przez odsączenie, a przesącz można wymieszać z wodnym roztworem siarczanu(IV) sodu w celu rozłożenia nadmiaru nadtlenku. Następnie, fazę organiczną można oddzielić, przemyć wodą i wodorowęglanem sodu. Surową okskarbazepinę (2) można otrzymać przez odparowanie rozpuszczalnika organicznego i oczyścić, jeżeli jest to korzystne, przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu lub alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla, takie jak etanol lub izopropanol. Wydajność zwykle wynosi ponad 85%, a czystość produktu zwykle wynosi >97%.

Zatem, zgodnie z powyższym, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5), polegającego na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu. Korzystnie, proces ten prowadzi się zgodnie z warunkami reakcji opisanymi wyżej w odniesieniu do etapu (i).

Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) polegającego na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego.

Korzystnie, sposób ten prowadzi się zgodnie z warunkami reakcji opisanymi powyżej w odniesieniu do etapów (i) i (ii).

Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), polegającego na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w środowisku zasadniczo obojętnego rozpuszczalnika.

PL 215 305 B1

Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (6):

w którym

R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydylową, przy czym określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa” oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową polegający na tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.

Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania związku o wzorze (6):

w którym

R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydylową, przy czym

PL 215 305 B1 określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa” oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną przez grupę alkoksylową, fluorowiec lub grupę nitrową, polegającego na tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azpino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.

Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) polegającego na tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.

Ponadto, niniejszy wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), polegającego na tym, że utlenia się 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.

Związek o wzorze (6) jest bardziej szczegółowo opisany w (opracowanym przez twórców niniejszego wynalazku) opisie patentowym US nr 5,753,646. Opisany sposób można zastosować do wytwarzania dowolnego ze związków ujawnionych w opisie patentowym US nr 5,753,646. I tak, na przykład, w celu wytworzenia 10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu, do zawiesiny 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu i pirydyny w dichlorometanie można wprowadzić chlorek acetylu w dichlorometanie tak, jak to opisano w opisie patentowym US nr 5,753,646.

Związki opisane w przykładach 4-17 w opisie patentowym US nr 5,753,646 można wytworzyć przez acylowanie przy użyciu odpowiedniego halogenku acylowego.

Związki opisane w przykładach 18-23 można wytworzyć przy użyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego.

Wykorzystując niniejszy wynalazek można wytworzyć następujące związki:

(1) 10-acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (2) 10-benzoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (3) 10-(4-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (4) 10-(3-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (5) 10-(2-metoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (6) 10-(4-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (7) 10-(3-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]-azepino-5-karboksyamid, (8) 10-(2-nitrobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (9) 10-(4-chlorobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (10) 10-(3-chlorobenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (11) 10-(2-acetoksybenzoiloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (12) 10-propionyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (13) 10-butyryloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (14) 10-piwaloiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (15) 10-[(2-propylo)pentanoiloksy]-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azepino-5-karboksyamid, (16) 10-[(2-etylo)heksanoiloksy]-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (17) 10-stearoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (18) 10-cyklopentanoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid,

PL 215 305 B1 (19) 10-cykloheksanoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (20) 10-fenyloacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (21) 10-(4-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (22) 10-(3-metoksyfenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (23) 10-(4-nitrofenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (24) 10-(3-nitrofenylo)acetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (25) 10-nikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (26) 10-izonikotynoiloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (27) 10-chloroacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (28) 10-bromoacetoksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (29) 10-formyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (30) 10-etoksykarbonyloksy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid, (31) 10-(2-chloropropionyloksy)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid.

Można przeprowadzić rozdzielenie 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu na jego stereoizomery (R)-(+) i (S)-(-), dzięki czemu można wytworzyć żądany stereoizomer (R)-(+) lub (S)-(-) powyższych związków.

Związki te, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne (takie jak sole), mogą być stosowane do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających związek jako taki lub jego pochodną, łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycje takie wykazują właściwość działania przeciwdrgawkowego i można je stosować w leczeniu pewnych zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, takich jak padaczka.

Ujawniony tu wynalazek objaśniają następujące przykłady wytwarzania.

P r z y k ł a d 1

1a,10b-dihydro-6H-ibenzo[b,f]oksireno[dlazepino-6-karboksyamid (5)

Do zawiesiny 200 g (847,5 mmola) karbamazepiny (3) i 287,4 g (2711 mmoli) węglanu sodu w 1000 ml dichlorometanu wprowadzono, podczas mieszania, tabletki manganianu(VII) potasu (3,46 g, 0,77 mmola) osadzonego na tlenku glinu (3,5% wag./wag.). Następnie, w ciągu godziny, wkroplono 432 ml (2538 mmoli) kwasu nadoctowego w postaci 39% roztworu w kwasie octowym, powodując tym samym stopniowy wzrost temperatury aż do łagodnego wrzenia rozpuszczalnika. Mieszaninę mieszano w ciągu 20 minut, po czym odstawiono na 20 minut. Następnie, węglan sodu i osadzony na nośniku katalizator usunięto przez odsączenie i przemyto 200 ml dichlorometanu. Perełki tlenku glinu oddzielono od węglanu sodu przez odsianie na sicie. Połączone przesącze mieszano przez godzinę z wodnym roztworem utworzonym przez rozpuszczenie 20 g siarczanu(IV) sodu i 20 g wodorowęglanu sodu w 250 ml wody. Następnie, fazy rozdzielono i fazę wodną poddano ekstrakcji przy użyciu 50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, 100 ml wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ponownie 100 ml wody i wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy epoksyd (5) w postaci beżowej substancji, którą przekrystalizowano ze 100 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 194,2 g (wydajność 91%) żądanego związku w postaci białawej substancji stałej.

P r z y k ł a d 2

10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,flazepino-5-karboksyamid (1) (a) Katalityczne przeniesienie wodoru

Do roztworu 5,03 g (20 mmoli) 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,floksireno[dlazepino-6-karboksyamidu (5) w 100 ml metanolu, 50 ml dichlorometanu i 5 ml wody wprowadzono, w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, 3,78 g (60 mmoli) mrówczanu amonu, a potem 540 mg 10% palladu (0,51 mmola Pd) na węglu aktywnym. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym odzyskano katalizator przez odsączenie na warstwie Celite. Placek filtracyjny przemyto 20 ml dichlorometanu i fazę organiczną połączonych przesączy oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy alkohol (1), który przekrystalizowano z 20 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 4,7 g (wydajność 93%) kryształów o barwie białej.

PL 215 305 B1 (b) Uwodornianie katalityczne

Do roztworu 50,0 g (198 mmoli) 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) w mieszaninie złożonej z 950 ml metanolu, 50 ml wody i 64,8 g (89 ml, 641 mmoli) trietyloaminy wprowadzono, podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, 1,29 g 5% palladu (0,61 mmola Pd) na węglu aktywnym. Przez mieszaninę reakcyjną barbotowano gazowy wodór w ciągu 2 godzin, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, po czym odzyskano katalizator przez odsączenie na warstwie Celite. Placek filtracyjny przemyto 20 ml dichlorometanu i fazę organiczną połączonych przesączy oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy alkohol (1), który przekrystalizowano z 100 ml octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 46,7 g (wydajność 93%) kryształów o barwie białej.

P r z y k ł a d 3

10,11-Dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (2)

Do zawiesiny 100 g (394 mmoli) 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1) w 1000 ml 1,2-dichloroetanu wprowadzono, podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, 46,0 g dichromianu(VI) potasu (15,6 mmola) zaadsorbowanego na żelu krzemionkowym (0,34 mmola/g). Następnie, wkroplono 300 ml 39% roztworu kwasu nadoctowego (1425 mmoli) w kwasie octowym. Mieszanina reakcyjna przybrała barwę purpurową, a reakcja stała się łagodnie egzotermiczna. Po dalszym mieszaniu przez godzinę osadzony na nośniku katalizator usunięto przez odsączenie i przemyto 100 ml dichlorometanu. Połączone przesącze mieszano z 500 ml wodnego 5% roztworu siarczanu(IV) sodu przez godzinę. Następnie, fazy rozdzielono i fazę wodną poddano ekstrakcji przy użyciu 50 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml wody, 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ponownie 100 ml wody i wodnym roztworem chlorku sodu, poczym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika w wyparce obrotowej (podciśnienie wytwarzane przez pompkę wodną) w temperaturze 40°C, otrzymano surowy produkt (2), w postaci białawej substancji stałej, którą przekrystalizowano z etanolu, w wyniku czego otrzymano 89,5 g (wydajność 90%) kryształów o barwie białej.

Należy zaznaczyć, że opisany tu wynalazek może być modyfikowany.

Claims (23)

1. Sposób wytwarzania 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5), znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji karbamazepiny (3) jest osadzony na obojętnym nośniku wybranym z grupy obejmującej żel krzemionkowy, tlenek glinu, glinę i sita molekularne.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję karbamazepiny (3) prowadzi się w obecności zasady nieorganicznej, przy czym zasadę nieorganiczną wybiera się z grupy obejmującej octan sodu, węglan sodu i węglan potasu.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zasadniczo obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji karbamazepiny (3) jest chlorowany węglowodór.

5. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się metodą katalitycznego przeniesienia wodoru przy użyciu katalizatora metalicznego i donora wodoru.

PL 215 305 B1

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że donorem wodoru stosowanym w reakcji otwarcia pierścienia jest donor wybrany z grupy obejmującej kwas mrówkowy, cykloheksen, mrówczan sodu i mrówczan amonu.

8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego.

9. Sposób według zastrz. 5 albo 8, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się w obecności zasady organicznej, która, jest trialkiloaminą.

10. Sposób według zastrz. 5 do 9, znamienny tym, że katalizatorem metalicznym stosowanym w reakcji otwarcia pierścienia jest 5-10% wag. pallad zaadsorbowany na węglu aktywnym, w ilości w zakresie 0,1 do 1% mola.

11. Sposób według zastrz. 5 do 10, znamienny tym, że reakcję otwarcia pierścienia prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej chlorowane alkany, alkohole zawierające 1 do 6 atomów węgla i wodę lub ich mieszaniny.

12. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-d ihydro-10-hydroksy5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w środowisku zasadniczo obojętnego rozpuszczalnika.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest wybrany z grupy obejmującej tlenek chromu(VI), tlenek manganu(IV), octan manganu(III), manganian(VII) potasu, chlorek kobaltu(II), dichromian(VI) potasu i dichromian(VI) sodu.

14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest osadzony na obojętnym nośniku wybranym z grupy obejmującej żel krzemionkowy, tlenek glinu, glinę i sita molekularne.

15. Sposób według zastrz. 12 do 14, znamienny tym, że zasadniczo obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji utlenienia jest chlorowany węglowodór.

16. Sposób według zastrz. 12 do 15, znamienny tym, że 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym w postaci stałej.

17. Sposób wytwarzania związku o wzorze (6):

w którym

R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydyIową, przy czym

PL 215 305 B1 określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną grupą alkoksylową, fluorowcem lub grupą nitrową, znamienny tym, że karbamazepinę (3) poddaje się reakcji z kwasem nadoctowym i katalizatorem metalicznym w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku, przy czym katalizatorem metalicznym jest kompleks mangan(III)-salen lub manganian(VII) potasu, a następnie otwiera się pierścień tak wytworzonego 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.

18. Sposób wytwarzania związku o wzorze (6):

w którym

R1 oznacza wodór, grupę alkilową, grupę fluorowcoalkilową, grupę aralkilową, grupę cykloalkilową, grupę cykloalkiloalkilową, grupę alkoksylową, grupę arylową lub grupę pirydylową, przy czym określenie „grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający 1 do 18 atomów węgla, określenie „fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub jod, określenie „grupa cykloalkilowa” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierająca 3 do 6 atomów węgla, a określenie „grupa arylowa” oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną przez grupę alkoksylową, fluorowiec lub grupę nitrową, znamienny tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) poddaje się acylowaniu w znany sposób, korzystnie przy użyciu chlorku acetylu.

19. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2), znamienny tym, że otwiera się pierścień 1a,10b-dihydro-6H-dibenzo[b,f]oksireno[d]azepino-6-karboksyamidu (5) albo na drodze katalitycznego uwodornienia z przeniesieniem, w obecności donora wodoru i katalizatora metalicznego, albo alternatywnie, w znany sposób, na drodze katalitycznego uwodornienia przy użyciu gazowego wodoru, w obecności katalizatora metalicznego, a następnie otrzymany 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) utlenia się na drodze

PL 215 305 B1 reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.

20. Sposób wytwarzania 10,11-dihydro-10-okso-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (2) z 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamidu (1), znamienny tym, że utlenia się 10,11-dihydro-10-hydroksy-5H-dibenzo[b,f]azepino-5-karboksyamid (1) na drodze reakcji z kwasem nadoctowym, w obecności katalizatora metalicznego, w zasadniczo obojętnym rozpuszczalniku.

21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest wybrany z grupy obejmującej tlenek chromu(VI), tlenek manganu(IV), octan manganu(III), manganian(VII) potasu, chlorek kobaltu(II), dichromian(VI) potasu i dichromian(VI) sodu.

22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że katalizator metaliczny stosowany w reakcji utleniania jest osadzony na obojętnym nośniku wybranym z grupy obejmującej żel krzemionkowy, tlenek glinu, glinę i sita molekularne.

23. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że zasadniczo obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji utlenienia jest chlorowany węglowodór.