CN107311938A - 一种奥美普林的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥美普林的合成方法，该方法包括下列步骤：将对甲苯酚与碳酸二甲酯进行酚羟基甲基化反应制得化合物Ⅰ；在醋酸酐‑硝酸体系下将化合物Ⅰ与溴化钾进行溴代反应制得化合物Ⅱ；以氯化亚铜为催化剂，化合物Ⅱ与甲醇钠的甲醇溶液进行甲氧基化反应制得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与VHA试剂进行甲酰化反应制得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ通过与甲醇钠、丙烯腈的甲醇溶液反应制得化合物Ⅴ；化合物Ⅴ先经碱催化异构化到烯醚结构，再与甲醇加成，直接与胍缩合环化，最终制得化合物Ⅵ，即最终产物奥美普林。本发明克服了上述现有技术中的不足，提供了一种工艺简单、起始原料易得、收率高、生产成本低的奥美普林合成方法。

Description

一种奥美普林的合成方法
技术领域
本发明属于兽药合成领域，涉及一种奥美普林的合成方法。
背景技术
奥美普林(Ormetoprim，简称OMP)分子式：C14H18N4O2，是一广谱、高效、低毒的抗菌药和杀菌剂，抗菌谱与磺胺类药物相近。20世纪70年代，发现它能大幅度地增强磺胺类药物的效力，故其有磺胺增效剂之称。奥美普林自上市以来，特别是它和磺胺地索辛配伍组成复方制剂，因配伍合理、效果明显、价格低廉，在临床上深受欢迎。
有关奥美普林合成的文献报道不是很多，Journal of Organic Chemistry,44(26),4825-9；1979与57(13),3531-5；1992，Bioorganic﹠Medicinal Chemistry Letters,19(6),1628-1631；2009，US20050209260及CN104447574等报道的奥美普林合成方法所用起始原料价格都比较昂贵，生产成本高；CN104803924报道的奥美普林制备方法虽然所用起始原料易得但是工艺步骤比较繁琐，共9步反应，并且使用了剧毒化合物硫酸二甲酯。
发明内容
本发明克服了上述现有技术中的不足，提供了一种工艺简单、起始原料易得、收率高、生产成本低的奥美普林合成方法。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种奥美普林的合成方法，该方法包括下列步骤：
(1)化合物Ⅰ的合成：将对甲苯酚与碳酸二甲酯进行酚羟基甲基化反应制得化合物Ⅰ，所述化合物Ⅰ的结构式如下：
(2)化合物Ⅱ的合成：在醋酸酐-硝酸体系下将化合物Ⅰ与溴化钾进行溴代反应制得化合物Ⅱ，所述化合物Ⅱ的结构式如下：
(3)化合物Ⅲ的合成：以氯化亚铜为催化剂，化合物Ⅱ与甲醇钠的甲醇溶液进行甲氧基化反应制得化合物Ⅲ，所述化合物Ⅲ的结构式如下：
(4)化合物Ⅳ的合成：化合物Ⅲ与VHA试剂进行甲酰化反应制得化合物Ⅳ，所述化合物Ⅳ的结构式如下：
(5)化合物Ⅴ的合成：化合物Ⅳ通过与甲醇钠、丙烯腈的甲醇溶液反应制得化合物Ⅴ，所述化合物Ⅴ的结构式如下：
(6)化合物Ⅵ的合成：化合物Ⅴ先经碱催化异构化到烯醚结构，再与甲醇加成，直接与胍缩合环化，最终制得化合物Ⅵ，即最终产物奥美普林，其结构式如下：
步骤(1)中化合物Ⅰ的合成方法为：将对甲苯酚、1.5～2当量的碳酸钾、0.1～0.5当量的非均相催化剂加入到它们质量3～5倍的碳酸二甲酯中，加热回流至反应完全；反应结束后蒸除过量的碳酸二甲酯，降至室温，抽滤，加质量浓度10％盐酸调pH至5～6，用有机溶剂萃取，减压除去溶剂得到化合物Ⅰ。
步骤(2)中化合物Ⅱ的合成方法为：将化合物Ⅰ、1～2当量的溴化钾加入到它们质量3～10倍的醋酸酐中，冰浴条件下滴加1～2当量的浓硝酸，50～60℃反应完全后，加质量浓度30％氢氧化钠调pH至2～3，用有机溶剂萃取，减压除去溶剂得到化合物Ⅱ。
步骤(3)中化合物Ⅲ的合成方法为：将化合物Ⅱ、0.1～0.5当量的氯化亚铜与3～7当量的甲醇钠加入到它们质量3～10倍的甲醇中，剧烈搅拌下升温至回流反应完全后，蒸出大部分甲醇、加水搅拌后抽滤，用有机溶剂萃取母液，减压除去溶剂得到化合物Ⅲ。
步骤(4)中化合物Ⅳ的合成方法为：先将2～5当量的三氯氧磷在-10～0℃下滴加到其质量3～10倍的N,N-二甲基甲酰胺中，再将化合物Ⅲ滴加到上述试剂中，升温至90～100℃反应完全后，-10～0℃下加质量浓度30％氢氧化钠调pH至2～3，用有机溶剂萃取，减压除去溶剂得到化合物Ⅳ。
所述的有机溶剂是乙醚、叔丁基甲醚、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一种或两种以上的组合。
步骤(5)中化合物Ⅴ的合成方法为：将化合物Ⅳ、3～5当量的甲醇钠溶于其质量5～10倍的甲醇中，滴加2～3当量的丙烯腈，30～50℃反应完全后降至0～10℃搅拌0.5～1.5小时，有固体析出，抽滤，40～50℃真空干燥得到化合物Ⅴ。
步骤(6)中化合物Ⅵ的合成方法为：将化合物Ⅴ溶于其质量3～5倍的N,N-二甲基甲酰胺中，投入1～2当量的甲醇钠，升温至100～110℃反应完全后，再加入1～2当量的碳酸胍，升温至120～130℃继续反应，反应完全后降至室温，加水搅拌，有大量固体析出，抽滤，70～90℃真空干燥得到化合物Ⅵ。
与现有技术相比，本发明提供的奥美普林合成方法具有以下优点：1、本发明所用的起始原料对甲苯酚廉价易得、工艺条件操作简单、有利于工业化大规模生产。2、本发明总摩尔收率高达57％以上，大大降低了奥美普林的生产成本。
具体实施方式
本发明提供的奥美普林合成工艺流程如下：
下面结合具体实施例对本发明做详细具体的说明，本实施例只用于阐述本工艺，本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
(1)化合物Ⅰ的合成
在装有回流冷凝装置的1000ml圆底烧瓶中加入33ml对甲基苯酚，48.3g四丁基溴化铵，62.1g K2CO3和450ml碳酸二甲酯，升温至回流，TLC监测反应进程；TLC监测原料反应完后，蒸出多余的碳酸二甲酯，降至室温，抽滤，滴加质量浓度10％盐酸调pH至5～6，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到36.5g淡黄色特殊香味的油状液体Ⅰ，摩尔收率为99％。
(2)化合物Ⅱ的合成
在装有机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中依次加入37.8ml化合物Ⅰ，47.6g溴化钾，300ml醋酸酐，在冰水浴中慢慢滴加22ml浓硝酸，滴加完毕后升温至60℃，TLC监测反应进程；原料反应完后，换上冰水浴，滴加质量浓度30％的氢氧化钠溶液调pH至2～3左右，室温下搅拌1h，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到56.1g黄色油状液体Ⅱ，摩尔收率为93％。
(3)化合物Ⅲ的合成
在装有机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中将81g甲醇钠溶于400ml甲醇，慢慢将50g化合物Ⅱ滴加到上述溶液中，加入5g氯化亚铜，剧烈搅拌下升温至回流，TLC检测反应进程；待原料反应完全蒸出大部分甲醇，加入200ml水，搅拌1h左右，有大量褐色沉淀产生，抽滤，用叔丁基甲醚萃取母液，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到36g油状液体Ⅲ，摩尔收率为95％。
(4)化合物Ⅳ的合成
在冰浴条件下，将150ml三氯氧磷慢慢滴加到盛有500ml的DMF的圆底烧瓶中，溶液慢慢变成粉红色粘稠状，滴毕在冰浴下继续搅拌半小时。将76g化合物Ⅲ慢慢滴加到上述溶液中。滴毕，机械搅拌下慢慢升温至100℃左右，TLC监测反应进程；待原料反应完后，将反应液降至室温，在冰水浴条件下，慢慢滴加质量浓度30％氢氧化钠调pH至2～3，甲苯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到76.5g化合物Ⅳ，摩尔收率为85％。
(5)化合物Ⅴ的合成
将9g化合物Ⅳ、10.8g甲醇钠溶于150ml甲醇中，慢慢滴加7.3ml丙烯腈，滴加完毕后升温至50℃，TLC监测反应进程；反应完全后放入冰水浴中搅拌1小时左右，有淡黄色固体析出，抽滤，冷甲醇和冰水洗涤数次后得到白色针状结晶物，40℃真空干燥得到11.2g化合物Ⅴ，摩尔收率为90％。
(6)奥美普林的合成
将24.7g化合物Ⅴ溶于100mlN,N-二甲基甲酰胺中，慢慢将10.8g甲醇钠加入到反应液中，升温至110℃，TLC监测反应进程；反应完全后，再加入18g碳酸胍，将温度升至125℃继续反应，反应完全后降至室温，加水搅拌，有大量固体析出，抽滤，80℃真空干燥，共得到23.3g，摩尔收率为85％。
实施例2
(1)化合物Ⅰ的合成
在装有回流冷凝装置的1000ml圆底烧瓶中加入33ml对甲基苯酚，48.3g四丁基溴化铵，68.3g K2CO3和450ml碳酸二甲酯，升温至回流，TLC监测反应进程；TLC监测原料反应完后，蒸出多余的碳酸二甲酯，降至室温，抽滤，滴加质量浓度10％盐酸调pH至5～6，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到36g淡黄色特殊香味的油状液体Ⅰ，摩尔收率为98％。
(2)化合物Ⅱ的合成
在装有机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中依次加入37.8ml化合物Ⅰ，47.6g溴化钾，300ml醋酸酐，在冰水浴中慢慢滴加33ml浓硝酸，滴加完毕后升温至50℃，TLC监测反应进程；原料反应完后，换上冰水浴，滴加质量浓度30％的氢氧化钠溶液调pH至2～3左右，室温下搅拌1h，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到57.3g黄色油状液体Ⅱ，摩尔收率为95％。
(3)化合物Ⅲ的合成
在装有机械搅拌的1000ml三口圆底烧瓶中将89.1g甲醇钠溶于400ml甲醇，慢慢将50g化合物Ⅱ滴加到上述溶液中，加入5.5g氯化亚铜，剧烈搅拌下升温至回流，TLC检测反应进程；待原料反应完全蒸出大部分甲醇，加入200ml水，搅拌1h左右，有大量褐色沉淀产生，抽滤，用叔丁基甲醚萃取母液，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到36.4g油状液体Ⅲ，摩尔收率为96％。
(4)化合物Ⅳ的合成
在冰浴条件下，将165ml三氯氧磷慢慢滴加到盛有500ml的DMF的圆底烧瓶中，溶液慢慢变成粉红色粘稠状，滴毕在冰浴下继续搅拌半小时。将76g化合物Ⅲ慢慢滴加到上述溶液中。滴毕，机械搅拌下慢慢升温至90℃左右，TLC监测反应进程；待原料反应完后，将反应液降至室温，在冰水浴条件下，慢慢滴加质量浓度30％氢氧化钠调pH至2～3，甲苯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到81g化合物Ⅳ，摩尔收率为90％。
(5)化合物Ⅴ的合成
将9g化合物Ⅳ、10.8g甲醇钠溶于150ml甲醇中，慢慢滴加8.1ml丙烯腈，滴加完毕后升温至50℃，TLC监测反应进程；反应完全后放入冰水浴中搅拌1小时左右，有淡黄色固体析出，抽滤，冷甲醇和冰水洗涤数次后得到白色针状结晶物，40℃真空干燥得到11.5g化合物Ⅴ，摩尔收率为92％。
(6)奥美普林的合成
将24.7g化合物Ⅴ溶于100mlN,N-二甲基甲酰胺中，慢慢将10.8g甲醇钠加入到反应液中，升温至110℃，TLC监测反应进程；反应完全后，再加入19.8g碳酸胍，将温度升至130℃继续反应，反应完全后降至室温，加水搅拌，有大量固体析出，抽滤，80℃真空干燥，共得到24.7g，摩尔收率为90％。

Claims (8)

1.一种奥美普林的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)化合物Ⅰ的合成：将对甲苯酚与碳酸二甲酯进行酚羟基甲基化反应制得化合物Ⅰ，所述化合物Ⅰ的结构式如下：
(2)化合物Ⅱ的合成：在醋酸酐-硝酸体系下将化合物Ⅰ与溴化钾进行溴代反应制得化合物Ⅱ，所述化合物Ⅱ的结构式如下：
(3)化合物Ⅲ的合成：以氯化亚铜为催化剂，化合物Ⅱ与甲醇钠的甲醇溶液进行甲氧基化反应制得化合物Ⅲ，所述化合物Ⅲ的结构式如下：
(4)化合物Ⅳ的合成：化合物Ⅲ与VHA试剂进行甲酰化反应制得化合物Ⅳ，所述化合物Ⅳ的结构式如下：
(5)化合物Ⅴ的合成：化合物Ⅳ通过与甲醇钠、丙烯腈的甲醇溶液反应制得化合物Ⅴ，所述化合物Ⅴ的结构式如下：
(6)化合物Ⅵ的合成：化合物Ⅴ先经碱催化异构化到烯醚结构，再与甲醇加成，直接与胍缩合环化，最终制得化合物Ⅵ，即最终产物奥美普林，其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：步骤(1)中化合物Ⅰ的合成方法为：将对甲苯酚、1.5～2当量的碳酸钾、0.1～0.5当量的非均相催化剂加入到它们质量3～5倍的碳酸二甲酯中，加热回流至反应完全；反应结束后蒸除过量的碳酸二甲酯，降至室温，抽滤，加质量浓度10％盐酸调pH至5～6，用有机溶剂萃取，减压除去溶剂得到化合物Ⅰ。
3.根据权利要求1所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：步骤(2)中化合物Ⅱ的合成方法为：将化合物Ⅰ、1～2当量的溴化钾加入到它们质量3～10倍的醋酸酐中，冰浴条件下滴加1～2当量的浓硝酸，50～60℃反应完全后，加质量浓度30％氢氧化钠调pH至2～3，用有机溶剂萃取，减压除去溶剂得到化合物Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：步骤(3)中化合物Ⅲ的合成方法为：将化合物Ⅱ、0.1～0.5当量的氯化亚铜与3～7当量的甲醇钠加入到它们质量3～10倍的甲醇中，剧烈搅拌下升温至回流反应完全后，蒸出大部分甲醇、加水搅拌后抽滤，用有机溶剂萃取母液，减压除去溶剂得到化合物Ⅲ。
5.根据权利要求1所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：步骤(4)中化合物Ⅳ的合成方法为：先将2～5当量的三氯氧磷在-10～0℃下滴加到其质量3～10倍的N,N-二甲基甲酰胺中，再将化合物Ⅲ滴加到上述试剂中，升温至90～100℃反应完全后，-10～0℃下加质量浓度30％氢氧化钠调pH至2～3，用有机溶剂萃取，减压除去溶剂得到化合物Ⅳ。
6.根据权利要求2～5中任一所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂是乙醚、叔丁基甲醚、二氯甲烷、乙酸乙酯及甲苯中的一种或两种以上的组合。
7.根据权利要求1所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：步骤(5)中化合物Ⅴ的合成方法为：将化合物Ⅳ、3～5当量的甲醇钠溶于其质量5～10倍的甲醇中，滴加2～3当量的丙烯腈，30～50℃反应完全后降至0～10℃搅拌0.5～1.5小时，有固体析出，抽滤，40～50℃真空干燥得到化合物Ⅴ。
8.根据权利要求1所述的奥美普林的合成方法，其特征在于：步骤(6)中化合物Ⅵ的合成方法为：将化合物Ⅴ溶于其质量3～5倍的N,N-二甲基甲酰胺中，投入1～2当量的甲醇钠，升温至100～110℃反应完全后，再加入1～2当量的碳酸胍，升温至120～130℃继续反应，反应完全后降至室温，加水搅拌，有大量固体析出，抽滤，70～90℃真空干燥得到化合物Ⅵ。
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