WO2022209916A1 - （２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2022209916A1
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reaction
bromo
methylpyrimidine
methylpyrimidin
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PCT/JP2022/012043
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義則 平井
耕平 森
宏昭 安河内
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株式会社カネカ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivatives useful as pharmaceutical intermediates.
  • 5-bromo-2-methylpyrimidine is prepared by reacting 5-bromo-2-iodopyrimidine with dimethylzinc in the presence of a palladium catalyst. Subsequently, this is reacted with n-butyllithium at ⁇ 78° C. to convert to 2-methyl-5-lithiopyrimidine, reacted with triisopropoxyborane, and subjected to a hydrolysis reaction (2-methyl Pyrimidin-5-yl)boronic acid is produced (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 has a problem in that it uses heavy metal reagents that have a large environmental impact in the process of producing 5-bromo-2-methylpyrimidine. Further, in the process of producing 5-bromo-2-methylpyrimidine described in Patent Document 2, although heavy metal reagents are not used, the process of synthesizing 5-bromo-2-methylpyrimidine-4-carboxylic acid yield is 42%, and the yield of the subsequent step of synthesizing 5-bromo-2-methylpyrimidine is 61%, which requires improvement in terms of yield.
  • the present inventors have developed a method for producing a (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative that can be carried out on an industrial scale, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the following [1] to [8].
  • a (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate can be efficiently produced by a method with less environmental impact. More specifically, according to the present invention, 5-bromo-2-methylpyrimidine, which is a synthetic intermediate for (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivatives, can be efficiently produced without using heavy metal reagents. can be manufactured.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of the configuration of a flow reactor employed in the present invention.
  • the 5-bromopyrimidine derivative which is the raw material of the present invention, has the following formula (1); (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or CO 2 H.).
  • 5-bromo-2-methylpyrimidine an intermediate of the present invention, has the following formula (2); is represented by
  • the product of the present invention (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative, has the following formula (3); (In the formula, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. may be formed.).
  • alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 and R 3 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and tert-butyl group. , n-pentyl group and neopentyl group; and cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
  • R 2 and R 3 When R 2 and R 3 together form a ring, R 2 and R 3 combine to form a ring consisting of the group together and the boron and oxygen atoms.
  • the group in which R 2 and R 3 are bonded together means * -R 2a -R 3a -* (* indicates a bond with an oxygen atom; and R 3a is a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from R 3 ), such as ethylene, 1, 1, 2,2-tetramethylethylene group, 1,1'-bicyclohexane-1,1'-diyl group, 2,2-dimethylpropane-1,3-diyl group and the like.
  • the ring formed by R 2 and R 3 together is preferably a 5- or 6-membered ring, more preferably a 5-membered ring.
  • specific examples of (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivatives include compounds represented by the following formulas (4) to (7), etc. Among them, a compound represented by the following formula (4) or (5) is preferable.
  • substituents that the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may have include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; alkoxy groups such as a methoxy group and an ethoxy group; epoxy groups and the like.
  • cyclic ether group such as methylthio group; acetyl group; cyano group; nitro group; alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group; dialkylamino group such as dimethylamino group and diethylamino group.
  • the number of substituents that the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms has is not particularly limited.
  • both R 2 and R 3 are hydrogen atoms or isopropyl groups, or R 2 and R 3 are bonded together to form a 1,1,2,2-tetramethylethylene group. and more preferably both R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • the 5-bromopyrimidine derivative (1) (hereinafter sometimes referred to as compound (1)
  • a step of synthesizing the 5-bromo-2-methylpyrimidine (2) (hereinafter sometimes referred to as compound (2)) by decarboxylating the carboxyl group from the compound (2) will be described.
  • Compound (1) which is a raw material in the above step, can be obtained, for example, by hydrolyzing a compound represented by the following formula (1a) (hereinafter sometimes referred to as compound (1a)).
  • R 1a represents a hydrogen atom or —COOR 4a .
  • R 4 and R 4a represent an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R 4 and R 4a is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include the same groups as those described as the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 and R 3 . Alkyl groups are more preferred.
  • R 1a is preferably -COOR 4a .
  • the hydrolysis reaction is usually carried out in the presence of water and an acid or base.
  • a solvent a water-soluble organic solvent may be used together with the water.
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and ethylene glycol are preferred.
  • the amount of the solvent used is not preferable in terms of cost and post-treatment if it is too large, so the upper limit is preferably 50 times the weight or less, more preferably 20 times the weight or less, relative to the compound (1a). is.
  • the lower limit of the amount of the solvent to be used is, for example, 1-fold weight or more with respect to the compound (1a).
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the base one type may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; organic acids such as sulfonic acids such as methanesulfonic acid; and carboxylic acids such as acetic acid and citric acid.
  • the acid you may use individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • 1 to 10 mol of acid or base is preferably used per 1 mol of compound (1a).
  • the reaction temperature is preferably 20-120°C, more preferably 30-80°C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours.
  • the compound (1) When the hydrolysis reaction is carried out in the presence of an acid, the compound (1) can be synthesized directly, but when the hydrolysis reaction is carried out in the presence of a base, an alkali metal salt of the compound (1) can be hydrolyzed. Since a hydrolyzate (salt) is obtained, a step of synthesizing compound (1) from the hydrolyzate (salt) is required. When the hydrolysis reaction is carried out in the presence of a base, the hydrolyzate (salt) may be isolated or purified as necessary after the hydrolysis reaction is completed.
  • Compound (1) may be synthesized by treating the decomposition product (salt) as it is in the reaction mixture. Specifically, compound (1) can be synthesized by adding an acid to the reaction mixture.
  • the solution obtained by adding acid to the reaction mixture may be referred to as "compound (1)-containing acidic solution".
  • the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; organic acids such as sulfonic acids such as methanesulfonic acid; and carboxylic acids such as acetic acid and citric acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid
  • organic acids such as sulfonic acids such as methanesulfonic acid
  • carboxylic acids such as acetic acid and citric acid.
  • the amount of acid to be used is preferably such that the pH of the acidic solution containing compound (1) becomes 2-5.
  • the reaction mixture Compound (1) can be obtained by performing a general treatment for obtaining the product from.
  • a common extraction solvent such as toluene, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, etc. is added to the reaction solution to extract compound (1), and the resulting extract is decompressed.
  • the compound (1) is obtained by distilling off the reaction solvent and extraction solvent by heating or the like.
  • the compound (1) thus obtained has sufficient purity to be used in subsequent steps, but fractional distillation is carried out for the purpose of further increasing the yield in subsequent steps or the purity of the compound obtained in subsequent steps.
  • the purity may be further increased by general purification techniques such as column chromatography, activated carbon treatment, and the like.
  • the decarboxylation step may be carried out without isolating compound (1) from the acidic solution containing compound (1) or the reaction solution obtained by performing the hydrolysis reaction in the presence of an acid. Further, when the hydrolysis reaction is carried out in the presence of an acid, decarboxylation may proceed immediately after the hydrolysis proceeds.
  • the method for producing the compound represented by the formula (1a) is not particularly limited, for example, Tetrahedron, 2009, 65, 757-764.
  • Method b 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)malonic acid dialkyl ester by reacting 5-bromo-2-chloropyrimidine with a malonic acid dialkyl ester (eg, diethyl malonate, etc.) in the presence of sodium hydride.
  • a method for producing (a compound represented by formula (1a) in which R 1a is —COOR 4a ; for example, diethyl 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)malonate).
  • the decarboxylation reaction proceeds to obtain the desired 5-bromo-2-methylpyrimidine (2).
  • the reaction may be carried out in the absence of a solvent, but may be carried out by adding a solvent for the purpose of improving heating efficiency and operability.
  • the solvent is not particularly limited, it is preferably an alcoholic solvent or water, and more preferably an alcohol having 1 to 5 carbon atoms or water. Specifically, they are methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, ethylene glycol, or water, more preferably ethanol or water. These solvents may be used alone or in combination of two or more, and there is no particular limitation on the mixing ratio.
  • the amount of the solvent used is not preferable in terms of cost and post-treatment if it is too large, so the upper limit is preferably 50 times the weight or less, more preferably 20 times the weight or less, relative to the compound (1). is.
  • the lower limit of the amount of the solvent used is, for example, 1-fold weight or more, preferably 5-fold weight or more, relative to the compound (1).
  • the upper limit of the reaction temperature in this step is preferably 150°C, more preferably 100°C, and particularly preferably 80°C.
  • the lower limit is preferably 0°C, more preferably 30°C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited and may be set as appropriate, preferably 0.001 to 72 hours, more preferably 0.1 to 48 hours.
  • the aforementioned acidic solution containing compound (1) is placed under appropriate conditions (preferably under heating conditions) to continuously hydrolyze and decarboxylate compound (1a).
  • a general treatment for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • a common extraction solvent such as toluene, methylene chloride, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, etc. is added to the reaction solution to extract compound (2), and the resulting extract is subjected to reduced pressure,
  • the compound (2) is obtained by distilling off the reaction solvent and extraction solvent by heating or the like.
  • the compound (2) thus obtained has sufficient purity to be used in subsequent steps, but fractional distillation is carried out for the purpose of further increasing the yield in the subsequent steps or the purity of the compound obtained in the subsequent steps.
  • the purity may be further increased by general purification techniques such as column chromatography, activated carbon treatment, and the like.
  • 5-bromo-2-methylpyrimidine (2) can be efficiently synthesized without using heavy metal reagents that impose a large burden on the environment.
  • the overall yield is, for example, 75% or more, preferably 80% or more, more preferably 85% or more. be.
  • a mixture containing 5-bromo-2-methylpyrimidine (2) and a trialkoxyboron compound into contact with an organolithium reagent.
  • the target compound (3) can be obtained in a higher yield.
  • said mixture is provided in solution and said organolithium reagent is also preferably provided in solution.
  • the mixture is used as a solution, it is preferable to prepare a raw material solution A in which 5-bromo-2-methylpyrimidine (2) and a trialkoxyboron compound are dissolved in an organic solvent.
  • the organolithium reagent is used as a solution, it is preferable to prepare a raw material solution B in which the organolithium reagent is dissolved in an organic solvent.
  • trialkoxyboron compound examples include compounds represented by the following formula (30).
  • R 2 and R 3 are the same as above, and R 30 represents an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R 30 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include the same groups as those described as the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 and R 3 . An alkyl group is more preferred, and a methyl group, ethyl group, or isopropyl group is even more preferred.
  • trialkoxyboron compounds include trimethoxyborane, triethoxyborane, triisopropoxyborane, ethylene glycol methoxyboronate, pinacol methoxyboronate, pinacol ethoxyboronate, and pinacol isopropoxyboronate. , preferably triisopropoxyborane, pinacol methoxyboronate, pinacol ethoxyboronate, and pinacol isopropoxyboronate, more preferably triisopropoxyborane.
  • the amount of the trialkoxyboron compound used is, for example, 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.5 to 10 equivalents, relative to the 5-bromo-2-methylpyrimidine (2). is 0.8 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents.
  • the equivalent weight is a value obtained by dividing the amount of substance of the trialkoxyboron compound by the amount of substance of 5-bromo-2-methylpyrimidine (2).
  • organic lithium reagent examples include methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, n-hexyllithium, n-heptyllithium, and phenyllithium. Preferred are n-butyllithium and n-hexyllithium, and more preferred is n-butyllithium.
  • the amount of the organic lithium reagent used is, for example, 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to the compound (2). and particularly preferably 1 to 2 equivalents. Further, the amount of the organolithium reagent is preferably adjusted to 1.05 to 5 equivalents, more preferably 1.10 to 3 equivalents, still more preferably 1.13 to 2 equivalents, relative to the compound (2). Thus, the target (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative (3) can be produced more efficiently.
  • the equivalent is a value obtained by dividing the substance amount of the organolithium reagent by the substance amount of the compound (2).
  • a solution containing 5-bromo-2-methylpyrimidine (2) and a trialkoxyboron compound contains 5-bromo-2-methylpyrimidine (2) and a trialkoxyboron compound in an organic solvent (hereinafter referred to as It is prepared by dissolving in an organic solvent A).
  • organic solvent A examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, Ether solvents such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane and cyclopentylmethyl ether can be used.
  • organic solvents A may be used alone or in combination of two or more, and there is no particular limitation on the mixing ratio.
  • the amount of the organic solvent A used is, for example, 0.1 parts by weight or more, preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 1.0 parts by weight or more, relative to 1 part by weight of the compound (2).
  • it is 100 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, more preferably 30 parts by weight or less, and particularly preferably 10 parts by weight or less.
  • Raw material liquid B is prepared by dissolving an organic lithium reagent in an organic solvent (hereinafter sometimes referred to as organic solvent B).
  • organic solvent B include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, cyclohexane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, Ether solvents such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane and cyclopentylmethyl ether can be used.
  • organic solvents B may be used alone or in combination of two or more, and there is no particular limitation on the mixing ratio.
  • step c from the viewpoint of storage stability of the organolithium reagent, it is preferable to use at least one solvent selected from the group consisting of aliphatic hydrocarbon solvents and aromatic hydrocarbon solvents, more preferably to n- It is at least one selected from the group consisting of xane, n-heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, and toluene.
  • the amount of the organic solvent B used is, for example, 0.1 parts by weight or more, preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 1.0 parts by weight or more, relative to 1 part by weight of the compound (2). and, for example, 100 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, and more preferably 30 parts by weight or less.
  • the amount of the organic solvent B used is, for example, 0.1 parts by weight or more, preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 1.0 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the organic lithium reagent, For example, it is 100 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, more preferably 30 parts by weight or less.
  • the reaction temperature in method c can be, for example, 100°C or lower, preferably 50°C or lower, and more preferably 25°C or lower. However, when a batch system is employed in method c, cryogenic conditions such as less than -70°C are required in order to increase the yield.
  • the lower limit of the reaction temperature is, for example, -90°C or higher.
  • the reaction solution obtained in this way is properly post-treated as necessary.
  • water acidic aqueous solutions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, and ammonium chloride; alkaline aqueous solutions such as sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate;
  • a reagent quenching agent
  • an organic solvent such as ethyl acetate or toluene may be added to the obtained reaction solution or quenched solution to extract the target compound.
  • the amount of water, acidic aqueous solution, and alkaline aqueous solution used for the quenching is not particularly limited, but the lower limit is usually 0.1 times the weight of the reaction substrate (that is, the compound (2) as a raw material), preferably is 0.5 times the weight, more preferably 1 times the weight, and the upper limit is 100 times the weight, preferably 80 times the weight, more preferably 50 times the weight.
  • the product (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative (3) is converted to a boronate ester (that is, at least one of R 2 and R 3 in formula (3) has a substituent or a compound in which R 2 and R 3 together form a ring), the reaction solution is added to water and an acid or the like is added at the same time to adjust the pH. should be maintained near neutrality. If the product is to be obtained as (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid (that is, a compound in which both R 2 and R 3 in formula (3) are hydrogen atoms), the pH of the quenching reaction solution should be kept acidic.
  • an organic solvent such as ethyl acetate or toluene may be added to perform quenching in a water-organic solvent two-layer system.
  • the extract can be further washed with acid water, inorganic salt water, or water, if necessary.
  • the target compound can be obtained by distilling off the reaction solvent and extraction solvent from the resulting extract by heating under reduced pressure or the like.
  • the target compound thus obtained has sufficient purity to be used in subsequent steps.
  • the purity may be further increased by general purification techniques such as chromatography and activated carbon treatment.
  • diboronic acid ester compounds used in method d include compounds represented by the following formula (31).
  • R 21 and R 31 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Also, R 21 and R 31 may together form a ring.
  • the optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 21 and R 31 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 and R 3 . is the same as the group described as the alkyl group of and preferred embodiments thereof are also the same.
  • the ring formed by R 21 and R 31 together is the same as the ring formed by R 2 and R 3 together, and preferred embodiments thereof are also the same.
  • R 2 and R 3 may be the same as or different from R 21 and R 31 and are preferably the same.
  • diboronic acid ester compounds include bis(neopentyl glycolato)diboron, bis(pinacolato)diboron, bis(hexylene glycolato)diboron, bis(catecholato)diboron, bis(ethanediolate)diboron, bis(n -propanediolato)diboron, bis(neopentanediolate)diboron, etc.
  • bis(neopentylglycolato)diboron, bis(pinacolato)diboron, or bis(hexyleneglycolato)diboron is preferred.
  • the amount of the diboronic acid ester compound used is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound (2).
  • the equivalent is a value obtained by dividing the substance amount of the diboronic acid ester compound by the substance amount of the compound (2).
  • Palladium catalysts used in method d include palladium(II) acetate, tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II), dichlorobis(triethylphosphine)palladium(II), tris( dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(II) chloride and the like.
  • the amount of the palladium catalyst used is, for example, 0.0001 to 0.1 equivalents, preferably 0.001 to 0.01 equivalents, relative to the compound (2).
  • the equivalent is a value obtained by dividing the substance amount of the palladium catalyst by the substance amount of the compound (2).
  • Bases used in method d include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium and potassium carbonate; alkali metal phosphates such as potassium phosphate; organic acid alkali metal salts such as sodium acetate and potassium acetate; Among these, alkali metal salts of organic acids are preferred, and alkali metal salts of acetic acid are more preferred.
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 0.8 to 5 equivalents, and particularly preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound (2).
  • the equivalent is the substance amount of the base/the substance amount of the compound (2).
  • Method d it is preferable to carry out the reaction in the presence of a solvent.
  • the solvent used in Method d include the aliphatic hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, and ether solvents described as the organic solvent A above. These solvents may be used alone or in combination of two or more, and there is no particular limitation on the mixing ratio. In method d, it is preferred to use an ether solvent.
  • the amount of the solvent used is, for example, 0.1 parts by weight or more, preferably 0.5 parts by weight or more, more preferably 1.0 parts by weight or more, relative to 1 part by weight of the compound (2). , for example, 100 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, more preferably 30 parts by weight or less.
  • the reaction temperature is preferably 20-120°C, more preferably 50-100°C, still more preferably 70-90°C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is, for example, 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reaction solution obtained in this way is properly post-treated as necessary.
  • the target compound can be obtained by distilling off the reaction solvent by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target compound thus obtained has sufficient purity to be used in subsequent steps.
  • the purity may be further increased by general purification techniques such as chromatography and activated carbon treatment.
  • a batch system may be employed, or production may be performed using a flow reactor.
  • a flow reactor when a flow reactor is used in method c, it can be efficiently carried out without requiring ultra-low temperature conditions such as the reaction at -78 ° C. that is carried out in Patent Document 1, and from the viewpoint of production on an industrial scale. is preferred.
  • the (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative (3) may be produced by reacting the organolithium reagent solution (raw material solution B) taken in from another raw material supply route 2 .
  • the flow reactor includes a microflow reactor that uses submillimeter-order microchannels and a chemical reaction device that is a scaled-up version of this microflow reactor. Due to its fine reaction field (microchannel), the microflow reactor has high-speed mixing performance (for example, when two liquids are mixed in a microspace, the diffusion distance of the two liquids is shortened, resulting in remarkable mass transfer). heat removal performance (because the reaction field is small, thermal efficiency is extremely high and temperature control is easy), reaction control performance, interface control performance, etc., and the overall process can be made compact. It has advantages such as improved safety, significant reduction in equipment costs, process enhancement by incorporating it into existing processes, and the ability to manufacture substances that could not be manufactured by existing production methods.
  • Flow reactors also include chemical reactors with increased operability by enlarging the flow channel diameter to the order of millimeters to centimeters without impairing the characteristics of micro flow reactors.
  • the flow-type reactor has two or more raw material supply channels (which may be a raw material liquid feeding section or a raw material supply line.
  • a mixing section for mixing the raw materials, a reaction section for circulating the reaction liquid mixed with the raw materials also referred to as a reactor channel, a retention channel, etc., may be a reactor line or a retention line
  • a reaction section and a reaction liquid discharge channel which may be a reaction liquid discharge section or a reaction liquid discharge line; sometimes specified as a "reaction liquid discharge port” for discharging the reaction liquid.
  • the boundary between the mixing section and the reaction section may not be clear, may change continuously, may be integrated without distinction (hereinafter referred to as may be referred to as a mixing/reaction section), and the mixing section and the reaction section may be independent.
  • the channels of the mixing section and the reaction section may be fine channels, or may be linear or spiral channels such as pipes.
  • the flow reactor may include a reaction liquid storage container that receives the reaction liquid discharged from the reaction liquid discharge channel.
  • the reaction liquid storage container may contain a quenching agent in advance to stop the reaction, or the reaction may be stopped by adding the quenching agent after storing the reaction liquid in the reaction liquid storage container.
  • the flow reactor may be equipped with a liquid transfer device such as a pump.
  • the flow reactor has a temperature control device (temperature control chamber, temperature control bath, jacket container, heat medium flow path, etc.). Furthermore, the flow reactor may be equipped with a temperature sensor for checking the temperature of the reaction solution.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of an example of the configuration of a chemical reactor that can be used in the present invention.
  • the chemical reactor (flow reactor 12) has two or more raw material supply channels (raw material supply channels 1 and 5 in the example of FIG. 1) for separately taking in the raw material liquid A and the raw material liquid B. and 2, 6), which mixes the raw material liquid A and the raw material liquid B supplied from these raw material supply channels and reacts the reaction liquid (mixing/reacting section 7 in the example of FIG. ) and a reaction liquid discharge channel (the reaction liquid discharge channel 10 in the example of FIG. 1) for discharging the reaction liquid.
  • a temperature control device for controlling the reaction temperature (temperature control device 9 in the example of FIG. 1) and a temperature sensor (temperature sensor 8 in the example of FIG. 1) for checking the internal temperature are provided.
  • temperature control device 9 in the example of FIG. 1 and a temperature sensor (temperature sensor 8 in the example of FIG. 1) for checking the internal temperature
  • temperature control device 9 in the example of FIG. 1 may be
  • liquid-sending pumps such as diaphragm pumps, syringe pumps, plunger pumps, and peristaltic pumps may be used as liquid-sending devices 3 and 4 for supplying raw material liquids to the mixing/reacting section 7 .
  • FIG. 1 shows a static mixer as a mixer used in the mixing/reaction section 7, it may be a helix mixer.
  • the mixing section and the reaction section can take various shapes.
  • a T-shaped mixer also referred to as a T-shaped tube
  • a Y-shaped mixer also referred to as a Y-shaped tube
  • a V-shaped mixer also referred to as a V-shaped tube
  • the reaction section may have a structure in which minute channels are cut in a plate-like plate, or may have a structure in which these plate plates are stacked in layers, and a tubular tube with a very small diameter may be used. good too.
  • the tubular tube may have a straight structure, a structure that is bent many times, or a helical structure.
  • the mixing/reaction section 7 is preferably tubular, and the cross-sectional shape of the flow path may be circular, polygonal, or distorted circular (e.g., convex or concave), more preferably circular or Polygon.
  • the length of the mixing/reaction section 7 may be appropriately set according to the reaction time (residence time), and is, for example, 0.5 cm or longer, preferably 1.0 cm or longer.
  • the upper limit of the length of the mixing/reaction section 7 is, for example, 100 m or less, preferably 10 m or less.
  • the channel cross-sectional area of the mixing/reaction section 7 is, for example, 0.01 mm 2 or more, preferably 0.15 mm 2 or more, and more preferably 0.3 mm 2 or more.
  • the upper limit of the channel cross-sectional area of the mixing/reaction section is, for example, 300 cm 2 or less, preferably 70 cm 2 or less, and more preferably 30 cm 2 or less.
  • the material of the mixing/reaction section 7 is not particularly limited, and may be appropriately selected according to requirements such as solvent resistance, pressure resistance, and heat resistance.
  • metals such as stainless steel, Hastelloy, titanium, copper, nickel, and aluminum, resins such as PEEK resin, silicone resin, and fluorine resin, glass, ceramics, and SiC can be used.
  • reaction liquid storage container 11 for receiving the reaction liquid in FIG.
  • the chemical reaction device that can be used in the present invention is not limited to the flow reactor shown in FIG. 1, and known devices such as a plate-type micro-flow reactor, a cyclone-type reactor, and a laminated microfluidic chip can also be used as appropriate. can.
  • the time (reaction time, residence time) during which the reaction solution in which raw material solution A and raw material solution B are mixed flows through the mixing/reaction section of the flow reactor depends on the type and concentration of raw material solution A and raw material solution B and the flow path. It may be set as appropriate according to the flow velocities at which the raw material liquid A and the raw material liquid B are circulated. , for example, 15 minutes or less, preferably 10 minutes or less, more preferably 5 minutes or less.
  • the flow rate at which the raw material liquid A and the raw material liquid B flow through the raw material supply channel and the flow rate at which the reaction liquid of the raw material liquid A and the raw material liquid B flow through the mixing/reaction section depends on the type of the raw material liquid A and the raw material liquid B and the mixing/ It may be appropriately set according to the residence time in the reaction section, for example, it is 0.01 mL/min or more, preferably 0.1 mL/min or more, more preferably 0.5 mL/min or more, such as , 5000 mL/min or less, preferably 3000 mL/min or less, more preferably 1000 mL/min (60 L/h) or less.
  • the amount of the organolithium reagent in the reaction section (which may be the mixing/reaction section) is, for example, 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, relative to the compound (2). more preferably 0.8 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents. Further, the amount of the organolithium reagent in the reaction section (which may be the mixing/reaction section) is preferably 1.05 to 5 equivalents, more preferably 1.10 to 2 equivalents, relative to the compound (2). (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid derivative (3), which is the target product, can be produced more efficiently.
  • the equivalent is a value obtained by dividing the substance amount of the organolithium reagent by the substance amount of the compound (2).
  • the amount of the organic lithium reagent with respect to the compound (2) in the reaction section is determined by the concentrations of the compound (2) and the organic lithium reagent in the raw material liquids A and B, It can be adjusted by adjusting the flow velocities of the liquid A and the raw material liquid B.
  • the flow reactor has a device for adjusting the temperature of the mixing/reaction section (temperature control chamber, temperature control bath, jacket container, etc. Temperature control device 9 in FIG. 1) for each mixing/reaction section independently or It may be provided in common.
  • the reaction temperature of the raw material liquid A and the raw material liquid B set temperature of the temperature control device
  • the reaction temperature in the method c described above can be adopted.
  • the reaction can be carried out efficiently without requiring ultra-low temperature conditions.
  • C. or higher preferably -50.degree. C. or higher, more preferably -40.degree. C. or higher, for example, 100.degree. C. or lower, preferably 50.degree.
  • the reaction liquid discharged from the mixing/reaction section is properly post-treated as necessary.
  • the reaction liquid discharged from the mixing/reaction section 7 is collected in the reaction liquid storage container 11, and then the post-treatment process is performed. , the reaction of the reaction liquid collected in the reaction storage vessel 11 may be stopped (quenched).
  • Post-treatment steps such as quenching are the same as those described in method c above.
  • compound (2) which is a synthetic intermediate for compound (3) useful as a pharmaceutical intermediate
  • two steps immediately before obtaining the target compound (3) (the step of synthesizing compound (2) by decarboxylating the carboxyl group from compound (1), and Step of producing compound (3) from compound (2)) or step 3 (step of hydrolyzing compound (1a) to synthesize compound (1), decarboxylating the carboxy group from compound (1) to compound
  • the step of synthesizing (2) and the step of producing compound (3) from compound (2)) yield good yields.
  • the overall yield of the two steps or three steps is preferably 35 mol % or more, more preferably 50 mol % or more, still more preferably 70 mol % or more.
  • the progress of the reaction was confirmed by the HPLC method, and the molar conversion rate and reaction yield were determined.
  • the molar conversion ratio means the ratio of the amount of substance of the target product to the total amount of substances of the reaction substrate and the target product contained in the reaction solution.
  • the HPLC analysis conditions are as follows.
  • Example 1 Production of 5-bromo-2-methylpyrimidine Under a nitrogen atmosphere, diethyl 2-(5-bromopyrimidin-2-yl)malonate synthesized in Reference Example 1 (69.5 g, purity 56%, 0 .12 mol), ethanol (82.3 g) and 30% aqueous sodium hydroxide solution (82.3 g) were added, the temperature was adjusted to 55 to 59° C., and the mixture was stirred for 1 hour. After confirming the progress of the reaction by HPLC, it was cooled to 25°C. A 1 M aqueous citric acid solution (389.5 g) was added over 1.5 hours to adjust the pH to 4. The temperature was adjusted to 68 to 76°C and stirred for 20 hours.
  • the mixture was cooled to 25°C. After adding toluene (200 g), liquid separation was performed to separate an organic layer and an aqueous layer. Toluene (200 g) was added to the aqueous layer for liquid separation, and the aqueous layer was removed. The organic layer obtained by liquid separation of the 1st time and the organic layer obtained by liquid separation of the 2nd time were mixed, saturated salt solution (80g) was added and liquid-separated, and the water layer was removed. By concentrating the organic layer, 156.7 g of 5-bromo-2-methylpyrimidine was obtained. The HPLC area percentage of the concentrate excluding solvent was 95%.
  • Example 2 Preparation of (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid
  • 5-bromo-2-methylpyrimidine (155.5 g, 0.90 mol) prepared in Example 1 and triisopropoxy were treated.
  • Borane (35.9g, 0.19mol) and THF (225ml) were mixed and cooled to -71°C.
  • a n-butyllithium/hexane solution (1.6 M, 115.4 ml, 0.18 mol) was added over 1.5 hours. After stirring at -71°C for 1 hour and confirming the progress of the reaction by HPLC, the temperature was raised to 0°C.
  • Example 3 Preparation of 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine. Prepared 5-bromo-2-methylpyrimidine (0.499 g, 2.89 mmol), bis(pinacolato)diboron (0.808 g, 1.1 eq), potassium acetate (0.567 g, 2.0 eq), PdCl 2 (dppf) 2 (94.7 mg, 0.04 equivalent) and dioxane (5.00 g) were added and reacted at 85° C. for 5 hours.
  • reaction solution was filtered and then concentrated to obtain 1.1 g of 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine (2 81 mol % overall yield from diethyl-(5-bromopyrimidin-2-yl)malonate, 47% purity).
  • Example 4 Preparation of (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid Under a nitrogen atmosphere, 2.5M n-butyllithium/hexane solution (500ml) and toluene (500ml) were placed in a 1L medium bottle. They were mixed well to obtain a uniform solution (raw material solution B). Next, put 5-bromo-2-methylpyrimidine (110 g, 0.64 mol), triisopropoxyborane (179 g, 0.95 mol), and tetrahydrofuran (1540 g) into a 2 L medium bottle and mix well to form a uniform solution.
  • 5-bromo-2-methylpyrimidine 110 g, 0.64 mol
  • triisopropoxyborane 179 g, 0.95 mol
  • tetrahydrofuran 1540 g
  • reaction solution was collected in the reaction solution storage container 11 in an ice bath for 60 minutes.
  • 20 wt % NH 4 Cl water (1.76 kg) was added to the recovered reaction solution (2.271 kg) at a rate that could keep the internal temperature below 5° C., stirred at the same temperature for 10 minutes, and allowed to stand.
  • the aqueous layer was collected, adjusted to pH 4 using aqueous hydrochloric acid, and stirred at -2°C for 15 hours.
  • Example 5 Production of (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid
  • Raw material liquid A preparation example: 5-bromo-2-methylpyrimidine (100 g, 0.58 mol), triisopropoxyborane (164 g, 0.58 mol) 87 mol) and tetrahydrofuran (1736 g) were added and mixed well to form a homogeneous solution (5-bromo-2-methylpyrimidine: 0.245 M, triisopropoxyborane: 0.368 M).
  • Raw material liquid B preparation example A 2.72M n-butyllithium/hexane solution (500ml) and toluene (500ml) were added and well mixed to form a uniform solution (n-butyllithium: 1.36M). The following reactions were carried out using the flow reactor 12 shown in FIG. Toluene and THF were sent into the flow channel in the flow reactor using diaphragm pumps (liquid sending devices 3 and 4), and after the moisture in the flow channel was completely distilled off, a chiller (temperature control device 9) was used. was set to -45°C.
  • the raw material liquid B was fed at a rate of 0.36 ml/min and the raw material liquid A at a rate of 2.00 ml/min to start the flow reaction (residence time: 1.4 ms), and after the internal temperature was stabilized, , (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid was collected in a reaction liquid storage container 11 in an ice bath (molar conversion: 49%, reaction yield: 47%).
  • Example 6 Production of (2-methylpyrimidin-5-yl)boronic acid
  • the residence time was adjusted by changing the flow rate as follows. Pyrimidin-5-yl)boronic acid was prepared.
  • n-BuLi (eq) indicates the equivalent of n-BuLi to 5-bromo-2-methylpyrimidine in the mixing/reaction section 7.

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Abstract

本発明における（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）の製造方法は、５－ブロモピリミジン誘導体（１）からカルボキシル基を脱炭酸させることにより、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）を合成する工程を含むことを特徴とする。これにより、環境負荷が少ない方法で５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）を効率よく製造でき、ゆえに医薬品中間体として有用な（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）を効率よく製造できる。

Description

（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造方法
　本発明は、医薬品中間体として有用な（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造法に関する。
　（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造法として、以下のような５－ブロモ－２－メチルピリミジンを合成中間体として製造する方法が知られている。
１）５－ブロモ－２－ヨードピリミジンをパラジウム触媒存在下にジメチル亜鉛と反応させることにより５－ブロモ－２－メチルピリミジンを製造する。続いて、これを－７８℃でｎ－ブチルリチウムと反応させて２－メチル－５－リチオピリミジンへと変換し、トリイソプロポキシボランと反応させて、加水分解反応を経ることで（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を製造する（特許文献１）。
２）アセトアミジンヒドロクロリドとムコブロム酸をナトリウムエトキシド存在下に反応させて５－ブロモ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸とし、これを５－ブロモ－２－メチルピリミジンに変換する。続いて５－ブロモ－２－メチルピリミジン、ビス(ピナコラト)ジボロン、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2、および酢酸カリウムからなる混合物を８５℃で反応させることにより、２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンを製造する（特許文献２）。
特表２０１５－５３７０１０号公報 特表２０１２－５１４６５０号公報
　しかしながら、特許文献１に記載されている方法は、５－ブロモ－２－メチルピリミジンを製造する工程において、環境への負荷が大きい重金属試薬を使用している点に課題がある。また、特許文献２に記載されている５－ブロモ－２－メチルピリミジンを製造する工程では、重金属試薬を使用していないものの、５－ブロモ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸を合成する工程の収率が４２％、続く５－ブロモ－２－メチルピリミジンを合成する工程の収率が６１％であり、収率の点で改善が必要である。
　本発明者らは鋭意検討の結果、工業的規模で実施可能な（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造法を開発し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、下記［１］～［８］に関する。
［１］　下記式（１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ1は水素原子、又はＣＯ2Ｈを表す。）で表される５－ブロモピリミジン誘導体からカルボキシ基を脱炭酸させることにより、下記式（２）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される５－ブロモ－２－メチルピリミジンを合成する工程を含む、下記式（３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ2、Ｒ3は互いに独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す。またＲ2及びＲ3が一緒になって環を形成してもよい。）で表される（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造方法。
［２］　前記脱炭酸させる工程を１５０℃以下の温度下で行う、［１］に記載の製造方法。
［３］　前記脱炭酸させる工程を炭素数１～５のアルコール、及び水からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中で行う、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］　フロー式リアクターにおいて、前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン、トリアルコキシホウ素化合物、および有機リチウム試薬を接触させて、前記（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体を製造する工程を含む、［１］～［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］　前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン、前記トリアルコキシホウ素化合物、および前記有機リチウム試薬を－５０℃以上の温度下で接触させる、［４］に記載の製造方法。
［６］　前記５－ブロモ－２－メチルピリミジンと前記トリアルコキシホウ素化合物を含む溶液と、前記有機リチウム試薬とを接触させる、［４］または［５］に記載の製造方法。
［７］　前記トリアルコキシホウ素化合物がトリイソプロポキシボランである、［４］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］　前記有機リチウム試薬がｎ－ブチルリチウムである、［４］～［７］のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、環境負荷が少ない方法で、医薬品中間体として有用な（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体を効率よく製造できる。より詳細には、本発明によれば、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の合成中間体である５－ブロモ－２－メチルピリミジンを、重金属試薬を使用することなく且つ効率よく製造できる。
図１は、本発明で採用されるフロー式リアクターの構成の一例を示す概要図である。
　以下、本発明に係る（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造法について詳細を述べる。
　本発明の原料である５－ブロモピリミジン誘導体は、下記式（１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ1は水素原子、又はＣＯ2Ｈを表す。）で表される。
　本発明の中間体である５－ブロモ－２－メチルピリミジンは、下記式（２）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される。
　本発明の生成物である（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体は、下記式（３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ2、Ｒ3は互いに独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す。またＲ2及びＲ3が一緒になって環を形成してもよい。）で表される。
　ここで、Ｒ2、Ｒ3で表される炭素数１～６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基等の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基が挙げられる。
　Ｒ2及びＲ3が一緒になって環を形成する場合、Ｒ2及びＲ3が結合して一緒になった基と、ホウ素原子及び酸素原子とからなる環を形成する。Ｒ2及びＲ3が結合して一緒になった基とは、＊－Ｒ2a－Ｒ3a－＊（＊は酸素原子との結合手を示す；Ｒ2aはＲ2から１つの水素原子が除かれた２価の基であり、Ｒ3aはＲ3から１つの水素原子が除かれた２価の基である）で表される２価の基であり、例えば、エチレン基、１，１，２，２－テトラメチルエチレン基、１，１’－ビシクロヘキサン－１，１’－ジイル基、２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジイル基等が挙げられる。Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成する環は、好ましくは５員環又は６員環であり、より好ましくは５員環である。Ｒ2及びＲ3が一緒になって環を形成した場合、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体としては具体的に、下記式（４）～（７）で表される化合物等が挙げられ、中でも下記式（４）又は（５）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　炭素数１～６のアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；エポキシ基等の環状エーテル基；メチルチオ基等のアルキルチオ基；アセチル基；シアノ基；ニトロ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基等が挙げられる。また、炭素数１～６のアルキル基が有する前記置換基の数は特に制限されない。
　好ましくはＲ2とＲ3が共に水素原子若しくはイソプロピル基である態様、又はＲ2及びＲ3が結合して一緒になった基が１，１，２，２－テトラメチルエチレン基である態様であり、更に好ましくはＲ2とＲ3が共に水素原子である。
　次に、前記式（３）で表される（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造法に関し、まず前記５－ブロモピリミジン誘導体（１）（以下、化合物（１）という場合がある。）からカルボキシ基を脱炭酸させることにより、前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）（以下、化合物（２）という場合がある。）を合成する工程について説明する。
　前記工程の原料である化合物（１）は、例えば、下記式（１ａ）で表される化合物（以下、化合物（１ａ）という場合がある。）を加水分解することにより得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ1aは、水素原子又は－ＣＯＯＲ4aを表す。Ｒ4及びＲ4aはアルキル基を表す。）
　Ｒ4及びＲ4aで表されるアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基であることが好ましい。具体的には、Ｒ2及びＲ3で表される炭素数１～６のアルキル基として説明した基と同様の基が挙げられ、中でも鎖状アルキル基が好ましく、炭素数１～４の鎖状アルキル基がより好ましい。
　Ｒ1aは、－ＣＯＯＲ4aであることが好ましい。
　前記加水分解反応は、通常水と、酸または塩基との存在下で行われる。また溶媒として、前記水と共に、水溶性有機溶媒を使用してもよい。水溶性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒が好ましい。
　前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（１ａ）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。また前記溶媒の使用量の下限としては、前記化合物（１ａ）に対して例えば１倍重量以上である。
　前記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。前記塩基としては、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；メタンスルホン酸などのスルホン酸、酢酸、クエン酸などのカルボン酸などの有機酸；が挙げられる。前記酸としては、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記加水分解反応では、化合物（１ａ）１モルに対して、１～１０モルの酸または塩基が用いられることが好ましい。
　反応温度は２０～１２０℃であることが好ましく、３０℃～８０℃がより好ましい。反応時間は通常０．１～２４時間である。
　前記加水分解反応を酸の存在下で行う場合は、直接化合物（１）が合成できるが、前記加水分解反応を塩基の存在下で行う場合には、化合物（１）のアルカリ金属塩等の加水分解物（塩）が得られるため、該加水分解物（塩）から化合物（１）を合成する工程が必要となる。
　前記加水分解反応を塩基の存在下で行う場合、加水分解反応の終了後、加水分解物（塩）を必要に応じて単離または精製してもよいが、単離及び精製をすることなく加水分解物（塩）を反応混合物のまま処理して化合物（１）を合成してもよい。具体的には反応混合物に酸を加えることで、化合物（１）を合成することができる。以下、反応混合物に酸を加えて得られた溶液を「化合物（１）含有酸性溶液」という場合がある。
　前記酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸；メタンスルホン酸などのスルホン酸、酢酸、クエン酸などのカルボン酸などの有機酸；が挙げられる。前記酸としては、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　酸の使用量としては、化合物（１）含有酸性溶液のｐＨが２～５となる量が好ましい。
　塩基の存在下で加水分解し次いで酸を加えた後は、又は酸の存在下で加水分解して加水分解物（化合物（１））が脱炭酸されることなく残っている場合は、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行うことにより、化合物（１）を得ることができる。例えば反応液に一般的な抽出溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を加えて化合物（１）を抽出し、得られた抽出液から減圧、加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると化合物（１）が得られる。
　このようにして得られた化合物（１）は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で分別蒸留やカラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　また、前記化合物（１）含有酸性溶液、又は、前記加水分解反応を酸の存在下で行って得られた反応液から化合物（１）を単離せずに脱炭酸工程に進んでもよい。また酸の存在下での加水分解反応を行う場合、加水分解が進むと直ちに脱炭酸が進行してもよい。
　前記式（１ａ）で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，７５７－７６４．に記載された下記方法ａや、下記方法ｂが挙げられる。
　方法ａ：５－ブロモ－２－クロロピリミジンとマロン酸アルキルエステル（例えばマロン酸ｔｅｒｔ－ブチル、マロン酸メチル等）とを、水素化ナトリウム共存下に反応させて２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸アルキルエステル（例えば２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ｔｅｒｔ－ブチル、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸メチル等）を製造し、続いて酸加水分解することにより２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）酢酸アルキルエステル（式（１ａ）において、Ｒ1aが水素原子である化合物；例えば、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）酢酸メチル等）を製造する方法。
　方法ｂ：５－ブロモ－２－クロロピリミジンとマロン酸ジアルキルエステル（例えばマロン酸ジエチル等）を水素化ナトリウム共存下に反応させることにより２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジアルキルエステル（式（１ａ）において、Ｒ1aが－ＣＯＯＲ4aである化合物；例えば２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジエチル等）を製造する方法。
　化合物（１）を適切な条件下（好ましくは加熱条件下）におくことにより脱炭酸反応が進行し、目的とする５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）が得られる。反応は無溶媒下で行ってもよいが、加熱効率や操作性を改善する目的で溶媒を加えて行ってもよい。前記溶媒としては特に限定されないが、好ましくはアルコール系溶媒又は水であり、より好ましくは炭素数１～５のアルコール、又は水である。具体的には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、エチレングリコール、又は水であり、更に好ましくはエタノール、又は水である。なお、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限は無い。
　前記溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。また前記溶媒の使用量の下限としては、前記化合物（１）に対して例えば１倍重量以上、好ましくは５倍重量以上である。
　本工程の反応温度は、上限として好ましくは１５０℃であり、更に好ましくは１００℃であり、特に好ましくは８０℃である。下限として好ましくは０℃であり、更に好ましくは３０℃である。
　本工程の反応時間について特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは０．００１～７２時間であり、更に好ましくは０．１～４８時間である。
　本工程の操作としては、前述の化合物（１）含有酸性溶液を適切な条件下（好ましくは加熱条件下）におくことにより、連続的に化合物（１ａ）の加水分解反応と脱炭酸反応を行ってもよい。
　反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば反応液に一般的な抽出溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等を加えて化合物（２）を抽出し、得られた抽出液から減圧、加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると化合物（２）が得られる。
　このようにして得られた化合物（２）は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で分別蒸留やカラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　前記工程によれば、環境への負荷が大きい重金属試薬を使用することなく、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）を効率よく合成することができる。化合物（１ａ）から上述の方法にて５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）を合成する際、その通算収率は、例えば７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上である。
　続いて、前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）から前記（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）（以下、化合物（３）という場合がある。）を製造する方法について説明する。
　具体的な製造方法としては例えば、特許文献１や２に記載の方法に従って製造することができ、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）と、トリアルコキシホウ素化合物と、有機リチウム試薬とを接触させる方法（以下、方法ｃという場合がある。）；５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）と、ジボロン酸エステル化合物と、パラジウム触媒と、塩基とを接触させる方法（以下、方法ｄという場合がある。）；等が挙げられる。
　まず方法ｃについて説明する。
　方法ｃでは、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）とトリアルコキシホウ素化合物とを含む混合物と、有機リチウム試薬とを接触させることが好ましい。これにより、目的物である化合物（３）をより高収率で得ることができる。前記混合物は溶液で提供されることが好ましく、前記有機リチウム試薬も溶液で提供されることが好ましい。前記混合物を溶液とする場合、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）とトリアルコキシホウ素化合物を有機溶媒に溶解させた原料液Ａとすることが好ましい。有機リチウム試薬を溶液とする場合、有機リチウム試薬を有機溶媒に溶解させた原料液Ｂとすることが好ましい。
　前記トリアルコキシホウ素化合物としては、下記式（３０）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同じであり、Ｒ30はアルキル基を表す。）
　Ｒ30で表されるアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基であることが好ましい。具体的には、Ｒ2及びＲ3で表される炭素数１～６のアルキル基として説明した基と同様の基が挙げられ、中でも鎖状アルキル基が好ましく、炭素数１～４の鎖状アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基が更に好ましい。
　前記トリアルコキシホウ素化合物としては、具体的に、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン、メトキシボロン酸エチレングリコール、メトキシボロン酸ピナコール、エトキシボロン酸ピナコール、イソプロポキシボロン酸ピナコール等が挙げられ、好ましくはトリイソプロポキシボラン、メトキシボロン酸ピナコール、エトキシボロン酸ピナコール、イソプロポキシボロン酸ピナコールであり、更に好ましくはトリイソプロポキシボランである。
　前記トリアルコキシホウ素化合物の使用量としては、前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）に対して、例えば０．１～１０当量であり、好ましくは０．５～１０当量であり、更に好ましくは０．８～５当量であり、特に好ましくは１～２当量である。ここで当量は、トリアルコキシホウ素化合物の物質量／５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）の物質量で求まる値である。
　前記有機リチウム試薬としては例えば、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｎ－ヘキシルリチウム、ｎ－ヘプチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられる。好ましくはｎ－ブチルリチウム、ｎ－ヘキシルリチウムであり、更に好ましくはｎ－ブチルリチウムである。
　前記有機リチウム試薬の使用量としては、前記化合物（２）に対して、例えば０．１～１０当量であり、好ましくは０．５～１０当量であり、更に好ましくは０．８～５当量であり、特に好ましくは１～２当量である。また、有機リチウム試薬の量を、前記化合物（２）に対して、好ましくは１．０５～５当量、より好ましくは１．１０～３当量、更に好ましくは１．１３～２当量に調整することで、目的物である（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）をより効率よく製造することができる。ここで当量は、有機リチウム試薬の物質量／化合物（２）の物質量で求まる値である。
　５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）とトリアルコキシホウ素化合物を含む溶液（好ましくは原料液Ａ）は、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）とトリアルコキシホウ素化合物を有機溶媒（以下、有機溶媒Ａという場合がある。）に溶解させて調製される。前記有機溶媒Ａとしては例えば、ｎ－へキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒などを挙げることができる。なお、これらの有機溶媒Ａは、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限は無い。方法ｃでは、反応性、後処理等の観点から芳香族炭化水素系溶媒及びエーテル系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種を用いることが好ましく、更に好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種である。
　前記有機溶媒Ａの使用量としては、前記化合物（２）の１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１．０重量部以上であり、例えば、１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下であり、特に好ましくは１０重量部以下である。
　原料液Ｂは有機リチウム試薬を有機溶媒（以下、有機溶媒Ｂという場合がある。）に溶解させて調製される。前記有機溶媒Ｂとしては例えば、ｎ－へキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒などを挙げることができる。なお、これらの有機溶媒Ｂは、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限は無い。工程ｃでは、有機リチウム試薬の保存安定性の観点から脂肪族炭化水素系溶媒、及び芳香族炭化水素系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種を用いることが好ましく、更に好ましくはｎ－へキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、及びトルエンからなる群から選択される少なくとも１種である。
　前記有機溶媒Ｂの使用量としては、前記化合物（２）の１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１．０重量部以上であり、例えば、１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下である。また有機溶媒Ｂの使用量としては、有機リチウム試薬１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１．０重量部以上であり、例えば、１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下である。
　方法ｃにおける反応温度は、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下とすることができる。ただし方法ｃにおいてバッチ式が採用される場合、収率を高めるためには、－７０℃未満といった極低温条件が必要となる。反応温度の下限は、例えば－９０℃以上である。
　このようにして得られた反応液は、必要に応じて適切に後処理される。例えば、得られた反応液に、水；塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、塩化アンモニウム等の酸性水溶液；水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ性水溶液；など反応を停止させる試薬（クエンチ剤）を加え、反応液の反応を停止（クエンチ）してもよい。得られた反応液又はクエンチした液は、必要に応じて酢酸エチルやトルエン等の有機溶媒を添加して目的化合物を抽出してもよい。
　前記クエンチに使用する水、酸性水溶液、アルカリ性水溶液の使用量は特に制限されないが、通常、前記反応基質（すなわち、原料としての化合物（２））に対して、下限は０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は１００倍重量、好ましくは８０倍重量、より好ましくは５０倍重量である。なお、生成物である（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）をボロン酸エステル（すなわち、式（３）におけるＲ2及びＲ3の少なくとも一方が置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基であるか、Ｒ2及びＲ3が一緒になって環を形成する化合物）として得たい場合は反応液を水に添加すると同時に酸等を添加してｐＨを中性付近に保ちながら行うとよい。また生成物を（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸（すなわち、式（３）におけるＲ2及びＲ3がいずれも水素原子である化合物）として得たい場合は、反応液のクエンチにおけるｐＨを酸性に保つように行うとよい。また必要に応じて酢酸エチルやトルエン等の有機溶媒を加えて、水－有機溶媒の２層系でクエンチを実施してもよい。抽出液は更に必要に応じて、酸性水、無機塩水、又は水によって洗浄することもできる。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的化合物が得られる。
　このようにして得られた目的化合物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で分別蒸留やカラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　次に方法ｄについて説明する。
　方法ｄで用いられるジボロン酸エステル化合物としては、下記式（３１）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同じである。Ｒ21及びＲ31は互いに独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す。またＲ21及びＲ31が一緒になって環を形成してもよい。）
　Ｒ21及びＲ31で表される置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基としては、Ｒ2及びＲ3で表される置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基として説明した基と同様であり、その好ましい態様も同様である。また、Ｒ21及びＲ31が一緒になって形成する環としては、Ｒ2及びＲ3が一緒になって形成する環として説明した態様と同様であり、その好ましい態様も同様である。Ｒ2及びＲ3は、Ｒ21及びＲ31と同一であっても異なってもよいが、同一であることが好ましい。
　ジボロン酸エステル化合物としては、具体的に、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（カテコラト）ジボロン、ビス（エタンジオラト）ジボロン、ビス（ｎ－プロパンジオラト）ジボロン、ビス（ネオペンタンジオラト）ジボロン等が挙げられ、中でも、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビス（ピナコラト）ジボロン、又はビス（ヘキシレングリコラト）ジボロンが好ましい。
　ジボロン酸エステル化合物の使用量としては、前記化合物（２）に対して、好ましくは０．５～１０当量であり、更に好ましくは０．８～５当量であり、特に好ましくは１～２当量である。ここで当量は、ジボロン酸エステル化合物の物質量／化合物（２）の物質量で求まる値である。
　方法ｄで用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。
　パラジウム触媒の使用量としては、前記化合物（２）に対して、例えば０．０００１～０．１当量であり、好ましくは０．００１～０．０１当量である。ここで当量は、パラジウム触媒の物質量／化合物（２）の物質量で求まる値である。
　方法ｄで用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩；リン酸カリウム等のアルカリ金属のリン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸のアルカリ金属塩；等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、有機酸のアルカリ金属塩であり、より好ましくは酢酸のアルカリ金属塩である。
　塩基の使用量としては、前記化合物（２）に対して、好ましくは０．５～１０当量であり、更に好ましくは０．８～５当量であり、特に好ましくは１～３当量である。ここで当量は、塩基の物質量／化合物（２）の物質量である。
　方法ｄでは、溶媒の存在下で反応を行うことが好ましい。方法ｄで用いる溶媒としては、前記有機溶媒Ａとして説明した脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などを挙げることができる。なお、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用してもよく、混合比率に特に制限は無い。方法ｄでは、エーテル系溶媒を用いることが好ましい。
　前記溶媒の使用量としては、前記化合物（２）の１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、好ましくは０．５重量部以上、より好ましくは１．０重量部以上であり、例えば、１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下である。
　方法ｄにおいて、反応温度は、２０～１２０℃であることが好ましく、より好ましくは５０～１００℃、更に好ましくは７０℃～９０℃である。
　方法ｄにおいて、反応時間は、特に限定されないが、例えば３０分～２４時間であり、好ましくは１時間～１２時間である。
　このようにして得られた反応液は、必要に応じて適切に後処理される。例えば、得られた反応液を必要に応じてろ過した後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的化合物が得られる。
　このようにして得られた目的化合物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、もしくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で分別蒸留やカラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　前記方法ｃ及び方法ｄでは、バッチ式が採用されてもよく、またフロー式リアクターを用いて製造してもよい。特に方法ｃにおいてフロー式リアクターを用いた場合、特許文献１で実施されている－７８℃での反応といった超低温条件を必要とせずとも効率よく実施することができ、工業的規模での製造の観点で好ましい。方法ｃをフロー式リアクターを用いて行う場合、フロー式リアクターの原料供給経路１から取り入れた前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン（２）とトリアルコキシホウ素化合物とを含む溶液（原料液Ａ）と、別の原料供給経路２から取り入れた有機リチウム試薬の溶液（原料液Ｂ）を反応させて、前記（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）を製造するとよい。
　ここで、フロー式リアクターとは、サブミリメートルオーダーの微細流路を利用するマイクロフロー式リアクターと、このマイクロフロー式リアクターをスケールアップした化学反応装置を含む。マイクロフロー式リアクターは、その微細な反応場（微細流路）に起因して、高速混合性能（例えば、微小空間で２液を混合すると、２液の物質拡散距離が短くなるため物質移動が格段に高速化される）、除熱性能（反応場が小さいため熱効率が極めて高く温度制御が容易である）、反応制御性能、界面制御性能などの特有の効果を有し、またプロセス全体のコンパクト化に伴う安全性の向上や大幅な設備費削減、既存のプロセスへの組み込みによるプロセス強化、既存の生産方式では製造できなかった物質を製造可能にする等の利点を有している。フロー式リアクターは、マイクロフロー式リアクターの特徴を損なわない範囲で流路径をミリ～センチメートルオーダーまで大きくして操作性を高めた化学反応装置も含み、処理量を増大できるため実用化に対応可能である。該フロー式リアクターは、具体的には２つ以上の原料供給流路（原料送液部、原料供給ラインであってもよい。「原料供給口」で特定される場合もある）と、供給された原料を混合する混合部と、原料が混合された反応液を流通する反応部（リアクター流路、滞留流路などともいう。リアクターライン、滞留ラインであってもよい）、反応部を流通した反応液を排出する反応液排出流路（反応液排出部、反応液排出ラインであってもよい。「反応液排出口」で特定される場合もある）とを備えている。なお、混合が十分に行われるのであれば、混合部と反応部の境界は明確でなくてもよく、連続的に変化していてもよく、区別なく一体となっていてもよいし（以下、混合・反応部という場合がある）、混合部と反応部は独立していてもよい。混合部および反応部の流路は微細流路であってもよく、管等の線状や螺旋状の流路であってもよい。
　前記フロー式リアクターは、反応液排出流路から排出される反応液を受ける反応液貯蔵容器を備えていてもよい。反応液貯蔵容器には反応を停止させるためクエンチ剤が予め含まれていてもよく、反応液貯蔵容器に反応液を貯めた後クエンチ剤を加えて反応を停止させてもよい。
　前記フロー式リアクターは、ポンプ等の送液装置を備えていてもよい。
　また、前記フロー式リアクターは、原料供給流路、混合部および反応部（混合・反応部であってもよい）の少なくとも１以上の温度を調節できる温度調節装置（温度調節室、温度調節バス、ジャケット容器、熱媒体流路等）を備えていてもよい。さらに、前記フロー式リアクターは、反応液の温度を確認するための温度センサーを備えていてもよい。
　図１は、本発明で使用可能な化学反応装置の構成の一例の概略図である。この一例のように、化学反応装置（フロー式リアクター１２）は、原料液Ａ及び原料液Ｂを別々に取り入れるための２以上の原料供給流路（図１の例では原料供給流路１、５及び２、６）を有し、これら原料供給流路から供給される原料液Ａ及び原料液Ｂを混合して反応液を反応させる混合部および反応部（図１の例では混合・反応部７）、反応液を排出する反応液排出流路（図１の例では反応液排出流路１０）を備えていることが好ましい。また、必要に応じて、反応温度を調節するための温度調節装置（図１の例では温度調節装置９）、内温を確認するための温度センサー（図１の例では温度センサー８）を備えていてもよい。
　図１にて、混合・反応部７に原料液を供給するための送液装置３、４としては、通常、ダイヤフラムポンプ、シリンジポンプ、プランジャーポンプ、ペリスタポンプなどの送液ポンプを用いればよい。
　図１では混合・反応部７に用いられる混合器としてスタティック型ミキサーを示したが、ヘリックス型ミキサーであってもよい。また、混合部と反応部が分かれている場合、該混合部及び反応部は様々な形状を取りうる。例えば、混合部にはＴ字型ミキサー（Ｔ字管ともいう）や、Ｙ字型ミキサー（Ｙ字管ともいう）やＶ字型ミキサー（Ｖ字管ともいう）を用いてもよい。また反応部はプレート状の板に微小な流路が刻まれた構造をしていたり、これらのプレート板が積層状に重なった構造をしていてもよく、極小径の管状のチューブを用いてもよい。該管状のチューブは、直管構造であったり、多数回曲げ返された構造であったり、螺旋状の構造をしてもよい。
　前記混合・反応部７は好ましくは管状であり、その流路断面の形状は、円形、多角形、及び歪円形（例えば、凸型または凹型）のいずれであってもよく、より好ましくは円形または多角形である。
　前記混合・反応部７の長さは、反応時間（滞留時間）に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．５ｃｍ以上であり、好ましくは１．０ｃｍ以上である。混合・反応部７の長さの上限としては例えば、１００ｍ以下であり、好ましくは１０ｍ以下である。
　前記混合・反応部７の流路断面積は、例えば、０．０１ｍｍ2以上であり、好ましくは０．１５ｍｍ2以上であり、更に好ましくは０．３ｍｍ2以上である。混合・反応部の流路断面積の上限としては、例えば３００ｃｍ2以下であり、好ましくは７０ｃｍ2以下であり、更に好ましくは、３０ｃｍ2以下である。
　前記混合・反応部７の材質は特に制限されず、耐溶剤性、耐圧性、耐熱性等の要望に応じて適宜選択すればよい。例えば、ステンレス鋼、ハステロイ、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム等の金属、ＰＥＥＫ樹脂、シリコーン樹脂、フッ素脂等の樹脂、ガラス、セラミックス、ＳｉＣ等を使用できる。
　図１では反応液を受ける反応液貯蔵容器１１としてフラスコを示したが、これに限られず、装置の大きさに応じて適宜設定でき、大型のタンクや反応釜であってもよい。
　また本発明に使用できる化学反応装置としては、図１で示したフロー式リアクターに限定されず、プレート型マイクロフロー式リアクター、サイクロン型反応器、積層型マイクロ流体チップ等の公知の装置も適宜利用できる。
　原料液Ａと原料液Ｂが混合された反応液がフロー式リアクターの混合・反応部を流通する時間（反応時間、滞留時間）は、原料液Ａ及び原料液Ｂの種類や濃度、流路に原料液Ａと原料液Ｂを流通させる流速に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１ミリ秒以上、好ましくは０．００５ミリ秒以上、より好ましくは０．０１ミリ秒以上であり、例えば、１５分以下、好ましくは１０分以下、より好ましくは５分以下である。
　原料液Ａと原料液Ｂが原料供給流路を流通する流速や原料液Ａと原料液Ｂの反応液が混合・反応部を流通する流速は、原料液Ａ及び原料液Ｂの種類や混合・反応部における滞留時間に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０１ｍＬ／分以上であり、好ましくは０．１ｍＬ／分以上であり、より好ましくは０．５ｍＬ／分以上であり、例えば、５０００ｍＬ／分以下であり、好ましくは３０００ｍＬ／分以下であり、より好ましくは１０００ｍＬ／分（６０Ｌ／時間）以下である。
　反応部（混合・反応部であってもよい）における有機リチウム試薬の量としては、前記化合物（２）に対して、例えば０．１～１０当量であり、好ましくは０．５～１０当量であり、更に好ましくは０．８～５当量であり、特に好ましくは１～２当量である。また、反応部（混合・反応部であってもよい）における有機リチウム試薬の量を、前記化合物（２）に対して、好ましくは１．０５～５当量、より好ましくは１．１０～２当量に調整することで、目的物である（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体（３）をより効率よく製造することができる。ここで当量は、有機リチウム試薬の物質量／化合物（２）の物質量で求まる値である。なお、反応部（混合・反応部であってもよい）における、化合物（２）に対する有機リチウム試薬の量は、原料液Ａ及び原料液Ｂにおける化合物（２）及び有機リチウム試薬の濃度や、原料液Ａ及び原料液Ｂの流速を調整することで調整することができる。
　前記フロー式リアクターは、混合・反応部の温度を調節するための装置（温度調節室、温度調節浴、ジャケット容器など。図１では温度調節装置９）を混合・反応部ごとに独立して又は共通して備えていてもよい。原料液Ａと原料液Ｂの反応温度（温度調節装置の設定温度）は、前述の方法ｃにおける反応温度が採用できる。なお、前述の通り、方法ｃにおいてフロー式リアクターを用いた場合、超低温条件を必要とせずとも効率よく実施することができるため、原料液Ａと原料液Ｂの反応温度としては、例えば、－７０℃以上、好ましくは－５０℃以上、より好ましくは－４０℃以上であり、例えば１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２５℃以下、更に好ましくは０℃以下である。
　混合・反応部から排出される反応液は、必要に応じて適切に後処理される。図１では、混合・反応部７から排出される反応液を反応液貯蔵容器１１中に集め、その後、後処理工程を実施しているが、前記クエンチ剤を反応液貯蔵容器１１に入れておき、反応貯蔵容器１１に集められた反応液の反応を停止（クエンチ）してもよい。クエンチ等の後処理工程は、前述の方法ｃで説明した工程と同様である。
　本発明によれば、医薬品中間体として有用な化合物（３）の合成中間体である化合物（２）を、重金属試薬を使用することなく且つ効率よく製造できる。また、本発明の好ましい態様によれば、目的物である化合物（３）を得る直前の２工程（化合物（１）からカルボキシ基を脱炭酸させることにより化合物（２）を合成する工程、及び、化合物（２）から化合物（３）を製造する工程）または３工程（化合物（１ａ）を加水分解して化合物（１）を合成する工程、化合物（１）からカルボキシ基を脱炭酸させることにより化合物（２）を合成する工程、及び、化合物（２）から化合物（３）を製造する工程）の収率が良好である。これにより、効率よく医薬品中間体として有用な化合物（３）を製造することができる。なお、前記２工程または３工程の通算収率は、好ましくは３５モル％以上であり、より好ましくは５０モル％以上、更に好ましくは７０モル％以上である。
　本願は、２０２１年３月２９日に提出された日本国特許出願第２０２１－０５６１２４号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０２１年３月２９日に提出された日本国特許出願第２０２１－０５６１２４号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前記及び／又は後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　実施例および参考例では、ＨＰＬＣ法によって反応の進行を確認しており、モル変換率や反応収率を決定した。なおモル変換率とは、反応液に含まれる反応基質及び目的生成物の物質量の合計に対する、目的生成物の物質量の割合を意味する。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
　　カラム：東ソー　ＴＳＫ－ＧＥＬ　ＯＤＳ－１２０Ｔ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）
　　移動相：リン酸水バッファー（ｐＨ＝２．５）／アセトニトリル　＝　７／３（ｖ／ｖ）
　　流速：１．０ｍｌ／分
　　検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
（参考例１）２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジエチルの製造
　窒素雰囲気下、フラスコに水素化ナトリウム（純度６５％、１４．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２７０ｇ）を加えて、１℃に冷却した。この中にマロン酸ジエチル（３７．３ｇ、０．２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｇ）溶液を３５分かけて加えた。２０分撹拌した後に、２－クロロ－５－ブロモピリミジン（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｇ）溶液を３０分かけて添加した。２０分撹拌後、加熱を開始して６５℃に温調し、１９時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の進行を確認した後に、２５℃に冷却し、トルエン（３００ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５９６ｇ）を加えた。次に３０％水酸化ナトリウム水溶液（５４ｇ）を加えてｐＨを９に調整した。分液して水層を除去し、得られた有機層を濃縮することにより、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジエチルを６９．５ｇ得た（純度５６％、収率７９モル％）。
（実施例１）５－ブロモ－２－メチルピリミジンの製造
　窒素雰囲気下、参考例１で合成した２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジエチル（６９．５ｇ、純度５６％、０．１２ｍｏｌ）にエタノール（８２．３ｇ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（８２．３ｇ）を加えて、５５～５９℃に温調して、１時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の進行を確認した後に、２５℃に冷却した。１Ｍクエン酸水溶液（３８９．５ｇ）を１．５時間かけて加え、ｐＨを４に調整した。６８～７６℃に温調して２０時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応の進行を確認した後に２５℃に冷却した。トルエン（２００ｇ）を加えた後に、分液して有機層と水層を分離した。この水層にトルエン（２００ｇ）を加えて分液し、水層を除去した。１回目の分液で得られた有機層と、２回目の分液で得られた有機層とを混合して、飽和食塩水（８０ｇ）を加えて分液し、水層を除去した。有機層を濃縮することにより、５－ブロモ－２－メチルピリミジンを１５６．７ｇ得た。濃縮物の溶媒を除くＨＰＬＣ面積百分率は９５％であった。
（実施例２）（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸の製造
　窒素雰囲気下、実施例１で製造した５－ブロモ－２－メチルピリミジン（１５５．５ｇ、０．９０ｍｏｌ）とトリイソプロポキシボラン（３５．９ｇ、０．１９ｍｏｌ）とＴＨＦ（２２５ｍｌ）を混合して－７１℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１．６Ｍ、１１５．４ｍｌ、０．１８ｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。－７１℃で１時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応の進行を確認した後に、０℃に昇温した。２０％塩化アンモニウム水溶液（３５１．３ｇ）を１時間かけて加え、ｐＨを８．８に調整した。分液して有機層を除去し、水層を０℃に冷却した。水層に濃塩酸（１９ｇ）を加えて、ｐＨ４．０に調整し、４時間撹拌した後に、結晶を濾過した。結晶ケーキを冷水（８４ｇ）で洗浄した後に、減圧下、４０℃で２３時間乾燥し、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を白色結晶として取得した（１２．２ｇ、純度９９％、２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジエチルからの通算収率６９モル％）。
（実施例３）:２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジンの製造
　窒素雰囲気下、試験管に実施例１で製造した５－ブロモ－２－メチルピリミジン（０．４９９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０．８０８ｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（０．５６７ｇ、２．０当量）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（９４．７ ｍｇ、０．０４当量）、およびジオキサン（５．００ｇ）を加え８５℃で５時間反応した。反応液を濾過した後、濃縮することにより２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリミジンを１．１ｇ得た（２－（５－ブロモピリミジン－２－イル）マロン酸ジエチルからの通算収率８１モル％、純度４７％）。
　実施例２，３のように、２－（５－ブロモピリジン－２－イル）マロン酸ジエチルから反応系内で生成される５－ブロモピリミジン誘導体からカルボキシ基を脱炭酸させることにより、５－ブロモ－２－メチルピリミジンを合成し、続いて、（２－メチル－ピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体を製造することで、効率よく目的化合物を製造することができた。
（実施例４）（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸の製造
　窒素雰囲気下、１Ｌのメディウム瓶に２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（５００ｍｌ）とトルエン(５００ｍｌ)を入れてよく混合し、均一溶液とした（原料液Ｂ）。次に、２Ｌのメディウム瓶に５－ブロモ‐２－メチルピリミジン（１１０ｇ、０．６４ｍｏｌ）、トリイソプロポキシボラン（１７９ｇ、０．９５ｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１５４０ｇ）を入れてよく混合し、均一溶液とした（原料液Ａ；５－ブロモ‐２－メチルピリミジン：０．３１Ｍ、トリイソプロポキシボラン：０．３１Ｍ）。
　図１に示すフロー式リアクター１２を用いて以下の反応を行った。ダイヤフラムポンプ（送液装置３及び４）を用いてフロー式リアクター内の流路内にトルエンとＴＨＦを送液し、流路内の水分を完全に留去した後、チラー（温度調節装置９）のジャケット温度を－４０℃に設定した。次に、原料液Ｂを１１．９ｍｌ／分、原料液Ａを３２．２ｍｌ／分の速度で送液してフロー反応を開始し（滞留時間：０．２ミリ秒）、内温が安定後、反応液をアイスバス中の反応液貯蔵容器１１に６０分間回収した。
　回収した反応液（２.２７１ｋｇ）中に２０ｗｔ％のＮＨ4Ｃｌ水（１．７６ｋｇ）を内温５℃以下を保持できる速度で添加し、同温度で１０分間撹拌後、静置した。２層分離した後、水層を回収し、塩酸水を用いてｐＨを４に調製し、－２℃にて１５時間撹拌した。次に析出した結晶を濾過し、湿ケーキを５０ｍｌの冷水にて２回洗浄後、減圧下、４０℃で乾燥し、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を白色結晶として取得した（６６．２ｇ、純度９９．８％、収率８０モル％）。
（実施例５）（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸の製造
　原料液Ａ調製例：５－ブロモ－２－メチルピリミジン（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）、トリイソプロポキシボラン（１６４ｇ、０．８７ｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１７３６ｇ）を入れてよく混合し、均一溶液とした（５－ブロモ‐２－メチルピリミジン：０．２４５Ｍ、トリイソプロポキシボラン：０．３６８Ｍ）。
　原料液Ｂ調製例：２．７２Ｍのｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（５００ｍｌ）とトルエン(５００ｍｌ)を入れてよく混合し、均一溶液とした（ｎ－ブチルリチウム：１．３６Ｍ）。
　図１に示すフロー式リアクター１２を用いて以下の反応を行った。ダイヤフラムポンプ（送液装置３及び４）を用いてフロー式リアクター内の流路内にトルエンとＴＨＦを送液し、流路内の水分を完全に留去した後、チラー（温度調節装置９）のジャケット温度を－４５℃に設定した。次に、原料液Ｂを０．３６ｍｌ／分、原料液Ａを２．００ｍｌ／分の速度で送液してフロー反応を開始し（滞留時間：１．４ミリ秒）、内温が安定後、（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を含む反応液をアイスバス中の反応液貯蔵容器１１に回収した（モル変換率：４９％、反応収率：４７％）。
（実施例６～１０）（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸の製造
　流速を下記の様に変更することで滞留時間を調整した以外は実施例５と同様の方法で（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を製造した。なお表１及び後述の表２中、「ｎ－ＢｕＬｉ（ｅｑ）」は、混合・反応部７における、５－ブロモ－２－メチルピリミジンに対する、ｎ－ＢｕＬｉの当量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（実施例１１～１７）（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸の製造
　流速やジャケット温度を下記の様に変更した以外は実施例５と同様の方法で（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　実施例４～１７のように、フロー式リアクターを用いることで、－７０℃未満といった超低温条件を必要とすることなく、５－ブロモ－２－メチルピリミジンから（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸を－４５℃から－２５℃で製造することができた。
　１，２，５，６　：原料供給流路
　３，４　　　　　：送液装置
　７　　　　　　　：混合・反応部
　８　　　　　　　：温度センサー
　９　　　　　　　：温度調節装置
　１０　　　　　　：反応液排出流路
　１１　　　　　　：反応液貯蔵容器
　１２　　　　　　：フロー式リアクター

Claims (8)

  1. 　下記式（１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ1は水素原子、又はＣＯ2Ｈを表す。）で表される５－ブロモピリミジン誘導体からカルボキシ基を脱炭酸させることにより、下記式（２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表される５－ブロモ－２－メチルピリミジンを合成する工程を含む、下記式（３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ2、Ｒ3は互いに独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す。またＲ2及びＲ3が一緒になって環を形成してもよい。）で表される（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体の製造方法。
  2. 　前記脱炭酸させる工程を１５０℃以下の温度下で行う、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記脱炭酸させる工程を炭素数１～５のアルコール、及び水からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒中で行う、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　フロー式リアクターにおいて、前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン、トリアルコキシホウ素化合物、および有機リチウム試薬を接触させて、前記（２－メチルピリミジン－５－イル）ボロン酸誘導体を製造する工程を含む、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　前記５－ブロモ－２－メチルピリミジン、前記トリアルコキシホウ素化合物、および前記有機リチウム試薬を－５０℃以上の温度下で接触させる、請求項４に記載の製造方法。
  6. 　前記５－ブロモ－２－メチルピリミジンと前記トリアルコキシホウ素化合物を含む溶液と、前記有機リチウム試薬とを接触させる、請求項４または５に記載の製造方法。
  7. 　前記トリアルコキシホウ素化合物がトリイソプロポキシボランである、請求項４～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　前記有機リチウム試薬がｎ－ブチルリチウムである、請求項４～７のいずれかに記載の製造方法。
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