KR20050006671A - 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항암제 및 암 진단제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R1및 R2는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
Description
본 발명은 항암제 및 암 진단제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1은 수소원자, 아세틸기, 벤질기, 아릴기, 아르알킬기, 무기산 염, 또는 유기산 염을 나타내고; R2는 수소원자, 금속이온, 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 헤테로원자를 포함하는 아릴기, 또는 헤테로원자를 포함하는 아릴알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체는 광역학 치료용 항암제 및 광역학 기술을 이용한 암 진단제로 각광받고 있는 의약물이다. 따라서, 암치료제 및 암진단제로서의 아미노레블리닉산 유도체를 보다 저렴한 가격으로 공급할 수 있는 것이 가능하도록 하는 새로운 합성법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 암 치료분야에서의 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체의 용이한 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
ⅰ) 다음 화학식 2로 표시되는 숙시닉 안하이드라이드 화합물과 활성에스테르제를 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
ⅱ) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 시안화 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;
ⅲ) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및
ⅳ) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 해당 알콜류와 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체를 제조하는 과정이 포함된다 :
상기 반응식 1에서, R1및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R'는 FMS를 포함하는 에스테르 활성화기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 제조방법으로 합성될 수 있는 아미노레블리닉산 유도체로서 특히 바람직하기로는 다음과 같다 :
5-아미노레블리닉산, 5-아미노레블리닉산·HCl, 5-아미노레블리닉산·구연산염, 메틸 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 메틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 메틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 메틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 에틸 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 에틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 에틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 에틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 프로필 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 프로필 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 프로필 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 프로필 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 이소프로필 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 이소프로필 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 이소프로필 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 이소프로필 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 부틸 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 부틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 부틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 부틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 알릴 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 알릴 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 알릴 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 알릴 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 신나밀 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 신나밀 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 신나밀 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 신나밀 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 벤질 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 벤질 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 벤질 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 벤질 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 피발로일록시메틸 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 피발로일록시메틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 피발로일록시메틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 피발로일록시메틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 1-아세톡시에틸 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 1-아세톡시에틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 1-아세톡시에틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 1-아세톡시에틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 프탈리딜 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 프탈리딜 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 프탈리딜 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 프탈리딜 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥시-4-일)메틸5-아미노레블리닉에스테르·HCl, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥시-4-일)메틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥시-4-일)메틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥시-4-일)메틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르, 에톡시카보닐옥시에틸 5-아미노레블리닉에스테르·HCl, 에톡시카보닐옥시에틸 5-아미노레블리닉에스테르·구연산염, 에톡시카보닐옥시에틸 5-아세틸아미노레블리닉산 에스테르, 에톡시카보닐옥시에틸 5-벤질아미노레블리닉산 에스테르.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법에 관한 발명인 바, 상기 반응식 1에 따른 제조방법을 각 단계별로 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
ⅰ) 먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 숙시닉 안하이드라이드 화합물의 에스테르기를 활성화하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한다.
활성에스테르제로는 FMS 등을 포함하여 당 분야에서 에스테르기 활성화 물질로 널리 공지된 화합물을 선택 사용할 수 있으며, 상기 화학식 2로 표시되는 숙시닉 안하이드라이드 화합물에 대하여 1 내지 10 몰비 바람직하기로는 1 내지 1.5 몰비 범위로 사용하는 것이다. 상기 에스테르화 반응은 사용된 용매의 환류 온도범위에서 진행되는 바, 구체적으로는 40 내지 150 ℃ 온도범위이다.
ⅱ) 그런 다음, 제조된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 시안화 반응하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한다.
시안화제로는 소듐시아나이드, 시안화구리(I) 등을 포함하여 당 분야에서 널리 공지된 화합물을 선택 사용할 수 있다. 시안화제는 상기 화학식 2로 표시되는 숙시닉 안하이드라이드 화합물에 대하여 1 내지 10 몰비 바람직하기로는 1 내지 2 몰비 범위로 사용하는 것이다. 상기 시안화 반응은 사용된 용매의 환류 온도범위에서 진행되는 바, 구체적으로는 40 내지 150 ℃ 온도범위이다. 이때 염기로서 수산화나트륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염을 첨가 사용하는 것이 보다 바람직하다.
ⅲ) 그런 다음, 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 환원반응은 화학식 4로 표시되는 화합물 자체적으로 생성되는 수소 존재 하에서 수행한다. 예컨대, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 아세트산 등의 유기용매에 용해시킨 후, 아연분말을 넣고 교반하면 화학식 4로 표시되는 화합물 자체적으로 생성되는 수소 기체에 의해 환원반응을 진행시킬 수 있다.
ⅳ) 그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 R2기 도입을 위한 해당 알콜류와 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체를 제조한다.
이때, 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용하며, 바람직하기로는 메틸렌클로라이드, 에틸아세토아세테이트 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택 사용하거나, 또는 해당 알콜류를 반응 시약겸 용매로서 과량 사용한다. 또한, 통상의 무기산 또는 유기산과 반응하여 산 염(acid salt) 형태로 전환시킬 수도 있다.
또한, 상기한 바와 같은 본원발명의 제조과정 중에서 반응 중간체로 생성되는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 각각은 분리 정제과정을 거쳐 다음 반응에 이용할 수 있으나, 필요하다면 분리하지 않고 다음 반응에 사용하여도 반응에 특별한 영향을 미치지 않는다. 따라서, 바람직하기로는 상기 화학식 3과 화학식 4로 표시되는 화합물의 분리 정제하지 않는 것이다. 예를 들면, 상기 에스테르기가 활성화된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 포함된 반응용액에 시안화제를 첨가하여 직접 시안화 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하고, 제조된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 그 자체에서 생성되는 수소를 사용하여 환원 반응하므로써 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 5-아미노레블리닉산의 염산염 제조
[방법 A]
메틸렌클로라이드 100 mL에 숙시닉안하이드라이드 0.01 mole, FMS 0.015 mole 및 트리에틸아민 1 mL를 넣고 1시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 진공 증류한 다음 남은 고체에 테트라하이드로퓨란 100 mL를 넣은 후 0.1N 수산화나트륨 1 mL를 가하고 소듐시아나이드 0.02 mole을 넣어 1 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 진공 증류한 다음 남은 고체에 아세트산 100 mL를 넣고 아연 분말 1 g을 넣은 후 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 식힌 후 여과한 후 용매를 감압 하에 진공 증류한 다음 진한 염산 1 mL를 넣은 후 부탄올/아세산에서 재결정하여 원하는 화합물 1.39 g(83%)을 얻었다.
1H NMR (D2O): δ 2.79 (t, J=6.1Hz, 2H, -CH2CO2), 2.99 (t, J=6.1 Hz, 2H, -CH2C(=O)C), 4.22 (s, 2H, -CH2N+H3Cl-);13C NMR (D2O); d 30.0, 36.6, 49.7, 179.3, 206.6; anal calcd. for C5H10NO3Cl: C, 35.8; H, 6.01; N, 8.36; Found: C, 35.5; H, 6.21; N, 8.39%
[방법 B]
상기과 같은 방법에서 소듐시아나이드 대신 시안화 구리(I)를 넣고 반응시켜 원하는 화합물 1.34 g(80%)을 얻었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 비교적 저가의 원료물질을 사용하고 간단한 합성 공정을 수행하여 고 수율 및 고 순도의 아미노레블리닉산 유도체를 합성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 광역학 치료용 항암제 및 광역학용 암 진단제로 널리 응용되는 아미노레블리닉산 유도체의 대량 생산이 가능하도록 하였다.
Claims (3)
- ⅰ) 다음 화학식 2로 표시되는 숙시닉 안하이드라이드 화합물과 활성에스테르제를 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;ⅱ) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 시안화 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 과정;ⅲ) 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원하여 다음 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 과정; 및ⅳ) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 해당 알콜류와 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 아미노레블리닉산 유도체를 제조하는 과정이 포함되는 것을 특징으로 하는 아미노레블리닉산 유도체의 제조방법 :[화학식 1]상기 화학식에서, R1및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R'는 에스테르 활성화기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 반응 과정 중에 생성되는 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물 각각은 분리 정제하지 않고 바로 다음 반응에 이용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 환원반응은 수소 존재하는 조건에서 수행하는 것을특징으로 하는 제조방법.
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2003
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