CN116874420B - 一种乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种乐伐替尼中间体制备4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺的方法。制备方法包括如下步骤：(a)4‑氨基‑2‑甲氧基苯甲酰胺进行亲核取代反应，得到4‑羟基‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；(b)4‑羟基‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺发生氯代反应，得到4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺。本发明反应条件温和，反应温度低，避免高温操作(150‑200℃)的安全风险；生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种乐伐替尼中间体制备4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的方法。
背景技术
Lenvatinib(乐伐替尼)2015年2月13日FDA批准的抗癌药，用于治疗甲状腺癌。Lenvatinib是多靶点酶抑制剂，可以抑制VEGFR2和VEGFR3(vascular endothelial growthfactor receptor,血管内皮生长因子受体)。
4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺是制备乐伐替尼(Lenvatinib)的关键中间体，目前的现有技术中，共有2条路线：第一条是EP1683785A1为代表的由4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺高温关环，后经过氯代、胺酯交换得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，另一条是以WO2019/111283A1为代表，由4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺高温关环，后经过氯代后直接用氨水即可得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，但综上两种方法都无法避免高温关环(150-200℃)的步骤，且这两种合成方法收率低，安全性低，不容易纯化，操作复杂，不容易工业化。
发明内容
一种乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，制备方法包括如下步骤：
(a)4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺进行亲核取代反应，得到4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
(b)4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺发生氯代反应，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
进一步地，所述步骤(a)制备步骤为：
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺、亲核试剂、溶剂放入反应瓶中，升温，搅拌，反应完毕后降温，搅拌，过滤，得产品4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
进一步地，所述步骤(a)中的亲核试剂为3-氯-1,2丙二醇；所述溶剂为异丙醇、N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜；所述催化剂剂为硫酸、磷酸或甲基磺酸之一。
进一步地，所述步骤(a)升温温度为75-150摄氏度，优选75-80摄氏度；升温后搅拌时间为5-20小时，优选14-18小时；降温温度为10-25摄氏度，优选降温至15摄氏度；降温后搅拌时间为2-5小时，优选2-3小时。
进一步地，所述步骤(a)中4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺与亲核试剂的摩尔比为1：1～1：3。
进一步地，所述步骤(b)制备步骤为：
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺加入反应瓶中，加入溶剂，室温滴加氯代试剂，升温，搅拌，反应完毕，降温，析出固体，过滤得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
进一步地，所述步骤(b)制备步骤中，各物质质量比为：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：溶剂＝1：4～1：10；4-羟基-7-甲氧基喹啉：氯代试剂＝1：1～1：3。
进一步地，所述步骤(b)制备步骤中，溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，氯代试剂为三氯氧磷、二氯亚砜之一，缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
进一步地，所述步骤(b)制备步骤中，升温温度为60-80摄氏度，优选70摄氏度；搅拌时间为0.5-8小时；降温温度至0-25摄氏度。
有益效果
1)本发明反应条件温和，反应温度低，避免高温操作(150-200℃)的安全风险；
2)本发明的反应步骤短，综合收率高，生产效率高；
3)本反应步骤短，生产过程三废少，原子利用率高；
4)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
附图说明
图1为本发明步骤(a)得到的4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺HNMR图谱；
图2为本发明步骤(a)得到的4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺质谱正离子模式图谱；
图3为本发明步骤(b)得到的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺HNMR图谱；
图4为本发明步骤(b)得到的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺质谱正离子模式图谱。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
本发明的合成技术路线如下：
实施例1：
步骤(a)：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(50kg，300mol)，3-氯-1,2丙二醇(36.6kg，330mol)，350L异丙醇，升温至75-80摄氏度，搅拌16小时，反应完毕，降温至15摄氏度，搅拌2-3小时，过滤，得产品4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，53.2kg，收率：81％
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步骤(b)：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.27kg，5.82mol)加入反应瓶中，加入乙腈(5升)，三乙胺(7.07kg，7mol)，室温滴加三氯氧磷(980g，6.4mol)，升温至70摄氏度，搅拌，反应完毕，降温至0摄氏度，析出固体，过滤得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，1.25kg，收率：91％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
4.03(3H,s),7.56-7.66(2H,m),7.79(1H,brs),7.88(1H,brs),8.46-8.49(1H,m),8.78-8.82(1H,m).
实施例2：
步骤(a)：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(100kg，601mol)，3-氯-1,2丙二醇(70kg，633.7mol)，N,N-二甲基甲酰胺500L，5kg磷酸，升温至110-120摄氏度，搅拌9-10小时，反应完毕，降温至15摄氏度，加水1500L,搅拌2-3小时，离心，得产品4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，94.5kg，收率：72％
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步骤(b)：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(94.5kg，128.1mol)加入反应釜中，加入四氢呋喃(500L)，二异丙基乙胺(19.82公斤153.6mol)，二氯亚砜(175.3kg，1300mol)，升温至60-65摄氏度，搅拌6-8h，反应完毕，减压蒸馏出大部分溶剂，加水500L，降温至10摄氏度，析出固体，离心得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，91.2kg，收率：89％。
[M+H]+：237.1
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
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实施例3：
步骤(a)：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(30kg，180.5mol)，3-氯-1,2丙二醇(25kg，226.7mol)，N-甲基吡咯烷酮200L，1kg甲基磺酸，升温至130-140摄氏度，搅拌8-9小时，反应完毕，降温至15摄氏度，加水800L,搅拌2-3小时，离心，得产品4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，29.7kg，收率：71％
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步骤(b)：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(29.7kg，136.1mol)加入反应瓶中，加入2-甲基四氢呋喃(200升)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(31公斤，204mol)，二氯亚砜(64.3kg，476.3mol)，升温至70-75摄氏度，搅拌6-8h，反应完毕，减压蒸馏出大部分溶剂，加水500L，乙酸乙酯，500L，搅拌30min，静置分液，有机相减压蒸馏出大部分溶剂，降温至10-15摄氏度，析出固体，离心得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，24.8kg，收率：77％。
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1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
4.03(3H,s),7.56-7.66(2H,m),7.79(1H,brs),7.88(1H,brs),8.46-8.49(1H,m),8.78-8.82(1H,m).
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，制备方法包括如下步骤：
(a)将4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺、亲核试剂、催化剂、溶剂放入反应瓶中，升温，搅拌，反应完毕后降温，搅拌，过滤，得产品4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
(b)4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺发生氯代反应，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺；
所述步骤(a)中的亲核试剂为3-氯-1,2丙二醇；所述溶剂为异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜之一；所述催化剂为硫酸、磷酸或甲基磺酸之一。
2.根据权利要求1所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述升温温度为75-150摄氏度；升温后搅拌时间为5-20小时；降温温度为10-25摄氏度；降温后搅拌时间为2-5小时。
3.根据权利要求2所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述升温温度为75-80摄氏度；升温后搅拌时间为14-18小时；降温温度为15摄氏度；降温后搅拌时间为2-3小时。
4.根据权利要求1所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺与亲核试剂的摩尔比为1：1～1：3。
5.根据权利要求1所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)制备步骤为：
将4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺加入反应瓶中，加入缚酸剂、溶剂，加入氯代试剂，升温，搅拌，反应完毕，降温，析出固体，过滤得产品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。
6.根据权利要求5所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)制备步骤中，各物质质量比为：4-羟基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺：溶剂＝1：4～1：10；4-羟基-7-甲氧基喹啉：氯代试剂＝1：1～1：3。
7.根据权利要求5所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)制备步骤中，溶剂为乙腈、三乙胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；氯代试剂为三氯氧磷、二氯亚砜之一；缚酸剂为三乙胺，二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
8.根据权利要求5所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)制备步骤中，升温温度为60-80摄氏度；搅拌时间为0.5-8小时；降温温度至0-25摄氏度。
9.根据权利要求8所述的乐伐替尼中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)制备步骤中，升温温度为70摄氏度。
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