CN107778279B - 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。本发明中,以中间体化合物II为起始物料,将其逐步转化为锂试剂化合物III,醛基化合物IV,随后与羟胺反应生成肟化合物V,肟基团脱水得到氰基I‑A,再通过上保护,得到目标化合物I。与已有报道相比较,该路线有效的避免了剧毒物质氰化钠、氢氰酸的使用,且整条路线中的反应常见,条件温和,收率较好。更利于中间体I的大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种阿托伐他汀钙关键中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium),由辉瑞公司研制,1996年12月17日首先经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,用于治疗高胆固醇血症。中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备阿托伐他汀钙的关键中间体。
综合文献报道,中间体I的制备包括以环氧氯丙烷为起始原料的布莱斯缩合法,以双乙烯酮为原料的双酮酶法,以乙醛、氯代乙醛为原料的醛缩酶法等。下述反应为以上三种制备路线中共有的关键步骤。
上述反应,目前有以下三篇报道:
1999年,国际专利WO 9957109,最早报道了该转化反应:
根据氰基取代与丙酮叉保护的先后顺序,报道了以上两种路线。路线一中,未经保护的底物首先经过氰基取代,再经丙酮叉保护。氰基取代步骤收率81%。路线二中,氰基取代步骤收率仅有11%,且需要在100℃下搅拌反应30小时。
2010年,国内专利CN 101805279中报道的路线如下:
报道中指出,X为卤素或者磺酸酯等离去基团,实施例中报道了对氯磺酸酯为离去基团时,氰基取代的收率较好,为92%。卤素为离去基团时的收率并未报道。
2014年,国内专利CN 105567655A中报道了脱卤酶用于该转化反应:
报道中指出,在脱卤酶的作用下,使用氢氰酸或者氰酸盐为氰基化试剂,进行取代反应,反应5h,收率89%。
综上,报道一中,保护后的底物氰基取代收率仅有11%。且无论是何种路线,均使用到了氰酸盐、氢氰酸等剧毒物,对人体危害极大,对环境污染严重。又鉴于阿托伐他汀钙于心血管疾病中极好的疗效,较大的市场份额,因此开发一种可避免氰化钠的使用,更利于工业化生产的,制备中间体I的新方法是十分必要的。
发明内容
为了解决上述技术中存在的问题,本发明的目的在于提供一种避免使用氰化钠等剧毒物,更适用于工业化大规模生产中间体I(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现:
一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法,该制备方法的反应路线如下:
上述化合物I的制备方法具体包括以下步骤:
第一步反应:在惰性环境以及催化剂的作用下,化合物II与金属锂试剂进行反应,得到化合物III。
在一些技术方案中:第一步反应中所述的催化剂为碘化钠或者碘化钾;反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂;惰性环境由氮气或者氩气提供。
在一些优选的技术方案中:反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃,反应温度为-10~30℃。
第二步反应:在惰性环境中,所述的化合物III与N,N-二甲基甲酰胺进行反应,得到化合物IV。
在一些具体的技术方案中:在惰性环境中,向N,N-二甲基甲酰胺的有机溶液中滴加化合物III进行反应,反应完成后,淬灭,萃取,干燥,浓缩,得到对应的化合物IV。
在一些技术方案中:第二步反应所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂;惰性环境由氮气或者氩气提供,反应的温度为-80~100℃。
在一些优选的技术方案中:反应所用的溶剂为乙醚或四氢呋喃,反应的温度为-20~45℃。
第三步反应:在碱性条件下,所述的化合物IV与盐酸羟胺进行反应,得到对应的化合物V。
在一些具体的技术方案中:碱性条件下,在化合物IV的有机溶剂中分批加入盐酸羟胺进行反应,反应完成后,萃取,干燥,浓缩,得到对应的化合物V。
在一些技术方案中:提供碱性条件的物质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾,醋酸钠,N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正胺、苯胺、N-甲基苯胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或两种以上任意比例的混合物;反应温度为-20~60℃;反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、水、正丁醇、异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
在一些优选的技术方案中:提供碱性条件的物质为吡啶、碳酸钠或氢氧化钠;反应所用的有机溶剂为甲醇、乙醇或水;反应的温度为0~40℃。
第四步反应:所述的化合物V在脱水剂的作用下,脱水生成化合物I-A。
在一些具体的技术方案中:化合物V溶于有机溶剂,在脱水剂的作用下,脱水生成化合物I-A。
在一些技术方案中:所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合物;所述的脱水剂为四氯化钛、二氯亚砜、氯甲磺酸、三氯氧磷、醋酸酐、三氟甲磺酸酐、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、三氯化磷、三苯基磷、氢氧化钾,氢氧化钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。
在一些优选的技术方案中:所述的有机溶剂为二氯甲烷,乙腈;所述的脱水剂为醋酸酐或二氯亚砜或三氯氧膦。
第五步反应:在催化剂的作用下,化合物I-A与2,2-二甲氧基丙烷反应,得到目标产物中间体I。
在一些具体的技术方案中:化合物I-A溶于有机溶剂,在催化剂的作用下,与2,2-二甲氧基丙烷保护基反应,反应结束后得到化合物I。
在一些的技术方案中:所述的催化剂为对甲基苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸,硫酸,盐酸中的一种或者两种以上任意比例的混合物;所述的溶剂为苯,二甲苯,丙酮,环己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
在一些优选的技术方案中:所述的催化剂为对甲基苯磺酸或三氟甲磺酸或甲磺酸;所述的有机溶剂为丙酮,反应温度为0~40℃。
本发明的有益效果:
(1)本发明中,由中间体II转化为肟化合物,利用肟脱水制备中间体I的合成路线为首次报道。路线中将中间体I中的氯原子,逐步转化为锂试剂,醛基团,醛肟基团,随后脱水成氰基。
(2)与已有报道相比较,该路线有效的避免了剧毒物质氰酸盐、氢氰酸的使用,且整条路线中的反应常见,条件温和,收率较好。更利于中间体I的大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氢呋喃,搅拌,加入碘化钠(0.015g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氢呋喃溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时。反应完成后,得到化合物III所示的四氢呋喃溶液。该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应。
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氢呋喃,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的四氢呋喃溶液。缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV。产物表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(t,J=12.4Hz,1H),4.43(p,J=13.5Hz,1H),4.02(tt,J=13.4,11.2Hz,1H),2.80-2.71(m,1H),2.66–2.52(m,1H),2.44–2.21(m,2H),1.96–1.67(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ200.21,172.92,100.80,81.86,69.53,68.87,51.72,41.03,34.68,28.33,26.21.
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中,加入氢氧化钠(0.480,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV乙醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物V中间体粗品,使用乙腈-乙醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式V中间体纯品2.67g。前三步反应收率93%。产物表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(t,J=12.4Hz,1H),4.43(tt,J=13.4,10.8Hz,1H),3.74(tt,J=13.5,10.6Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),2.61–2.50(m,1H),2.43–2.29(m,1H),2.27–2.23(m,1H),2.07–1.79(m,1H),1.66–1.50(m,1H),1.42(s,9H),1.21(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.92,147.63,100.80,81.86,69.60,69.53,41.03,40.46,34.68,28.33,26.21.
将化合物V(2.67g,9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入醋酸酐(9.5g,0.093mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到式I-A中间体粗品。产物表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.30(tt,J=14.5,11.3Hz,1H),3.99(p,J=12.6Hz,1H),2.97–2.82(m,1H),2.81–2.70(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.51–2.34(m,1H),1.56–1.46(m,2H),1.42(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.63,118.91,81.86,69.31,66.22,42.64,42.14,28.33,24.79.
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入对甲基苯磺酸(0.016g,0.093mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.30g,12.45mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.38g淡黄色油状物I,气相纯度99.6%。以化合物II计算,反应总收率88.3%。产物表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.38(m,2H),2.98–2.83(m,1H),2.81–2.67(m,1H),2.67–2.53(m,1H),2.46–2.27(m,1H),2.12–1.89(m,1H),1.87–1.71(m,1H),1.46–1.38(m,9H),1.29–1.12(m,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.92,118.56,100.80,81.86,69.96,69.53,41.03,35.02,28.33,26.21,23.18.
实施例2:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低温搅拌,加入碘化钠(0.015g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时。反应完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液。该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应。
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的乙醚溶液。缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入碳酸钠(1.27g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中间体粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式化合物V中间体纯品2.61g。前三步反应收率91%。
将化合物V(2.61g,9.1mmol)溶于10ml乙腈,加入二氯亚砜(10.8g,0.091mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到式I-A中间体粗品。
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入对甲基苯磺酸(0.009g,0.091mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.27g,12.18mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.27g淡黄色油状物I,气相纯度99.4%。以化合物II计算,反应总收率84.3%。
实施例3:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氢呋喃,低温搅拌,加入碘化钾(0.017g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氢呋喃溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时。反应完成后,得到式化合物III所示的四氢呋喃溶液。该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应。
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氢呋喃,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的四氢呋喃溶液。缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的水(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的水(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中间体粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式化合物V中间体纯品2.56g。前三步反应收率89%。
将化合物V(2.56g,8.9mmol)溶于10ml乙腈,加入三氯氧膦(13.64g,0.089mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到式I-A中间体粗品。
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入甲磺酸(8.56mg,0.089mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.24g,11.91mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.18g淡黄色油状物I,气相纯度99.0%。以化合物II计算,反应总收率81.2%。
实施例4:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低温搅拌,加入碘化钾(0.017g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时。反应完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液。该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应。
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的乙醚溶液。缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中间体粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式化合物V中间体纯品2.59g。前三步反应收率90%。
将化合物V(2.59g,9.0mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入三氯氧膦(13.80g,0.09mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得化合物I-A。
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入三氟甲磺酸(13.51mg,0.09mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.25g,12.05mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.24g淡黄色油状物I,气相纯度99.2%。以化合物II计算,反应总收率83.4%。
Claims (4)
1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述的制备方法如下:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氢呋喃,搅拌,加入碘化钠(0.015g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氢呋喃溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时;反应完成后,得到化合物III所示的四氢呋喃溶液;该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应;
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氢呋喃,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的四氢呋喃溶液;缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV;
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中,加入氢氧化钠(0.480,0.012mol)的乙醇(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV乙醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物V中间体粗品,使用乙腈-乙醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式V中间体纯品2.67g;前三步反应收率93%;
将化合物V(2.67g,9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入醋酸酐(9.5g,0.093mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到式I-A中间体粗品;
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入对甲基苯磺酸(0.016g,0.093mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.30g,12.45mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.38g淡黄色油状物I,气相纯度99.6%;以化合物II计算,反应总收率88.3%。
2.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:所述的制备方法如下:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低温搅拌,加入碘化钠(0.015g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时;反应完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液;该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应;
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的乙醚溶液;缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV中间体粗品盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入碳酸钠(1.27g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中间体粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式化合物V中间体纯品2.61g;前三步反应收率91%;
将化合物V(2.61g,9.1mmol)溶于10ml乙腈,加入二氯亚砜(10.8g,0.091mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到式I-A中间体粗品;
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入对甲磺酸(0.009g,0.091mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.27g,12.18mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.27g淡黄色油状物I,气相纯度99.4%;以化合物II计算,反应总收率84.3%。
3.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL四氢呋喃,低温搅拌,加入碘化钾(0.017g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的四氢呋喃溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时;反应完成后,得到式化合物III所示的四氢呋喃溶液;该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应;
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL四氢呋喃,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的四氢呋喃溶液;缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的水(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的水(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中间体粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式化合物V中间体纯品2.56g;前三步反应收率89%;
将化合物V(2.56g,8.9mmol)溶于10ml乙腈,加入三氯氧膦(13.64g,0.089mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到式I-A中间体粗品;
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入甲磺酸(8.56mg,0.089mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.24g,11.91mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.18g淡黄色油状物I,气相纯度99.0%;以化合物II计算,反应总收率81.2%。
4.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法,其特征在于:
在惰性环境下,冰浴,向锂粒(0.139g,0.02mol)中加入40mL乙醚,低温搅拌,加入碘化钾(0.017g,0.1mmol),缓慢滴加化合物II(2.79g,0.01mol)的乙醚溶液10mL,缓慢升至室温,继续反应3个小时;反应完成后,得到式化合物III所示的乙醚溶液;该溶液继续储存于惰性环境中,用于下一步反应;
在惰性环境下,向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g,0.01mol)中加入10mL乙醚,冰浴,搅拌下,缓慢加入化合物III所示的乙醚溶液;缓慢升至室温,继续反应2个小时,反应结束后,旋蒸去溶剂,乙醚萃取,水洗,合并有机相,干燥,旋蒸去溶剂,得到化合物IV中间体粗品
盐酸羟胺(0.83g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中,加入吡啶(0.95g,0.012mol)的甲醇(8ml)溶液,加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml,室温反应8个小时,待原料反应完,旋蒸去溶剂,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到化合物IV中间体粗品,使用乙腈-甲醇(V/V=5:1)混合溶剂,进行结晶,得到式化合物V中间体纯品2.59g;前三步反应收率90%;
将化合物V(2.59g,9.0mmol)溶于10ml二氯甲烷,加入三氯氧膦(13.80g,0.09mol),回流反应2小时,反应结束后,加入碳酸钠溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得化合物I-A;
将上步所制备的I-A,溶于10ml丙酮中,加入三氟甲磺酸(13.51mg,0.09mmol),2,2-二甲氧基丙烷(1.25g,12.05mmol),室温下反应5个小时,反应完成后,加入碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,旋蒸,得到2.24g淡黄色油状物I,气相纯度99.2%;以化合物II计算,反应总收率83.4%。
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