CN112592364A - 一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用 - Google Patents
一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。克立硼罗中间体具有式I所示结构。该制备方法包括：结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；结构式III的化合物和结构式II的4‑卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。本发明有效解决了生产成本高、产品纯度低的问题，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole，CAS：906673-24-3)，化学名：4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，其结构式如下式I所示：
克立硼罗是一种磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，临床用于3个月及以上婴幼儿以及成人的中重度湿疹的治疗。是目前唯一一个被批准用于小至3月龄患者的100％非激素类的外用处方药。克立硼罗目前已在中国、美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、以色列等国家获批上市，市场前景广阔。
目前克立硼罗的制备方法有以下几种。
1、原研公司安纳考尔医药公司在中国的专利CN101914109A公开了如下合成路线：
上述方法需要使用丁基锂在-78℃下进行硼基化反应，反应条件苛刻，对设备要求高，能耗高；且由于氰基的存在导致副反应较多，反应收率低，产品质量差，需要通过柱层析精制，该方法不适合工业化生产。
中国专利CN108047261 A公开了另一种克立硼罗的制备方法:
该方法虽不需要-78℃的超低温反应，但是需使用价格昂贵的联硼酸频哪醇酯和钯类催化剂进行硼基化反应，导致产品生产成本很高，并且该步反应收率较低(63％)，产品纯度低，需要柱层析进行精制，故也不是很适合工业化生产。
因此，提供一种反应条件温和，生产成本低，收率高，产品质量优异的适合工业化生产的克立硼罗中间体及克立硼罗的制备方法显得尤为重要。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种克立硼罗中间体的制备方法，与现有技术相比，本发明的制备方法具有反应条件温和、收率高、产品质量优异、生产成本低的优势，特别适合于工业化大生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I的克立硼罗中间体的制备方法：
包括以下步骤：
步骤1，结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，得到的反应液和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；
式VI中，PG为羟基保护基，X为Cl、Br或I；
步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；
步骤3，步骤2得到结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；
步骤4，步骤3得到的结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。
式II中，X为F、Cl、Br或I。
优选的，所述羟基保护基为硅基或苄基。所述硅基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种。所述苄基为苄基、对甲氧苄基、三苯甲基中的一种。
优选地，所述步骤1中格氏反应是指金属镁在引发剂存在下和结构式VI的化合物发生反应。
优选的，所述步骤1中格氏反应中金属镁、引发剂、结构式VI的化合物的摩尔比为(0.1～1.4):(0.0005～0.0015):(0.01～1)。
优选地，所述步骤1中格氏反应的反应温度为10℃～100℃；更优选为30℃～60℃。
优选地，所述引发剂选自1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、碘单质、碘甲烷、溴乙烷、对溴甲苯中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为1,2-二氯乙烷或1,2-二溴乙烷；进一步优选为1,2-二溴乙烷与对溴甲苯按摩尔比(1～3)：1混合而成。
优选地，所述步骤1中所选金属格氏试剂选自乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂中的任意一种；更优选为异丙基氯化镁。
优选地，所述步骤1中金属格氏试剂发生交换反应的反应温度为10℃～100℃；更优选为20℃～50℃。
优选地，所述步骤1中有机溶剂A选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种；更优选为四氢呋喃或乙醚。
优选地，所述步骤1中硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。
优选地，所述步骤1反应液和硼酸酯反应的温度为-10℃～40℃；更优选为0℃～20℃。
优选地，所述步骤1中硼酸酯和结构式VI的化合物的摩尔比为(1～3):1；更优选为(1～2):1。
优选地，所述步骤2的反应温度为20℃～90℃；更优选为40℃～60℃。
优选地，所述步骤2中频哪醇和结构式V的化合物的摩尔比为(1～2):1；更优选为(1.1～1.5):1。
优选地，所述步骤2中有机溶剂B选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为甲苯或四氢呋喃。
优选地，所述结构式IV化合物的羟基保护基为硅基时，步骤3的脱保护反应在酸性或碱性条件下进行；所述脱保护反应的反应温度为20℃～60℃；更优选为20℃～40℃。优选地，所述酸性条件下的酸为有机酸或无机酸。所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的一种。更优选地，所述酸性条件下的酸为乙酸或盐酸。优选地，所述碱性条件下的碱为有机碱或无机碱。所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠中的一种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；更优选地；所述碱性条件下的碱为三乙胺或碳酸钾。
优选地，所述结构式IV化合物的羟基保护基为苄基时，步骤3的脱保护反应在催化加氢的条件下进行。进一步的，所述催化加氢是指在钯碳存在的条件下加氢催化进行反应；所述脱保护反应的反应温度为30℃～70℃；更优选为50℃～60℃。
优选地，所述步骤3的有机溶剂C选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为甲醇或乙酸乙酯。
优选地，所述步骤4的偶联反应温度为80℃～150℃，更优选为110℃～120℃。
优选地，所述步骤4中结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈的摩尔比为1:(1～2)；更优选为1:(1～1.5)。
优选地，所述步骤4中碱性条件下的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为碳酸钾。
优选地，所述步骤4中有机溶剂D选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)。
本发明所述克立硼罗中间体制备方法的合成路线如下所示：
本发明的另一目的在于用结构式I的克立硼罗中间体制备克立硼罗：
即，步骤a：结构式I的克立硼罗中间体在有机溶剂E中与卤化试剂反应得到结构式IX的化合物；
式IX中，Z为Cl、Br或I
步骤b：结构式IX的化合物在碱性条件下反应，闭环得到结构式X的克立硼罗，
优选地，所述步骤a中反应温度为50℃～100℃；更优选为60℃～80℃。
优选地，所述步骤a中结构式I的化合物和卤化试剂的摩尔比为1:(0.6～4)；更优选为1:(1.2～2)。
优选的，所述步骤a中卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、氯单质、溴单质和碘单质中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或二溴海因。
优选地，所述步骤a中有机溶剂E选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为氯苯。
优选地，所述步骤b中反应温度为30℃～80℃；更优选为45℃～65℃。
优选地，所述步骤b中碱性条件下的碱为无机碱或有机碱。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为氢氧化钾或氢氧化钠。所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、吗啉中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为三乙胺。
有益效果
本发明：
现有技术1：
现有技术2：
与现有技术相比，本发明的技术构思是：先引入硼酸基团，再与频哪醇反应构建苯硼酸频哪醇酯；最后再接入4-氰基苯基基团，可以有效避免因氰基存在而带来的副反应，减少了副产物与产物极性相近难分离的问题。其次，本发明通过硼酸酯引入硼酸基团，再与频哪醇反应构建苯硼酸频哪醇酯，能够有效避免使用价格昂贵的联硼酸频哪醇酯和钯类催化剂进行硼基化反应，同时将反应时间缩短至原来的一半，能够有效解决生产成本高、产品纯度低的问题，适合工业化大规模生产。
本发明：
现有技术3：
与现有技术相比，本发明的技术构思是：采用结构式I的克立硼罗中间体通过引入卤素基团后闭环得到克立硼罗；使整个反应过程温和，易操作，不需要采用超低温的条件进行反应，易于实现工业化生产。
1、本发明起始原料及各步所用原料均廉价易得，不使用现有技术中的昂贵试剂和原料。并且通过苯环上先引入硼酸基团再将硼酸基团转化为硼酸酯的过程，避免了现有技术如专利CN108047261A直接在苯环上引入硼酸酯基团带来的原料价格昂贵、转化率低、产物复杂难以精制等问题；提高了原子利用率，降低生产成本。
2、克服了现有技术如专利CN101914109A中的超低温反应，使整个反应过程温和，易操作，易于实现工业化生产。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明提供一种结构式I的化合物克立硼罗中间体的制备方法，合成路线如下：
式中，PG为羟基保护基；式VI中X为Cl、Br或I；式II中X为F、Cl、Br或I。
包括以下步骤：
步骤1，结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，得到的反应液和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；
步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；
步骤3，步骤2得到结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；
步骤4，步骤3得到的结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。
优选的，所述羟基保护基为硅基或苄基。所述硅基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种。所述苄基为苄基、对甲氧苄基、三苯甲基中的一种。
优选地，所述步骤1中格氏反应是指金属镁在引发剂存在下和结构式VI的化合物发生反应。
优选的，所述步骤1中格氏反应中金属镁、引发剂、结构式VI的化合物的摩尔比为(0.1～1.4):(0.0005～0.0015):(0.01～1)。
优选地，所述步骤1中格氏反应的反应温度为10℃～100℃；更优选为30℃～60℃。
优选地，所述引发剂选自1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、碘单质、碘甲烷、溴乙烷、对溴甲苯中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为1,2-二氯乙烷或1,2-二溴乙烷；进一步优选为1,2-二溴乙烷与对溴甲苯按摩尔比(1～3)：1混合而成。
优选地，所述步骤1中所选金属格氏试剂选自乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂中的任意一种；更优选为异丙基氯化镁。
优选地，所述步骤1中金属格氏试剂发生交换反应的反应温度为10℃～100℃；更优选为20℃～50℃。
优选地，所述步骤1中有机溶剂A选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种；更优选为四氢呋喃或乙醚。
优选地，所述步骤1中硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。
优选地，所述步骤1反应液和硼酸酯反应的温度为-10℃～40℃；更优选为0℃～20℃。
优选地，所述步骤1中硼酸酯和结构式VI的化合物的摩尔比为(1～3):1；更优选为(1～2):1。
优选地，所述步骤2的反应温度为20℃～90℃；更优选为40℃～60℃。
优选地，所述步骤2中频哪醇和结构式V的化合物的摩尔比为(1～2):1；更优选为(1.1～1.5):1。
优选地，所述步骤2中有机溶剂B选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为甲苯或四氢呋喃。
优选地，所述结构式IV化合物的羟基保护基为硅基时，步骤3的脱保护反应在酸性或碱性条件下进行；所述脱保护反应的反应温度为20℃～60℃；更优选为20℃～40℃。优选地，所述酸性条件下的酸为有机酸或无机酸。所述有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的一种。更优选地，所述酸性条件下的酸为乙酸或盐酸。优选地，所述碱性条件下的碱为有机碱或无机碱。所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、甲醇钠中的一种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；更优选地；所述碱性条件下的碱为三乙胺或碳酸钾。
优选地，所述结构式IV化合物的羟基保护基为苄基时，步骤3的脱保护反应在催化加氢的条件下进行。进一步的，所述催化加氢是指在钯碳存在的条件下加氢催化进行反应；所述脱保护反应的反应温度为30℃～70℃；更优选为50℃～60℃。
优选地，所述步骤3的有机溶剂C选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为甲醇或乙酸乙酯。
优选地，所述步骤4的偶联反应温度为80℃～150℃，更优选为110℃～120℃。
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优选地，所述步骤4中碱性条件下的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为碳酸钾。
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本发明提供一种克立硼罗的制备方法，包括以下合成线路：
式中，Z为Cl、Br或I。
包括以下步骤：
步骤a：结构式I的克立硼罗中间体在有机溶剂E中与卤化试剂反应得到结构式IX的化合物；
步骤b：结构式IX的化合物在碱性条件下反应，闭环得到结构式X的克立硼罗；
优选地，所述步骤a中反应温度为50℃～100℃；更优选为60℃～80℃。
优选地，所述步骤a中结构式I的化合物和卤化试剂的摩尔比为1:(0.6～4)；更优选为1:(1.2～2)。
优选的，所述步骤a中卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、氯单质、溴单质和碘单质中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或二溴海因。
优选地，所述步骤a中有机溶剂E选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为氯苯。
优选地，所述步骤b中反应温度为30℃～80℃；更优选为45℃～65℃。
优选地，所述步骤b中碱性条件下的碱为无机碱或有机碱。所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为氢氧化钾或氢氧化钠。所述有机碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、吗啉中的一种或两种及两种以上的混合；更优选为三乙胺。
实施例1
结构式V化合物的制备：
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL四氢呋喃，5g镁粉(0.21mol)，0.1mL 1,2-二氯乙烷(0.001mol)，开启搅拌加热至60℃，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入50g硼酸三异丙酯(0.27mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到35g目标产物，纯度99％，收率80％。
Mass：m/z 241.11[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.36(m,6H),6.77(m,2H),5.09(s,2H),3.35(s,2H),2.39(s,3H)
实施例2
结构式V化合物的制备
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL乙醚，5g镁粉(0.21mol)，86μL 1,2-二溴乙烷(0.001mol)，开启搅拌加热至35℃，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入60g硼酸三丁酯(0.26mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10 wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到35g目标产物，纯度99％，收率80％。
Mass：m/z 241.11[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.36(m,6H),6.77(m,2H),5.09(s,2H),3.35(s,2H),2.39(s,3H)
实施例3
结构式V化合物的制备
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL四氢呋喃，开启搅拌，控温至5℃，缓慢滴加异丙基氯化镁(2mol/L，180mL，溶剂为四氢呋喃)，滴毕，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入49g硼酸三异丙酯(0.26mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到34g目标产物，纯度99％，收率90％。
Mass：m/z 241.11[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.36(m,6H),6.77(m,2H),5.09(s,2H),3.35(s,2H),2.39(s,3H)
实施例4
结构式V化合物的制备
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL四氢呋喃，开启搅拌，控温至5℃，缓慢滴加异丙基溴化镁(2mol/L，180mL，溶剂为四氢呋喃)，滴毕，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入60g硼酸三异丙酯(0.26mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10 wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到34g目标产物，纯度99％，收率84％。
Mass：m/z 223.10[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(m,2H),5.09(s,2H),2.39(s,3H),0.32(s,9H)
实施例5
结构式V化合物的制备
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL四氢呋喃，5g镁粉(0.21mol)，0.12mL 1,2-二溴乙烷(0.001mol)，开启搅拌加热至35℃，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入60g硼酸三异丙酯(0.26mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到33.5g目标产物，纯度99％，收率83％。
Mass：m/z 223.10[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(m,2H),5.09(s,2H),2.39(s,3H),0.32(s,9H)
实施例6
结构式IV化合物的制备：
反应瓶中投入60g结构式V化合物(0.25mol)，250mL甲苯，40g频哪醇(0.34mol)，开启搅拌加热至60℃，保温反应2h，反应毕。加250mL水淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入100mL乙醇中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，冷冻干燥得到70g目标产物，纯度99％，收率88％。
Mass：m/z 325.19[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(m,5H),6.78(m,2H),5.04(s,2H),2.52(s,3H),1.31(s,12H)
实施例7
结构式IV化合物的制备：
反应瓶中投入60g结构式V化合物(0.25mol)，250mL四氢呋喃，35g频哪醇(0.30mol)，开启搅拌加热至45℃，保温反应2h，反应毕。加250mL水淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入100mL乙醇中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，冷冻干燥得到72g目标产物，纯度99％，收率90％。
Mass：m/z 325.19[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(m,5H),6.78(m,2H),5.04(s,2H),2.52(s,3H),1.31(s,12H)
实施例8
结构式IV化合物的制备
反应瓶中投入60g结构式V化合物(0.25mol)，250mL二氯甲烷，35g频哪醇(0.30mol)，开启搅拌加热至35℃，保温反应1h，反应毕。加250mL水淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入100mL乙醇中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，冷冻干燥得到71g目标产物，纯度99％，收率93％。
Mass：m/z 307.19[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(m,2H),2.37(s,3H),1.30(s,12H),0.32(s,9H)
实施例9
结构式III化合物的制备：
反应瓶中投入60g结构式IV化合物(0.2mol)，200mL四氢呋喃，50mL10 wt％盐酸，开启搅拌控温至25℃，保温反应2h，反应毕。加150mL水淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入100mL水中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到40g目标产物，纯度99％，收率87％。
Mass：m/z 233.14[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(m,2H),5.46(s,1H),2.47(s,3H),1.32(s,12H)
实施例10
结构式III化合物的制备：
反应瓶中投入60g结构式IV化合物(0.2mol)，200mL乙醇，50mL10 wt％氢氧化钠溶液，开启搅拌控温至25℃，保温反应2h，反应毕。加150mL水淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入100mL水中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到42g目标产物，纯度99％，收率92％。
Mass：m/z 233.14[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(m,2H),5.46(s,1H),2.47(s,3H),1.32(s,12H)
实施例11
结构式III化合物的制备：
反应瓶中投入50g结构式IV化合物(0.15mol)，300mL甲醇，10gPd/C，向反应瓶中通入氢气，开启搅拌加热至55℃，保温反应8h，反应毕。过滤，有机层减压浓缩，残留物加入100mL水中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到30g目标产物，纯度99％，收率86％。
Mass：m/z 233.14[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(m,2H),5.46(s,1H),2.47(s,3H),1.32(s,12H)
实施例12
结构式I化合物的制备：
反应瓶中投入50g结构式III化合物(0.21mol)，50mL DMF，30g对氯苯腈(0.22mol)，30g碳酸钾(0.22mol)，开启搅拌加热至120℃，保温反应16h，反应毕。待反应液降至室温后，加250mL水搅拌30min，有棕色固体析出，过滤，滤饼加入100mL乙醇中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到60g目标产物，纯度99％，收率85％。
Mass：m/z 336.17[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.00(m,2H),6.83(m,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H)
实施例13
结构式I化合物的制备
反应瓶中投入50g结构式III化合物(0.21mol)，50mL DMSO，38g对溴苯腈(0.21mol)，9g氢氧化钠(0.22mol)，开启搅拌加热至120℃，保温反应20h，反应毕。待反应液降至室温后，加250mL水搅拌30min，有棕色固体析出，过滤，滤饼加入100mL乙醇中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到56g目标产物，纯度99％，收率80％。
Mass：m/z 336.17[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.00(m,2H),6.83(m,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H)
实施例14
结构式I化合物的制备
反应瓶中投入50g结构式III化合物(0.21mol)，50mL DMF，27g对氟苯腈(0.22mol)，30g碳酸钾(0.22mol)，开启搅拌加热至110℃，保温反应12h，反应毕。待反应液降至室温后，加250mL水搅拌30min，有棕色固体析出，过滤，滤饼加入100mL乙醇中，析出白色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到61g目标产物，纯度99％，收率87％。
Mass：m/z 336.17[M+H]+
1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(m,2H),7.00(m,2H),6.83(m,2H),2.54(s,3H),1.35(s,12H)
实施例15
于反应瓶中投入33.48g克立硼罗中间体化合物(0.1mol)，100mL氯苯，20.02g二溴海因(0.07mol)，开启搅拌加热至75℃，保温反应2h，反应毕。待反应液降至室温后，加100mL10 wt％亚硫酸氢钠溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入100mL正己烷中，析出白色固体，搅拌1h，过滤，滤饼烘干。将干燥后的滤饼投入反应瓶中，加入160mL水，8g氢氧化钠，开启搅拌加热至45℃，保温反应1h，反应毕。待反应液降至室温后，加10％盐酸调节反应体系pH至4，搅拌1h，过滤，烘干得到20.3g克立硼罗，纯度99％，收率80.9％。
Mass：m/z 250.08[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.70(m,3H),7.10(m,3H),7.04(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.82(s,1H)
实施例16
结构式V化合物的制备
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL乙醚，5g镁粉(0.21mol)，0.12mL对溴甲苯(0.001mol)，开启搅拌加热至35℃，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入60g硼酸三丁酯(0.26mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10 wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到35g目标产物，纯度99％，收率85％。
Mass：m/z 241.11[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.36(m,6H),6.77(m,2H),5.09(s,2H),3.35(s,2H),2.39(s,3H)
实施例17
结构式V化合物的制备
在氮气保护下，反应瓶中投入50g结构式VI化合物(0.18mol)，180mL乙醚，5g镁粉(0.21mol)，43μL 1,2-二溴乙烷(0.0005mol)，61μL对溴甲苯(0.0005mol)，开启搅拌加热至35℃，保温反应2h，反应毕。控温至5℃，加入60g硼酸三丁酯(0.26mol)保温反应2h，反应毕。加180mL10 wt％盐酸溶液淬灭，静置分液，有机层减压浓缩，残留物加入180mL正己烷中，析出棕色固体，搅拌2小时，过滤，烘干得到35g目标产物，纯度99％，收率92％。
Mass：m/z 241.11[M-H]-
1H-NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ7.36(m,6H),6.77(m,2H),5.09(s,2H),3.35(s,2H),2.39(s,3H)
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种结构式I的克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，得到的反应液和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；
式VI中，PG为羟基保护基，X为Cl、Br或I；
步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；
步骤3，步骤2得到结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；
步骤4，步骤3得到的结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体；
式II中，X为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述羟基保护基为硅基或苄基；所述硅基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基中的一种；所述苄基为苄基、对甲氧苄基、三苯甲基中的一种。
3.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中格氏反应是指金属镁在引发剂存在下和结构式VI的化合物发生反应；所述金属镁、引发剂、结构式VI的化合物的摩尔比为(0.1～1.4):(0.0005～0.0015):(0.01～1)；所述步骤1中格氏反应的反应温度为10℃～100℃；所述引发剂选自1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、碘单质、碘甲烷、溴乙烷、对溴甲苯中的一种或两种及两种以上的混合。
4.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中有机溶剂A选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲苯中的一种；所述步骤1中硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯、硼酸三戊酯中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤1反应液和硼酸酯反应的温度为-10℃～40℃；所述步骤1中硼酸酯和结构式VI的化合物的摩尔比为(1～3):1。
5.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述金属格氏试剂选自乙基氯化镁、乙基溴化镁、乙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁氯化锂、异丙基溴化镁氯化锂中的任意一种；所述步骤1中金属格氏试剂发生交换反应的反应温度为10℃～100℃。
6.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2中频哪醇和结构式V的化合物的摩尔比为(1～2):1；所述步骤2中有机溶剂B选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈中的一种或两种及两种以上的混合。
7.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3的有机溶剂C选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种及两种以上的混合。
8.如权利要求1所述克立硼罗中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤4的偶联反应温度为80℃～150℃；所述步骤4中结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈的摩尔比为1:(1～2)；所述步骤4中碱性条件下的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤4中有机溶剂D选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种及两种以上的混合。
9.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：按照权利要求1～8中任一项所述方法制备得到结构式I的克立硼罗中间体，在有机溶剂E中与卤化试剂反应得到结构式IX的化合物；
式IX中，Z为Cl、Br或I；
步骤b：结构式IX的化合物在碱性条件下反应，闭环得到结构式X的克立硼罗，
10.如权利要求9所述克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤a中反应温度为50℃～100℃；所述步骤a中结构式I的化合物和卤化试剂的摩尔比为1:(0.6～4)；所述步骤a中卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、氯单质、溴单质和碘单质中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤a中有机溶剂E选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基甲烷、四氢呋喃、氯苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或两种及两种以上的混合；所述步骤b中反应温度为30℃～80℃；所述步骤b中碱性条件下的碱为无机碱或有机碱。
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